Menu

Sitagliptyna – porównanie substancji czynnych

Sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna to nowoczesne leki doustne stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2. Choć należą do tej samej grupy inhibitorów DPP-4 i mają podobne działanie, różnią się pod wieloma względami. Te różnice dotyczą m.in. wskazań, bezpieczeństwa u osób z chorobami nerek, możliwości stosowania u starszych pacjentów czy wpływu na ryzyko hipoglikemii. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice pomiędzy tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć, kiedy i dla kogo są najbardziej odpowiednie.

Spis treści

Sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna to leki z tej samej grupy, ale różnią się m.in. eliminacją z organizmu i bezpieczeństwem przy problemach z nerkami.

Porównywane substancje czynne: sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna

W tej analizie porównujemy sitagliptynę z dwiema innymi substancjami: linagliptyną oraz alogliptyną. Wszystkie te leki należą do tej samej grupy – inhibitorów DPP-4 – i są stosowane u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli poziomu cukru we krwi¹²³. Mechanizm ich działania polega na zwiększeniu stężenia tzw. hormonów inkretynowych, które pobudzają wydzielanie insuliny i hamują wydzielanie glukagonu, co pomaga obniżać poziom glukozy we krwi po posiłku⁴⁵⁶. Leki te są dostępne w formie tabletek i przeznaczone do stosowania doustnego.

Wskazania i zastosowanie – kiedy są stosowane?

Wszystkie trzy substancje są przeznaczone do leczenia cukrzycy typu 2 u dorosłych, jednak różnią się zakresem wskazań oraz możliwościami łączenia z innymi lekami:

Sitagliptyna może być stosowana jako samodzielny lek (monoterapia), gdy metformina jest przeciwwskazana lub nietolerowana, oraz w terapii skojarzonej z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, tiazolidynodionem lub insuliną¹.
Linagliptyna jest stosowana w monoterapii u osób, które nie mogą przyjmować metforminy z powodu nietolerancji lub problemów z nerkami, a także w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym insuliną².
Alogliptyna może być używana jako lek wspomagający, gdy inne leki nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii, w tym także w połączeniu z insuliną, metforminą czy tiazolidynodionami³.

Substancje te są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych i nie są zalecane do stosowania u dzieci i młodzieży, ponieważ nie wykazano u nich odpowiedniej skuteczności⁷⁸⁹.

Ważne informacje o stosowaniu:

Wszystkie trzy leki mogą być stosowane w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, co pozwala na lepsze dostosowanie terapii do potrzeb pacjenta.
W przypadku niewystarczającej kontroli glikemii na jednym leku, możliwe jest łączenie tych substancji z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, insuliną lub tiazolidynodionami.
Wskazania mogą się różnić w zależności od tego, czy pacjent ma przeciwwskazania do innych leków (np. metforminy) lub występują choroby współistniejące, takie jak niewydolność nerek.

Stosowanie u szczególnych grup wiekowych

Ani sitagliptyna, ani linagliptyna czy alogliptyna nie są zalecane dla dzieci i młodzieży, gdyż skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały potwierdzone w tej grupie wiekowej⁷⁸⁹.

Mechanizm działania i farmakokinetyka – jak działają i jak są eliminowane?

Wszystkie trzy substancje należą do tej samej grupy leków (inhibitory DPP-4), co oznacza, że blokują enzym rozkładający hormony inkretynowe (GLP-1 i GIP). Efektem jest większe wydzielanie insuliny, mniejsze wydzielanie glukagonu i obniżenie poziomu glukozy we krwi, zwłaszcza po posiłkach⁴⁵⁶.

Główne różnice pomiędzy tymi substancjami dotyczą sposobu eliminacji z organizmu:

Sitagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego wymaga zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹⁰.
Linagliptyna jest wydalana głównie z żółcią (przez wątrobę), więc nie wymaga zmiany dawki nawet u osób z niewydolnością nerek¹¹.
Alogliptyna jest wydalana przez nerki, więc podobnie jak sitagliptyna wymaga dostosowania dawki u osób z chorobami nerek¹².

Wszystkie leki są dobrze wchłaniane po podaniu doustnym i mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków¹³¹⁴⁶.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Podstawowym przeciwwskazaniem do stosowania wszystkich tych leków jest uczulenie na substancję czynną lub inne składniki leku¹⁵¹⁶¹⁷. Inne ważne przeciwwskazania i środki ostrożności obejmują:

Nie stosuje się ich w cukrzycy typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej¹⁸¹⁹⁶.
Stosowanie w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może zwiększać ryzyko hipoglikemii – wówczas zaleca się rozważenie obniżenia dawki tych leków²⁰¹⁹⁹.
Wszystkie trzy substancje mogą zwiększać ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki – w razie wystąpienia silnego bólu brzucha należy przerwać stosowanie leku¹⁸²¹⁹.
Po zastosowaniu inhibitorów DPP-4 zgłaszano występowanie poważnych reakcji uczuleniowych (np. obrzęk naczynioruchowy, wysypki skórne, zespół Stevensa-Johnsona)²²¹⁶¹⁷.
W przypadku linagliptyny i alogliptyny obserwowano bardzo rzadkie przypadki pemfigoidu pęcherzowego (choroby skóry objawiającej się pęcherzami) – w razie podejrzenia należy odstawić lek²³.

Porównanie bezpieczeństwa u osób z chorobami nerek i wątroby

Sitagliptyna i alogliptyna wymagają zmniejszenia dawki przy pogorszeniu funkcji nerek. U osób z bardzo zaawansowaną niewydolnością nerek lub dializowanych stosuje się najmniejsze dawki lub unika tych leków¹⁰¹².
Linagliptyna nie wymaga zmiany dawkowania nawet u osób z ciężką niewydolnością nerek, co czyni ją szczególnie wygodną dla tej grupy pacjentów¹¹.
W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby wszystkie trzy leki mogą być stosowane bez zmiany dawki. U osób z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania tych leków, ze względu na brak odpowiednich badań lub ograniczone doświadczenie kliniczne⁷¹¹²⁴.

Bezpieczeństwo stosowania u szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania sitagliptyny, linagliptyny ani alogliptyny u dzieci i młodzieży – badania wykazały brak skuteczności w tej grupie²⁵⁸⁹.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Brak jest wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania tych leków w ciąży i podczas karmienia piersią, dlatego nie powinno się ich stosować u kobiet ciężarnych i karmiących²⁶²⁷²⁴.

Prowadzenie pojazdów

Sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna nie mają istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak należy zachować ostrożność, gdyż zgłaszano przypadki zawrotów głowy i senności, a ryzyko hipoglikemii wzrasta przy łącznym stosowaniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika²⁸²⁹⁶.

Osoby starsze

Wiek nie wymaga modyfikacji dawki żadnego z tych leków. W przypadku sitagliptyny i alogliptyny należy jednak zachować ostrożność przy zaburzeniach czynności nerek, które mogą występować częściej u osób starszych⁷⁹.

Tabela porównawcza: Sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna

Substancja czynna	Najważniejsze wskazania	Stosowanie u dzieci	Stosowanie w ciąży	Stosowanie u kierowców
Sitagliptyna	Cukrzyca typu 2: monoterapia, skojarzenie z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, tiazolidynodionem, insuliną	Nie zaleca się	Nie zaleca się	Brak przeciwwskazań, ale ostrożność przy ryzyku hipoglikemii
Linagliptyna	Cukrzyca typu 2: monoterapia (gdy metformina przeciwwskazana), skojarzenie z innymi lekami, także u osób z niewydolnością nerek	Nie zaleca się	Nie zaleca się	Brak przeciwwskazań, ale ostrożność przy ryzyku hipoglikemii
Alogliptyna	Cukrzyca typu 2: leczenie wspomagające w skojarzeniu z innymi lekami, w tym insuliną	Nie zaleca się	Nie zaleca się	Brak przeciwwskazań, ale ostrożność przy ryzyku hipoglikemii

Sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna – podobieństwa i różnice, które mają znaczenie

Wszystkie trzy leki skutecznie wspomagają kontrolę cukrzycy typu 2 i są dobrze tolerowane przez większość dorosłych pacjentów. Najważniejsze różnice między nimi dotyczą sposobu eliminacji z organizmu oraz bezpieczeństwa u osób z zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna może być szczególnie korzystna dla osób z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ nie wymaga zmiany dawkowania, w przeciwieństwie do sitagliptyny i alogliptyny. Wszystkie leki mogą być stosowane w różnych schematach leczenia, w zależności od potrzeb pacjenta i ewentualnych przeciwwskazań do innych leków. Decyzja o wyborze konkretnego leku powinna być podejmowana indywidualnie, uwzględniając stan zdrowia, inne choroby oraz przyjmowane leki.

Pytania i odpowiedzi

Czy sitagliptyna i linagliptyna są równie skuteczne w leczeniu cukrzycy typu 2?

Obie substancje skutecznie obniżają poziom cukru we krwi u dorosłych z cukrzycą typu 2, jednak mogą różnić się pod względem bezpieczeństwa u osób z chorobami nerek.¹²

Który lek jest bezpieczniejszy przy niewydolności nerek: sitagliptyna, linagliptyna czy alogliptyna?

Linagliptyna nie wymaga zmiany dawki nawet przy zaawansowanej niewydolności nerek, podczas gdy sitagliptyna i alogliptyna wymagają zmniejszenia dawki lub są przeciwwskazane.³⁴⁵

Czy te leki mogą być stosowane razem z insuliną?

Tak, wszystkie trzy substancje mogą być stosowane jako uzupełnienie insulinoterapii, jeśli sama insulina nie zapewnia odpowiedniej kontroli cukrzycy.⁶⁷⁸

Czy mogę stosować sitagliptynę, linagliptynę lub alogliptynę w ciąży?

Nie zaleca się stosowania tych leków w ciąży i podczas karmienia piersią z powodu braku wystarczających danych o bezpieczeństwie.⁹¹⁰¹¹

Wpływ na ryzyko hipoglikemii

Wszystkie trzy substancje rzadko powodują hipoglikemię, jeśli są stosowane samodzielnie lub z lekami, które nie wywołują obniżenia poziomu cukru. Ryzyko wzrasta, gdy są łączone z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika – wtedy warto rozważyć obniżenie dawki tych leków.¹²³

Możliwość stosowania u osób z chorobami nerek

Linagliptyna nie wymaga dostosowania dawki nawet przy zaawansowanej niewydolności nerek, natomiast sitagliptyna i alogliptyna muszą być wtedy stosowane w niższych dawkach lub są przeciwwskazane w bardzo ciężkiej niewydolności nerek.⁴⁵⁶

Dawkowanie i wygoda stosowania

Wszystkie trzy leki przyjmuje się raz dziennie, niezależnie od posiłków. Przy linagliptynie nie trzeba kontrolować funkcji nerek tak często jak przy sitagliptynie czy alogliptynie, co może być wygodne dla pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek.⁷⁸⁹

