Zmiany genetyczne i molekularne w atypowej hiperplazji piersi

Atypowa hiperplazja piersi charakteryzuje się złożonymi zmianami na poziomie genetycznym i molekularnym, które stanowią podstawę jej patogenezy i potencjału progresji do nowotworu złośliwego¹. Te zaawansowane zmiany genomowe obejmują szeroki spektrum aberracji chromosomowych i zmian w ekspresji genów, które odróżniają atypową hiperplazję od zdrowej tkanki piersi.

Charakterystyczne zmiany chromosomowe

Badania genetyczne wykazały, że atypowa hiperplazja przewodowa ma powtarzające się zmiany obejmujące utratę regionów chromosomowych 16q i 17p oraz zyski regionu 1q². Te nieprawidłowości genetyczne są podobne do tych obserwowanych w raku przewodowym in situ niskiego stopnia (LGDCIS), co sugeruje związek prekursor-produkt między tymi stanami².

Zmiany chromosomowe obserwowane w atypowych hiperplazjach są podobne do tych obecnych w raku piersi i są zgodne z propozycją, że atypowe hiperplazje są zmianami preneoplastycznymi i częścią kontinuum w krokach prowadzących do raka piersi³. Badania molekularne wykazały wspólne zmiany z rakiem przewodowym in situ niskiego stopnia, w tym zyski 1q i utratę 16q-17p⁴.

Sygnatura genowa atypowej hiperplazji

Jednym z najbardziej znaczących odkryć w badaniach molekularnych atypowej hiperplazji jest zidentyfikowanie 99-genowej sygnatury, która rozróżnia histologicznie normalne i atypowe tkanki w 81% przypadków⁵. Ta sygnatura genowa dostarcza wglądu w najwcześniejsze zmiany w nabłonku piersi, czyniąc go podatnym na transformację onkogenną.

Analiza sieci zidentyfikowała skoordynowane zmiany w sygnalizacji przez receptor estrogenowy, receptory naskórkowego czynnika wzrostu i receptor androgenowy, które są związane z rozwojem zarówno zrazikowej, jak i przewodowej atypowej hiperplazji⁵. Te zmiany w ekspresji genów były obserwowane zarówno w przewodowej, jak i zrazikowej atypowej hiperplazji, sugerując wspólne mechanizmy podstawowe predysponujące do rozwoju atypowej hiperplazji⁶.

Zmiany w kluczowych genach regulatorowych

Badania molekularne zidentyfikowały ważne czynniki związane z niekontrolowaną proliferacją w atypowej hiperplazji. Należą do nich nadekspresja cykliny D1, inaktywacja p16, inaktywacja HOXA oraz aktywacja telomerazy⁷⁸. Te zmiany mogą prowadzić do zahamowania śmierci komórki i rozwoju złośliwości.

Szczególnie istotna jest rola białka EZH2 (enhancer of zeste homolog 2), którego nadekspresja odgrywa ważną rolę w onkogenezie⁴. Sekwencja i wzajemne oddziaływanie tych zmian nie są dobrze poznane, ale dalsze badania dotyczące ich wzajemnych relacji i rozwoju atypowych zmian proliferacyjnych oraz raka piersi mogą rzucić światło na dokładną stratyfikację ryzyka, rokowanie i wczesne predyktory zaawansowanych neoplazji⁸.

Aneuplodia i niestabilność genomowa

Aneuplodia jest ważnym wskaźnikiem niestabilności chromosomowej w atypowej hiperplazji, powodującym znaczną deregulację transkryptomu, stres wywołany aneuploidią i przyczyniającym się do dalszej progresji w szlaku kancerogenezy³. Przyczyny aneuploidii w atypowej hiperplazji nie są jasne, jednak zaobserwowano zmiany w wielu genach, o których wiadomo, że przyczyniają się do aneuploidii⁹.

Te wysokozaawansowane cechy genomowe atypowej hiperplazji sugerują, że zawierają one znaczące zmiany genomowe¹. Atypowe hiperplazje charakteryzują się zaawansowanymi zmianami genomowymi, w tym aneuploidią, utratą heterozygotyczności, wielkoskalowymi reorganizacjami chromosomowymi, takimi jak amplifikacje i duże delecje, metylacją DNA genów supresorowych i innych genów oraz różnicami w ekspresji genów między atypową hiperplazją a otaczającą normalną tkanką piersi, w tym znaczącą ekspresją receptora estrogenowego.

Metylacja DNA i epigenetyczne zmiany

Metylacja DNA odgrywa nie tylko rolę w powstawaniu atypowej hiperplazji i znacząco przyczynia się do jej niestabilności genomowej, ale także odgrywa ważną rolę w późniejszej progresji do złośliwości⁹. Te epigenetyczne zmiany mogą wpływać na ekspresję genów supresorowych nowotworów i innych ważnych regulatorów cyklu komórkowego.

Obecność dysfunkcyjnego białka p53 może mieć rozległe skutki w komórkach atypowej hiperplazji, w tym utratę zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy, zmienioną naprawę DNA oraz niestabilność genomową⁹. Te zmiany tworzą kompleksowy obraz molekularnych podstaw patogenezy atypowej hiperplazji.

Wspólne cechy z rakiem piersi

Ważnym aspektem profilu molekularnego atypowej hiperplazji jest jego podobieństwo do raka piersi. Praktycznie wszystkie geny wykazujące zmienioną ekspresję w atypowej hiperplazji przewodowej w porównaniu z tkanką normalną lub nieproliferacyjną, utrzymują lub zwiększają tę różnicę ekspresji w raku przewodowym in situ i inwazyjnym raku piersi⁹.

Wiele z tych zmian genomowych jest wspólnych z synchronicznym rakiem piersi, co jest zgodne z ważną rolą prekursorową atypowej hiperplazji¹. Jednocześnie wiele zmian genomowych atypowych hiperplazji jest także wspólnych ze zwykłym sporadycznym rakiem piersi, co jest zgodne z wysokim ryzykiem przyszłego rozwoju metachronicznego raka piersi¹.

Ograniczenia w badaniach molekularnych

Pomimo postępów w zrozumieniu molekularnych podstaw atypowej hiperplazji, dane molekularne pozostają skąpe¹¹. Bardzo nieliczne badania opisywały molekularne cechy genetyczne atypowej hiperplazji przewodowej, a te są dodatkowo ograniczone, ponieważ większość została przeprowadzona na małej liczbie próbek przy użyciu metodologii o niskiej rozdzielczości¹².

Te badania genetyczne podkreślają trudność w analizowaniu małej liczby przypadków z różnymi definicjami atypowej hiperplazji przewodowej, często prowadząc do różnych wniosków¹³. Ogólnie nie można przypisać żadnej spójności w konkretnych zdarzeniach genetycznych do progresji¹³. Zrozumienie genetyki atypowej hiperplazji przewodowej może prowadzić do skutecznych strategii zapobiegania rozwojowi i progresji raka piersi związanego z atypową hiperplazją przewodową oraz rzucić światło na model progresji raka piersi.