Rola procesów zapalnych i immunologicznych w ostrym uszkodzeniu nerek

Odpowiedź immunologiczna w ostrym uszkodzeniu nerek obejmuje komórki zarówno wrodzonego, jak i nabytego układu immunologicznego¹. Narastające dowody wskazują, że zarówno wrodzone, jak i nabyte odpowiedzi zapalne odgrywają główną rolę w patogenezie niedokrwiennego AKI, a kaskady zapalne są inicjowane przez kombinację uszkodzenia komórek śródbłonka oraz aktywację i interakcję z leukocytami za pośrednictwem cząsteczek adhezyjnych².

Rola neutrofili w patogenezie AKI

Neutrofile oczyszczają patogeny poprzez fagocytozę lub poprzez uwalnianie toksycznych ziarnistości zawierających proteazy i inne enzymy oraz reaktywne formy tlenu³. Z tego powodu degranulacja neutrofili może prowadzić do uszkodzenia komórek gospodarza w zapalnej tkance³.

W kilku modelach myszy AKI (np. uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne i uszkodzenie nerek wywołane cisplatyną) akumulacja neutrofili w uszkodzonej nerce jest stałym i wczesnym znaleziskiem, a wyczerpanie neutrofili lub zapobieganie śledzeniu neutrofili do nerek zmniejsza uszkodzenie nerek³.

Oprócz uwalniania ziarnistości wykazano, że neutrofile produkują prozapalne cytokiny, interferon (IFN)-γ i interleukina (IL)-17, oraz chemokinę CXCL1 w uszkodzonej nerce³. Te wyniki demonstrują udział neutrofili w patogenezie uszkodzenia nerek w powszechnie używanym mysim modelu niedokrwienno-reperfuzyjnego AKI³.

Neutrofile są profesjonalnymi komórkami fagocytarnymi, które odpowiadają wcześnie na uszkodzenie tkanki⁴. W modelach gryzoni ciężkiego niedokrwienno-reperfuzyjnego AKI neutrofile przemijająco infiltrują uszkodzoną nerkę, pojawiając się w ciągu 6 godzin i znikając do 72 godzin⁴.

Funkcja makrofagów w AKI

Makrofagi to komórki fagocytarne powstające z monocytów we krwi⁵. Liczba makrofagów zwiększa się wcześnie w uszkodzonej nerce (w ciągu 1 godziny od reperfuzji w modelu niedokrwienno-reperfuzyjnym), a ta infiltracja jest mediowana przez szlaki sygnałowe CCR2 i CX3CR1⁵.

Wyczerpanie makrofagów przy użyciu liposomalnego klodronatu przed niedokrwieniem/reperfuzją nerek zmniejszyło uszkodzenie nerek, a adoptywny transfer makrofagów zrekonstytował AKI⁵. Analiza makrofagów infiltrujących nerkę po niedokrwieniu za pomocą cytometrii przepływowej wykazała, że są one znaczącymi producentami wielu cytokin prozapalnych, w tym IL-6 i czynnika martwicy nowotworów (TNF)-α⁵.

Różnicowanie makrofagów w morfologicznie i funkcjonalnie różne fenotypy M1/M2 oraz ich oczyszczanie martwych komórek (eferocy toza) zostało coraz bardziej powiązane z zapaleniem i naprawą nerek w AKI⁶. Rola makrofagów w niedokrwiennym AKI została zbadana i wykazano, że makrofagi przyczyniają się do uszkodzenia tkanki podczas ostrego odrzucenia przeszczepów nerkowych i niedokrwiennego AKI⁷.

Rola komórek dendrytycznych i NK

Komórki dendrytyczne migrują do węzłów chłonnych drenujących nerki po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym i indukują proliferację komórek T, sugerując, że komórki dendrytyczne nerek są istotne dla adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne⁸.

Komórki dendrytyczne są również ważne w wrodzonej odpowiedzi immunologicznej poprzez kilka mechanizmów, w tym uwalnianie czynników prozapalnych, interakcję z komórkami NKT za pośrednictwem cząsteczki kostymulacyjnej CD40 i prezentację glikolipidów komórkom NKT za pośrednictwem cząsteczki CD1d⁸.

Podczas eksperymentalnego AKI komórki nabłonkowe kanalika bliższego (TEC) zwiększają ekspresję liganda aktywującego komórki NK, Rae-1, który promuje zabijanie TEC przez aktywację receptora NKG2D na komórkach NK⁸. Komórki NK wykorzystują perforyny do zabijania TEC w tym modelu, a ich liczba w nerce jest podwyższona już po 4 godzinach od niedokrwiennego uszkodzenia⁸.

Udział komórek T w AKI

Udział komórek T w patogenezie niedokrwienno-reperfuzyjnego uszkodzenia nerek został ustalony w różnych modelach myszy pozbawionych określonych typów limfocytów⁹. U myszy pozbawionych komórek T CD4 i CD8 (myszy nu/nu) uszkodzenie i dysfunkcja nerek były znacząco zmniejszone w porównaniu z kontrolami dzikiego typu po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym i uszkodzeniu wywołanym cisplatyną⁹.