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Sitagliptyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych. Jej dawkowanie jest jasno określone i zależy od indywidualnych potrzeb pacjenta, w tym od funkcji nerek. W przypadku tej substancji ważne jest, by znać zasady jej stosowania oraz modyfikacje dawki u osób z zaburzeniami pracy nerek, wątroby, a także u osób starszych. Przed rozpoczęciem leczenia warto zapoznać się z dokładnymi wytycznymi dotyczącymi dawkowania, aby terapia była skuteczna i bezpieczna.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Sitagliptyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która charakteryzuje się dość korzystnym profilem bezpieczeństwa. Choć większość osób przyjmuje ją bez poważnych skutków ubocznych, niektóre działania niepożądane mogą wystąpić, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Wśród najczęstszych są łagodne objawy, ale w rzadkich przypadkach mogą pojawić się poważniejsze problemy, które wymagają natychmiastowej reakcji.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Sitagliptyna to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która pomaga regulować poziom cukru we krwi poprzez wpływ na naturalne hormony. Jej działanie polega na wspieraniu organizmu w wydzielaniu insuliny wtedy, gdy jest ona najbardziej potrzebna, a jednocześnie ogranicza wytwarzanie glukozy przez wątrobę. Poznaj, jak działa sitagliptyna, jak jest przetwarzana przez organizm i co wykazały badania przedkliniczne dotyczące jej bezpieczeństwa.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Sitagliptyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2. Charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, jednak jej stosowanie wymaga przestrzegania określonych zasad, zwłaszcza u pacjentów z chorobami nerek, wątroby czy osób starszych. Warto zapoznać się z najważniejszymi informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa, aby terapia była skuteczna i jak najmniej obciążająca dla organizmu.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Sitagliptyna to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która pomaga obniżać poziom cukru we krwi. Mimo skuteczności, nie każdy pacjent może ją bezpiecznie przyjmować. Dowiedz się, w jakich sytuacjach jej stosowanie jest przeciwwskazane i kiedy wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizm reaguje na substancje czynne inaczej niż u dorosłych. Sitagliptyna, wykorzystywana głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, jest przeznaczona wyłącznie dla osób dorosłych. W tym opisie przedstawiamy, jakie znaczenie ma bezpieczeństwo stosowania sitagliptyny u dzieci, jakie są ograniczenia i na co należy zwrócić uwagę, jeśli chodzi o jej użycie w tej grupie wiekowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Sitagliptyna jest lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2, który na ogół nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługi maszyn. Jednak u niektórych osób może powodować zawroty głowy lub senność, a ryzyko hipoglikemii wzrasta, gdy stosowana jest razem z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. Dowiedz się, jak bezpiecznie stosować sitagliptynę, aby zachować pełną kontrolę nad codzienną aktywnością.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ niektóre substancje mogą mieć wpływ na rozwijające się dziecko. Sitagliptyna, lek wykorzystywany w leczeniu cukrzycy typu 2, budzi pytania dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety. Poznaj kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sitagliptyny w ciąży i podczas karmienia piersią, a także jej wpływu na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Sitagliptyna to nowoczesna substancja czynna wspomagająca kontrolę poziomu cukru we krwi u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Dzięki swojemu specyficznemu działaniu może być stosowana samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, gdy dieta i ćwiczenia nie wystarczają do utrzymania prawidłowego poziomu glukozy. Poznaj szczegółowe wskazania oraz dowiedz się, dla kogo sitagliptyna będzie odpowiednim wyborem terapeutycznym.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie sitagliptyny, stosowanej w leczeniu cukrzycy typu 2, zwykle nie prowadzi do poważnych objawów, nawet po przyjęciu bardzo wysokich dawek. Jednak w przypadku spożycia większej ilości leku mogą pojawić się łagodne reakcje organizmu, dlatego zawsze należy zachować ostrożność. Poznaj, co zrobić w razie przedawkowania i jakie działania mogą być pomocne.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ristaben 25 mg tabletki powlekane Ristaben 50 mg tabletki powlekane Ristaben 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ristaben 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 25 mg sitagliptyny. Ristaben 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka z awiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 50 mg sitagliptyny. Ristaben 100 mg tabletki powlekane Każda ta bletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sitagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Ristaben 25 mg tabletki powlekane Ok rągła, różowa tabletka powlekana z „221” po jedne j stronie. Ristaben 50 mg tabletki powlekane Okrągła, jasnobeżowa tabletka powlekana z „112” p o jednej stronie. Ristaben 100 mg tabletki powlekane Okrągła, beżowa tabletka powlekana z „277” po jednej stronie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ristaben jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii:  u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłąc znie di etą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z :  metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie je dynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;  pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie met forminy jest niewłaściwe z powodu p rzeciwwskazań lub ni etolerancji;  agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPAR  ) (tj.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonist y receptora PPAR  jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połąc ze niu z agonistą receptora PPAR  w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z :  pochodną sulfonylomocznika i me tforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wysta rczają do odpowiedniej kontroli glikemii;  agonistą receptora PPAR  i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPAR  jest wskazane i kiedy sto sowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowied niej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Ristaben jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metformin ą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie za pewniają odpowiedniej ko ntroli glikemii.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sitagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę . W przypadku stosowania w skojarzeniu z me tforminą i (lub) agonistą receptora PPAR  , należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR  i jednocześnie stosować produkt leczniczy Ristaben. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z poch odną sulfonylomocznika lub z insuliną , można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Ristaben, należy przyjąć ją ja k najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]  60 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynno ś ci nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) dawka produktu leczniczego Ristaben wynosi 50 mg raz na dobę . U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ( GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) l ub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end – stage renal disease ) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrze wnowej, dawka produktu leczniczego Ristaben wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy mo ż na przy jmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przepro wadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Ristaben, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono ba dań produktu leczniczego Ristaben z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami cz ynności wątroby , zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się sp od ziewać , aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitag liptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sitaglipt yny nie należy stosować u dzieci i młodzież y w wieku od 10 do 17 lat ze względ u na niewystarczającą skuteczność .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Ristaben można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożnoś ci dot yczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP- 4 wiąże się z ryzykiem wystąpi enia ostrego zapalenia trzustki . Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem ws pomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzu stki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zap alenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Ristaben oraz inne potenc jalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze . W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ristaben.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ristaben w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy p owodują hipogli kemię (np. metforminą i (lub) agonistą recept ora PPAR  ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia był a obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insul iną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz pun kt 4.2). Zaburzen ia czynności nerek Sitagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających s tosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie daw ki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawi dłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, nal eży sprawdzić w arunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu pr oduktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitag liptyną . Reakcj e te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy or az złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa – Johnsona. Początek tych r eakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przer wać stosowanie produktu leczniczego Ristaben. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu pro duktu leczniczego do obrotu zgłaszano występo wanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów prz yjmujących inhibitory DPP -4, w tym sitag liptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Ris taben. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę , to znaczy lek uznaje się za „ wolny od sodu ” .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ry zyko wystąpienia znaczą cych klinicznie interakcji z jednocześni e stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 ze wspó łudziałe m CYP2C8. U pacjentów z p rawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udzia ł em CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabol izm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkic h zaburzeń czynności n erek lub schyłkowej niewydolnośc i nerek (ESRD, ang. end – stage renal disease ). Z tego wzgl ędu istnieje możliwość, że si lnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynn ości nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpły w silnie dz iałających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zabu rzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wy kazały, że sitaglip tyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym p ośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT 3 nie było oceniane w warunkach in vivo . Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na d obę z sitagliptyną w dawce 50 m g nie powodowało znaczą cej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cuk rzycą typu 2.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny. Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyn ą w pojedynczej dawce dou stnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz C max sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerko wy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmian ie. Z tego względu nie na leży spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sitagliptyny na inne produkty leczn icze Digoksyna : Sitagliptyna mi ała niewielki wpływ na s tężen ie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie zaleca się dost osowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digok syną. Dane z badań in vitro wskazu ją, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie pow odowała znacząc ych zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wsk azując na niewielką możliwość w chodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo . Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczający ch dan ych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwie rzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie je st znane. Z powodu braku danych dotyc zących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Ristaben w ok resie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego . Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Pro dukt leczniczy Ristaben nie powinien być stosowany podczas karmienia pie rsią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolno ść prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ristaben nie ma wpł ywu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania mas zyn nale ży wziąć pod uwagę, że z głaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadt o należy poinformować pacjent a o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insulin ą.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożą dane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działani a niepożą dane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i ins uliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań n iep ożądanych w uję ciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowa nia okre ślono jako występujące: bardz o często (≥1/10) ; często (≥1/100 do <1/10); n iezbyt często (≥1/100 0 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tab ela 1. Częstość występo wania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sitagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*,† częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często
zawroty głowy niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia niezbyt często
wymioty* częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie częstość nieznana

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† częstość nieznana
wysypka*,† częstość nieznana
pokrzywka*,† częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespółStevensa-Johnsona*,† częstość nieznana
pemfigoid pęcherzowy* częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów* częstość nieznana
bóle mięśni* częstość nieznana
ból pleców* częstość nieznana
artropatia* częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* częstość nieznana

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeni u produktu leczniczego do obrotu. † Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie b ezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Op is wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożą danyc h związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane z głaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmow ały zakażenia górnych d róg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła . Dodatkowe dzi ałania n iepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów le czonych sitagliptyną (bez osiągnięcia pozio mu 5%, ale w ystępujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sitaglipt yną niż w grupie kontrolnej ), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożąd anych przy stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądan e występowało bardz o często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą ), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarów no z met forminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metf orminą lub pioglitazonem), zapa rcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metform iną), obrzęki obwo dowe (cz ęst o przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą ) , senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metfo rminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną ( zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sitagliptyny u dzieci i młodzieży z cukr zycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil dz iałań nie p ożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosł ych. Badanie bezp ieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ), oceniającego wpływ sitaglipt yny na układ sercowo -naczyn iowy włączono 7332 pacjentów leczonych si tagliptyną w dawce 100 mg na dob ę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) oraz 7339 pacjentów z populacji wy odrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymują cych placebo. Obie metody leczenia stosowano je dnocześnie z zazwyczaj stosowany m leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular ) .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkic h dzia łań niepożądanych u pacjentów otrzymując ych sitagliptyn ę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wś ród pacjentów, którzy w chwili r ozpoczęc ia badania stosowali ins ulinę i (lub) sulfonylomocznik, częstość występowania ciężki ej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wś ród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęci a badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występow a nia ciężkiej h ipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pa cjentów leczonych sitagliptyną wyno siła 0,3% i 0,2% w grupie pacjen tów otrzymujących placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrz ewanych działań niepożą danych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowani e stosunku korz yści do ryzyka sto sowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za poś rednictwem krajowego systemu zg ł aszania wymienionego w za łączniku V .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałe m zdrowych osób i z gru pą kontrolną sitagl iptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minima lne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 8 00 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podaw ania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresa ch do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewo du pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektr okardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrze ba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas he modializy trwającej 3 d o 4 godz in usunięto około 13,5% podan ej dawki. W określonych stanach kliniczny ch można rozważyć zastosowan ie p rzedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOlogiczne 5.1 Właściwoś ci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Mechanizm działania Ristaben należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych in hibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczni czego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipepty d insulinotropowy (GIP) uwalniane są w j elicie przez ca ły dzień, a ich st ężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjol ogicznej kontroli homeostazy gl ukozy.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie g lukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone , GLP-1 oraz GI P zwiększają syntezę insuliny i uwal nianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cykli cznego AMP. W zwierzęcy ch modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP -1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwię kszenie reaktywno ś c i komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny n a sila się wychwyt glukoz y w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia gluk agonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we kr wi. Dzia łanie GLP -1 i GIP zależ y od g lukozy tak, że kied y stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insulin y nasila się ze wzroste m stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowy ch. Ponadto GLP-1 nie zaburza pra widłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP -1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szy bką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP- 4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP -1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sita gliptyna zwię ksza uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężen ie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglob iny A 1c (HbA 1c ) oraz zmniejszeni a stężenia glukozy na czczo i po po siłku.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zal e żny od glukozy mechanizm dzi ałan ia s itagliptyny różni się od mechanizmu działania pocho dnych sulfo nylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insu liny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i m o że pr owadzić do hipoglikemii u pacjentów z cuk rzycą typu 2 o raz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stęże niach terapeutycznych. W trw ającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowy ch osób sama si tagliptyna zwiększała stężenia aktyw nej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwi ększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i ca łkowitego GLP -1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metfor miny wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sitaglip tyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństw o stosowania Ogólnie sitaglipty na poprawiała kontrolę glikem ii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dor osł ych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2). Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa s tosowania sitagliptyny w monoterapii. Leczenie sitaglip tyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę wartości HbA 1c , stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po po siłku (ang. post -prandial glucose, 2-hour PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano popr awę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA- β (Homeostasis Model Assessment- β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz ws kaźników reaktywności k omórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sitagliptyną była zbliżona do częstości hi poglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sitagliptyny nie pow odowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placeb o. W porównaniu z placebo sitagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowy ch badaniach sitagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wa rtości wyjściowych u pacjentów leczonyc h sitagliptyną i placebo była porówny walna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sitagliptyną lub placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
T rwające 24 tygodnie badanie z g rupą kontrolną placebo m iało na celu ocenę skuteczności i b ezpieczeń stwa stosowania sitagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Doda nie sitagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikem ii. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmujący mi placebo. Trwające 2 6 tygodni badanie z grupą kontr o lną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeńst wa stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sitagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z is totną poprawą pa rametrów glik emii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pa cjentów leczonych sitagliptyną i przyjmujących placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u p acjentów lec zonych sitagliptyną i p rzyjmują cych placebo. Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 t ygodni) z metforminą lu b bez (przynajmniej 1500 mg). U pacje ntów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynos iła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na do bę. Dodanie sitagliptyny do in suliny spowodowało zna czącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano zna czącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwając ym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym lecz enia początkowe go stosowanie sitagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monotera pią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentó w leczonych sitaglipty ną w skojarz e niu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przy j mujących p lacebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sitagli ptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszys tkich grupach leczonych. Tabela 2. Wyniki HbA 1c uzyskane w kontrolowanych pla cebo badaniach dotycząc ych monoterapii i leczenia skojarzonego*

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Średnia początkowa wartośćHbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych † Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Badania dotyczące monoterapii
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę§(N= 193) 8,0 -0,5 -0,6‡(-0,8; -0,4)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobęǁ (N= 229) 8,0 -0,6 -0,8‡(-1,0; -0,6)
Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia metforminąǁ (N=453) 8,0 -0,7 -0,7‡(-0,8; -0,5)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazonemǁ(N=163) 8,1 -0,9 -0,7‡(-0,9; -0,5)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia glimepirydemǁ (N=102) 8,4 -0,3 -0,6‡(-0,8; -0,3)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobędodana do trwającego leczenia glimepiryd + metforminaǁ(N=115) 8,3 -0,6 -0,9‡(-1,1; -0,7)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazon + metformina#(N=152) 8,8 -1,2 -0,7‡(-1,0; -0,5)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)ǁ:Sitagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N=183) 8,8 -1,4 -1,6‡(-1,8; -1,3)

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Średnia początkowa wartośćHbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych † Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)ǁ:Sitagliptyna 50 mg +metformina 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1‡(-2,3; -1,8)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia insuliną (+/- metformina)ǁ(N=305) 8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶(-0,7; -0,4)

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). † Średnia najmniejszych k wadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemiczneg o i wartości po czątkowej. ‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone. § HbA 1c (%) w 18. tygodniu. ǁ HbA 1c (%) w 24. tygodniu. # HbA 1c (%) w 26. tygodniu. ¶ Średnia najmniejszych kwadratów, sko rygowana względem stosowania metformi ny w trakcie Wizyty 1 (tak/nie), stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względ em warto ści początkowej . Nie wykazano istotnych interakcji (p > 0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny). Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu przeprowadze nie oceny skuteczności i bezp ieczeństwa stosowania sitagliptyny w da wce 100 mg raz na dobę (N=528) w poró wnaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipog likemizujących (od co n ajmniej 4 miesięcy).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,43% w przypadku sitagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy (analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjści o wą wynoszącą 7,2%. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w obrębi e p rzewodu pokarmowego uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z 12,6% u pacjentów leczon ych metforminą. Częstość wyst ępowania hipoglikemii nie różniła się i stotnie w grupach leczonych (sitagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (s itagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg). W badaniu porów nującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowa nia sitagliptyny, jako leku dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii by ła niew y starczająca, sitagliptyna wykaz ywała podobne działanie do glipizy du w zakresie zmniejszania wartości HbA 1c .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wym agających dawki glipizy du wyn oszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trw ania badania. N iemniej jednak, wię cej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sitagliptynę niż w grupie przyjmującej g lipizyd. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono isto tne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porów naniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd ( – 1,5 względem +1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczno ści s yntezy i uwalniania insuliny, był korzy stniejszy w przypadku podawania sitagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sita gliptynę (4,9%) była zn acząco mniejsza niż w grupie st o sując ej glipizyd (32,0%).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwające 24 tygodnie badanie z g rupą kontrolną plac ebo , w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa sto sowania sitagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupe łnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściow a HbA 1c wynosił a 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./do bę. Pacjentów poinstruo wano, aby zwiększali dawkę insuliny glargin e na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sitagliptyn ą, a u pacjentów otrzymu jącyc h placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA 1c u pacjentów przyjmujących sitag lip tynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) uległa zmniejszeniu o – 1,31% w porównaniu do – 0,87% w przypadku pa cjentów przyjmujący ch placebo i insulinę (wraz z m etform iną lub bez metforminy) (różnica – 0,45% [95% CI: – 0,60; – 0,29]).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość wy stępowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sitagliptyną i insuliną (wraz z metforminą lub bez metformi ny) oraz 36,8% u pacjentów przy jmują cych placebo i insu linę (wraz z metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większ ego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpił a 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkie j hipoglikemii. Przeprowadzono badanie, w kt órym działanie sitagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5– 20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileni u umiarkowanym do ciężk iego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z przewlekłymi z aburzeniami cz ynnoś ci nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił < 50 ml/min).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszeni e w stosunku do poziomu wyjścio wego wartoś ci HbA 1c o – 0,76% u osób leczonych sitagliptyną i o – 0,64% u osób przyjm ujących glipizyd (anal iza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa sitagliptyny podawanej w dawce wyno szącej 25 mg lub 50 mg raz na d obę był na ogół zbliżon y do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących mo noterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sitagliptynę (6,2%) była znacząc o mniejsza niż w grupie stosują cej glipizyd (17,0%). Odnotow ano również istotną różnicę między grup ami w odniesieniu do zmiany masy c iał a w stosunku do wagi wyjściowej (sitagliptyna – 0,6 kg; glipizyd +1,2 kg). Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nere k (ESRD), w którym porównywano działani e sitagliptyny podawanej w dawce 25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5– 20 mg na dobę.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości H bA 1c o – 0,72% u osób leczonych sitagl iptyną i o – 0,87% u osób przyjmu jących glipizyd. W tym badaniu profil skutec zności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do p rofilu obserwowanego w innych b adaniach dotyczących mo notera pii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipo gli kemii nie różniła się istotnie między grupami leczonymi (sitagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%). W innym badaniu, w który m wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewl ekłym i zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), bezpiecz eńs two i tolerancja leczenia sitagliptyną podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych w grupie placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, po 12 tygodniach od notowano średnie zmniejszenie wartości HbA 1c (sitagliptyna: -0,59%; placebo: – 0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sitagliptyna: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach dot yczących monoterapii u p acjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Badanie TECOS był o randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z warto ścią HbA 1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chor ob ą CV, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmier zającym do regionalnych docelowych wa rtości dla HbA 1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u k tórych wartość eGFR wy nosiła < 30 ml/min/1,73 m 2 nie włączono do badania.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynno ści nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). W trakcie badania całkowita ś rednia szacunko wa (ang. SD) różnic a w artości HbA 1c w grupach leczonych sitagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI ( -0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowy m sercowo-naczyniowym punktem ko ńcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych , zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitaliz acji. Do drugorzędowych sercowo -naczy niowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpieni e zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego zł o żonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny ora z zastoinową niewyd oln ość serca wymagającą hospitalizacji.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sitagliptyna podawana jedn ocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowa ł a zwi ększenia ryzyka poważnych sercowo -naczy niowych działań niepożądanych lub ryz yka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 3). Tabela 3. Wskaźni ki wys tępowania złożonych zdarzeń sercowo -naczyniowych i głównych zdarzeń drugo rzę dowych

