Procesy zapalne i molekularne mediatory w artretyzmach

Procesy zapalne stanowią centralny element patogenezy artretyzmów, szczególnie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Charakteryzują się one naciekaniem komórek zapalnych do stawów, prowadzącym do proliferacji synoviocytów i niszczenia chrząstki oraz kości¹. Te przewlekłe procesy zapalne są orkiestrowane przez skomplikowaną sieć molekularnych mediatorów, w tym cytokiny, chemokiny i inne czynniki biologicznie aktywne.

Patologia RZS charakteryzuje się infiltracją kilku komórek zapalnych zarówno do łuszczyka, jak i płynu stawowego oraz następującym niszczeniem tkanek¹. Chemokiny, jak również inne mediatory zapalne, odgrywają kluczowe role w patogenezie RZS, a skoordynowana produkcja chemokin i cytokin prozapalnych jest ważna w organizacji odpowiedzi zapalnych obserwowanych u pacjentów z RZS¹.

Główne cytokiny prozapalne

Jedną z najważniejszych grup mediatorów w RZS są cytokiny. Najważniejszymi z nich są TNF (czynnik martwicy nowotworów), IL-1 (interleukina-1) i IL-6 (interleukina-6)². Cytokiny prozapalne, szczególnie interleukina 1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa), odgrywają ważną rolę w inicjowaniu i podtrzymywaniu procesów zapalnych i destrukcyjnych w stawie reumatoidalnym³.

W niektórych systemach eksperymentalnych działanie IL-1 i TNF-alfa wydaje się synergistyczne, a odpowiednio, jednoczesne hamowanie obu cytokin zapewnia większe niż addytywne działanie przeciwzapalne³. Jednak u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów blokada którejkolwiek z tych cytokin skutkuje poprawą kliniczną i mniejszą progresją radiograficzną³.

Makrofagi są bogatymi źródłami i głównymi producentami cytokin prozapalnych, w tym TNF, IL-1, IL-6, IL-8 i GMCSF⁴. Te komórki przyczyniają się do utrzymującego się zapalenia poprzez produkcję dodatkowych cytokin prozapalnych i enzymów, takich jak metaloproteazy macierzy (MMP), które degradują tkanki stawowe⁵.

Mechanizmy działania mediatorów zapalnych

Ekspresja cyklooksygenazy-2 (COX-2) i indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), a tym samym produkcja prostaglandyn (PG) i NO, są regulowane przez cytokiny³. PGE2 i NO dodatkowo promują zapalenie i prawdopodobnie uczestniczą w mechanizmach destrukcyjnych w stawie reumatoidalnym³.

Normalne przedziały maziowe są infiltrowane przez leukocyty, a płyn maziowy jest nasycony mediatorami prozapalnymi, które oddziałują tworząc kaskadę zapalną, charakteryzującą się interakcjami fibroblastopodobnych synoviocytów (FLS) z komórkami układu odpornościowego wrodzonego i nabytego⁶. Obrzęk stawu jest zewnętrznym odbiciem zapalenia błony maziowej następującego po aktywacji immunologicznej⁶.

Drobnocząsteczkowe mediatory zapalenia, autoprzeciwciała, cytokiny, czynniki wzrostu, chemokiny i metaloproteazy macierzy (MMP) następnie przyczyniają się do inicjacji i podtrzymania zapalenia stawów⁷. Zapalenie błony maziowej aktywuje również komórki mezenchymalne w stawie, które mogą wykazywać agresywne zachowanie i mogą najeżdżać i niszczyć chrząstkę, podczas gdy osteoklasty uszkadzają kość podchrzęstną⁸.

Angiogeneza i proliferacja synovialna

Intensywny naciek komórkowy towarzyszy wzrostowi nowych naczyń krwionośnych (angiogenezie). W RZS przerosła błona maziowa (nazywana również łuszczykiem) najeżdża i niszczy przylegającą chrząstkę i kość². Choroba postępuje poprzez tworzenie tkanki ziarninowej na brzegach wyściółki maziowej, łuszczyka z rozległą angiogenezą i enzymami powodującymi uszkodzenie tkanki⁹.

Fibroblastopodobne synoviocyty odgrywają prominentną rolę w tych procesach patogennych⁹. Błona maziowa pogrubienie, chrząstka i leżąca pod nią kość się rozpadają, a staw się pogarsza, z podwyższonymi poziomami kalprotektyny służącymi jako biomarker tych zdarzeń⁹. Makrofagi aktywują fibroblastopodobne synoviocyty, prowadząc do hiperplazji maziowej i tworzenia łuszczyka, destrukcyjnej masy tkankowej⁵.