Rekonstitucja myszy nu/nu wyłącznie komórkami CD4+, ale nie wyłącznie komórkami CD8+, przywróciła uszkodzenie nerek po uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym, a myszy pozbawione komórek CD8 lub CD4 pojedynczo cierpiały na mniejszą dysfunkcję nerek po podaniu cisplatyny⁹.

Regulacyjna rola komórek Treg

Regulacyjne komórki T (Treg) stanowią niezbędną przeciwwagę dla prozapalnych komórek układu immunologicznego⁹. Główne mechanizmy supresji stosowane przez komórki Treg obejmują produkcję przeciwzapalnych cytokin, takich jak IL-10 i transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β, generowanie pozakomórkowej adenozyny, bezpośrednie hamowanie komórek dendrytycznych poprzez kontakt za pośrednictwem cząsteczek powierzchniowych komórek, takich jak gen aktywacji limfocytów (LAG)-3 i antygen limfocytów T cytotoksycznych (CTLA)-4⁹.

W przyszłości może być możliwe zapobieganie AKI lub leczenie istniejącego AKI poprzez hamowanie prozapalnej odpowiedzi immunologicznej na uszkodzenie nerek i/lub promowanie odpowiedzi przeciwzapalnej poprzez leki lub manewry zwiększające działanie Treg lub poprzez bezpośrednie podawanie samych komórek Treg¹⁰.

Aktywacja systemu dopełniacza

System dopełniacza może być bezpośrednio lub pośrednio aktywowany u pacjentów z sepsą i przyczynia się do patogenezy¹¹¹². Nieodpowiednia aktywacja dopełniacza przyczynia się do patogenezy AKI¹¹.

System dopełniacza jest krytyczną przyczyną AKI¹³. Ostra martwica kanalików charakteryzuje się aktywacją alternatywnej ścieżki dopełniacza¹⁴. Wrodzona odpowiedź immunologiczna na infekcje wirusowe obejmuje aktywację kaskady dopełniacza; jednak jej trwała i niekontrolowana aktywacja może promować procesy zapalne indukujące uszkodzenie tkanki¹⁵.

Cytokiny i mediatory zapalne

Główne mediatory zapalne zaangażowane w ciężkie ostre zapalenie trzustki powikłane AKI to cytokiny (TNF, IL-6 i TGF), fosfolipaza A2 (PLA2), czynnik aktywujący płytki (PAF), jądrowy czynnik kappa (NF-κB) i endotoksyny¹⁶. Cytokiny są uwalniane w ostrym zapaleniu trzustki; ich stężenie stale wzrasta podczas rozwoju choroby i może przyczyniać się do patogenezy AKI¹⁶.

TNF działa bezpośrednio na komórki przewodu trzustkowego, kłębuszki i kanaliki nerkowe, powodując zapalenie, niedokrwienie i martwicę zarówno komórek przewodu trzustkowego, jak i nabłonka kanalików nerkowych¹⁶. Zwiększone uwalnianie mediatorów zapalnych przez komórki immunologiczne i rezydentne komórki nerek prawdopodobnie jest kluczowym mechanizmem uszkodzenia tkanki u pacjentów z COVID-19¹⁵.

Mechanizmy molekularne odpowiedzi zapalnej

NF-κB jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym związanym z patogenezą różnych chorób zapalnych¹⁷. AKI, zespół charakteryzujący się zapalnym uszkodzeniem kanalików, może mieć początek wywołany przez TLR-4¹⁷. Aktywacja zarówno szlaków zależnych od MyD88, jak i TRIF jest inicjowana przez homodymeryzację kompleksu TLR-4/MD-2¹⁷.

Regulacja transkrypcyjna licznych procesów komórkowych, takich jak apoptoza, zapalenie i odpowiedź immunologiczna, jest głęboko wpływana przez szlak NF-κB¹⁷. Aktywacja wrodzonego układu immunologicznego obejmuje uwalnianie wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP) i ich wiązanie z receptorami rozpoznającymi wzorce (np. TLR4)⁷.

Przejście od zapalenia do zwłóknienia

W AKI komórki śródmiąższowe nerek wytwarzają znaczne ilości mediatorów zapalnych, inicjując trwałe odpowiedzi zapalne, które prowadzą do zwłóknienia śródmiąższu nerek i następnie upośledzają regenerację funkcji nerek¹⁸. Przedłużone narażenie na bodźce stresu oksydacyjnego w tkance nerkowej prowadzi do początkowej fazy zapalnej, następnie do nadmiernej produkcji tkanki włóknistej, co zaburza funkcję narządu i może prowadzić do przewlekłej choroby nerek¹⁹.

Szlak kinazy MAPK aktywowany przez reaktywne formy tlenu ze stresu oksydacyjnego promuje aktywację białka aktywatora-1, które reguluje modulację cytokin prozapalnych i chemokin¹⁸. Odpowiedź zapalna na uszkodzenie nerek podczas AKI jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do przedłużonego braku funkcji nerek i progresji uszkodzenia nerek¹⁰.