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna 100 mg Placebo Współczynnikryzyka(95% CI) wartość-p†
N (%) Wskaźni k częstościwystępowania na 100pacjento-lat* N (%) Wskaźnik częstości występowania na 100pacjento-lat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) < 0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem,udar mózgu niezakończony zgonemlub niestabilna dusznica bolesna wymagająca hospitalizacji) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna 100 mg Placebo Współczynnikryzyka(95% CI) wartość-p†
N (%) Wskaźni k częstości występow ania na100pacjento-lat* N (%) Wskaźnik częstości występowania na 100pacjento-lat*
Drugorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończonyzgonem) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonemi niezakończony zgonem) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
Udar mózgu (zakończony zgonemi niezakończony zgonem) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagającahospitalizacji‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento- lat oblicza się za pomocą następujące go wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento -lat obserwacji). † Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dl a złożonych punktów końcowych wartości – p odpowiadają t estowi równoważnośc i, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości -p o dpowiadają testowi różn ic we ws półczynnikach ryzyka. ‡ Anali zę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dos tosowano do niewydolno ść serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. Dzieci i młodzież Prz eprowadzono trwające 54 tygodni badanie z podw ójnie ślepą próbą, aby ocenić skuteczność i bezpie czeń stwo stosowania sitagliptyny podawanej w dawce 100 mg raz na dobę u dzieci i mł od zież y (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzy cą typu 2, u których nie stosowano leków hipoglikemizujących co najmniej przez 12 tygodni (z wartością H bA1c wyno szącą od 6,5% do 1 0%) lub u których stosowano insulinę w stałej daw ce przez co najmniej 12 tygodni (z w artością HbA1c wynoszącą od 7% do 10%).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów randomizowano do grupy le czonej sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę lub do grupy otrzymują cej placebo przez 20 tygodni. Średn ia wy jściowa wartość HbA1c wynosiła 7,5 %. Leczenie sit agliptyną w dawce 100 mg nie spowodowało istotnej poprawy wartości HbA 1c po 20 tygodniach. Zmnie jszenie wartości HbA1c u pacjentów leczonych s itagliptyną (N=95) wyniosło 0,0 % w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,2% u pacjentów otrzymujących pla cebo (N=95); ró żnica wyniosła -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Patrz punkt 4.2. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszące j 100 mg osobom zdrowym sitagliptyn a była szybko wchła niana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (median a T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzgl ędna biodostępność sita gliptyny wynosi około 87%.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poni e waż p rzyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na far makokinetykę , Ristaben może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwi ększało się w sposób pr oporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki lek u (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosząc ej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi okoł o 198 litrów. Frakcj a sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w prze ważającej mierze elimin owana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sit agliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sita gliptyny. Wykryto sześć metab olitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowia dają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzy mem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny j est CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykaz ały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny osobom zdr owym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi ł około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), któr y może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sita gliptyna jest także substratem dla gl ikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacj i sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym p ośr edniczy OAT3 (IC50=160  M) lub glikoproteina p (do 250  M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym sitagliptyna miała nie wielki w pływ na stężenie d igoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem gl ikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cuk rzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół pod obna. Z aburzenia czynności ner ek Prz eprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze z drowyc h osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ora z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czyn ności nerek na właściwoś ci farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 o raz ł agodnymi, umiar kowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do zdrowyc h osób stanowiących gru p ę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio oko ło 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnośc i nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/ min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dosto sowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam i czyn ności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze sch yłkową niewydolnością nerek , obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4 – krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana by ła w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, pocz ąws zy od 4. godziny po podaniu dawki).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżon ego do tego, jakie stwierdza si ę u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czyn ności wątr oby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (  9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywan ie dawki. Nie ma doświa dczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( > 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodzie wać, aby ciężkie zaburz enia c zynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w po deszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względ u na wiek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klin icznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farma kokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wyn oszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynos zącej 100 mg, w tej grupie pacj entów wartość AUC sit agliptyny w osoczu skoryg owana względem dawki była o około 18% niższa niż u doros łych pa cjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłyc h na podstawie liniowe j zależności PK/PD m ięd zy daw ką 50 mg a dawk ą 100 mg.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie prze prowadzono badań dotyczą cych stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub ws kaźnik masy ciała (BMI). Na pod stawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskan ych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wp ływu na farmako kin etykę sitagliptyny. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka , natomiast w przypadku narażen ia 19-krotnie przekracza jącego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy narażeniu prze kraczającym 67 razy naraż e nie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 t ygodni badaniu u szczurów nie stwierdzon o żadnego wpływ u n a zęb y przy n arażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów prz y narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksj a, drż enie, ograni czenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mi ęś ni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powoduj ących narażenie us trojowe na poziomie prze kraczającym około 23 razy narażenie człowieka.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas na rażenia 6-krotnie przekraczaj ąc ego na rażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykaza no genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowani a gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wyka zano kore lację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była praw dopodobnie zjawiskiem wtórnym do prze wlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek . Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotno ść nar a żenia w warunkac h klinicznych) obserwowane zmiany now otworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwo wano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu do tyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowe go szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u pło dów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 -kro tne narażenie czło wieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowiek a. Ze wz ględu na szeroki margines bez pieczeństwa powyższe obserwacje nie wsk azują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Si tagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4: 1).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszące j 100 mg osobom zdrowym sitagliptyn a była szybko wchła niana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (median a T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzgl ędna biodostępność sita gliptyny wynosi około 87%. Poni e waż p rzyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na far makokinetykę , Ristaben może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwi ększało się w sposób pr oporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki lek u (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosząc ej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi okoł o 198 litrów. Frakcj a sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w prze ważającej mierze elimin owana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sit agliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sita gliptyny. Wykryto sześć metab olitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowia dają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzy mem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny j est CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro wykaz ały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny osobom zdr owym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi ł około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), któr y może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sita gliptyna jest także substratem dla gl ikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacj i sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym p ośr edniczy OAT3 (IC50=160  M) lub glikoproteina p (do 250  M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała nie wielki w pływ na stężenie d igoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem gl ikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cuk rzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół pod obna. Z aburzenia czynności ner ek Prz eprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze z drowyc h osób.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ora z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czyn ności nerek na właściwoś ci farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 o raz ł agodnymi, umiar kowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowyc h osób stanowiących gru p ę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio oko ło 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnośc i nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/ min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dosto sowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam i czyn ności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze sch yłkową niewydolnością nerek , obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4 – krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana by ła w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, pocz ąws zy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżon ego do tego, jakie stwierdza si ę u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czyn ności wątr oby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (  9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywan ie dawki.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświa dczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( > 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodzie wać, aby ciężkie zaburz enia c zynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w po deszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względ u na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klin icznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farma kokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wyn oszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynos zącej 100 mg, w tej grupie pacj entów wartość AUC sit agliptyny w osoczu skoryg owana względem dawki była o około 18% niższa niż u doros łych pa cjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłyc h na podstawie liniowe j zależności PK/PD m ięd zy daw ką 50 mg a dawk ą 100 mg. Nie prze prowadzono badań dotyczą cych stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub ws kaźnik masy ciała (BMI). Na pod stawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskan ych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wp ływu na farmako kin etykę sitagliptyny.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka , natomiast w przypadku narażen ia 19-krotnie przekracza jącego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu prze kraczającym 67 razy naraż e nie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 t ygodni badaniu u szczurów nie stwierdzon o żadnego wpływ u n a zęb y przy n arażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów prz y narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksj a, drż enie, ograni czenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mi ęś ni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powoduj ących narażenie us trojowe na poziomie prze kraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas na rażenia 6-krotnie przekraczaj ąc ego na rażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykaza no genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowani a gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wyka zano kore lację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była praw dopodobnie zjawiskiem wtórnym do prze wlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotno ść nar a żenia w warunkac h klinicznych) obserwowane zmiany now otworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwo wano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu do tyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowe go szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u pło dów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 -kro tne narażenie czło wieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowiek a.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze wz ględu na szeroki margines bez pieczeństwa powyższe obserwacje nie wsk azują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Si tagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4: 1).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460) wapnia wodorofosforan bezwodny (E341) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) sodu fumaran stearylowy galusan propylu Otoczka: poli(alkohol winylowy) makrogol 3350 talk (E553b) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodnośc i farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste blistry (PVC/PE/PVDC i aluminium). Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych i 50 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych. Nie wszystkie wiel kości opakowa ń muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwan ia Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ristaben 25 mg tabletki powlekane Ristaben 50 mg tabletki powlekane Ristaben 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ristaben 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 25 mg sitagliptyny. Ristaben 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka z awiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 50 mg sitagliptyny. Ristaben 100 mg tabletki powlekane Każda ta bletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sitagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Ristaben 25 mg tabletki powlekane Ok rągła, różowa tabletka powlekana z „221” po jedne j stronie. Ristaben 50 mg tabletki powlekane Okrągła, jasnobeżowa tabletka powlekana z „112” p o jednej stronie. Ristaben 100 mg tabletki powlekane Okrągła, beżowa tabletka powlekana z „277” po jednej stronie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ristaben jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii:  u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłąc znie di etą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z :  metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie je dynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;  pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie met forminy jest niewłaściwe z powodu p rzeciwwskazań lub ni etolerancji;  agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPAR  ) (tj.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonist y receptora PPAR  jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połąc ze niu z agonistą receptora PPAR  w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z :  pochodną sulfonylomocznika i me tforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wysta rczają do odpowiedniej kontroli glikemii;  agonistą receptora PPAR  i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPAR  jest wskazane i kiedy sto sowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowied niej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Ristaben jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metformin ą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie za pewniają odpowiedniej ko ntroli glikemii.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sitagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę . W przypadku stosowania w skojarzeniu z me tforminą i (lub) agonistą receptora PPAR  , należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR  i jednocześnie stosować produkt leczniczy Ristaben. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z poch odną sulfonylomocznika lub z insuliną , można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Ristaben, należy przyjąć ją ja k najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]  60 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynno ś ci nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) dawka produktu leczniczego Ristaben wynosi 50 mg raz na dobę . U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ( GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) l ub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end – stage renal disease ) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrze wnowej, dawka produktu leczniczego Ristaben wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy mo ż na przy jmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przepro wadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Ristaben, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono ba dań produktu leczniczego Ristaben z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami cz ynności wątroby , zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się sp od ziewać , aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitag liptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sitaglipt yny nie należy stosować u dzieci i młodzież y w wieku od 10 do 17 lat ze względ u na niewystarczającą skuteczność .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Ristaben można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożnoś ci dot yczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP- 4 wiąże się z ryzykiem wystąpi enia ostrego zapalenia trzustki . Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem ws pomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzu stki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zap alenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Ristaben oraz inne potenc jalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze . W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ristaben.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ristaben w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy p owodują hipogli kemię (np. metforminą i (lub) agonistą recept ora PPAR  ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia był a obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insul iną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz pun kt 4.2). Zaburzen ia czynności nerek Sitagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających s tosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie daw ki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawi dłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, nal eży sprawdzić w arunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu pr oduktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitag liptyną . Reakcj e te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy or az złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa – Johnsona. Początek tych r eakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przer wać stosowanie produktu leczniczego Ristaben. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu pro duktu leczniczego do obrotu zgłaszano występo wanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów prz yjmujących inhibitory DPP -4, w tym sitag liptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Ris taben. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę , to znaczy lek uznaje się za „ wolny od sodu ” .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ry zyko wystąpienia znaczą cych klinicznie interakcji z jednocześni e stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 ze wspó łudziałe m CYP2C8. U pacjentów z p rawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udzia ł em CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabol izm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkic h zaburzeń czynności n erek lub schyłkowej niewydolnośc i nerek (ESRD, ang. end – stage renal disease ). Z tego wzgl ędu istnieje możliwość, że si lnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynn ości nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpły w silnie dz iałających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zabu rzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wy kazały, że sitaglip tyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym p ośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT 3 nie było oceniane w warunkach in vivo . Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na d obę z sitagliptyną w dawce 50 m g nie powodowało znaczą cej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cuk rzycą typu 2.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny. Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyn ą w pojedynczej dawce dou stnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz C max sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerko wy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmian ie. Z tego względu nie na leży spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sitagliptyny na inne produkty leczn icze Digoksyna : Sitagliptyna mi ała niewielki wpływ na s tężen ie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Nie zaleca się dost osowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digok syną. Dane z badań in vitro wskazu ją, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie pow odowała znacząc ych zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wsk azując na niewielką możliwość w chodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo . Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczający ch dan ych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwie rzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie je st znane. Z powodu braku danych dotyc zących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Ristaben w ok resie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego . Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Pro dukt leczniczy Ristaben nie powinien być stosowany podczas karmienia pie rsią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolno ść prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ristaben nie ma wpł ywu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania mas zyn nale ży wziąć pod uwagę, że z głaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadt o należy poinformować pacjent a o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insulin ą.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożą dane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działani a niepożą dane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i ins uliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań n iep ożądanych w uję ciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowa nia okre ślono jako występujące: bardz o często (≥1/10) ; często (≥1/100 do <1/10); n iezbyt często (≥1/100 0 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tab ela 1. Częstość występo wania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sitagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*,† częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często
zawroty głowy niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia niezbyt często
wymioty* częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie częstość nieznana

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† częstość nieznana
wysypka*,† częstość nieznana
pokrzywka*,† częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespółStevensa-Johnsona*,† częstość nieznana
pemfigoid pęcherzowy* częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów* częstość nieznana
bóle mięśni* częstość nieznana
ból pleców* częstość nieznana
artropatia* częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* częstość nieznana