Rola neutrofili i innych komórek zapalnych

Neutrofile w płynie maziowym są w stanie aktywowanym, uwalniając wolne rodniki pochodzące z tlenu, które depolimeryzują kwas hialuronowy i inaktywują endogenne inhibitory proteaz, tym samym promując uszkodzenie stawu⁴. Zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą zapalną, a we wczesnych stadiach odpowiedzi zapalnej neutrofile gromadzą się w stawie i uwalniają mediatory chemiczne promujące zapalenie¹⁰.

Migracja neutrofili do miejsc zapalenia zależy częściowo od adhezji do naczyń krwionośnych poprzez molekułę zwaną L-selektyną. Mechanizmy powodujące zrzucanie L-selektyny z neutrofili mogą skutkować zmniejszeniem migracji i w konsekwencji zapalenia w stawie¹⁰. Jeden z mechanizmów tej regulacji w dół wydaje się być zrzucanie L-selektyny, a niepowodzenie tego mechanizmu może przyczyniać się do patogenezy przewlekłych chorób zapalnych¹⁰.

Metaloproteazy macierzy i niszczenie tkanek

Chondrocyty, podobnie jak fibroblasty maziowe, są aktywowane przez IL1 i TNF do wydzielania enzymów proteolitycznych. Mogą zatem przyczyniać się do rozpuszczania własnej macierzy chrząstki, co wyjaśnia postępujące zwężenie przestrzeni stawowych widoczne radiograficznie w tej chorobie⁴.

Metaloproteazy macierzy (MMP) odgrywają kluczową rolę w niszczeniu tkanek stawowych. Te enzymy są produkowane przez aktywowane synoviocyty i makrofagi pod wpływem cytokin prozapalnych. MMP są odpowiedzialne za degradację kolagenu, proteoglikanów i innych składników macierzy zewnątrzkomórkowej chrząstki i kości.

Specyficzne szlaki sygnałowe

W jednym z modeli doświadczalnych utrata ekspresji kinazy białkowej C delta (PKCδ) zapobiegała degeneracji chrząstki, ale nasilała hiperalgezję związaną z zwyrodnieniem stawów¹¹. Wzrost dystrybucji neuronów czuciowych w błonie maziowej kolana i aktywacja osi NGF-tropomiozyna receptor kinazy (TrkA) w unerwujących zwojach korzenia grzbietowego były silnie skorelowane z hiperalgezją kolana, wskazując na rolę sygnalizacji NGF/TrkA w bólu stawowym, niezależnie od zachowania chrząstki¹¹.

Dezintegryna i metaloproteaza z motywami trombospondyny 5 (ADAMTS-5), krytyczny mediator degeneracji chrząstki podczas rozwoju zwyrodnienia stawów, okazała się pośredniczyć w bólu, ponieważ zarówno myszy z nokautem ADAMTS-5, jak i przeciwciało anty-ADAMTS-5 u myszy typu dzikiego wykazywały hamowanie bólu oraz degeneracji stawów¹¹.

Nowe odkrycia w zakresie mediatorów zapalnych

Fragmenty hialektanu generowane przez ADAMTS-5 zostały zasugerowane jako bezpośrednio stymulujące neurony nocyceptywne oraz aktywację glejową, promując zwiększoną percepcję bólu¹². Dostawowe wstrzyknięcie 32-aminokwasowego fragmentu agrekanu wywoływało hiperalgezję kolana w sposób zależny od receptora Toll-podobnego 2 (TLR-2) i indukowało ekspresję proalgezyjnej chemokiny (motyw c-c) ligand 2 (CCL-2) w neuronach nocyceptywnych zwoju korzenia grzbietowego¹².

Terapeutyczna neutralizacja CCL-17 łagodziła zarówno ból, jak i uszkodzenie stawów, podczas gdy inhibitor cyklooksygenazy 2 (COX-2) łagodził tylko ból¹². Te odkrycia sugerują istnienie różnych mechanizmów kontrolujących ból i uszkodzenie strukturalne w artretyzmach.

Implikacje terapeutyczne

Zrozumienie procesów zapalnych i molekularnych mediatorów ma bezpośrednie przełożenie na terapię. Wprowadzenie ukierunkowanej terapii biologicznej dostarczyło dowodów empirycznych, że wiele różnych szlaków immunologicznych i zapalnych jest operatywnych². Modulacja tych szlaków przez biologiczne modyfikatory odpowiedzi (BRM) skierowane przeciwko specyficznym celom przynosi korzyści pacjentom z RZS¹³.

BRM to nowa klasa środków terapeutycznych pochodzących z biologicznie aktywnych cząsteczek i zaprojektowanych do modulowania specyficznych szlaków immunologicznych lub zapalnych¹³. Chociaż obecnie zatwierdzone BRM nadal mają ograniczenia, wybór odpowiedniego celu, możliwie wcześnie niż późno w odpowiedzi immunologicznej, może skutkować nowymi i ulepszonymi terapiami dla RZS¹³.