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeni u produktu leczniczego do obrotu. † Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie b ezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Op is wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożą danyc h związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane z głaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmow ały zakażenia górnych d róg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła . Dodatkowe dzi ałania n iepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów le czonych sitagliptyną (bez osiągnięcia pozio mu 5%, ale w ystępujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sitaglipt yną niż w grupie kontrolnej ), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożąd anych przy stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądan e występowało bardz o często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą ), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarów no z met forminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metf orminą lub pioglitazonem), zapa rcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metform iną), obrzęki obwo dowe (cz ęst o przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą ) , senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metfo rminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną ( zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sitagliptyny u dzieci i młodzieży z cukr zycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil dz iałań nie p ożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosł ych. Badanie bezp ieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ), oceniającego wpływ sitaglipt yny na układ sercowo -naczyn iowy włączono 7332 pacjentów leczonych si tagliptyną w dawce 100 mg na dob ę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) oraz 7339 pacjentów z populacji wy odrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymują cych placebo. Obie metody leczenia stosowano je dnocześnie z zazwyczaj stosowany m leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular ) .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkic h dzia łań niepożądanych u pacjentów otrzymując ych sitagliptyn ę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wś ród pacjentów, którzy w chwili r ozpoczęc ia badania stosowali ins ulinę i (lub) sulfonylomocznik, częstość występowania ciężki ej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wś ród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęci a badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występow a nia ciężkiej h ipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pa cjentów leczonych sitagliptyną wyno siła 0,3% i 0,2% w grupie pacjen tów otrzymujących placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrz ewanych działań niepożą danych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowani e stosunku korz yści do ryzyka sto sowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za poś rednictwem krajowego systemu zg ł aszania wymienionego w za łączniku V .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałe m zdrowych osób i z gru pą kontrolną sitagl iptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minima lne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 8 00 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podaw ania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresa ch do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewo du pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektr okardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrze ba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas he modializy trwającej 3 d o 4 godz in usunięto około 13,5% podan ej dawki. W określonych stanach kliniczny ch można rozważyć zastosowan ie p rzedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOlogiczne 5.1 Właściwoś ci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Mechanizm działania Ristaben należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych in hibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczni czego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipepty d insulinotropowy (GIP) uwalniane są w j elicie przez ca ły dzień, a ich st ężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjol ogicznej kontroli homeostazy gl ukozy.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie g lukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone , GLP-1 oraz GI P zwiększają syntezę insuliny i uwal nianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cykli cznego AMP. W zwierzęcy ch modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP -1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwię kszenie reaktywno ś c i komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny n a sila się wychwyt glukoz y w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia gluk agonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we kr wi. Dzia łanie GLP -1 i GIP zależ y od g lukozy tak, że kied y stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insulin y nasila się ze wzroste m stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowy ch. Ponadto GLP-1 nie zaburza pra widłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP -1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szy bką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP- 4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP -1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sita gliptyna zwię ksza uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężen ie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglob iny A 1c (HbA 1c ) oraz zmniejszeni a stężenia glukozy na czczo i po po siłku.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zal e żny od glukozy mechanizm dzi ałan ia s itagliptyny różni się od mechanizmu działania pocho dnych sulfo nylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insu liny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i m o że pr owadzić do hipoglikemii u pacjentów z cuk rzycą typu 2 o raz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stęże niach terapeutycznych. W trw ającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowy ch osób sama si tagliptyna zwiększała stężenia aktyw nej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwi ększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i ca łkowitego GLP -1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metfor miny wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sitaglip tyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństw o stosowania Ogólnie sitaglipty na poprawiała kontrolę glikem ii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dor osł ych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2). Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa s tosowania sitagliptyny w monoterapii. Leczenie sitaglip tyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę wartości HbA 1c , stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po po siłku (ang. post -prandial glucose, 2-hour PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano popr awę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA- β (Homeostasis Model Assessment- β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz ws kaźników reaktywności k omórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sitagliptyną była zbliżona do częstości hi poglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sitagliptyny nie pow odowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placeb o. W porównaniu z placebo sitagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowy ch badaniach sitagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wa rtości wyjściowych u pacjentów leczonyc h sitagliptyną i placebo była porówny walna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sitagliptyną lub placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
T rwające 24 tygodnie badanie z g rupą kontrolną placebo m iało na celu ocenę skuteczności i b ezpieczeń stwa stosowania sitagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Doda nie sitagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikem ii. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmujący mi placebo. Trwające 2 6 tygodni badanie z grupą kontr o lną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeńst wa stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sitagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z is totną poprawą pa rametrów glik emii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pa cjentów leczonych sitagliptyną i przyjmujących placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u p acjentów lec zonych sitagliptyną i p rzyjmują cych placebo. Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 t ygodni) z metforminą lu b bez (przynajmniej 1500 mg). U pacje ntów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynos iła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na do bę. Dodanie sitagliptyny do in suliny spowodowało zna czącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano zna czącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwając ym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym lecz enia początkowe go stosowanie sitagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monotera pią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentó w leczonych sitaglipty ną w skojarz e niu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przy j mujących p lacebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sitagli ptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszys tkich grupach leczonych. Tabela 2. Wyniki HbA 1c uzyskane w kontrolowanych pla cebo badaniach dotycząc ych monoterapii i leczenia skojarzonego*

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Średnia początkowa wartośćHbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych † Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Badania dotyczące monoterapii
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę§(N= 193) 8,0 -0,5 -0,6‡(-0,8; -0,4)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobęǁ (N= 229) 8,0 -0,6 -0,8‡(-1,0; -0,6)
Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia metforminąǁ (N=453) 8,0 -0,7 -0,7‡(-0,8; -0,5)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazonemǁ(N=163) 8,1 -0,9 -0,7‡(-0,9; -0,5)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia glimepirydemǁ (N=102) 8,4 -0,3 -0,6‡(-0,8; -0,3)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobędodana do trwającego leczenia glimepiryd + metforminaǁ(N=115) 8,3 -0,6 -0,9‡(-1,1; -0,7)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazon + metformina#(N=152) 8,8 -1,2 -0,7‡(-1,0; -0,5)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)ǁ:Sitagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N=183) 8,8 -1,4 -1,6‡(-1,8; -1,3)

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Średnia początkowa wartośćHbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych † Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)ǁ:Sitagliptyna 50 mg +metformina 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1‡(-2,3; -1,8)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia insuliną (+/- metformina)ǁ(N=305) 8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶(-0,7; -0,4)

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). † Średnia najmniejszych k wadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemiczneg o i wartości po czątkowej. ‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone. § HbA 1c (%) w 18. tygodniu. ǁ HbA 1c (%) w 24. tygodniu. # HbA 1c (%) w 26. tygodniu. ¶ Średnia najmniejszych kwadratów, sko rygowana względem stosowania metformi ny w trakcie Wizyty 1 (tak/nie), stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względ em warto ści początkowej . Nie wykazano istotnych interakcji (p > 0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny). Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu przeprowadze nie oceny skuteczności i bezp ieczeństwa stosowania sitagliptyny w da wce 100 mg raz na dobę (N=528) w poró wnaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipog likemizujących (od co n ajmniej 4 miesięcy).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,43% w przypadku sitagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy (analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjści o wą wynoszącą 7,2%. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w obrębi e p rzewodu pokarmowego uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z 12,6% u pacjentów leczon ych metforminą. Częstość wyst ępowania hipoglikemii nie różniła się i stotnie w grupach leczonych (sitagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (s itagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg). W badaniu porów nującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowa nia sitagliptyny, jako leku dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii by ła niew y starczająca, sitagliptyna wykaz ywała podobne działanie do glipizy du w zakresie zmniejszania wartości HbA 1c .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wym agających dawki glipizy du wyn oszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trw ania badania. N iemniej jednak, wię cej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sitagliptynę niż w grupie przyjmującej g lipizyd. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono isto tne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porów naniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd ( – 1,5 względem +1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczno ści s yntezy i uwalniania insuliny, był korzy stniejszy w przypadku podawania sitagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sita gliptynę (4,9%) była zn acząco mniejsza niż w grupie st o sując ej glipizyd (32,0%).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwające 24 tygodnie badanie z g rupą kontrolną plac ebo , w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa sto sowania sitagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupe łnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściow a HbA 1c wynosił a 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./do bę. Pacjentów poinstruo wano, aby zwiększali dawkę insuliny glargin e na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sitagliptyn ą, a u pacjentów otrzymu jącyc h placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA 1c u pacjentów przyjmujących sitag lip tynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) uległa zmniejszeniu o – 1,31% w porównaniu do – 0,87% w przypadku pa cjentów przyjmujący ch placebo i insulinę (wraz z m etform iną lub bez metforminy) (różnica – 0,45% [95% CI: – 0,60; – 0,29]).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość wy stępowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sitagliptyną i insuliną (wraz z metforminą lub bez metformi ny) oraz 36,8% u pacjentów przy jmują cych placebo i insu linę (wraz z metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większ ego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpił a 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkie j hipoglikemii. Przeprowadzono badanie, w kt órym działanie sitagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5– 20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileni u umiarkowanym do ciężk iego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z przewlekłymi z aburzeniami cz ynnoś ci nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił < 50 ml/min).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszeni e w stosunku do poziomu wyjścio wego wartoś ci HbA 1c o – 0,76% u osób leczonych sitagliptyną i o – 0,64% u osób przyjm ujących glipizyd (anal iza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa sitagliptyny podawanej w dawce wyno szącej 25 mg lub 50 mg raz na d obę był na ogół zbliżon y do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących mo noterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sitagliptynę (6,2%) była znacząc o mniejsza niż w grupie stosują cej glipizyd (17,0%). Odnotow ano również istotną różnicę między grup ami w odniesieniu do zmiany masy c iał a w stosunku do wagi wyjściowej (sitagliptyna – 0,6 kg; glipizyd +1,2 kg). Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nere k (ESRD), w którym porównywano działani e sitagliptyny podawanej w dawce 25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5– 20 mg na dobę.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości H bA 1c o – 0,72% u osób leczonych sitagl iptyną i o – 0,87% u osób przyjmu jących glipizyd. W tym badaniu profil skutec zności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do p rofilu obserwowanego w innych b adaniach dotyczących mo notera pii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipo gli kemii nie różniła się istotnie między grupami leczonymi (sitagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%). W innym badaniu, w który m wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewl ekłym i zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), bezpiecz eńs two i tolerancja leczenia sitagliptyną podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych w grupie placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, po 12 tygodniach od notowano średnie zmniejszenie wartości HbA 1c (sitagliptyna: -0,59%; placebo: – 0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sitagliptyna: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach dot yczących monoterapii u p acjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Badanie TECOS był o randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z warto ścią HbA 1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chor ob ą CV, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmier zającym do regionalnych docelowych wa rtości dla HbA 1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u k tórych wartość eGFR wy nosiła < 30 ml/min/1,73 m 2 nie włączono do badania.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynno ści nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). W trakcie badania całkowita ś rednia szacunko wa (ang. SD) różnic a w artości HbA 1c w grupach leczonych sitagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI ( -0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowy m sercowo-naczyniowym punktem ko ńcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych , zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitaliz acji. Do drugorzędowych sercowo -naczy niowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpieni e zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego zł o żonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny ora z zastoinową niewyd oln ość serca wymagającą hospitalizacji.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sitagliptyna podawana jedn ocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowa ł a zwi ększenia ryzyka poważnych sercowo -naczy niowych działań niepożądanych lub ryz yka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 3). Tabela 3. Wskaźni ki wys tępowania złożonych zdarzeń sercowo -naczyniowych i głównych zdarzeń drugo rzę dowych

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna 100 mg Placebo Współczynnikryzyka(95% CI) wartość-p†
N (%) Wskaźni k częstościwystępowania na 100pacjento-lat* N (%) Wskaźnik częstości występowania na 100pacjento-lat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) < 0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem,udar mózgu niezakończony zgonemlub niestabilna dusznica bolesna wymagająca hospitalizacji) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna 100 mg Placebo Współczynnikryzyka(95% CI) wartość-p†
N (%) Wskaźni k częstości występow ania na100pacjento-lat* N (%) Wskaźnik częstości występowania na 100pacjento-lat*
Drugorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończonyzgonem) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonemi niezakończony zgonem) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
Udar mózgu (zakończony zgonemi niezakończony zgonem) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagającahospitalizacji‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento- lat oblicza się za pomocą następujące go wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento -lat obserwacji). † Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dl a złożonych punktów końcowych wartości – p odpowiadają t estowi równoważnośc i, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości -p o dpowiadają testowi różn ic we ws półczynnikach ryzyka. ‡ Anali zę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dos tosowano do niewydolno ść serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. Dzieci i młodzież Prz eprowadzono trwające 54 tygodni badanie z podw ójnie ślepą próbą, aby ocenić skuteczność i bezpie czeń stwo stosowania sitagliptyny podawanej w dawce 100 mg raz na dobę u dzieci i mł od zież y (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzy cą typu 2, u których nie stosowano leków hipoglikemizujących co najmniej przez 12 tygodni (z wartością H bA1c wyno szącą od 6,5% do 1 0%) lub u których stosowano insulinę w stałej daw ce przez co najmniej 12 tygodni (z w artością HbA1c wynoszącą od 7% do 10%).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów randomizowano do grupy le czonej sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę lub do grupy otrzymują cej placebo przez 20 tygodni. Średn ia wy jściowa wartość HbA1c wynosiła 7,5 %. Leczenie sit agliptyną w dawce 100 mg nie spowodowało istotnej poprawy wartości HbA 1c po 20 tygodniach. Zmnie jszenie wartości HbA1c u pacjentów leczonych s itagliptyną (N=95) wyniosło 0,0 % w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,2% u pacjentów otrzymujących pla cebo (N=95); ró żnica wyniosła -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Patrz punkt 4.2. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszące j 100 mg osobom zdrowym sitagliptyn a była szybko wchła niana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (median a T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzgl ędna biodostępność sita gliptyny wynosi około 87%.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poni e waż p rzyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na far makokinetykę , Ristaben może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwi ększało się w sposób pr oporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki lek u (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosząc ej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi okoł o 198 litrów. Frakcj a sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w prze ważającej mierze elimin owana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sit agliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sita gliptyny. Wykryto sześć metab olitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowia dają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzy mem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny j est CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykaz ały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny osobom zdr owym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi ł około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), któr y może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sita gliptyna jest także substratem dla gl ikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacj i sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym p ośr edniczy OAT3 (IC50=160  M) lub glikoproteina p (do 250  M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym sitagliptyna miała nie wielki w pływ na stężenie d igoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem gl ikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cuk rzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół pod obna. Z aburzenia czynności ner ek Prz eprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze z drowyc h osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ora z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czyn ności nerek na właściwoś ci farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 o raz ł agodnymi, umiar kowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do zdrowyc h osób stanowiących gru p ę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio oko ło 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnośc i nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/ min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dosto sowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam i czyn ności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze sch yłkową niewydolnością nerek , obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4 – krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana by ła w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, pocz ąws zy od 4. godziny po podaniu dawki).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżon ego do tego, jakie stwierdza si ę u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czyn ności wątr oby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (  9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywan ie dawki. Nie ma doświa dczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( > 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodzie wać, aby ciężkie zaburz enia c zynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w po deszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względ u na wiek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klin icznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farma kokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wyn oszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynos zącej 100 mg, w tej grupie pacj entów wartość AUC sit agliptyny w osoczu skoryg owana względem dawki była o około 18% niższa niż u doros łych pa cjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłyc h na podstawie liniowe j zależności PK/PD m ięd zy daw ką 50 mg a dawk ą 100 mg.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie prze prowadzono badań dotyczą cych stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub ws kaźnik masy ciała (BMI). Na pod stawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskan ych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wp ływu na farmako kin etykę sitagliptyny. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka , natomiast w przypadku narażen ia 19-krotnie przekracza jącego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy narażeniu prze kraczającym 67 razy naraż e nie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 t ygodni badaniu u szczurów nie stwierdzon o żadnego wpływ u n a zęb y przy n arażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów prz y narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksj a, drż enie, ograni czenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mi ęś ni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powoduj ących narażenie us trojowe na poziomie prze kraczającym około 23 razy narażenie człowieka.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas na rażenia 6-krotnie przekraczaj ąc ego na rażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykaza no genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowani a gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wyka zano kore lację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była praw dopodobnie zjawiskiem wtórnym do prze wlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek . Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotno ść nar a żenia w warunkac h klinicznych) obserwowane zmiany now otworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwo wano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu do tyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowe go szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u pło dów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 -kro tne narażenie czło wieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowiek a. Ze wz ględu na szeroki margines bez pieczeństwa powyższe obserwacje nie wsk azują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Si tagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4: 1).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszące j 100 mg osobom zdrowym sitagliptyn a była szybko wchła niana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (median a T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzgl ędna biodostępność sita gliptyny wynosi około 87%. Poni e waż p rzyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na far makokinetykę , Ristaben może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwi ększało się w sposób pr oporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki lek u (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosząc ej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi okoł o 198 litrów. Frakcj a sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w prze ważającej mierze elimin owana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sit agliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sita gliptyny. Wykryto sześć metab olitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowia dają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzy mem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny j est CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro wykaz ały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny osobom zdr owym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi ł około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), któr y może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sita gliptyna jest także substratem dla gl ikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacj i sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym p ośr edniczy OAT3 (IC50=160  M) lub glikoproteina p (do 250  M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała nie wielki w pływ na stężenie d igoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem gl ikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cuk rzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół pod obna. Z aburzenia czynności ner ek Prz eprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze z drowyc h osób.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ora z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czyn ności nerek na właściwoś ci farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 o raz ł agodnymi, umiar kowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowyc h osób stanowiących gru p ę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio oko ło 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnośc i nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/ min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dosto sowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam i czyn ności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze sch yłkową niewydolnością nerek , obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4 – krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana by ła w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, pocz ąws zy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżon ego do tego, jakie stwierdza si ę u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czyn ności wątr oby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (  9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywan ie dawki.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświa dczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( > 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodzie wać, aby ciężkie zaburz enia c zynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w po deszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względ u na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klin icznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farma kokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wyn oszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynos zącej 100 mg, w tej grupie pacj entów wartość AUC sit agliptyny w osoczu skoryg owana względem dawki była o około 18% niższa niż u doros łych pa cjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłyc h na podstawie liniowe j zależności PK/PD m ięd zy daw ką 50 mg a dawk ą 100 mg. Nie prze prowadzono badań dotyczą cych stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub ws kaźnik masy ciała (BMI). Na pod stawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskan ych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wp ływu na farmako kin etykę sitagliptyny.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka , natomiast w przypadku narażen ia 19-krotnie przekracza jącego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu prze kraczającym 67 razy naraż e nie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 t ygodni badaniu u szczurów nie stwierdzon o żadnego wpływ u n a zęb y przy n arażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów prz y narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksj a, drż enie, ograni czenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mi ęś ni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powoduj ących narażenie us trojowe na poziomie prze kraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas na rażenia 6-krotnie przekraczaj ąc ego na rażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykaza no genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowani a gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wyka zano kore lację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była praw dopodobnie zjawiskiem wtórnym do prze wlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotno ść nar a żenia w warunkac h klinicznych) obserwowane zmiany now otworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwo wano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu do tyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowe go szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u pło dów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 -kro tne narażenie czło wieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowiek a.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze wz ględu na szeroki margines bez pieczeństwa powyższe obserwacje nie wsk azują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Si tagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4: 1).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460) wapnia wodorofosforan bezwodny (E341) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) sodu fumaran stearylowy galusan propylu Otoczka: poli(alkohol winylowy) makrogol 3350 talk (E553b) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodnośc i farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste blistry (PVC/PE/PVDC i aluminium). Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych i 50 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych. Nie wszystkie wiel kości opakowa ń muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwan ia Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ristaben 25 mg tabletki powlekane Ristaben 50 mg tabletki powlekane Ristaben 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ristaben 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 25 mg sitagliptyny. Ristaben 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka z awiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 50 mg sitagliptyny. Ristaben 100 mg tabletki powlekane Każda ta bletka zawiera sitagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sitagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Ristaben 25 mg tabletki powlekane Ok rągła, różowa tabletka powlekana z „221” po jedne j stronie. Ristaben 50 mg tabletki powlekane Okrągła, jasnobeżowa tabletka powlekana z „112” p o jednej stronie. Ristaben 100 mg tabletki powlekane Okrągła, beżowa tabletka powlekana z „277” po jednej stronie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ristaben jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii:  u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłąc znie di etą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z :  metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie je dynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii;  pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie met forminy jest niewłaściwe z powodu p rzeciwwskazań lub ni etolerancji;  agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPAR  ) (tj.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonist y receptora PPAR  jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połąc ze niu z agonistą receptora PPAR  w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z :  pochodną sulfonylomocznika i me tforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wysta rczają do odpowiedniej kontroli glikemii;  agonistą receptora PPAR  i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPAR  jest wskazane i kiedy sto sowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowied niej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Ristaben jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metformin ą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie za pewniają odpowiedniej ko ntroli glikemii.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sitagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę . W przypadku stosowania w skojarzeniu z me tforminą i (lub) agonistą receptora PPAR  , należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR  i jednocześnie stosować produkt leczniczy Ristaben. W przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z poch odną sulfonylomocznika lub z insuliną , można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Ristaben, należy przyjąć ją ja k najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR]  60 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynno ś ci nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) dawka produktu leczniczego Ristaben wynosi 50 mg raz na dobę . U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ( GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) l ub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end – stage renal disease ) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrze wnowej, dawka produktu leczniczego Ristaben wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy mo ż na przy jmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przepro wadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Ristaben, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono ba dań produktu leczniczego Ristaben z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami cz ynności wątroby , zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się sp od ziewać , aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitag liptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sitaglipt yny nie należy stosować u dzieci i młodzież y w wieku od 10 do 17 lat ze względ u na niewystarczającą skuteczność .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Ristaben można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożnoś ci dot yczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Ristaben u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP- 4 wiąże się z ryzykiem wystąpi enia ostrego zapalenia trzustki . Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem ws pomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzu stki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zap alenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Ristaben oraz inne potenc jalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze . W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ristaben.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ristaben w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy p owodują hipogli kemię (np. metforminą i (lub) agonistą recept ora PPAR  ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia był a obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insul iną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz pun kt 4.2). Zaburzen ia czynności nerek Sitagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających s tosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie daw ki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawi dłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, nal eży sprawdzić w arunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu pr oduktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitag liptyną . Reakcj e te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy or az złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa – Johnsona. Początek tych r eakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przer wać stosowanie produktu leczniczego Ristaben. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu pro duktu leczniczego do obrotu zgłaszano występo wanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów prz yjmujących inhibitory DPP -4, w tym sitag liptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Ris taben. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę , to znaczy lek uznaje się za „ wolny od sodu ” .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ry zyko wystąpienia znaczą cych klinicznie interakcji z jednocześni e stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 ze wspó łudziałe m CYP2C8. U pacjentów z p rawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udzia ł em CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabol izm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkic h zaburzeń czynności n erek lub schyłkowej niewydolnośc i nerek (ESRD, ang. end – stage renal disease ). Z tego wzgl ędu istnieje możliwość, że si lnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynn ości nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpły w silnie dz iałających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zabu rzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wy kazały, że sitaglip tyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym p ośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT 3 nie było oceniane w warunkach in vivo . Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na d obę z sitagliptyną w dawce 50 m g nie powodowało znaczą cej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cuk rzycą typu 2.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny. Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyn ą w pojedynczej dawce dou stnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz C max sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerko wy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmian ie. Z tego względu nie na leży spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sitagliptyny na inne produkty leczn icze Digoksyna : Sitagliptyna mi ała niewielki wpływ na s tężen ie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie zaleca się dost osowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digok syną. Dane z badań in vitro wskazu ją, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie pow odowała znacząc ych zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wsk azując na niewielką możliwość w chodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo . Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczający ch dan ych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwie rzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie je st znane. Z powodu braku danych dotyc zących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Ristaben w ok resie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego . Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Pro dukt leczniczy Ristaben nie powinien być stosowany podczas karmienia pie rsią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolno ść prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ristaben nie ma wpł ywu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn . Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania mas zyn nale ży wziąć pod uwagę, że z głaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadt o należy poinformować pacjent a o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Ristaben w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insulin ą.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożą dane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działani a niepożą dane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i ins uliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań n iep ożądanych w uję ciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowa nia okre ślono jako występujące: bardz o często (≥1/10) ; często (≥1/100 do <1/10); n iezbyt często (≥1/100 0 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tab ela 1. Częstość występo wania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sitagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*,† częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często
zawroty głowy niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia niezbyt często
wymioty* częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie częstość nieznana

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† częstość nieznana
wysypka*,† częstość nieznana
pokrzywka*,† częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespółStevensa-Johnsona*,† częstość nieznana
pemfigoid pęcherzowy* częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów* częstość nieznana
bóle mięśni* częstość nieznana
ból pleców* częstość nieznana
artropatia* częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* częstość nieznana

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeni u produktu leczniczego do obrotu. † Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie b ezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Op is wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożą danyc h związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane z głaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmow ały zakażenia górnych d róg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła . Dodatkowe dzi ałania n iepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów le czonych sitagliptyną (bez osiągnięcia pozio mu 5%, ale w ystępujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sitaglipt yną niż w grupie kontrolnej ), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożąd anych przy stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądan e występowało bardz o często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą ), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarów no z met forminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metf orminą lub pioglitazonem), zapa rcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metform iną), obrzęki obwo dowe (cz ęst o przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą ) , senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metfo rminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną ( zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sitagliptyny u dzieci i młodzieży z cukr zycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil dz iałań nie p ożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosł ych. Badanie bezp ieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin ), oceniającego wpływ sitaglipt yny na układ sercowo -naczyn iowy włączono 7332 pacjentów leczonych si tagliptyną w dawce 100 mg na dob ę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) oraz 7339 pacjentów z populacji wy odrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymują cych placebo. Obie metody leczenia stosowano je dnocześnie z zazwyczaj stosowany m leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular ) .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkic h dzia łań niepożądanych u pacjentów otrzymując ych sitagliptyn ę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wś ród pacjentów, którzy w chwili r ozpoczęc ia badania stosowali ins ulinę i (lub) sulfonylomocznik, częstość występowania ciężki ej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wś ród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęci a badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występow a nia ciężkiej h ipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pa cjentów leczonych sitagliptyną wyno siła 0,3% i 0,2% w grupie pacjen tów otrzymujących placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrz ewanych działań niepożą danych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowani e stosunku korz yści do ryzyka sto sowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za poś rednictwem krajowego systemu zg ł aszania wymienionego w za łączniku V .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałe m zdrowych osób i z gru pą kontrolną sitagl iptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minima lne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 8 00 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podaw ania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresa ch do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewo du pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektr okardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrze ba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas he modializy trwającej 3 d o 4 godz in usunięto około 13,5% podan ej dawki. W określonych stanach kliniczny ch można rozważyć zastosowan ie p rzedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOlogiczne 5.1 Właściwoś ci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Mechanizm działania Ristaben należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych in hibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczni czego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipepty d insulinotropowy (GIP) uwalniane są w j elicie przez ca ły dzień, a ich st ężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjol ogicznej kontroli homeostazy gl ukozy.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie g lukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone , GLP-1 oraz GI P zwiększają syntezę insuliny i uwal nianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cykli cznego AMP. W zwierzęcy ch modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP -1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwię kszenie reaktywno ś c i komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny n a sila się wychwyt glukoz y w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia gluk agonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we kr wi. Dzia łanie GLP -1 i GIP zależ y od g lukozy tak, że kied y stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insulin y nasila się ze wzroste m stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowy ch. Ponadto GLP-1 nie zaburza pra widłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP -1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szy bką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP- 4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP -1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sita gliptyna zwię ksza uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężen ie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglob iny A 1c (HbA 1c ) oraz zmniejszeni a stężenia glukozy na czczo i po po siłku.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zal e żny od glukozy mechanizm dzi ałan ia s itagliptyny różni się od mechanizmu działania pocho dnych sulfo nylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insu liny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i m o że pr owadzić do hipoglikemii u pacjentów z cuk rzycą typu 2 o raz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stęże niach terapeutycznych. W trw ającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowy ch osób sama si tagliptyna zwiększała stężenia aktyw nej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwi ększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i ca łkowitego GLP -1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metfor miny wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sitaglip tyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństw o stosowania Ogólnie sitaglipty na poprawiała kontrolę glikem ii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dor osł ych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2). Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa s tosowania sitagliptyny w monoterapii. Leczenie sitaglip tyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę wartości HbA 1c , stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po po siłku (ang. post -prandial glucose, 2-hour PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano popr awę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA- β (Homeostasis Model Assessment- β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz ws kaźników reaktywności k omórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii obserwowana u pacjentów leczonych sitagliptyną była zbliżona do częstości hi poglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sitagliptyny nie pow odowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placeb o. W porównaniu z placebo sitagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowy ch badaniach sitagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wa rtości wyjściowych u pacjentów leczonyc h sitagliptyną i placebo była porówny walna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sitagliptyną lub placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
T rwające 24 tygodnie badanie z g rupą kontrolną placebo m iało na celu ocenę skuteczności i b ezpieczeń stwa stosowania sitagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanego do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Doda nie sitagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikem ii. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmujący mi placebo. Trwające 2 6 tygodni badanie z grupą kontr o lną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeńst wa stosowania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sitagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z is totną poprawą pa rametrów glik emii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pa cjentów leczonych sitagliptyną i przyjmujących placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u p acjentów lec zonych sitagliptyną i p rzyjmują cych placebo. Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 t ygodni) z metforminą lu b bez (przynajmniej 1500 mg). U pacje ntów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynos iła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na do bę. Dodanie sitagliptyny do in suliny spowodowało zna czącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano zna czącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwając ym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym lecz enia początkowe go stosowanie sitagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monotera pią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentó w leczonych sitaglipty ną w skojarz e niu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przy j mujących p lacebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sitagli ptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszys tkich grupach leczonych. Tabela 2. Wyniki HbA 1c uzyskane w kontrolowanych pla cebo badaniach dotycząc ych monoterapii i leczenia skojarzonego*

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Średnia początkowa wartośćHbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych † Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Badania dotyczące monoterapii
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę§(N= 193) 8,0 -0,5 -0,6‡(-0,8; -0,4)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobęǁ (N= 229) 8,0 -0,6 -0,8‡(-1,0; -0,6)
Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia metforminąǁ (N=453) 8,0 -0,7 -0,7‡(-0,8; -0,5)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazonemǁ(N=163) 8,1 -0,9 -0,7‡(-0,9; -0,5)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia glimepirydemǁ (N=102) 8,4 -0,3 -0,6‡(-0,8; -0,3)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobędodana do trwającego leczenia glimepiryd + metforminaǁ(N=115) 8,3 -0,6 -0,9‡(-1,1; -0,7)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazon + metformina#(N=152) 8,8 -1,2 -0,7‡(-1,0; -0,5)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)ǁ:Sitagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N=183) 8,8 -1,4 -1,6‡(-1,8; -1,3)

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Średnia początkowa wartośćHbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych † Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)ǁ:Sitagliptyna 50 mg +metformina 1000 mg (N=178) 8,8 -1,9 -2,1‡(-2,3; -1,8)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia insuliną (+/- metformina)ǁ(N=305) 8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶(-0,7; -0,4)

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). † Średnia najmniejszych k wadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemiczneg o i wartości po czątkowej. ‡ p<0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone. § HbA 1c (%) w 18. tygodniu. ǁ HbA 1c (%) w 24. tygodniu. # HbA 1c (%) w 26. tygodniu. ¶ Średnia najmniejszych kwadratów, sko rygowana względem stosowania metformi ny w trakcie Wizyty 1 (tak/nie), stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względ em warto ści początkowej . Nie wykazano istotnych interakcji (p > 0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny). Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu przeprowadze nie oceny skuteczności i bezp ieczeństwa stosowania sitagliptyny w da wce 100 mg raz na dobę (N=528) w poró wnaniu z metforminą (N=522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipog likemizujących (od co n ajmniej 4 miesięcy).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,43% w przypadku sitagliptyny i o -0,57% w przypadku metforminy (analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjści o wą wynoszącą 7,2%. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w obrębi e p rzewodu pokarmowego uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% w porównaniu z 12,6% u pacjentów leczon ych metforminą. Częstość wyst ępowania hipoglikemii nie różniła się i stotnie w grupach leczonych (sitagliptyna, 1,3%; metformina, 1,9%). W obydwu grupach obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (s itagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg). W badaniu porów nującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowa nia sitagliptyny, jako leku dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii by ła niew y starczająca, sitagliptyna wykaz ywała podobne działanie do glipizy du w zakresie zmniejszania wartości HbA 1c .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wym agających dawki glipizy du wyn oszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trw ania badania. N iemniej jednak, wię cej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sitagliptynę niż w grupie przyjmującej g lipizyd. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono isto tne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porów naniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd ( – 1,5 względem +1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczno ści s yntezy i uwalniania insuliny, był korzy stniejszy w przypadku podawania sitagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sita gliptynę (4,9%) była zn acząco mniejsza niż w grupie st o sując ej glipizyd (32,0%).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwające 24 tygodnie badanie z g rupą kontrolną plac ebo , w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa sto sowania sitagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupe łnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściow a HbA 1c wynosił a 8,74%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./do bę. Pacjentów poinstruo wano, aby zwiększali dawkę insuliny glargin e na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sitagliptyn ą, a u pacjentów otrzymu jącyc h placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA 1c u pacjentów przyjmujących sitag lip tynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) uległa zmniejszeniu o – 1,31% w porównaniu do – 0,87% w przypadku pa cjentów przyjmujący ch placebo i insulinę (wraz z m etform iną lub bez metforminy) (różnica – 0,45% [95% CI: – 0,60; – 0,29]).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość wy stępowania hipoglikemii wynosiła 25,2% u pacjentów leczonych sitagliptyną i insuliną (wraz z metforminą lub bez metformi ny) oraz 36,8% u pacjentów przy jmują cych placebo i insu linę (wraz z metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większ ego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpił a 3 razy lub częściej (9,4% w stosunku do 19,1%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkie j hipoglikemii. Przeprowadzono badanie, w kt órym działanie sitagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5– 20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileni u umiarkowanym do ciężk iego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z przewlekłymi z aburzeniami cz ynnoś ci nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił < 50 ml/min).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszeni e w stosunku do poziomu wyjścio wego wartoś ci HbA 1c o – 0,76% u osób leczonych sitagliptyną i o – 0,64% u osób przyjm ujących glipizyd (anal iza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa sitagliptyny podawanej w dawce wyno szącej 25 mg lub 50 mg raz na d obę był na ogół zbliżon y do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących mo noterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sitagliptynę (6,2%) była znacząc o mniejsza niż w grupie stosują cej glipizyd (17,0%). Odnotow ano również istotną różnicę między grup ami w odniesieniu do zmiany masy c iał a w stosunku do wagi wyjściowej (sitagliptyna – 0,6 kg; glipizyd +1,2 kg). Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nere k (ESRD), w którym porównywano działani e sitagliptyny podawanej w dawce 25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5– 20 mg na dobę.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości H bA 1c o – 0,72% u osób leczonych sitagl iptyną i o – 0,87% u osób przyjmu jących glipizyd. W tym badaniu profil skutec zności i bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do p rofilu obserwowanego w innych b adaniach dotyczących mo notera pii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipo gli kemii nie różniła się istotnie między grupami leczonymi (sitagliptyna: 6,3%; glipizyd: 10,8%). W innym badaniu, w który m wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewl ekłym i zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), bezpiecz eńs two i tolerancja leczenia sitagliptyną podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych w grupie placebo.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, po 12 tygodniach od notowano średnie zmniejszenie wartości HbA 1c (sitagliptyna: -0,59%; placebo: – 0,18%) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sitagliptyna: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach dot yczących monoterapii u p acjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Badanie TECOS był o randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z warto ścią HbA 1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chor ob ą CV, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmier zającym do regionalnych docelowych wa rtości dla HbA 1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u k tórych wartość eGFR wy nosiła < 30 ml/min/1,73 m 2 nie włączono do badania.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynno ści nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). W trakcie badania całkowita ś rednia szacunko wa (ang. SD) różnic a w artości HbA 1c w grupach leczonych sitagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI ( -0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowy m sercowo-naczyniowym punktem ko ńcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych , zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitaliz acji. Do drugorzędowych sercowo -naczy niowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpieni e zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego zł o żonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny ora z zastoinową niewyd oln ość serca wymagającą hospitalizacji.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sitagliptyna podawana jedn ocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowa ł a zwi ększenia ryzyka poważnych sercowo -naczy niowych działań niepożądanych lub ryz yka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 3). Tabela 3. Wskaźni ki wys tępowania złożonych zdarzeń sercowo -naczyniowych i głównych zdarzeń drugo rzę dowych

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna 100 mg Placebo Współczynnikryzyka(95% CI) wartość-p†
N (%) Wskaźni k częstościwystępowania na 100pacjento-lat* N (%) Wskaźnik częstości występowania na 100pacjento-lat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) < 0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem,udar mózgu niezakończony zgonemlub niestabilna dusznica bolesna wymagająca hospitalizacji) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna 100 mg Placebo Współczynnikryzyka(95% CI) wartość-p†
N (%) Wskaźni k częstości występow ania na100pacjento-lat* N (%) Wskaźnik częstości występowania na 100pacjento-lat*
Drugorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończonyzgonem) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) < 0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89–1,19) 0,711
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonemi niezakończony zgonem) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487
Udar mózgu (zakończony zgonemi niezakończony zgonem) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760
Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875
Niewydolność serca wymagającahospitalizacji‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento- lat oblicza się za pomocą następujące go wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento -lat obserwacji). † Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dl a złożonych punktów końcowych wartości – p odpowiadają t estowi równoważnośc i, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości -p o dpowiadają testowi różn ic we ws półczynnikach ryzyka. ‡ Anali zę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dos tosowano do niewydolno ść serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. Dzieci i młodzież Prz eprowadzono trwające 54 tygodni badanie z podw ójnie ślepą próbą, aby ocenić skuteczność i bezpie czeń stwo stosowania sitagliptyny podawanej w dawce 100 mg raz na dobę u dzieci i mł od zież y (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzy cą typu 2, u których nie stosowano leków hipoglikemizujących co najmniej przez 12 tygodni (z wartością H bA1c wyno szącą od 6,5% do 1 0%) lub u których stosowano insulinę w stałej daw ce przez co najmniej 12 tygodni (z w artością HbA1c wynoszącą od 7% do 10%).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów randomizowano do grupy le czonej sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę lub do grupy otrzymują cej placebo przez 20 tygodni. Średn ia wy jściowa wartość HbA1c wynosiła 7,5 %. Leczenie sit agliptyną w dawce 100 mg nie spowodowało istotnej poprawy wartości HbA 1c po 20 tygodniach. Zmnie jszenie wartości HbA1c u pacjentów leczonych s itagliptyną (N=95) wyniosło 0,0 % w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,2% u pacjentów otrzymujących pla cebo (N=95); ró żnica wyniosła -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Patrz punkt 4.2. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszące j 100 mg osobom zdrowym sitagliptyn a była szybko wchła niana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (median a T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzgl ędna biodostępność sita gliptyny wynosi około 87%.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poni e waż p rzyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na far makokinetykę , Ristaben może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwi ększało się w sposób pr oporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki lek u (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosząc ej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi okoł o 198 litrów. Frakcj a sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w prze ważającej mierze elimin owana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sit agliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sita gliptyny. Wykryto sześć metab olitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowia dają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzy mem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny j est CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykaz ały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny osobom zdr owym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi ł około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), któr y może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sita gliptyna jest także substratem dla gl ikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacj i sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym p ośr edniczy OAT3 (IC50=160  M) lub glikoproteina p (do 250  M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym sitagliptyna miała nie wielki w pływ na stężenie d igoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem gl ikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cuk rzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół pod obna. Z aburzenia czynności ner ek Prz eprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze z drowyc h osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ora z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czyn ności nerek na właściwoś ci farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 o raz ł agodnymi, umiar kowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do zdrowyc h osób stanowiących gru p ę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio oko ło 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnośc i nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/ min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dosto sowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam i czyn ności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze sch yłkową niewydolnością nerek , obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4 – krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana by ła w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, pocz ąws zy od 4. godziny po podaniu dawki).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżon ego do tego, jakie stwierdza si ę u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czyn ności wątr oby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (  9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywan ie dawki. Nie ma doświa dczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( > 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodzie wać, aby ciężkie zaburz enia c zynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w po deszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względ u na wiek.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klin icznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farma kokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wyn oszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynos zącej 100 mg, w tej grupie pacj entów wartość AUC sit agliptyny w osoczu skoryg owana względem dawki była o około 18% niższa niż u doros łych pa cjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłyc h na podstawie liniowe j zależności PK/PD m ięd zy daw ką 50 mg a dawk ą 100 mg.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie prze prowadzono badań dotyczą cych stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub ws kaźnik masy ciała (BMI). Na pod stawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskan ych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wp ływu na farmako kin etykę sitagliptyny. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka , natomiast w przypadku narażen ia 19-krotnie przekracza jącego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy narażeniu prze kraczającym 67 razy naraż e nie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 t ygodni badaniu u szczurów nie stwierdzon o żadnego wpływ u n a zęb y przy n arażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów prz y narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksj a, drż enie, ograni czenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mi ęś ni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powoduj ących narażenie us trojowe na poziomie prze kraczającym około 23 razy narażenie człowieka.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas na rażenia 6-krotnie przekraczaj ąc ego na rażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykaza no genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowani a gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wyka zano kore lację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była praw dopodobnie zjawiskiem wtórnym do prze wlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek . Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotno ść nar a żenia w warunkac h klinicznych) obserwowane zmiany now otworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwo wano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu do tyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowe go szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u pło dów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 -kro tne narażenie czło wieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowiek a. Ze wz ględu na szeroki margines bez pieczeństwa powyższe obserwacje nie wsk azują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Si tagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4: 1).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszące j 100 mg osobom zdrowym sitagliptyn a była szybko wchła niana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (median a T max ) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzgl ędna biodostępność sita gliptyny wynosi około 87%. Poni e waż p rzyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na far makokinetykę , Ristaben może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwi ększało się w sposób pr oporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki lek u (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosząc ej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi okoł o 198 litrów. Frakcj a sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w prze ważającej mierze elimin owana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sit agliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sita gliptyny. Wykryto sześć metab olitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowia dają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzy mem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny j est CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro wykaz ały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C]sitagliptyny osobom zdr owym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosi ł około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), któr y może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sita gliptyna jest także substratem dla gl ikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacj i sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym p ośr edniczy OAT3 (IC50=160  M) lub glikoproteina p (do 250  M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała nie wielki w pływ na stężenie d igoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem gl ikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cuk rzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół pod obna. Z aburzenia czynności ner ek Prz eprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze z drowyc h osób.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi ora z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czyn ności nerek na właściwoś ci farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 o raz ł agodnymi, umiar kowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowyc h osób stanowiących gru p ę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio oko ło 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnośc i nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/ min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dosto sowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam i czyn ności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze sch yłkową niewydolnością nerek , obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4 – krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana by ła w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, pocz ąws zy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżon ego do tego, jakie stwierdza si ę u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czyn ności wątr oby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (  9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywan ie dawki.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświa dczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ( > 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodzie wać, aby ciężkie zaburz enia c zynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w po deszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względ u na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klin icznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farma kokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wyn oszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynos zącej 100 mg, w tej grupie pacj entów wartość AUC sit agliptyny w osoczu skoryg owana względem dawki była o około 18% niższa niż u doros łych pa cjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłyc h na podstawie liniowe j zależności PK/PD m ięd zy daw ką 50 mg a dawk ą 100 mg. Nie prze prowadzono badań dotyczą cych stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub ws kaźnik masy ciała (BMI). Na pod stawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskan ych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wp ływu na farmako kin etykę sitagliptyny.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka , natomiast w przypadku narażen ia 19-krotnie przekracza jącego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu prze kraczającym 67 razy naraż e nie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 t ygodni badaniu u szczurów nie stwierdzon o żadnego wpływ u n a zęb y przy n arażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów prz y narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksj a, drż enie, ograni czenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mi ęś ni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powoduj ących narażenie us trojowe na poziomie prze kraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas na rażenia 6-krotnie przekraczaj ąc ego na rażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykaza no genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowani a gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wyka zano kore lację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była praw dopodobnie zjawiskiem wtórnym do prze wlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek .
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotno ść nar a żenia w warunkac h klinicznych) obserwowane zmiany now otworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwo wano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu do tyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowe go szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u pło dów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 -kro tne narażenie czło wieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowiek a.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze wz ględu na szeroki margines bez pieczeństwa powyższe obserwacje nie wsk azują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Si tagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4: 1).
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460) wapnia wodorofosforan bezwodny (E341) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) sodu fumaran stearylowy galusan propylu Otoczka: poli(alkohol winylowy) makrogol 3350 talk (E553b) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodnośc i farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste blistry (PVC/PE/PVDC i aluminium). Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych i 50 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych. Nie wszystkie wiel kości opakowa ń muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwan ia Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sitagliptin Teva, 25 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Teva, 50 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Teva, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 25 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. 50 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 50 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. 100 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 100 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, różowa tabletka powlekana. Jedna strona z wytłoczeniem „S25”, druga strona bez nadruku. Wymiary: ok. 5,7 mm średnicy. Okrągła, beżowo tabletka powlekana. Jedna strona z kreską dzielącą i wytłoczeniem „S|50”, druga strona z kreską dzielącą. Wymiary: ok. 8,2 mm średnicy. Okrągła, pomarańczowa tabletka powlekana.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Jedna strona z kreską dzielącą i wytłoczeniem „S|100”, druga strona z kreską dzielącą. Wymiary: ok. 9,7 mm średnicy. 50 mg i 100 mg: Tabletka może być podzielona na równe dawki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sitagliptin Teva jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sitagliptin Teva jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sitagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Teva. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Teva w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Teva należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min), nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) dawka sitagliptyny wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka sitagliptyny wynosi 25 mg raz na dobę. Terapię można stosować niezależnie od terminu dializy. Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem sitagliptyny, a także okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Teva z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sitagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Sitagliptin Teva można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Sitagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić sitagliptynę oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia sitagliptyną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych sitagliptyny stosowanej w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPAR), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sitagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie sitagliptyny. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie sitagliptyny. Substancje pomocnicze Sód: Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sitagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Dane z badań in vitro wskazują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować sitagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Sitagliptyna nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn Sitagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane wymieniono poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sitagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pemfigoid pęcherzowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sitagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sitagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.edrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Mechanizm działania Sitagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sitagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sitagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólnie sitagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52 M•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Teva może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sitagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C] sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 M) lub glikoproteina p (do 250 M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających dializoterapii zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na nerki i wątrobę przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna wapnia wodorofosforan kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian 25 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II 85F36003 Pink: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) żelaza tlenek czarny (E172) 50 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II 85F270021 Beige alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 100 mg, tabletki powlekane: Opadry II 85F230074 Orange: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium (Aluminium/Aluminium) Blistry PVC/PE/PVDC/PE/PVC/Aluminium Blistry PVC/ACLAR/PVC/Aluminium: Wielkość opakowań: 14, 28, 28×1, 30, 50×1, 56, 56×1, 60, 84, 90, 98, 98×1, 100, 100×1, 120, 120×1 tabletek, w tekturowym pudełku; opakowanie kalendarzykowe (Calendar pack): 14, 28, 56, 98 tabletek; Butelka HDPE z zamknięciem PP zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i środkiem osuszającym z żelem krzemionkowym zawierająca 100 lub 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sitagliptin Teva, 25 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Teva, 50 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Teva, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 25 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. 50 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 50 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. 100 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 100 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, różowa tabletka powlekana. Jedna strona z wytłoczeniem „S25”, druga strona bez nadruku. Wymiary: ok. 5,7 mm średnicy. Okrągła, beżowo tabletka powlekana. Jedna strona z kreską dzielącą i wytłoczeniem „S|50”, druga strona z kreską dzielącą. Wymiary: ok. 8,2 mm średnicy. Okrągła, pomarańczowa tabletka powlekana.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Jedna strona z kreską dzielącą i wytłoczeniem „S|100”, druga strona z kreską dzielącą. Wymiary: ok. 9,7 mm średnicy. 50 mg i 100 mg: Tabletka może być podzielona na równe dawki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sitagliptin Teva jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sitagliptin Teva jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sitagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Teva. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Teva w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Teva należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min), nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) dawka sitagliptyny wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka sitagliptyny wynosi 25 mg raz na dobę. Terapię można stosować niezależnie od terminu dializy. Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem sitagliptyny, a także okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Teva z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sitagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Sitagliptin Teva można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Sitagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić sitagliptynę oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia sitagliptyną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych sitagliptyny stosowanej w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPAR), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sitagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie sitagliptyny. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie sitagliptyny. Substancje pomocnicze Sód: Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sitagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Dane z badań in vitro wskazują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować sitagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Sitagliptyna nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn Sitagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane wymieniono poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sitagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sitagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sitagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.edrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Mechanizm działania Sitagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sitagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sitagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólnie sitagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52 M•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Teva może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sitagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C] sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 M) lub glikoproteina p (do 250 M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających dializoterapii zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na nerki i wątrobę przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna wapnia wodorofosforan kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian 25 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II 85F36003 Pink: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) żelaza tlenek czarny (E172) 50 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II 85F270021 Beige alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 100 mg, tabletki powlekane: Opadry II 85F230074 Orange: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium (Aluminium/Aluminium) Blistry PVC/PE/PVDC/PE/PVC/Aluminium Blistry PVC/ACLAR/PVC/Aluminium: Wielkość opakowań: 14, 28, 28×1, 30, 50×1, 56, 56×1, 60, 84, 90, 98, 98×1, 100, 100×1, 120, 120×1 tabletek, w tekturowym pudełku; opakowanie kalendarzykowe (Calendar pack): 14, 28, 56, 98 tabletek; Butelka HDPE z zamknięciem PP zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i środkiem osuszającym z żelem krzemionkowym zawierająca 100 lub 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sitagliptin Teva, 25 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Teva, 50 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Teva, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 25 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. 50 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 50 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. 100 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka zawiera 100 mg sitagliptyny, w postaci sitagliptyny maleinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, różowa tabletka powlekana. Jedna strona z wytłoczeniem „S25”, druga strona bez nadruku. Wymiary: ok. 5,7 mm średnicy. Okrągła, beżowo tabletka powlekana. Jedna strona z kreską dzielącą i wytłoczeniem „S|50”, druga strona z kreską dzielącą. Wymiary: ok. 8,2 mm średnicy. Okrągła, pomarańczowa tabletka powlekana.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Jedna strona z kreską dzielącą i wytłoczeniem „S|100”, druga strona z kreską dzielącą. Wymiary: ok. 9,7 mm średnicy. 50 mg i 100 mg: Tabletka może być podzielona na równe dawki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sitagliptin Teva jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sitagliptin Teva jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sitagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Teva. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Teva w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Teva należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min), nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) dawka sitagliptyny wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 ml/min), w tym tych, wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka sitagliptyny wynosi 25 mg raz na dobę. Terapię można stosować niezależnie od terminu dializy. Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem sitagliptyny, a także okresowo w trakcie leczenia.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Teva z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sitagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Sitagliptin Teva można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Sitagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić sitagliptynę oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia sitagliptyną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych sitagliptyny stosowanej w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPAR), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sitagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sitagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sitagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie sitagliptyny. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie sitagliptyny. Substancje pomocnicze Sód: Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sitagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cyklosporyna Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sitagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Dane z badań in vitro wskazują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sitagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować sitagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sitagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Sitagliptyna nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sitagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn Sitagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane wymieniono poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sitagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sitagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sitagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.edrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Mechanizm działania Sitagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sitagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sitagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ogólnie sitagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52 M•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Teva może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sitagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C] sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 M) lub glikoproteina p (do 250 M), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających dializoterapii zaleca się zmniejszenie dawki sitagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na nerki i wątrobę przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna wapnia wodorofosforan kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian 25 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II 85F36003 Pink: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) żelaza tlenek czarny (E172) 50 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II 85F270021 Beige alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 100 mg, tabletki powlekane: Opadry II 85F230074 Orange: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany makrogol 3350 tytanu dwutlenek (E 171) talk żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Sitagliptin Teva, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium (Aluminium/Aluminium) Blistry PVC/PE/PVDC/PE/PVC/Aluminium Blistry PVC/ACLAR/PVC/Aluminium: Wielkość opakowań: 14, 28, 28×1, 30, 50×1, 56, 56×1, 60, 84, 90, 98, 98×1, 100, 100×1, 120, 120×1 tabletek, w tekturowym pudełku; opakowanie kalendarzykowe (Calendar pack): 14, 28, 56, 98 tabletek; Butelka HDPE z zamknięciem PP zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i środkiem osuszającym z żelem krzemionkowym zawierająca 100 lub 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sitagliptin Polpharma, 25 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Polpharma, 50 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Polpharma, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletki: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana 50 mg tabletki: jasnopomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana 100 mg tabletki: jasnobrązowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sitagliptin Polpharma.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sytagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma. Sód Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sitagliptin Polpharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne *; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia*; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki*,†,‡; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd*; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pemfigoid pęcherzowy*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością > 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sitagliptin Polpharma należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Polpharma może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 56, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sitagliptin Polpharma, 25 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Polpharma, 50 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Polpharma, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletki: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana 50 mg tabletki: jasnopomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana 100 mg tabletki: jasnobrązowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sitagliptin Polpharma.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sytagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma. Sód Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Cyklosporyna Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sitagliptin Polpharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne *; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia†; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki*,†,‡; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd*; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pemfigoid pęcherzowy*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością > 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sitagliptin Polpharma należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Polpharma może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 56, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sitagliptin Polpharma, 25 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Polpharma, 50 mg, tabletki powlekane Sitagliptin Polpharma, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny fosforan jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletki: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana 50 mg tabletki: jasnopomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana 100 mg tabletki: jasnobrązowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sitagliptin Polpharma.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sytagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR < 45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma. Sód Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sitagliptin Polpharma nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sitagliptin Polpharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin Polpharma w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne *; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia*; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki*,†,‡; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd*; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry*,†; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pemfigoid pęcherzowy*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek*; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością > 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sitagliptin Polpharma należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sitagliptin Polpharma może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sitagliptin Polpharma, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 56, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sigletic, 25 mg, tabletki powlekane Sigletic, 50 mg, tabletki powlekane Sigletic, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletka: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 5,9 – 6,3 mm.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg tabletka: jasnopomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z kreską dzielącą z jednej strony i wytłoczeniem „50” z drugiej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Średnica tabletki: 7,9 – 8,3 mm. 100 mg tabletka: jasnobrązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z kreską dzielącą z jednej strony i wytłoczeniem „100” z drugiej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Średnica tabletki: 9,9 – 10,4 mm.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sigletic jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sigletic jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sigletic. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sigletic w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sigletic, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego Sigletic wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sigletic wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sigletic, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sigletic z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Sigletic można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sigletic u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sigletic oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sigletic.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Sigletic w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sytagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR <45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sigletic. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sigletic. Sód Sigletic zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cyklosporyna Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sigletic w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sigletic nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sigletic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Sigletic w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pemfigoid pęcherzowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sigletic może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sigletic, 25 mg, tabletki powlekane Sigletic, 50 mg, tabletki powlekane Sigletic, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletka: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 5,9 – 6,3 mm.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg tabletka: jasnopomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z kreską dzielącą z jednej strony i wytłoczeniem „50” z drugiej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Średnica tabletki: 7,9 – 8,3 mm. 100 mg tabletka: jasnobrązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z kreską dzielącą z jednej strony i wytłoczeniem „100” z drugiej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Średnica tabletki: 9,9 – 10,4 mm.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sigletic jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sigletic jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sigletic. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sigletic w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sigletic, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego Sigletic wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sigletic wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sigletic, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sigletic z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Sigletic można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sigletic u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sigletic oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sigletic.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Sigletic w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sytagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR <45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sigletic. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sigletic. Sód Sigletic zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Cyklosporyna Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sigletic w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sigletic nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sigletic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Sigletic w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sigletic może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sigletic, 25 mg, tabletki powlekane Sigletic, 50 mg, tabletki powlekane Sigletic, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletka: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 5,9 – 6,3 mm.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg tabletka: jasnopomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z kreską dzielącą z jednej strony i wytłoczeniem „50” z drugiej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Średnica tabletki: 7,9 – 8,3 mm. 100 mg tabletka: jasnobrązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z kreską dzielącą z jednej strony i wytłoczeniem „100” z drugiej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Średnica tabletki: 9,9 – 10,4 mm.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sigletic jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy Sigletic jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ i jednocześnie stosować produkt leczniczy Sigletic. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sigletic w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sigletic, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego Sigletic wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Sigletic wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Sigletic, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Sigletic z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Sigletic można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sigletic u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sigletic oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sigletic.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Sigletic w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Sytagliptyna wydalana jest przez nerki.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z GFR <45 ml/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sigletic. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy. Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sigletic. Sód Sigletic zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Cyklosporyna Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Sigletic w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy Sigletic nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sigletic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Sigletic w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego – trombocytopenia; Częstość występowania działania niepożądanego: rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego – reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – hipoglikemia; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – ból głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego – zawroty głowy; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – śródmiąższowa choroba płuc; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – zaparcia; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – wymioty; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – ostre zapalenie trzustki; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit – martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd; Częstość występowania działania niepożądanego: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – wysypka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pokrzywka; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – zapalenie naczyń skóry; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – pemfigoid pęcherzowy; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle stawów; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bóle mięśni; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból pleców; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – artropatia; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – zaburzenia czynności nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – ostra niewydolność nerek; Częstość występowania działania niepożądanego: częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Sigletic może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku Sigletic, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHINGROUM, 25 mg, tabletki powlekane PHINGROUM, 50 mg, tabletki powlekane PHINGROUM, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletka: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 5,9 – 6,3 mm.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg tabletka: jasnopomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym „50” na jednej stronie. Średnica tabletki: 7,9 – 8,3 mm. 100 mg tabletka: jasnobrązowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 9,9 – 10,4 mm.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PHINGROUM jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy PHINGROUM jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR γ i jednocześnie stosować produkt leczniczy PHINGROUM. W przypadku stosowania produktu leczniczego PHINGROUM w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego PHINGROUM, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego PHINGROUM wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego PHINGROUM wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego PHINGROUM, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego PHINGROUM z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy PHINGROUM można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego PHINGROUM u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy PHINGROUM oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym PHINGROUM.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego PHINGROUM w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego PHINGROUM w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy PHINGROUM nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHINGROUM nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano wystąpienie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego PHINGROUM w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość występowania działania niepożądanego: trombocytopenia – rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego Częstość występowania działania niepożądanego: reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość występowania działania niepożądanego: hipoglikemia – często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego Częstość występowania działania niepożądanego: ból głowy – często Częstość występowania działania niepożądanego: zawroty głowy – niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość występowania działania niepożądanego: śródmiąższowa choroba płuc – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit Częstość występowania działania niepożądanego: zaparcia – niezbyt często Częstość występowania działania niepożądanego: wymioty – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: ostre zapalenie trzustki – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość występowania działania niepożądanego: świąd – niezbyt często Częstość występowania działania niepożądanego: obrzęk naczynioruchowy – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: wysypka – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: pokrzywka – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: zapalenie naczyń skóry – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: pemfigoid pęcherzowy – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość występowania działania niepożądanego: bóle stawów – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: bóle mięśni – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: ból pleców – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: artropatia – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość występowania działania niepożądanego: zaburzenia czynności nerek – częstość nieznana Częstość występowania działania niepożądanego: ostra niewydolność nerek – częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, PHINGROUM może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHINGROUM, 25 mg, tabletki powlekane PHINGROUM, 50 mg, tabletki powlekane PHINGROUM, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletka: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 5,9 – 6,3 mm.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg tabletka: jasnopomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym „50” na jednej stronie. Średnica tabletki: 7,9 – 8,3 mm. 100 mg tabletka: jasnobrązowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 9,9 – 10,4 mm.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PHINGROUM jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy PHINGROUM jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR γ i jednocześnie stosować produkt leczniczy PHINGROUM. W przypadku stosowania produktu leczniczego PHINGROUM w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego PHINGROUM, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego PHINGROUM wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego PHINGROUM wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego PHINGROUM, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego PHINGROUM z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy PHINGROUM można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego PHINGROUM u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy PHINGROUM oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym PHINGROUM.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego PHINGROUM w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego PHINGROUM w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy PHINGROUM nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHINGROUM nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano wystąpienie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego PHINGROUM w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia – rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia – często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego ból głowy – często zawroty głowy – niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia śródmiąższowa choroba płuc – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia – niezbyt często wymioty – częstość nieznana ostre zapalenie trzustki – częstość nieznana martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd – niezbyt często obrzęk naczynioruchowy – częstość nieznana wysypka – częstość nieznana pokrzywka – częstość nieznana zapalenie naczyń skóry – częstość nieznana złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona – częstość nieznana pemfigoid pęcherzowy – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów – częstość nieznana bóle mięśni – częstość nieznana ból pleców – częstość nieznana artropatia – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia czynności nerek – częstość nieznana ostra niewydolność nerek – częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagl iptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, PHINGROUM może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHINGROUM, 25 mg, tabletki powlekane PHINGROUM, 50 mg, tabletki powlekane PHINGROUM, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 25 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny (Sitagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Każda tabletka 25 mg, 50 mg, 100 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 25 mg tabletka: jasnoróżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 5,9 – 6,3 mm.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg tabletka: jasnopomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana z wytłoczonym „50” na jednej stronie. Średnica tabletki: 7,9 – 8,3 mm. 100 mg tabletka: jasnobrązowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana. Średnica tabletki: 9,9 – 10,4 mm.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PHINGROUM jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii: u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. w dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPARγ w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. w trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie tych produktów leczniczych nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii; agonistą receptora PPARγ i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPARγ jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z tymi produktami leczniczymi nie wystarczają do odpowiedniej kontroli glikemii. Produkt leczniczy PHINGROUM jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR γ i jednocześnie stosować produkt leczniczy PHINGROUM. W przypadku stosowania produktu leczniczego PHINGROUM w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego PHINGROUM, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek. Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥45 do <60 ml/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (GFR ≥30 do <45 ml/min) dawka produktu leczniczego PHINGROUM wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥15 do <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego PHINGROUM wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od terminu dializy.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego PHINGROUM, a także okresowo w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego PHINGROUM z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież. Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy PHINGROUM można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego PHINGROUM u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy PHINGROUM oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym PHINGROUM.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego PHINGROUM w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. organic cationic transporter – OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego PHINGROUM w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy PHINGROUM nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHINGROUM nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego PHINGROUM w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia – rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia – często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego ból głowy – często zawroty głowy – niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia śródmiąższowa choroba płuc – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia – niezbyt często wymioty – częstość nieznana ostre zapalenie trzustki – częstość nieznana martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd – niezbyt często obrzęk naczynioruchowy – częstość nieznana wysypka – częstość nieznana pokrzywka – częstość nieznana zapalenie naczyń skóry – częstość nieznana złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona – częstość nieznana pemfigoid pęcherzowy – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów – częstość nieznana bóle mięśni – częstość nieznana ból pleców – częstość nieznana artropatia – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia czynności nerek – częstość nieznana ostra niewydolność nerek – częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagl iptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych. Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego PHINGROUM w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produkt leczniczy PHINGROUM nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHINGROUM nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego PHINGROUM w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1.) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działanie niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia – rzadko Działanie niepożądane: Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia – często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego ból głowy – często zawroty głowy – niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia śródmiąższowa choroba płuc – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia – niezbyt często wymioty – częstość nieznana ostre zapalenie trzustki – częstość nieznana martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd – niezbyt często obrzęk naczynioruchowy – częstość nieznana wysypka – częstość nieznana pokrzywka – częstość nieznana zapalenie naczyń skóry – częstość nieznana złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona – częstość nieznana pemfigoid pęcherzowy – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów – częstość nieznana bóle mięśni – częstość nieznana ból pleców – częstość nieznana artropatia – częstość nieznana Działanie niepożądane: Zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia czynności nerek – częstość nieznana ostra niewydolność nerek – częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
† Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% i u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością >0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagl iptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych. Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i <50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01 Mechanizm działania Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 µM•hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, PHINGROUM może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu doustnym [14C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min. Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyną jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Charakterystyka leku w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat. Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).
CHPL leku PHINGROUM, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trajenta 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnoczerwona tabletka powlekana o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „D5” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Trajenta jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii  kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny to 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny wykazano porównywalną częstość występowania hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Trajenta. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Trajenta.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Trajenta.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6 % i 43,8 % oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30 %. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1 % w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4–5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych (ang. organic cationic transporter, OCT). Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14 % wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny, większej od dawek terapeutycznych, jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34 %, a wartość C max w osoczu o 10 %. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4 % w porównaniu z 59,1 %). Przerwanie terapii z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3 % w porównaniu z 3,4 %). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8 % pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika, w porównaniu z 7,6 % pacjentów z grupy przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania niepożądanego u 4,9 % pacjentów.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W tym 4,0 % przypadków miało nasilenie łagodne, 0,9 % umiarkowane, a 0,1 % zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało częściej u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na 6 580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu z 2 zdarzeniami na 4 383 pacjentów otrzymujących placebo). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną). Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w: – monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni – monoterapii trwającej ≥ 12 tygodni – dołączeniu do leczenia metforminą – dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika – dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną – dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W poniższej tabeli (patrz tabela 1) przedstawiono działania niepożądane, sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA, zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii. Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania określano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii dodanej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki rzadko#
Zaparcia 2 niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy* rzadko
Pokrzywka* rzadko
Wysypka* niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy** często

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu ** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 × GGN obserwowanego w badaniach klinicznych # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0 % pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1 % pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7 % w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9 % w grupie pacjentów leczonych placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Na ogół w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Terapia Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05 Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa > 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5 239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3 319 leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię linagliptyną podano także 1 238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii, bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) było podobne w różnych podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI). Większy początkowy odsetek HbA 1c był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA 1c . W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamienną różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA 1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8 %) a pacjentami rasy białej (0,5 %). Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,69 % w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA 1c o około 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, PPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,57 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,09 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w kontrolowanym placebo trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,62 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14 %. W przypadku linagliptyny wykazano u pacjentów także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako terapią dodaną spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32 % (95 % CI -0,52; -0,13] oraz -0,58 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47 % (95 % CI -0,66; -0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0 % i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7 % w porównaniu z placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia insuliną W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (-0,65 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,3 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA 1c wynoszącą < 7,0 % uzyskano u wyższego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny. Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były podobne (22,2 % w grupie linagliptyny; 21,2 % w grupie placebo). Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako terapia dodana do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano średnie zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,16 % dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %) oraz o -0,36 % dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20 % (97,5 % CI: 0,09; 0,299).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5 %) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1 %). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie masy ciała w stosunku do punktu początkowego w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (-1,39 kg w porównaniu z +1,29 kg). Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego) W trwającym 12 tygodni badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, również oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (80,5 %) lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem. Podczas 40-tygodniowego okresu obserwacji dozwolona była modyfikacja dawki podstawowych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA 1c (zmiana o -0,59 % w porównaniu z placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,2 %. Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA 1c względem placebo wynosiła -0,72 %. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna jako terapia dodana u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę, jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8 %. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych większym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4 %) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15 % eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40 % lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze zwykłym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 2).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;
złożony punkt 1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;
złożony punkt 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zgon 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek 1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;
sercowo-naczynio 1,14)
wych
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;
z powodu 1,08)
niewydolności
serca

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83 % pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo – naczyniowego.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34 %) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35 %) pacjentów z chorobą sercowo – naczyniową i 1 130 (19 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela 3) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy złożony punkt sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgunieprowadzący do zgonu) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;1,14)**
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06)
Zgon z przyczynsercowo naczyniowych 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;1,24)
Hospitalizacja z powodu niewydolnościserca (HHF) 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;1,59)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5 % w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9 % w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3 % pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2 % w grupie przyjmującej glimepiryd. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03 %. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło istotnej poprawy wartości HbA 1c . Różnica w leczeniu na podstawie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA 1c między linagliptyną a placebo po 26 tygodniach wynosiła -0,34 % (95 % CI: -0,99, 0,30; p = 0,2935). Skorygowana średnia zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego wynosiła 0,33 % u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68 % u pacjentów leczonych placebo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, silnym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33 % po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6 % i 28,5 %). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia farmakokinetyka linagliptyny mierzona na podstawie ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalnie zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30 %.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15 %, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 godz . Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99 % przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89 % przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80 % linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20 % pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5 % radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3 % ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85 % podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80 %) lub moczem (5 %) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 – wiek) × masa ciała/72 × stężenie kreatyniny w surowicy [× 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała (BMI) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 . Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek u osób w wieku do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy II badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72 % w porównaniu z 32 %, p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany HbA 1c w stosunku do punktu początkowego (-0,63 % w porównaniu z -0,48 %, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W pediatrycznym badaniu fazy III badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowana zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów, niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Po podaniu doustnym linagliptyny uzyskano ekspozycję w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi w przybliżeniu czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia t max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300-krotnie przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich, przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (> 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie > 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z alu/alu podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach zawierających 10 × 1, 14. × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Działanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia	rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*,†	częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia†	często

Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy	często
zawroty głowy	niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc*	częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia	niezbyt często
wymioty*	częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡	częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie	częstość nieznana

Działanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd*	niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,†	częstość nieznana
wysypka*,†	częstość nieznana
pokrzywka*,†	częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,†	częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespółStevensa-Johnsona*,†	częstość nieznana
pemfigoid pęcherzowy*	częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów*	częstość nieznana
bóle mięśni*	częstość nieznana
ból pleców*	częstość nieznana
artropatia*	częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek*	częstość nieznana
ostra niewydolność nerek*	częstość nieznana

Badanie	Średnia początkowa wartośćHbA1c (%)	Średnia zmiana HbA1c (%) w stosunku do wartości początkowych †	Korygowana dla placebo średnia zmiana HbA1c (%)† (95% CI)
Badania dotyczące monoterapii
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę§(N= 193)	8,0	-0,5	-0,6‡(-0,8; -0,4)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobęǁ (N= 229)	8,0	-0,6	-0,8‡(-1,0; -0,6)
Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia metforminąǁ (N=453)	8,0	-0,7	-0,7‡(-0,8; -0,5)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazonemǁ(N=163)	8,1	-0,9	-0,7‡(-0,9; -0,5)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia glimepirydemǁ (N=102)	8,4	-0,3	-0,6‡(-0,8; -0,3)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobędodana do trwającego leczenia glimepiryd + metforminaǁ(N=115)	8,3	-0,6	-0,9‡(-1,1; -0,7)
Sitagliptyna 100 mgjeden raz na dobę dodana do trwającegoleczenia pioglitazon + metformina#(N=152)	8,8	-1,2	-0,7‡(-1,0; -0,5)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)ǁ:Sitagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N=183)	8,8	-1,4	-1,6‡(-1,8; -1,3)

	Sitagliptyna 100 mg	Placebo	Współczynnikryzyka(95% CI)	wartość-p†
N (%)	Wskaźni k częstościwystępowania na 100pacjento-lat*	N (%)	Wskaźnik częstości występowania na 100pacjento-lat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów	7332	7339	0,98 (0,89–1,08)	< 0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem,udar mózgu niezakończony zgonemlub niestabilna dusznica bolesna wymagająca hospitalizacji)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli)	niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1	bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki	rzadko#
Zaparcia 2	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy*	rzadko
Pokrzywka*	rzadko
Wysypka*	niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy	rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy	niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy**	często

	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 494		3 485
Pierwszorzędowy	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89;
złożony punkt					1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89;
złożony punkt					1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

Zgon	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek					1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81;
sercowo-naczynio					1,14)
wych
Hospitalizacja	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74;
z powodu					1,08)
niewydolności
serca

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 023	3 010
Pierwszorzędowy złożony punkt sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgunieprowadzący do zgonu)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84;1,14)**
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78;1,06)
Zgon z przyczynsercowo naczyniowych	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81;1,24)
Hospitalizacja z powodu niewydolnościserca (HHF)	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92;1,59)

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

Sitagliptyna – porównanie substancji czynnych

Spis treści

Porównywane substancje czynne: sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna

Wskazania i zastosowanie – kiedy są stosowane?

Stosowanie u szczególnych grup wiekowych

Mechanizm działania i farmakokinetyka – jak działają i jak są eliminowane?

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezpieczeństwo stosowania u szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

Prowadzenie pojazdów

Osoby starsze

Tabela porównawcza: Sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna

Sitagliptyna, linagliptyna i alogliptyna – podobieństwa i różnice, które mają znaczenie

Pytania i odpowiedzi

Czy sitagliptyna i linagliptyna są równie skuteczne w leczeniu cukrzycy typu 2?

Który lek jest bezpieczniejszy przy niewydolności nerek: sitagliptyna, linagliptyna czy alogliptyna?

Czy te leki mogą być stosowane razem z insuliną?

Czy mogę stosować sitagliptynę, linagliptynę lub alogliptynę w ciąży?

Wpływ na ryzyko hipoglikemii

Możliwość stosowania u osób z chorobami nerek

Dawkowanie i wygoda stosowania

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ristaben, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania