Menu

Kladrybina – porównanie substancji czynnych

Kladrybina, fingolimod i natalizumab to nowoczesne substancje czynne wykorzystywane w leczeniu stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Każda z nich należy do grupy leków wpływających na układ odpornościowy, ale różnią się mechanizmem działania, sposobem podania oraz profilem bezpieczeństwa. Porównanie tych leków pozwala lepiej zrozumieć, kiedy mogą być stosowane, jakie są ich zalety i ograniczenia, a także na co należy zwrócić szczególną uwagę przy wyborze odpowiedniej terapii.

Spis treści

Kladrybina, fingolimod i natalizumab to leki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego o wysokiej aktywności, różniące się mechanizmem działania, wskazaniami oraz profilem bezpieczeństwa.

Porównywane substancje czynne – co je łączy?

W tym opracowaniu porównujemy trzy substancje czynne: kladrybinę, fingolimod oraz natalizumab. Wszystkie te leki stosuje się przede wszystkim w leczeniu stwardnienia rozsianego o wysokiej aktywności, jednak kladrybina wykorzystywana jest także w leczeniu niektórych nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak białaczka włochatokomórkowa¹². Każda z tych substancji należy do grupy leków modyfikujących przebieg choroby (DMT), czyli takich, które wpływają na działanie układu odpornościowego i mają na celu zahamowanie postępu choroby³⁴.

Podobieństwa między tymi substancjami polegają na:

Stosowaniu w leczeniu chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza rzutowych postaci stwardnienia rozsianego o wysokiej aktywności³⁴.
Wpływie na układ odpornościowy – każda z nich działa na inne etapy aktywacji lub migracji limfocytów, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju stwardnienia rozsianego⁵⁶⁷.
Podawaniu w różnych formach – od tabletek doustnych (kladrybina, fingolimod) po iniekcje dożylne lub podskórne (natalizumab)⁸⁹¹⁰.

Źródła: ¹²³⁴

Wskazania do stosowania – kiedy się je wybiera?

Kladrybina, fingolimod i natalizumab mają wspólne wskazanie do leczenia rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (SM) o dużej aktywności, ale istnieją między nimi istotne różnice dotyczące szczegółowych wskazań, możliwości stosowania w różnych grupach pacjentów oraz innych zastosowań.

Kladrybina w postaci doustnej (tabletki) stosowana jest u dorosłych z rzutową postacią SM o dużej aktywności potwierdzonej objawami klinicznymi lub badaniami obrazowymi¹¹. W postaci dożylnej lub podskórnej kladrybina jest wykorzystywana w leczeniu białaczki włochatokomórkowej oraz niektórych chłoniaków¹².
Fingolimod jest wskazany do leczenia dorosłych oraz dzieci od 10. roku życia z ustępująco-nawracającą postacią SM o dużej aktywności, zwłaszcza u osób, u których wcześniejsze leczenie innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby było nieskuteczne lub choroba postępuje szybko i agresywnie³.
Natalizumab jest stosowany jako monoterapia u dorosłych z ustępująco-nawracającą postacią SM o dużej aktywności, szczególnie u pacjentów z wysoce aktywną chorobą mimo wcześniejszego leczenia lub z szybko rozwijającą się, ciężką postacią choroby⁴¹².

Wskazania dla wszystkich tych leków obejmują dorosłych pacjentów, ale tylko fingolimod jest dopuszczony do stosowania także u dzieci i młodzieży od 10 lat³. Kladrybina i natalizumab nie są zalecane w tej grupie wiekowej z powodu braku odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności¹³¹⁴.

Źródła: ¹¹³⁴

Ważne: Wskazania do stosowania leków mogą się różnić w zależności od postaci leku i wieku pacjenta. Fingolimod jest jedyną z omawianych substancji dopuszczoną do stosowania u dzieci powyżej 10. roku życia, natomiast kladrybina i natalizumab są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych. W przypadku chorób hematologicznych, takich jak białaczka włochatokomórkowa, kladrybina jest stosowana w innych dawkach i schematach niż w leczeniu stwardnienia rozsianego¹¹¹³.

Mechanizm działania i wpływ na organizm

Choć wszystkie trzy leki wpływają na układ odpornościowy, każdy z nich działa w inny sposób:

Kladrybina jest analogiem purynowym, który powoduje wybiórcze niszczenie limfocytów – komórek odpornościowych odpowiedzialnych za nieprawidłową odpowiedź immunologiczną w stwardnieniu rozsianym. Hamuje syntezę DNA i prowadzi do śmierci komórek limfocytarnych, co pozwala na zmniejszenie stanu zapalnego w układzie nerwowym⁵¹⁵.
Fingolimod to modulator receptora sfingozyno-1-fosforanowego (S1P). Powoduje zatrzymanie limfocytów w węzłach chłonnych, przez co nie mogą one przedostać się do ośrodkowego układu nerwowego i wywoływać stanu zapalnego⁶.
Natalizumab to przeciwciało monoklonalne blokujące cząsteczki adhezyjne na powierzchni limfocytów. W efekcie limfocyty nie mogą przenikać przez barierę krew-mózg i powodować uszkodzeń w mózgu i rdzeniu kręgowym⁷¹⁶.

Właściwości farmakokinetyczne, czyli losy leku w organizmie, różnią się w zależności od substancji:

Kladrybina w tabletkach ma umiarkowaną biodostępność i działa w sposób cykliczny – terapia polega na krótkotrwałym podawaniu leku przez kilka dni w roku¹⁷.
Fingolimod przyjmuje się codziennie, a jego efekt utrzymuje się przez długi czas, ponieważ powoli opuszcza organizm po zakończeniu terapii¹⁸.
Natalizumab podaje się regularnie w infuzji dożylnej lub we wstrzyknięciu podskórnym, a lek utrzymuje się w organizmie przez kilka tygodni¹⁹²⁰.

Źródła: ⁵⁶⁷

Przeciwwskazania i środki ostrożności – na co uważać?

Mimo że leki te mają podobne wskazania, ich przeciwwskazania nie są identyczne. Do najważniejszych przeciwwskazań i środków ostrożności należą:

Kladrybina nie powinna być stosowana u osób z nadwrażliwością na substancję czynną, w ciąży, w okresie karmienia piersią, u pacjentów z ciężkimi infekcjami oraz u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby²¹²².
Fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi chorobami serca, poważnymi zaburzeniami rytmu serca, w ciąży, a także u osób z aktywnymi infekcjami i nowotworami²³. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu z innymi lekami wpływającymi na układ odpornościowy²⁴.
Natalizumab nie może być stosowany u osób z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML), z upośledzoną odpornością oraz w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Leczenie wymaga regularnego monitorowania pod kątem ryzyka infekcji i nowotworów²⁵²⁶.

Wspólnym przeciwwskazaniem dla wszystkich trzech leków jest ciąża i okres karmienia piersią. Ponadto, wszystkie leki mogą być przeciwwskazane u pacjentów z aktywnymi zakażeniami lub ciężkimi chorobami wątroby i nerek, jednak szczegółowe kryteria różnią się w zależności od substancji i postaci leku.

Warto podkreślić, że każdy z tych leków wymaga indywidualnej oceny ryzyka i korzyści oraz monitorowania stanu zdrowia pacjenta w trakcie terapii.

Źródła: ²¹²³²⁵

Bezpieczeństwo stosowania w szczególnych grupach pacjentów

Bezpieczeństwo stosowania kladrybiny, fingolimodu i natalizumabu u kobiet w ciąży, karmiących piersią, dzieci, osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby jest różne dla każdej z tych substancji:

Dzieci i młodzież: Fingolimod może być stosowany u dzieci od 10 lat, podczas gdy kladrybina i natalizumab nie są zalecane w tej grupie wiekowej z powodu braku odpowiednich danych³¹³¹⁴.
Kobiety w ciąży i karmiące piersią: Wszystkie trzy leki są przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ich stosowanie wiąże się z ryzykiem wad wrodzonych u dziecka lub powikłań ciążowych²⁷²⁸²⁹.
Osoby z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby: Kladrybina i fingolimod wymagają ostrożności lub są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji tych narządów¹³³⁰. Natalizumab można stosować bez modyfikacji dawki, ale nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa w tych grupach¹⁴.
Kierowcy: Kladrybina może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, szczególnie w razie wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy senność³¹³². Fingolimod zwykle nie ma wpływu na prowadzenie pojazdów, ale w początkowej fazie leczenia mogą wystąpić objawy takie jak zawroty głowy³³. Natalizumab może powodować zawroty głowy po podaniu³⁴.

Źródła: ²⁷²⁸²⁹

Ważne:

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii każdym z tych leków oraz przez określony czas po zakończeniu leczenia, aby uniknąć ryzyka dla płodu²⁷²⁸²⁹.
Stosowanie tych leków wymaga regularnej kontroli parametrów krwi oraz funkcji wątroby i nerek, zwłaszcza u osób z chorobami przewlekłymi.
W przypadku planowania ciąży należy omówić z lekarzem bezpieczne przerwanie leczenia i ewentualne alternatywy terapeutyczne.

Porównanie najważniejszych właściwości – tabela

Substancja czynna	Najważniejsze wskazania	Stosowanie u dzieci	Stosowanie w ciąży	Stosowanie u kierowców
Kladrybina	Stwardnienie rozsiane o wysokiej aktywności (u dorosłych), białaczka włochatokomórkowa	Nie zaleca się, brak danych	Przeciwwskazane	Możliwy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Fingolimod	Stwardnienie rozsiane o wysokiej aktywności (dorośli i dzieci ≥10 lat)	Od 10. roku życia	Przeciwwskazane	Nie ma istotnego wpływu, ale ostrożność na początku terapii
Natalizumab	Stwardnienie rozsiane o wysokiej aktywności (u dorosłych)	Nie zaleca się, brak danych	Może być rozważany tylko w razie wyraźnej potrzeby	Możliwe zawroty głowy po podaniu

Kladrybina, fingolimod i natalizumab – skuteczne, ale różne opcje terapeutyczne

Kladrybina, fingolimod i natalizumab to leki o udowodnionej skuteczności w leczeniu stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Każdy z nich działa na układ odpornościowy w inny sposób i ma nieco inny profil bezpieczeństwa oraz wskazania do stosowania. Wybór odpowiedniego leku zależy od indywidualnej sytuacji pacjenta – wieku, chorób towarzyszących, planów dotyczących ciąży, a także wcześniejszych terapii. Różnice dotyczą również bezpieczeństwa u dzieci, kobiet w ciąży i karmiących piersią oraz osób z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Każdy przypadek wymaga dokładnej oceny lekarskiej, a terapia powinna być prowadzona pod ścisłym nadzorem specjalisty¹¹³⁴.

Pytania i odpowiedzi

Czym różni się kladrybina od fingolimodu i natalizumabu?

Kladrybina działa poprzez niszczenie limfocytów, fingolimod zatrzymuje limfocyty w węzłach chłonnych, a natalizumab blokuje ich przenikanie do mózgu.¹²³

Który z tych leków można stosować u dzieci?

Tylko fingolimod jest dopuszczony do stosowania u dzieci powyżej 10 lat.⁴

Czy można stosować kladrybinę, fingolimod lub natalizumab w ciąży?

Wszystkie trzy leki są przeciwwskazane w ciąży ze względu na ryzyko dla płodu.⁵⁶⁷

Czy leczenie tymi lekami wymaga szczególnego monitorowania?

Tak, konieczne są regularne badania krwi i kontrola funkcji wątroby i nerek oraz monitorowanie liczby limfocytów.⁸⁹¹⁰

Dawkowanie i sposób podania

Kladrybina podawana jest w krótkich cyklach tabletek lub wlewach dożylnych, zależnie od wskazania i postaci leku. Fingolimod stosuje się codziennie w postaci kapsułek doustnych. Natalizumab podaje się raz na 4 tygodnie, dożylnie lub podskórnie, w warunkach szpitalnych lub pod nadzorem specjalisty.¹²³

Monitorowanie leczenia

W trakcie terapii każdym z tych leków konieczna jest regularna kontrola liczby limfocytów, morfologii krwi oraz funkcji wątroby i nerek. W przypadku natalizumabu dodatkowo zaleca się okresowe badania MRI w celu monitorowania ryzyka poważnych powikłań neurologicznych.⁴

Możliwe działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane to:

obniżenie liczby białych krwinek (limfocytopenia),
zwiększona podatność na infekcje,
reakcje alergiczne,
zaburzenia pracy serca (głównie fingolimod),
zaburzenia neurologiczne (szczególnie natalizumab).

W przypadku wystąpienia niepokojących objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.⁵⁶

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Kladrybina to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób, takich jak białaczka włochatokomórkowa i stwardnienie rozsiane. Dostępna jest w kilku postaciach i podawana różnymi drogami, dlatego schematy dawkowania są różne w zależności od wskazania, postaci leku oraz grupy pacjentów. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje o dawkowaniu kladrybiny, uwzględniające potrzeby dorosłych, osób starszych, pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby oraz kobiet w ciąży i karmiących piersią.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Kladrybina to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób, takich jak białaczka włochatokomórkowa, przewlekła białaczka limfatyczna czy stwardnienie rozsiane. Chociaż jest skuteczna, może wywoływać działania niepożądane, które zależą od postaci leku, drogi podania i stanu zdrowia pacjenta. Działania te obejmują zarówno łagodne objawy, jak i poważniejsze powikłania. Poznaj najważniejsze informacje na temat możliwych działań niepożądanych kladrybiny, aby świadomie podejść do terapii.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Kladrybina to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu niektórych chorób nowotworowych krwi oraz stwardnienia rozsianego. Jej mechanizm działania polega na selektywnym wpływie na komórki układu odpornościowego, zwłaszcza limfocyty. Dzięki temu może skutecznie zmniejszać liczbę komórek odpowiedzialnych za choroby autoimmunologiczne lub nowotworowe, jednocześnie ograniczając działania niepożądane na inne tkanki. Poznaj, jak kladrybina działa w organizmie i w jaki sposób jest przetwarzana przez różne narządy.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Kladrybina to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu niektórych nowotworów krwi oraz stwardnienia rozsianego. Jej stosowanie wiąże się z określonymi środkami ostrożności, zwłaszcza u kobiet w ciąży, osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Poznaj kluczowe informacje na temat bezpieczeństwa kladrybiny, jej wpływu na organizm oraz zalecenia dotyczące stosowania w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Kladrybina to lek wykorzystywany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej, niektórych chłoniaków oraz rzutowej postaci stwardnienia rozsianego. Chociaż jej skuteczność jest wysoka, istnieją sytuacje, w których jej stosowanie jest całkowicie zabronione lub wymaga szczególnej ostrożności. Warto wiedzieć, w jakich przypadkach przyjmowanie kladrybiny jest przeciwwskazane oraz kiedy decyzję o terapii podejmuje się wyłącznie po ocenie ryzyka i korzyści.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Kladrybina jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu niektórych chorób nowotworowych oraz stwardnienia rozsianego. W przypadku dzieci bezpieczeństwo jej stosowania budzi szczególne obawy, ponieważ ich organizm różni się od dorosłego pod względem przetwarzania i wydalania leków. W tej publikacji przedstawiamy szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania kladrybiny u pacjentów pediatrycznych – na podstawie danych pochodzących z Charakterystyk Produktów Leczniczych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Kladrybina to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób, takich jak stwardnienie rozsiane czy białaczka włochatokomórkowa. W zależności od postaci leku i sposobu podania, jej wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn może się znacznie różnić. Niektóre preparaty z kladrybiną nie ograniczają codziennego funkcjonowania, inne natomiast mogą powodować działania niepożądane, takie jak senność czy zawroty głowy, które wymagają zachowania szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Kladrybina to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych chorób układu odpornościowego i nowotworowych, która może mieć poważny wpływ na rozwijający się płód i niemowlę karmione piersią. Z tego powodu jej stosowanie w okresie ciąży i laktacji jest przeciwwskazane. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje na temat ryzyka, środków ostrożności i zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania kladrybiny u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią, a także wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Kladrybina to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu poważnych chorób, takich jak białaczka włochatokomórkowa czy rzutowa postać stwardnienia rozsianego. Dzięki swojemu selektywnemu działaniu na komórki układu odpornościowego, kladrybina znalazła zastosowanie zarówno w terapii onkologicznej, jak i neurologicznej. Wskazania do jej stosowania różnią się w zależności od postaci leku i grupy pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Kladrybina to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób hematologicznych oraz stwardnienia rozsianego. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych, a nawet zagrażających życiu powikłań. W zależności od postaci leku i drogi podania, objawy oraz zalecane postępowanie mogą się różnić. Warto poznać, jakie symptomy mogą pojawić się po przyjęciu zbyt dużej dawki oraz jakie kroki należy podjąć w razie wystąpienia przedawkowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BIODRIBIN, 1 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr roztworu do infuzji zawiera 1 mg kladrybiny (Cladribinum). Jedna fiolka zawiera 10 mg kladrybiny (Cladribinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jeden mililitr roztworu do infuzji zawiera 3,96 mg sodu. Jedna fiolka zawiera 39,55 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Przezroczysty, bezbarwny roztwór
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Białaczka włochatokomórkowa w każdym stadium choroby. Przewlekła białaczka limfatyczna i chłoniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości w przypadkach pierwotnie lub wtórnie opornych na leczenie innymi cytostatykami.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Białaczka włochatokomórkowa Zaleca się dawkę 0,09 mg/kg mc. na dobę (3,6 mg/m2 pc. na dobę) w 24-godzinnym ciągłym wlewie przez 7 dni. Nie należy modyfikować dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów neurotoksyczności lub nefrotoksyczności należy okresowo wstrzymać lub całkowicie zaprzestać podawania produktu leczniczego. Przewlekła białaczka limfatyczna i chłoniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości Zaleca się dawkę 0,12 mg/kg mc na dobę (4,8 mg/m2 pc. na dobę) w 2-godzinnym wlewie przez 5 kolejnych dni, w kolejnych cyklach co 28 dni. Zwykle wystarczą dwa kursy, maksymalnie 6 kursów. Jeśli po dwóch kursach nie ma żadnej poprawy, leczenie należy przerwać. W przypadku zmniejszenia liczby limfocytów o 50% lub więcej należy zastosować następne 2 kursy i ponownie ocenić efekt leczenia i podjąć decyzję o zastosowaniu następnych 2 kursów.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Niewydolność nerek i wątroby U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć możliwość zmniejszenia dawki. Dzieci Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Biodribin u dzieci.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kladrybinę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii chorób nowotworowych, w warunkach umożliwiających właściwą interwencję terapeutyczną w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Przed każdym podaniem kladrybiny należy ocenić stan ogólny pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem infekcji, skazy krwotocznej, neuropatii obwodowej; należy sprawdzić morfologię krwi i skład leukocytów oraz czynność nerek i wątroby. Podczas stosowania produktu leczniczego, szczególnie podczas pierwszego kursu, należy właściwie nawodnić pacjenta, utrzymać dużą diurezę, w razie potrzeby stosować dożylnie płyny i (lub) produkty lecznicze moczopędne. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności szpiku – neutropenia (liczba granulocytów <1,0 G/l) lub małopłytkowość (liczba płytek <50 G/l), objawów neurotoksyczności, zwłaszcza o dużym nasileniu, zakażeń miejscowych lub uogólnionych, niewydolności nerek, należy zachować szczególną ostrożność, odpowiednio zmniejszyć dawkowanie lub całkowicie przerwać leczenie.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie jest wskazane podawanie produktu leczniczego pacjentom w bardzo ciężkim stanie ogólnym. Wpływ kladrybiny na nerki i wątrobę nie został jednoznacznie określony. W trakcie stosowania produktu leczniczego mogą wystąpić groźne dla życia działania niepożądane wymagające szybkiej interwencji terapeutycznej: Zahamowanie czynności szpiku i cytopenia wymagająca transfuzji płytek i (lub) masy erytrocytarnej. Zakażenia oportunistyczne: wirusowe, bakteryjne lub grzybicze (infekcje, które występują jako działanie niepożądane po poprzednim kursie); wymaga to wstrzymania podawania kladrybiny i zastosowania odpowiedniego intensywnego leczenia. U pacjentów z granulocytopenią (liczba granulocytów <1,0 G/l) i małopłytkowością (liczba płytek <50 G/l) należy rozważyć celowość profilaktycznego stosowania produktów leczniczych przeciw zakażeniom tydzień przed i po zakończeniu stosowania kladrybiny.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zespół rozpadu nowotworu, szczególnie u pacjentów z leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia większą niż 100 G/l i przy dużym obciążeniu ustroju komórkami nowotworowymi. Neuropatia obwodowa o znacznym nasileniu, może mieć charakter nieodwracalny. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. PML). Po podawaniu kladrybiny obserwowano przypadki PML, w tym prowadzące do zgonu. Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię notowano od 6 miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia kladrybiną. W niektórych z tych przypadków stwierdzano ich związek z długotrwałą limfopenią. Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów, u których dojdzie do pojawienia się nowych lub pogorszenia już występujących podmiotowych lub przedmiotowych objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod względem zawartości DNA wirusa JC (ang. JCV) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang. PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Ujemny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie będzie możliwe postawienie alternatywnego rozpoznania, może być uzasadnione wykonanie dodatkowych badań kontrolnych i oceny. Jeśli u pacjenta podejrzewa się PML, nie należy go dalej leczyć kladrybiną. Ze względu na silną i długotrwałą immunosupresję, związaną ze stosowaniem analogów nukleozydów (leków stosowanych w leczeniu nowotworów) takich jak Biodribin, istnieje ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów. Pierwotne nowotwory hematologiczne, leczone produktem leczniczym Biodribin (np. białaczka włochatokomórkowa), mogą być również czynnikiem ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie są znane interakcje kladrybiny z innymi produktami leczniczymi. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zachować szczególną ostrożność w trakcie stosowania kladrybiny z innymi produktami leczniczymi powodującymi immunosupresję i mielosupresję.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przypuszcza się, że kladrybina stosowana w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Produkt Biodribin jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? W trakcie stosowania produktu Biodribin należy przerwać karmienie piersią, gdyż może to być niekorzystne dla dziecka. Wpływ na płodność Pacjentom, zarówno kobietom jak i mężczyznom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i uprzedzić ich o niekorzystnym wpływie kladrybiny na płód.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane produktu mogą mieć niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy rozważyć, czy stan pacjenta umożliwia wykonywanie tych czynności podczas stosowania produktu.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane uszeregowano pod względem częstości występowania określanej następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Wymienione działania niepożądane występują zazwyczaj w pierwszych 14 dniach leczenia lub w pierwszym miesiącu leczenia. Białaczka włochatokomórkowa Zaburzenia serca: Często: przyspieszona czynność serca, szmery w sercu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: neutropenia, ciężka niedokrwistość i małopłytkowość; limfopenia CD4; długotrwała pancytopenia (nie wiadomo, czy zmniejszenie liczby komórek szpiku jest spowodowane zwłóknieniem szpiku czy toksycznością kladrybiny). Często: plamica, wybroczyny. Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, niepokój.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nieprawidłowe szmery oddechowe, kaszel, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności. Często: wymioty, zaparcia, biegunki, bóle brzucha, wzdęcia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: bóle mięśniowe, bóle stawów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka. Często: świąd, ból, rumień. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Często: zakażenia oportunistyczne – zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze; ciężkie infekcje (posocznica, zapalenie płuc). Zaburzenia naczyniowe: Często: obrzęki. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: gorączka, zmniejszenie apetytu, uczucie zmęczenia. Często: dreszcze, osłabienie, obfite pocenie, złe samopoczucie, bóle tułowia; odczyny w miejscu wstrzyknięcia: zaczerwienienie, obrzęk, ból, zakrzepica i zapalenie żyły związane raczej z infuzją i (lub) wymianą cewnika, a nie z samym produktem leczniczym.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Częstość nieznana: nowotwory wtórne (np. rak płuc). Przewlekła białaczka limfatyczna Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: neutropenia, ciężka niedokrwistość i małopłytkowość (zwłaszcza w 2. kursie leczenia); plamica. Często: zaburzenia krzepnięcia. Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: ból głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często: kaszel. Często: nieprawidłowe szmery oddechowe. Zaburzenia żołądka i jelit: Często: biegunka, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: zapalenie tkanki łącznej, bolesność skóry. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Często: zapalenie płuc, zakażenia bakteryjne np. skóry, wirusowe zakażenia skóry, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia lub zapalenia jelit, kandydoza jamy ustnej, zakażenia układu moczowego. Zaburzenia naczyniowe: Często: zapalenie żyły.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: miejscowe reakcje skórne w miejscu iniekcji, gorączka, uczucie zmęczenia, obrzęki. Często: obfite pocenie. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Częstość nieznana: nowotwory wtórne (np. rak płuc). Chłoniaki nieziarnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Zaburzenia żołądka i jelit: Niezbyt często: nudności, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: rumień, pokrzywka. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: zakażenia bakteryjne. Często: zakażenia wirusowe, grzybicze. Niezbyt często: ciężkie infekcje (posocznica, gruźlica, zapalenie płuc). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: gorączka. Inne zaburzenia krwi i układu chłonnego obserwowane u niektórych chorych leczonych kladrybiną, obejmują niedokrwistość czystoczerwonokrwinkową (PRCA) oraz niedokrwistość autoimmunohemolityczną.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dawki kladrybiny większe niż zalecane mogą powodować ciężkie objawy neurotoksyczności (w tym nieodwracalne niedowłady kończyn), ostrą nefrotoksyczność i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Nie jest znane specyficzne antidotum. Nie ma danych dotyczących skuteczności stosowania dializy i hemodializy. W przypadku przedawkowania należy zaprzestać dalszego podawania produktu leczniczego i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki, antymetabolity, analogi puryny; kod ATC: L01BB04 Mechanizm działania Czynny składnik produktu leczniczego, kladrybina, wykazuje działanie cytotoksyczne na limfocyty. Kladrybina (2-chlorodeoksyadenozyna) jest antagonistą deoksyadenozyny, otrzymanym przez zastąpienie w pierścieniu purynowym wodoru atomem chloru. Wskutek tego cząsteczka kladrybiny nie ulega deaminacji pod wpływem znajdującego się w limfocytach enzymu deaminazy adenozynowej (ADA) i gromadzi się w postaci fosforanu kladrybiny w limfocytach. Kladrybina działa wybiórczo cytotoksycznie na prawidłowe i nowotworowe komórki limfocytów i monocytów, w których jest dużo kinazy deoksycytydynowej w stosunku do deoksynukleotydazy. Kladrybina działa również na limfocyty niedzielące się.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego powodu produkt leczniczy jest skuteczny w leczeniu niektórych przewlekłych chorób rozrostowych układu limfatycznego, w których ilość dzielących się komórek stanowi niewielką część nowotworu. Działanie farmakodynamiczne Kladrybina przenika do komórek za pośrednictwem błonowych białek transportujących. W komórkach jest aktywowana poprzez enzymatyczną fosforylację. Fosforan kladrybiny działa hamująco na wiele enzymów odpowiedzialnych za komórkowy metabolizm nukleozydów (m.in. na reduktazę rybonukleotydową i deaminazę deoksycytydyno-monofosforanową). Prowadzi to do zaburzeń wewnątrzkomórkowej puli trifosforanów deoksyrybonukleozydów, aktywacji endonukleaz, fragmentacji DNA i śmierci komórek w wyniku apoptozy. Fosforan kladrybiny jest również inhibitorem syntezy DNA i powoduje zahamowanie cyklu komórkowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kladrybina jest szczególnie skuteczna w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowite długotrwałe remisje (od wielu miesięcy do wielu lat) występowały u ponad 85% pacjentów po 1 lub 2 kursach leczenia. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną, pierwotnie lub wtórnie oporną na leczenie innymi cytostatykami, podanie kladrybiny powodowało obiektywną odpowiedź kliniczną (całkowitą lub częściową remisję) w prawie połowie przypadków. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym o niskim stopniu złośliwości, niereagującym na leczenie innymi cytostatykami. Dodatkowo, w badaniach klinicznych zaobserwowano, że przy zastosowaniu monoterapii kladrybiną można uzyskać korzystne efekty w leczeniu innych chorób limfoproliferacyjnych (np. chłoniaki skórne z komórek T, makroglobulinemia Waldenstroema, białaczki granulocytarne). Ponadto, możliwe jest uzyskanie pozytywnych wyników w leczeniu niedokrwistości autoimmunohemolitycznej, towarzyszącej zespołom limfoproliferacyjnym, jednakże w wyniku leczenia może nastąpić anemia hemolityczna.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kladrybiny w skojarzeniu z innymi cytostatykami nie jest większa od skuteczności monoterapii. Nie wykazano skuteczności kladrybiny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o dużej złośliwości, ostrej białaczki limfoblastycznej i szpiczaka mnogiego.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Kladrybina jest transportowana czynnie do wnętrza limfocytów, a jej kumulacja i cytotoksyczność zależy od stężenia w osoczu. Podawanie raz dziennie przez 5 kolejnych dni zapewnia ciągłą ekspozycję limfocytów na fosforan kladrybiny. Losy kladrybiny w ustroju można przedstawić otwartym modelem trójkompartmentowym. Po podaniu dożylnym, t0,5α wynosi 8 minut, t0,5β – 1,1 h, a t0,5γ – 6,3h. Biologiczny okres półtrwania w limfocytach wynosi 23 godziny. Stężenie kladrybiny w stanie stacjonarnym podawanej w ciągłym wlewie przez 7 dni wynosiło 5,7 ng/ml, a klirens wynosił 665,5 ml/godz./kg. Kladrybina przenika bardzo dobrze do tkanek, objętość dystrybucji wynosi 9 l/kg. Kladrybina przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i osiąga trzykrotnie mniejsze stężenie niż w surowicy. Wiązanie z białkami wynosi 20%. Kladrybina nie kumuluje się w organizmie. Metabolizm i sposób wydalania jest mało poznany.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Fosforany kladrybiny są defosforylowane przez wewnątrzkomórkowe 5’nukleotydazy. U pacjentów z litym guzem otrzymujących w ciągu 5 dni dawkę od 3,5 do 8,1 mg/m2/dobę średnio 18% dawki było wydalane z moczem. Kladrybina wydalana jest przez nerki, częściowo w postaci niezmienionej, częściowo po hydrolizie jako 2-chloroadenina. Niewydolność nerek może zwiększać stężenie produktu leczniczego we krwi.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na ciężarnych myszach i szczurach zaobserwowano działanie teratogenne kladrybiny, zwłaszcza na narząd wzroku. Ponadto, w badaniach in vitro wykazano właściwości mutagenne tego związku (pękanie chromosomów). Potencjalne działanie rakotwórcze kladrybiny nie zostało ustalone.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Disodu fosforan dwuwodny Kwas fosforowy Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Kladrybiny nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi w tym samym zestawie do wlewów. Produkt leczniczy można rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu 0,9% z zachowaniem zasad aseptyki. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu/rozcieńczeniu Po pierwszym otwarciu produkt należy niezwłocznie zużyć. Niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć lub przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Po rozcieńczeniu roztworem NaCl 0,9%, sporządzony roztwór do infuzji należy zużyć bezpośrednio po przygotowaniu. Niewykorzystany roztwór do infuzji przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas przechowywania w trakcie użycia oraz za warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt leczniczy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu/rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła bezbarwnego (klasa I), z korkiem bromobutylowym i kapslem aluminiowym, w tekturowym pudełku. 1 fiolka 10 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt należy stosować pod nadzorem specjalisty w zakresie hematologii lub chemioterapii chorób nowotworowych.
CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Odpowiednią ilość produktu podaje się we wlewie dożylnym: pompą infuzyjną bez rozcieńczenia lub we wlewie kroplowym bezpośrednio po rozcieńczeniu odpowiedniej ilości produktu leczniczego w 500 ml roztworu chlorku sodu 0,9%. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór sprawdzając, czy nie ma w nim zanieczyszczeń. Produkt leczniczy można stosować tylko, jeżeli jest przezroczysty, bezbarwny i nie zawiera nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. W białaczce włochatokomórkowej wlew trwa 24 godziny, a w przewlekłej białaczce limfatycznej i chłoniakach nieziarniczych o małym stopniu złośliwości – 2 godziny. Należy przestrzegać zasad pracy z cytostatykami: nosić okulary i rękawiczki ochronne oraz odpowiedni strój ochronny. Jeśli produkt leczniczy zetknie się ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast starannie umyć to miejsce dużą ilością wody. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady i sprzęt do infuzji należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LITAK 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 2 mg kladrybiny (2-CdA). Każda fiolka zawiera 10 mg kladrybiny w 5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania LITAK jest wskazany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem LITAK powinno być podejmowane przez lekarza specjalistę doświadczonego w chemioterapii nowotworów. Dawkowanie Zalecane dawkowanie w białaczce włochatokomórkowej obejmuje pojedynczy cykl podawania produktu LITAK w postaci zastrzyków podskórnych przez 5 kolejnych dni, w dawce dobowej 0,14 mg / kg masy ciała. Nie zaleca się odchyleń od opisanego dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Leczenie u pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i monitorować uważnie morfologię krwi oraz czynność nerek i wątroby. Wymagana jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego przypadku (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek i wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania produktu LITAK u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
Podawanie produktu LITAK jest niewskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child–Pugh > 6) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie leku LITAK jest przeciwwskazane u pacjentów w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Produkt LITAK jest dostarczany jako gotowy do użycia roztwór do wstrzykiwań. Zalecaną dawkę pobiera się bezpośrednio strzykawką i wstrzykuje się bez rozcieńczania jako wstrzyknięcie podskórne w bolusie. Produkt LITAK należy przed podaniem skontrolować wzrokowo na obecność cząstek i zmian barwy. Przed podaniem produkt LITAK należy ogrzać do temperatury pokojowej. Samodzielne podawanie przez pacjenta Produkt LITAK może być samodzielnie podawany przez pacjenta. Pacjenci muszą być odpowiednio poinstruowani i przeszkoleni. Szczegółowe instrukcje znajdują się w Ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat. Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (wskaźnik Child–Pugh > 6) (patrz też punkt 4.4). Równoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kladrybina jest lekiem przeciwnowotworowym i immunosupresyjnym mogącym wywołać znaczne toksyczne działania niepożądane, takie jak mielo- i immunosupresja, długotrwała limfocytopenia, oraz zakażenia oportunistyczne. Pacjentów leczonych kladrybiną należy starannie monitorować w kierunku objawów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Zalecana jest szczególna ostrożność oraz ocena ryzyka/korzyści, gdy rozważane jest zastosowanie kladrybiny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń, jawną niewydolnością lub naciekiem szpiku kostnego, uprzednio leczonych lekami mielosupresyjnymi, jak również u pacjentów z podejrzewaną lub jawną niewydolnością nerek lub wątroby. Pacjentów z czynnym zakażeniem należy leczyć z powodu towarzyszącej choroby przed wdrożeniem leczenia kladrybiną.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pomimo że, przed leczeniem kladrybiną, generalnie nie zaleca się profilaktyki przeciwinfekcyjnej, może ona być korzystna u pacjentów z upośledzeniem czynności układu odpornościowego lub u pacjentów z wcześniej występującą agranulocytozą. W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności, lekarz powinien wziąć pod uwagę opóźnienie lub przerwanie podawania produktu leczniczego aż do ustąpienia poważnych powikłań. W przypadku zakażeń należy podjąć wymagane leczenie antybiotykowe. Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący kladrybinę otrzymywali naświetlane produkty krwiopochodne/składniki krwi zawierające komórki krwi, aby zapobiec wystąpieniu reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Transfusion-related graft-versus-host disease – Ta-GVHD). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. PML) Po podawaniu kladrybiny obserwowano przypadki PML, w tym prowadzące do zgonu. Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię notowano od 6 miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia kladrybiną.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W niektórych z tych przypadków stwierdzano ich związek z długotrwałą limfopenią. Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów, u których dojdzie do pojawienia się nowych lub pogorszenia już występujących podmiotowych lub przedmiotowych objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizę płynu mózgowo-rdzeniowego pod względem zawartości DNA wirusa JC (ang. JCV) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (ang. PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku zakażenia JCV. Ujemny wynik badania PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie będzie możliwe postawienie alternatywnego rozpoznania, może być uzasadnione wykonanie dodatkowych badań kontrolnych i oceny. Jeśli u pacjenta podejrzewa się PML, nie należy go dalej leczyć kladrybiną.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory wtórne Tak jak w przypadku innych analogów nukleozydowych, leczenie kladrybiną wiąże się z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz silną i długotrwałą immunosupresją. Leczenie tymi lekami związane jest z występowaniem wtórnych nowotworów. U pacjentów z białaczką włochatokomórkową mogą wystąpić nowotwory wtórne. Częstość ich występowania jest bardzo zmienna i wynosi od 2% do 21%. Maksymalne ryzyko wystąpienia jest obserwowane po 2 latach od chwili rozpoznania, z medianą pomiędzy 40 a 66 miesiącami. Skumulowane częstości wystąpienia drugiego nowotworu wynoszą: 5%, 10–12% i 13–14% po odpowiednio 5, 10 i 15 latach od rozpoznania białaczki włochatokomórkowej. Po leczeniu kladrybiną częstość drugiego nowotworu wynosi 0–9,5% w średnim okresie obserwacji 2,8–8,5 lat. Częstość drugiego nowotworu po leczeniu produktem LITAK wynosiła 3,4% u wszystkich 232 pacjentów z białaczką włochatokomórkową leczonych w ciągu 10 lat.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Największa częstość występowania drugiego nowotworu po leczeniu produktem LITAK wynosiła 6,5% po medianie obserwacji trwającej 8,4 roku. Dlatego pacjenci leczeni kladrybiną powinni być regularnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna W czasie pierwszego miesiąca po leczeniu zahamowanie czynności szpiku jest najbardziej widoczne i mogą być wymagane przetoczenia produktów czerwonokrwinkowych lub płytkowych. Pacjenci z objawami załamania czynności szpiku kostnego powinni być leczeni ostrożnie, gdyż należy się spodziewać dalszego zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne u pacjentów z czynnymi bądź spodziewanymi zakażeniami. Ryzyko ciężkiej mielotoksyczności i długotrwałej immunosupresji wzrasta u pacjentów z białaczkowymi naciekami szpiku kostnego lub leczonych uprzednio lekami mielosupresyjnymi. W tych przypadkach jest wymagane zmniejszenie dawki leku i regularne monitorowanie pacjentów.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pancytopenia zazwyczaj jest odwracalna, natomiast intensywność aplazji szpiku kostnego jest zależna od dawki. Zarówno podczas leczenia, jak i przez 6 miesięcy po leczeniu kladrybiną należy się spodziewać zwiększonej częstości występowania zakażeń oportunistycznych. Podstawowe znaczenie ma uważne i regularne monitorowanie obrazu krwi obwodowej zarówno podczas leczenia, jak i w okresie 2 do 4 miesięcy po leczeniu kladrybiną w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych i wynikających z nich powikłań (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, zakażenia, hemoliza lub krwawienia), oraz w celu badania poprawy hematologicznej. U pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej często występuje gorączka o nieznanej przyczynie, która zazwyczaj jest obserwowana w czasie pierwszych 4 tygodni leczenia. Przyczynę gorączki należy zbadać używając odpowiednich testów laboratoryjnych i radiologicznych.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z udokumentowanym zakażeniem jest związanych mniej niż jedna trzecia przypadków gorączki. W przypadku gorączki związanej z zakażeniami lub agranulocytozą, wskazane jest leczenie antybiotykami. Niewydolność nerek i wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania produktu LITAK u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Doświadczenie kliniczne jest bardzo ograniczone i bezpieczeństwo stosowania produktu LITAK u tych pacjentów nie zostało dobrze zbadane (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niewydolnością nerek lub wątroby konieczna jest ostrożność podczas leczenia. U wszystkich pacjentów leczonych produktem LITAK jest zalecane okresowe badanie czynności nerek i wątroby w miarę potrzeby klinicznej. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie i monitorować uważnie zarówno morfologię krwi, jak i czynność nerek i wątroby. Konieczna jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego przypadku (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapobieganie zespołowi rozpadu guza U chorych z dużą masą nowotworu należy, w celu kontroli stężeń kwasu moczowego w surowicy, 24 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii, wdrożyć profilaktyczne leczenie allopurinolem wraz z adekwatnym lub zwiększonym nawadnianiem. Zaleca się dobową dawkę doustną 100 mg allopurinolu przez 2 tygodnie. W przypadku kumulacji kwasu moczowego w surowicy, przekraczającej granicę normy, można zwiększyć dawkę allopurinolu do 300 mg/dobę. Płodność Mężczyzn leczonych kladrybiną należy poinstruować, aby nie spłodzili dziecka przez sześć miesięcy po leczeniu oraz aby zasięgnęli porady na temat możliwości pobrania przed leczeniem nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkty 4.6 i 5.3).
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalny wzrost toksyczności hematologicznej i zahamowania czynności szpiku kostnego, nie wolno stosować kladrybiny równocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym. Nie obserwowano wpływu kladrybiny na aktywność innych leków przeciwnowotworowych in vitro (np. doksorubicyna, winkrystyna, cytarabina czy cyklofosfamid) ani in vivo . Jednak jedno badanie in vitro uwidoczniło oporność krzyżową pomiędzy kladrybiną a iperytem azotowym (chlormetyną); jeden z autorów opisał także reakcję krzyżową in vivo z cytarabiną bez zmniejszenia aktywności. Z uwagi na podobny metabolizm wewnątrzkomórkowy, możliwa jest oporność krzyżowa z innymi analogami nukleozydowymi, takimi jak fludarabina lub 2'-deoksykoformycyna. Dlatego jednoczesne podawanie analogów nukleozydowych z kladrybiną nie jest zalecane.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje
Wykazano, że kortykosteroidy zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, gdy są stosowane w połączeniu z kladrybiną, i nie należy ich stosować w leczeniu równoczesnym z kladrybiną. Ponieważ mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi podlegającymi fosforylacji wewnątrzkomórkowej, takimi jak leki przeciwwirusowe, lub inhibitorami wychwytu adenozyny, nie zaleca się równoczesnego stosowania ich z kladrybiną.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Kladrybina stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach oraz badania in vitro na liniach komórek ludzkich wykazały własności teratogenne i mutagenne kladrybiny. Kladrybina jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i do 6 miesięcy po ostatniej dawce kladrybiny. W przypadku zajścia pacjentki w ciążę podczas leczenia kladrybiną należy poinformować pacjentkę o istniejącym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kladrybina przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na potencjalne ciężkie działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia kladrybiną i do 6 miesięcy po ostatniej dawce kladrybiny. Płodność Nie badano wpływu kladrybiny na płodność zwierząt.
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak badanie toksyczności przeprowadzone na małpach cynomolgus wykazało, że kladrybina hamuje dojrzewanie komórek szybko dzielących się, włącznie z komórkami jąder. Działanie na płodność ludzi nie jest znane. Należy się spodziewać, że leki przeciwnowotworowe, takie jak kladrybina, działające na DNA, RNA i syntezę białek, mogą wywierać niepożądane działania na gametogenezę u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyzn leczonych kladrybiną należy poinstruować, aby nie spłodzili dziecka przez sześć miesięcy po leczeniu oraz aby zasięgnęli porady na temat możliwości pobrania przed leczeniem nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt LITAK wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych z potencjalnym wpływem na sprawność (np. senności, bardzo często, lub zawrotów głowy, które mogą wystąpić z powodu anemii, która jest bardzo częsta) należy poinstruować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MAVENCLAD 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg kladrybiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 64 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania MAVENCLAD jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis , MS) o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami diagnostyki obrazowej (MRI) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem MAVENCLAD musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecana dawka całkowita produktu MAVENCLAD to 3,5 mg/kg masy ciała przez 2 lata, podawana w 1 cyklu leczenia 1,75 mg/kg na rok. Każdy cykl składa się z 2 tygodni leczenia, jednego na początku pierwszego miesiąca i jednego na początku drugiego miesiąca danego roku leczenia. Każdy tydzień leczenia trwa 4 lub 5 dni, podczas których pacjent otrzymuje 10 mg lub 20 mg (jedną lub dwie tabletki) w pojedynczej dawce dobowej, w zależności od masy ciała. Szczegółowe informacje, patrz tabele 1 i 2 poniżej. Po zakończeniu 2 cykli leczenia nie jest wymagane dalsze leczenie kladrybiną w roku 3. i 4. (patrz punkt 5.1). Nie badano ponownego rozpoczęcia leczenia po roku 4.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Kryteria rozpoczęcia i kontynuowania leczenia Liczba limfocytów musi:  być prawidłowa przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 1,  wynosić co najmniej 800 komórek/mm³ przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 2. W razie potrzeby można opóźnić cykl leczenia w roku 2. o okres do 6 miesięcy, aby umożliwić odnowę limfocytów. Jeśli taka odnowa trwa dłużej niż 6 miesięcy, pacjent nie powinien już otrzymywać produktu MAVENCLAD. Podział dawki Podział dawki całkowitej w okresie 2 lat podano w Tabeli 1. Dla niektórych zakresów masy ciała liczba tabletek w poszczególnych tygodniach leczenia może być różna. Nie badano doustnego stosowania kladrybiny u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. Tabela 1 Dawka produktu MAVENCLAD na tydzień leczenia w zależności od masy ciała pacjenta w każdym roku leczenia

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

Zakres masy ciała Dawka w mg (liczba tabletek 10 mg) na tydzień leczenia
kg Tydzień leczenia 1 Tydzień leczenia 2
40 do <50 40 mg (4 tabletki) 40 mg (4 tabletki)
50 do <60 50 mg (5 tabletek) 50 mg (5 tabletek)
60 do <70 60 mg (6 tabletek) 60 mg (6 tabletek)
70 do <80 70 mg (7 tabletek) 70 mg (7 tabletek)
80 do <90 80 mg (8 tabletek) 70 mg (7 tabletek)
90 do <100 90 mg (9 tabletek) 80 mg (8 tabletek)
100 do <110 100 mg (10 tabletek) 90 mg (9 tabletek)
110 i powyżej 100 mg (10 tabletek) 100 mg (10 tabletek)

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Tabela 2 pokazuje podział całkowitej liczby tabletek w poszczególnych dniach w tygodniu leczenia. Zaleca się przyjmowanie dawek dobowych kladrybiny w każdym tygodniu leczenia w odstępach 24 godzin, w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. Jeśli dawką dobową są dwie tabletki, obie tabletki należy przyjąć razem jako dawkę pojedynczą. Tabela 2 MAVENCLAD 10 mg tabletki na dzień tygodnia
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Całkowita liczba tabletek na tydzień Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5
4 1 1 1 1 0
5 1 1 1 1 1
6 2 1 1 1 1
7 2 2 1 1 1
8 2 2 2 1 1
9 2 2 2 2 1
10 2 2 2 2 2
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej po przypomnieniu tego samego dnia według schematu leczenia. Nie wolno przyjmować pominiętej dawki razem z następną zaplanowaną dawką kolejnego dnia. W przypadku pominięcia dawki pacjent musi przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia i zwiększyć liczbę dni w danym tygodniu leczenia. W przypadku pominięcia dwóch kolejnych dawek zastosowanie ma taka sama reguła, a liczba dni w tygodniu leczenia zwiększa się o dwa dni. Jednoczesne stosowanie innych doustnych produktów leczniczych W dniach stosowania kladrybiny zaleca się, aby podawanie jakiegokolwiek innego doustnego produktu leczniczego odbywało się w odstępie co najmniej 3 godzin od przyjęcia produktu MAVENCLAD (patrz punkt 4.5). Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60-89 ml/min) dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu produkt MAVENCLAD jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Chociaż znaczenie czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawane jako nieistotne (patrz punkt 5.2), ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania produktu MAVENCLAD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>6 według skali Childa-Pugha). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne kladrybiny podawanej doustnie w leczeniu stwardnienia rozsianego nie obejmowały pacjentów w wieku ponad 65 lat, dlatego nie wiadomo, czy odpowiedź na leczenie w tej grupie wiekowej jest odmienna niż u młodszych pacjentów.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Zaleca się ostrożność w przypadku stosowania produktu MAVENCLAD u pacjentów w podeszłym wieku, uwzględniając potencjalnie większą częstość zaburzeń czynności wątroby lub nerek, współistniejących chorób i innych farmakoterapii. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MAVENCLAD u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania MAVENCLAD jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować, popijając wodą i połykając bez gryzienia. Tabletki można przyjmować niezależnie od spożywanych posiłków. Tabletki nie są powlekane, dlatego konieczne jest ich połknięcie natychmiast po wyjęciu z blistra. Nie wolno ich pozostawiać wyjętych z opakowania ani dotykać przez czas dłuższy niż wymagany do przyjęcia dawki. Jeśli tabletka leżała na jakiejś powierzchni, lub jeśli przełamana albo pokruszona tabletka wypadła z blistra, należy koniecznie dokładnie umyć powierzchnię kontaktu z produktem leczniczym.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Podczas dotykania tabletek ręce pacjenta muszą być suche, a potem należy je koniecznie dokładnie umyć.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Aktywne przewlekłe zakażenie (gruźlica lub zapalenie wątroby). Rozpoczęcie leczenia kladrybiną u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów aktualnie otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne (patrz punkt 4.5). Aktywna złośliwa choroba nowotworowa. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwacja hematologiczna Mechanizm działania kladrybiny jest ściśle związany ze zmniejszeniem liczby limfocytów. Wpływ na liczbę limfocytów jest zależny od dawki. W badaniach klinicznych obserwowano również zmniejszenie liczby neutrofili, liczby krwinek czerwonych, hematokrytu, hemoglobiny i liczby płytek krwi w porównaniu z wartościami początkowymi, chociaż parametry te zazwyczaj pozostają w prawidłowym zakresie. Można oczekiwać wystąpienia addytywnych hematologicznych działań niepożądanych w przypadku podawania kladrybiny przed lub jednocześnie z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny (patrz punkt 4.5). Liczbę limfocytów należy oznaczyć:  przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 1,  przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 2,  2 miesiące i 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia w każdym roku leczenia.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się do wartości poniżej 500 komórek/mm 3 , należy ją aktywnie monitorować do czasu ponownego wzrostu wartości. Odnośnie decyzji dotyczących leczenia w oparciu o liczbę limfocytów pacjenta, patrz punkt 4.2 i podpunkt „Zakażenia” poniżej. Zakażenia Kladrybina może zmniejszać odpowiedź immunologiczną organizmu i może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia zakażeń. Przed rozpoczęciem stosowania kladrybiny należy wykluczyć zakażenie HIV, aktywną gruźlicę i aktywne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.3). Mogą się uaktywnić utajone zakażenia, w tym gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby. Z tego powodu należy przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku utajonych zakażeń, zwłaszcza gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, przed rozpoczęciem leczenia w roku 1 i roku 2. Rozpoczęcie stosowania produktu MAVENCLAD należy opóźnić aż do odpowiedniego wyleczenia zakażenia.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Opóźnienie rozpoczęcia stosowania kladrybiny należy rozważyć również u pacjentów z ostrym zakażeniem, aż do całkowitego opanowania zakażenia. Szczególną uwagę zaleca się w przypadku pacjentów z brakiem ekspozycji na wirus ospy wietrznej i półpaśca w wywiadzie. Przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną zaleca się szczepienie pacjentów bez obecności przeciwciał. Rozpoczęcie leczenia produktem MAVENCLAD należy odroczyć o 4-6 tygodni, w celu umożliwienia wystąpienia pełnego działania szczepionki. Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów stosujących kladrybinę. Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się poniżej 200 komórek/mm³, należy rozważyć profilaktykę przeciw opryszczce, zgodnie ze standardową praktyką podczas limfopenii stopnia 4 (patrz punkt 4.8). Pacjentów z liczbą limfocytów poniżej 500 komórek/mm³ należy aktywnie obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zakażenia, zwłaszcza półpasiec.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pojawią się takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy rozpocząć leczenie przeciwzakaźne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Można rozważyć przerwanie lub opóźnienie stosowania produktu MAVENCLAD aż do całkowitego ustąpienia zakażenia. Wśród pacjentów otrzymujących kladrybinę drogą pozajelitową w leczeniu białaczki włochatokomórkowej w różnych schematach leczenia zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). W bazie danych badań klinicznych dotyczących stosowania kladrybiny w leczeniu stwardnienia rozsianego (1 976 pacjentów, 8 650 pacjento-lat) nie zgłoszono żadnego przypadku PML. Jednak przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD należy wykonać początkowe badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (zwykle w ciągu 3 miesięcy).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych, nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). Produkt MAVENCLAD jest przeciwskazany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z aktywnymi nowotworami złośliwymi (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD u pacjentów z uprzednio występującym nowotworem złośliwym należy przeprowadzić indywidualną ocenę korzyści do ryzyka. Pacjentom leczonym produktem MAVENCLAD należy zalecić stosowanie się do standardowych wytycznych przesiewowych w kierunku nowotworu. Antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom zdolnym do spłodzenia dziecka należy udzielić informacji o możliwości poważnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży poprzez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki (patrz punkt 4.5). W czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek. Transfuzje krwi U pacjentów wymagających przetoczenia krwi, przed podaniem zalecane jest napromienianie komórkowych składników krwi w celu zapobiegnięcia wystąpieniu związanej z przetoczeniem reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. transfusion-related graft-versus-host disease ). Zaleca się konsultację z hematologiem. Zmiana leczenia na kladrybinę i z kladrybiny U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD należy wziąć pod uwagę mechanizm działania i czas trwania działania drugiego produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy również wziąć pod uwagę potencjalne działanie addytywne na układ immunologiczny, jeśli takie produkty lecznicze są stosowane po leczeniu produktem MAVENCLAD (patrz punkt 4.5). W przypadku zmiany leczenia z innego produktu leczniczego stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego należy na wstępie wykonać badanie MRI (patrz podpunkt „Zakażenia” powyżej). Zaburzenia czynności wątroby Chociaż znaczenie czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawane jako nieistotne (patrz punkt 5.2), ze względu na brak danych stosowanie produktu MAVENCLAD nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>6 według skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2). Nietolerancja fruktozy MAVENCLAD zawiera sorbitol. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji MAVENCLAD zawiera hydroksypropylobetadeks, który może tworzyć kompleksy z innymi produktami leczniczymi, potencjalnie prowadząc do zwiększenia dostępności biologicznej takiego produktu (zwłaszcza z produktami leczniczymi o niskiej rozpuszczalności, patrz punkt 5.2). Dlatego zaleca się, aby w dniach podawania kladrybiny podawanie jakiegokolwiek innego doustnego produktu leczniczego odbywało się w odstępie co najmniej 3 godzin od przyjęcia produktu MAVENCLAD. Immunosupresyjne produkty lecznicze Rozpoczęcie leczenia kladrybiną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem odporności, w tym u pacjentów otrzymujących aktualnie leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne, np. metotreksatem, cyklofosfamidem, cyklosporyną lub azatiopryną, albo długotrwale stosujących kortykosteroidy, z powodu ryzyka działania addytywnego na układ immunologiczny (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje
Podczas leczenia kladrybiną można stosować intensywne, krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami działającymi ogólnie. Inne produkty lecznicze modyfikujące przebieg choroby Stosowanie produktu MAVENCLAD z interferonem beta zwiększa ryzyko wystąpienia limfopenii. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu MAVENCLAD w skojarzeniu z innymi terapiami stwardnienia rozsianego modyfikującymi przebieg choroby. Jednoczesne leczenie nie jest zalecane. Hematotoksyczne produkty lecznicze Ze względu na wywołane kladrybiną zmniejszenie liczby limfocytów, można oczekiwać wystąpienia addytywnych działań niepożądanych na krew i układ chłonny w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego podawania kladrybiny z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny (np. karbamazepiną). W takich przypadkach zalecana jest ścisła obserwacja parametrów hematologicznych.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje
Szczepionki żywe lub żywe atenuowane Nie należy rozpoczynać leczenia produktem MAVENCLAD w ciągu 4-6 tygodni po szczepieniu żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami z powodu ryzyka aktywnego zakażenia szczepionką. Należy unikać szczepienia żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami w czasie leczenia oraz po leczeniu kladrybiną, dopóki liczba białych krwinek pacjenta nie powróci do normy. Silne inhibitory transporterów ENT1, CNT3 i BCRP Na poziomie wchłaniania kladrybiny jedyną możliwą drogą interakcji o znaczeniu klinicznym wydaje się być białko oporności raka piersi (BCRP lub ABCG2). Inhibicja BCRP w układzie pokarmowym może zwiększać dostępność biologiczną po podaniu doustnym i ekspozycję układową kladrybiny. Do znanych inhibitorów BCRP, które mogą zmieniać farmakokinetykę substratów BCRP o 20% in vivo , należy eltrombopag. Badania in vitro wskazują, że kladrybina jest substratem równowagowych (ENT1) i koncentracyjnych (CNT3) transporterów nukleozydów.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje
Zgodnie z tym dostępność biologiczna, dystrybucja wewnątrzkomórkowa i wydalanie nerkowe kladrybiny mogą teoretycznie być zmienione przez silne inhibitory transportera ENT1 i CNT3, takie jak dilazep, nifedypina, nimodypina, cylostazol, sulindak lub rezerpina. Jednak same skutki w zakresie potencjalnych zmian ekspozycji na kladrybinę są trudne do przewidzenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych interakcji jest nieznane, zaleca się unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów ENT1, CNT3 lub BCRP w czasie 4- do 5-dniowego leczenia kladrybiną. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozważyć wybór do jednoczesnego stosowania alternatywnych produktów leczniczych niewykazujących żadnych lub wykazujących minimalne właściwości hamujące transportery ENT1, CNT3 lub ABCG2. Jeśli nie jest to możliwe, zaleca się zmniejszenie dawki produktów leczniczych zawierających takie związki do minimalnej obowiązkowej dawki, wprowadzenie odstępów między czasem podawania leków i uważną obserwację pacjenta.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje
Silne induktory transporterów BCRP i P-gp Nie badano formalnie działania silnych induktorów transporterów wypływu BCRP i glikoproteiny P (P-gp) na dostępność biologiczną i dyspozycję kladrybiny. Możliwe zmniejszenie ekspozycji na kladrybinę należy rozważyć w przypadku jednoczesnego podawania silnych induktorów transporterów BCRP (np. kortykosteroidów) lub P-gp (np. ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego). Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy kladrybina może zmniejszać skuteczność działających ogólnoustrojowo środków antykoncepcyjnych. W związku z tym, kobiety stosujące działające ogólnoustrojowo środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować mechaniczną antykoncepcję podczas leczenia kladrybiną i przez co najmniej 4 tygodnie od ostatniej dawki w każdym roku leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom zdolnym do spłodzenia dziecka należy udzielić informacji o możliwości poważnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji. U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykluczenie ciąży przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 1. i roku 2. oraz jej zapobieganie poprzez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Kobiety stosujące działające ogólnoustrojowo środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować mechaniczną antykoncepcję podczas leczenia kladrybiną i przez co najmniej 4 tygodnie od ostatniej dawki w każdym roku leczenia (patrz punkt 4.5). Kobiety, które zajdą w ciążę podczas leczenia produktem MAVENCLAD, powinny przerwać leczenie.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kladrybina zaburza syntezę DNA, dlatego można oczekiwać wystąpienia niekorzystnego wpływu na gametogenezę u ludzi (patrz punkt 5.3). Z tego powodu, w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek. Ciąża W oparciu o dane dotyczące stosowania u ludzi innych substancji hamujących syntezę DNA, kladrybina może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowana w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). MAVENCLAD jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kladrybina przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w czasie leczenia produktem MAVENCLAD i przez 1 tydzień po ostatniej dawce karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność lub funkcje rozrodcze potomstwa u myszy. Jednak zaobserwowano wpływ na jądra u myszy i małp (patrz punkt 5.3). Kladrybina zaburza syntezę DNA, dlatego można oczekiwać wystąpienia niepożądanego wpływu na gametogenezę u ludzi. Z tego powodu, w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek (patrz powyżej).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn MAVENCLAD nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu klinicznym, zgłaszanymi u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, otrzymujących kladrybinę w zalecanej dawce całkowitej 3,5 mg/kg przez 2 lata w badaniach klinicznych, były limfopenia i półpasiec. Częstość występowania półpaśca była większa podczas okresu limfopenii stopnia 3 lub 4 (<500 do 200 komórek/mm³ lub <200 komórek/mm³), w porównaniu do czasu, gdy u pacjentów nie występowała limfopenia stopnia 3 lub 4 (patrz punkt 4.4). Wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione poniżej pochodzą z danych zbiorczych, uzyskanych w trakcie badań klinicznych w leczeniu stwardnienia rozsianego, w których kladrybina była stosowana doustnie w monoterapii w dawce całkowitej 3,5 mg/kg. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z tych badań obejmuje 923 pacjentów.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania zdefiniowano następująco: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: opryszczka wargowa, półpasiec skórny. Bardzo rzadko: gruźlica (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: limfopenia. Często: zmniejszenie liczby neutrofili. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, łysienie. Opis wybranych działań niepożądanych Limfopenia W badaniach klinicznych, u 20%-25% pacjentów leczonych całkowitą dawką kladrybiny 3,5 mg/kg przez 2 lata w monoterapii wystąpiła przemijająca limfopenia stopnia 3, lub 4. Limfopenię stopnia 4, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Największy odsetek pacjentów z limfopenią stopnia 3. lub 4.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
obserwowano 2 miesiące po zastosowaniu pierwszej dawki kladrybiny w każdym roku (4,0% i 11,3% pacjentów z limfopenią stopnia 3. w roku 1. i roku 2. oraz 0% i 0,4% pacjentów z limfopenią stopnia 4. w roku 1. i roku 2.). Oczekuje się, że u większości pacjentów liczba limfocytów powróci do normy lub limfopenii stopnia 1. w ciągu 9 miesięcy. W celu zmniejszenia ryzyka ciężkiej limfopenii konieczne jest oznaczenie liczby limfocytów przed, w czasie i po leczeniu kladrybiną (patrz punkt 4.4) oraz ścisłe przestrzeganie kryteriów rozpoczęcia i kontynuacji leczenia kladrybiną (patrz punkt 4.2). Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych i podczas długoterminowej obserwacji pacjentów leczonych kladrybiną w całkowitej dawce doustnej wynoszącej 3,5 mg na kg masy ciała, nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną (10 przypadków na 3 414 pacjento-lat [0,29 przypadku na 100 pacjento-lat)] w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3 przypadki na 2 022 pacjento-lat [0,15 przypadku na 100 pacjento-lat]) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z przedawkowaniem kladrybiny stosowanej doustnie. Wiadomo jest, że limfopenia jest zależna od wielkości dawki (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których doszło do przedawkowania kladrybiny, zaleca się szczególnie ścisłą obserwację parametrów hematologicznych. Nie jest znane specyficzne antidotum na przedawkowanie kladrybiny. Leczenie obejmuje uważną obserwację i wdrożenie odpowiednich działań podtrzymujących. Może być potrzebne rozważenie przerwania stosowania produktu MAVENCLAD. Ze względu na szybką i rozległą dystrybucję wewnątrzkomórkową i tkankową jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do eliminacji kladrybiny w znacznym stopniu.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi puryn; kod ATC: L01BB04 Mechanizm działania Kladrybina jest nukleozydowym analogiem deoksyadenozyny. Podstawienie chloru w pierścieniu purynowym chroni kladrybinę przed rozkładem przez deaminazę adenozynową, wydłużając czas przebywania proleku kladrybiny w komórkach. Późniejsza fosforylacja kladrybiny do jej aktywnej postaci trifosforanowej, trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (Cd-ATP), zachodzi szczególnie skutecznie w limfocytach, ze względu na konstytutywnie wysoką aktywność kinazy deoksycytydynowej (DCK) i względnie niską aktywność 5’-nukleotydazy (5’-NTazy). Wysoka proporcja DCK do 5'-NTazy sprzyja gromadzeniu się Cd-ATP, przez co limfocyty są szczególnie podatne na śmierć komórek. W wyniku niższej proporcji DCK/5'-NTazy, oddziaływanie na inne komórki pochodzące ze szpiku kostnego jest mniejsze niż na limfocyty.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DCK jest enzymem od którego zależy szybkość przemiany proleku kladrybiny w jej aktywną postać trifosforanową, co prowadzi do wybiórczej deplecji dzielących się i niedzielących się limfocytów T i B. Pierwotny mechanizm działania Cd-ATP indukujący apoptozę ma bezpośredni i pośredni wpływ na syntezę DNA i czynność mitochondriów. W dzielących się komórkach Cd-ATP zakłóca syntezę DNA poprzez hamowanie reduktazy rybonukleotydowej i konkuruje z trifosforanem deoksyadenozyny o włączenie do DNA przez polimerazy DNA. W komórkach spoczynkowych kladrybina powoduje jednoniciowe pęknięcia DNA, szybkie zużycie dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, deplecję ATP i śmierć komórki. Dostępne są dowody, że kladrybina może również powodować bezpośrednią apoptozę zależną i niezależną od kaspaz, poprzez uwalnianie cytochromu c i czynnika indukującego apoptozę do cytozolu niedzielących się komórek.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Patologia stwardnienia rozsianego obejmuje złożony łańcuch zdarzeń, w których kluczową rolę ogrywają różne rodzaje komórek układu immunologicznego, w tym autoreaktywne limfocyty T i B. Mechanizm działania kladrybiny w leczeniu stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśniony, ale uważa się, że jej główne działanie na limfocyty B i T przerywa kaskadę zdarzeń w układzie immunologicznym mających kluczowe znaczenie w stwardnieniu rozsianym. Różnice w poziomach ekspresji DCK i 5'-NTazy między podtypami komórek układu immunologicznego mogą wyjaśniać różnice we wrażliwości komórek układu immunologicznego na kladrybinę. Ze względu na różne poziomy ekspresji, wpływ na komórki wrodzonego układu odpornościowego jest mniejszy niż na komórki adaptacyjnego układu immunologicznego. Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że kladrybina wywiera długotrwały efekt poprzez selektywne działanie na limfocyty i procesy autoimmunologiczne związane z patofizjologią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach największy odsetek pacjentów z limfopenią stopnia 3 lub 4 (<500 do 200 komórek/mm³ lub <200 komórek/mm³) obserwowano 2 miesiące po pierwszej dawce kladrybiny w każdym roku, co wskazuje na lukę czasową między stężeniem kladrybiny w osoczu a maksymalnym efektem hematologicznym. W badaniach klinicznych dane uzyskane po zastosowaniu dawki całkowitej 3,5 mg/kg masy ciała wykazują stopniową poprawę mediany liczby limfocytów z powrotem do normy w tygodniu 84. od pierwszej dawki kladrybiny (około 30 tygodni po ostatniej dawce kladrybiny). Liczby limfocytów u ponad 75% pacjentów powróciły do normy w tygodniu 144. od zastosowania pierwszej dawki kladrybiny (około 90 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki kladrybiny). Leczenie kladrybiną stosowaną doustnie prowadzi do szybkiego zmniejszenia liczby krążących limfocytów T CD4+ i CD8+.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Limfocyty T CD8+ wykazują mniej wyraźne zmniejszenie i szybszą odnowę niż limfocyty T CD4+, co prowadzi do okresowo zmniejszonego stosunku CD4 do CD8. Kladrybina zmniejsza liczbę limfocytów B CD19+i komórek NK CD16+/CD56+, których odnowa jest również szybsza niż limfocytów T CD4+. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kladrybiny stosowanej doustnie oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CLARITY) z udziałem 1326 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Celem badania była ocena skuteczności kladrybiny w porównaniu z placebo w zakresie zmniejszenia częstości nawrotów w ciągu roku (ang. annualised relapse rate , ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy), spowolnienia postępu niepełnosprawności i zmniejszenia aktywnych zmian w badaniu MRI.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali placebo (n = 437) lub dawkę całkowitą kladrybiny 3,5 mg/kg (n = 433) lub 5,25 mg/kg masy ciała (n = 456) przez 96-tygodniowy (2-letni) czas trwania badania w 2 cyklach leczenia. Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia dawką całkowitą 3,5 mg/kg otrzymywali pierwszy cykl leczenia w tygodniach 1 i 5 pierwszego roku i drugi cykl leczenia w tygodniach 1 i 5 drugiego roku. Pacjenci przydzieleni losowo do leczenia dawką całkowitą 5,25 mg/kg otrzymywali dodatkowe leczenie w tygodniach 9 i 13 pierwszego roku. Większość pacjentów w grupach otrzymujących placebo (87,0%) i kladrybinę w dawce 3,5 mg/kg (91,9%) i w dawce 5,25 mg/kg (89,0%) ukończyła pełne 96 tygodni badania. Kryterium włączenia pacjentów do badania było wystąpienie co najmniej 1 rzutu w ciągu poprzednich 12 miesięcy. W ogólnej populacji badanej mediana wieku wynosiła 39 lat (zakres 18-65), a stosunek kobiet do mężczyzn wynosił około 2:1.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas trwania stwardnienia rozsianego przed włączeniem do badania wynosił 8,7 roku, a mediana początkowej niepełnosprawności neurologicznej w oparciu o rozszerzoną skalę niesprawności ruchowej wg Kurtzkego (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) we wszystkich grupach wynosiła 3,0 (zakres 0-6,0). Powyżej dwóch trzecich badanych pacjentów nie było uprzednio poddanych leczeniu stwardnienia rozsianego produktami leczniczymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modyfying drug , DMD). Pozostali pacjenci byli uprzednio leczeni intereferonem beta-1a, interferonem beta-1b, octanem glatyrameru lub natalizumabem. Pacjenci z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego otrzymujący całkowitą dawkę 3,5 mg/kg kladrybiny wykazali statystycznie istotną poprawę w zakresie częstości nawrotów w ciągu roku, odsetka pacjentów bez nawrotów przez 96 tygodni, odsetka pacjentów bez trwałej niepełnosprawności przez 96 tygodni oraz czasu do 3-miesięcznej progresji EDSS, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 3).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Wyniki kliniczne w badaniu CLARITY (96 tygodni)

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Placebo (n = 437) Całkowita dawka kladrybiny
3,5 mg/kg(n = 433) 5,25 mg/kg(n = 456)
Częstość nawrotów w ciągu roku (95% CI) 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17)
Względne zmniejszenie (kladrybinawobec placebo) 57,6% 54,5%
Odsetek pacjentów bez nawrotów przez 96 tygodni 60,9% 79,7% 78,9%
Czas do 3-miesięcznej progresjiEDSS,10. percentyl (miesiące) 10,8 13,6 13,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,67* (0,48; 0,93) 0,69* (0,49; 0,96)

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p <0,001 w porównaniu z placebo Jak wykazano w obrazach MRI mózgu przez całe 96 tygodni badania, dodatkowo grupa otrzymująca 3,5 mg/kg kladrybiny statystycznie istotnie przewyższała placebo pod względem liczby i względnego zmniejszenia zmian w obrazach T1-zależnych Gd+ (T1 Gd+), aktywnych zmian w obrazach T2-zależnych i łącznych zmian pojedynczych. Pacjenci otrzymujący kladrybinę wykazywali w porównaniu z placebo względne zmniejszenie o 86% średniej liczby zmian T1 Gd+ (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,12 i 0,91), o 73% średniej liczby zmian aktywnych w obrazach T2-zależnych (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,38 i 1,43) oraz o 74% średniej liczby łącznych zmian pojedynczych na pacjenta na skan (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,43 i 1,72) (p <0,001 we wszystkich wynikach 3 badań MRI).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza post-hoc czasu do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu EDSS prowadziła do zmniejszenia o 47% ryzyka postępu niepełnosprawności w grupie kladrybiny 3,5 mg/kg w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka=0,53, 95% CI [0,36; 0,79], p <0,05); w grupie placebo 10. percentyl był osiągnięty po 245 dniach, a w grupie kladrybiny 3,5 mg/kg nie był w ogóle osiągnięty w czasie trwania badania. Jak pokazano w tabeli 3 powyżej, większe dawki całkowite nie dodawały żadnej istotnej klinicznie korzyści, ale były związane z większą częstością występowania limfopenii stopnia ≥3 (44,9% w grupie 5,25 mg/kg w porównaniu z 25,6 % w grupie 3,5 mg/kg). Pacjenci, którzy ukończyli badanie CLARITY, mogli być włączeni do badania CLARITY Extension. W tym badaniu 806 pacjentów otrzymywało placebo lub dawkę całkowitą kladrybiny 3,5 mg/kg (w schemacie podobnym do stosowanego w badaniu CLARITY) przez 96-tygodniowy okres badania.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo stosowania, podczas gdy punkty końcowe dotyczące skuteczności miały charakter poznawczy. Siła działania w zakresie zmniejszenia częstości występowania rzutów i spowolnienia postępu niepełnosprawności u pacjentów otrzymujących dawkę 3,5 mg/kg przez 2 lata była utrzymana w roku 3. i 4. (patrz punkt 4.2). Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby Analizy post-hoc skuteczności w podgrupach przeprowadzono u pacjentów z dużą aktywnością choroby, leczonych kladrybiną stosowaną doustnie w zalecanej dawce całkowitej 3,5 mg/kg obejmowały:  pacjentów z 1 rzutem w poprzednim roku i co najmniej 1 zmianą T1 Gd+ lub 9 lub więcej zmian T2 podczas leczenia innymi produktami DMD,  pacjentów z 2 lub więcej rzutami w poprzednim roku podczas leczenia DMD lub bez leczenia.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach danych CLARITY spójny efekt leczenia w odniesieniu do rzutów obserwowano przy częstości nawrotów na rok w zakresie 0,16-0,18 w grupach kladrybiny i 0,47-0,50 w grupie placebo (p <0,0001). W porównaniu do ogólnej populacji większy efekt obserwowano w czasie do 6-miesięcznej ustalonej niepełnosprawności, gdzie kladrybina zmniejszała ryzyko postępu niepełnosprawności o 82% (współczynnik ryzyka = 0,18, 95% CI [0,07; 0,47 ] ). Dla placebo 10. percentyl dla postępu niepełnosprawności był osiągnięty w czasie między 16 a 23 tygodniami, podczas gdy w grupach kladrybiny nie był osiągnięty podczas całego badania. Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego z nawrotami Badanie wspomagające z udziałem pacjentów leczonych kladrybiną jako dodatkiem do interferonu-beta w porównaniu z placebo i interferonem-beta obejmowało również ograniczoną liczbę pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (26 pacjentów).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U tych pacjentów leczenie kladrybiną 3,5 mg/kg prowadziło do zmniejszenia częstości nawrotów na rok w porównaniu z placebo (0,03 w porównaniu z 0,30, współczynnik ryzyka: 0,11, p<0,05). Nie stwierdzono różnicy w zakresie częstości nawrotów na rok między pacjentami z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego a pacjentami z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego z nawrotami. W żadnej z podgrup nie było możliwe wykazanie wpływu na postęp niepełnosprawności. Pacjenci z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego byli wykluczeni z badania CLARITY. Jednak analiza post-hoc mieszanej kohorty obejmującej pacjentów z badań CLARITY i ONWARD, zdefiniowanej punktacją początkową w skali EDSS ≥3,5 jako parametr zastępczy dla wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego, wykazała podobne zmniejszenie częstości nawrotów na rok w porównaniu z pacjentami z punktacją w skali EDSS poniżej 3.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego MAVENCLAD we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w stwardnieniu rozsianym (dzieci i młodzież, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Kladrybina jest prolekiem, który musi być fosforylowany wewnątrz komórki, aby osiągnąć aktywność biologiczną. Farmakokinetykę kladrybiny badano po podaniu doustnym i dożylnym pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i pacjentom z nowotworami złośliwymi, oraz w układach in vitro . Wchłanianie Po podaniu doustnym kladrybina jest szybko wchłaniana. Po podawaniu 10 mg kladrybiny uzyskano średnie C max w zakresie 22-29 ng/ml i odpowiednio średnie AUC w zakresie 80-101 ng x h/ml (średnie arytmetyczne z różnych badań). Po doustnym podaniu kladrybiny na czczo mediana T max wynosiła 0,5 h (zakres 0,5-1,5 h). Po podaniu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów wchłanianie kladrybiny było opóźnione (mediana T max 1,5 h, zakres 1-3 h) i C max było zmniejszone o 29% (na podstawie średniej geometrycznej), podczas gdy AUC pozostało niezmienione. Dostępność biologiczna 10 mg kladrybiny stosowanej doustnie wynosiła około 40%.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji jest duża, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową i wychwyt wewnątrzkomórkowy. Badania wykazały średnią objętość dystrybucji kladrybiny w zakresie 480-490 l. Wiązanie kladrybiny przez białka osocza wynosi 20% i jest niezależne od stężenia w osoczu. Dystrybucja kladrybiny przez błony biologiczne jest ułatwiona przez różne białka transportowe, w tym ENT1, CNT3 i BCRP. Badania in vitro wskazują, że wypływ kladrybiny jest tylko minimalnie związany z P-gp. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami P-gp. Nie badano formalnie potencjalnego wpływu indukcji P-gp na dostępność biologiczną kladrybiny. Badania in vitro wykazały nieznaczny mediowany przez transportery wychwyt kladrybiny do ludzkich hepatocytów. Kladrybina posiada właściwości przenikania przez barierę krew-mózg. Małe badanie u pacjentów chorych na nowotwór złośliwy wykazało współczynnik podziału pomiędzy płyn mózgowo-rdzeniowy a osocze wynoszący około 0,25.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kladrybina i (lub) jej fosforylowane metabolity są w znacznym stopniu gromadzone i utrzymywane w ludzkich limfocytach. In vitro stosunek kumulacji wewnątrz- do zewnątrzkomórkowej wynosił około 30 do 40 już po 1 godzinie po ekspozycji na kladrybinę. Metabolizm Metabolizm kladrybiny badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po podaniu jednej tabletki 10 mg i jednej dawki dożylnej 3 mg. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, związek macierzysty kladrybina był głównym składnikiem obecnym w osoczu i w moczu. Metabolit 2-chloroadenina był metabolitem o drugorzędnym znaczeniu zarówno w osoczu, jak i w moczu, np. stanowiącym tylko ≤3% ekspozycji na lek macierzysty w osoczu po podaniu doustnym. W osoczu i w moczu znaleziono tylko ilości śladowe innych metabolitów. W układach wątrobowych in vitro obserwowano nieznaczny metabolizm kladrybiny (co najmniej 90% niezmienionej kladrybiny).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kladrybina nie jest istotnym substratem enzymów cytochromu P450 i nie wykazuje istotnego potencjału działania jako inhibitor enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Nie przewiduje się, aby inhibicja tych enzymów lub polimorfizm genetyczny (np. CYP2D6, CYP2C9 lub CYP2C19) prowadziły do klinicznie istotnego wpływu na farmokokinetykę kladrybiny lub ekspozycję na kladrybinę. Kladrybina nie ma istotnego klinicznie działania indukującego na enzymy CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Po dostaniu się do komórek docelowych kladrybina ulega fosforylacji do monofosforanu kladrybiny (Cd-AMP) przez DCK (i również przez kinazę deoksyguanozyny w mitochondriach). Cd-AMP ulega następnie fosforylacji do difosforanu kladrybiny (Cd-ADP) i trifosforanu kladrybiny (Cd-ATP). Defosforylacja i deaktywacja Cd-AMP jest katalizowana przez cytoplazmatyczną 5´-NTazę.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu farmakokinetyki wewnątrzkomórkowej Cd-AMP i Cd-ATP u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową stężenie Cd-ATP wynosił w przybliżeniu połowę stężenia Cd-AMP. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania Cd-AMP wynosił 15 h. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania Cd-ATP wynosił 10 godzin. Eliminacja W oparciu o dane farmakokinetyczne populacji zebrane z różnych badań mediany eliminacji wynosiły 22,2 l/h dla klirensu nerkowego i 23,4 l/h dla klirensu pozanerkowego. Klirens nerkowy przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na aktywne wydzielanie kladrybiny przez kanaliki nerkowe. Pozanerkowa eliminacja kladrybiny (około 50%) składa się z nieznacznego metabolizmu wątrobowego i rozległej wewnątrzkomórkowej dystrybucji i zatrzymywania aktywnej pochodnej kladrybiny (Cd-ATP) w docelowym kompartmencie wewnątrzkomórkowym (tzn. limfocytach), a następnie eliminacji wewnątrzkomórkowego Cd-ATP zgodnie z cyklem życiowym i drogami eliminacji tych komórek.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szacowany końcowy okres półtrwania dla typowego pacjenta z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynosi około 1 dnia. Nie prowadzi to jednak do kumulacji leku po dawkowaniu raz na dobę, ponieważ taki okres półtrwania stanowi tylko małą część AUC. Zależność od dawki i czasu Po podaniu doustnym kladrybiny w zakresie dawek 3-20 mg C max i AUC zwiększają się w sposób liniowo proporcjonalny do dawki, wskazując, że na wchłanianie nie mają wpływu procesy ograniczone szybkością lub pojemnością aż do dawki doustnej 20 mg. Nie obserwowano kumulacji stężeń kladrybiny w osoczu po podaniu wielokrotnym. Nie było oznak zmiany pierwotnej farmakokinetyki kladrybiny w sposób zależny od czasu po podaniu wielokrotnym. Specjalne grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę kladrybiny u pacjentów w podeszłym wieku ani u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym, ani też u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacyjna analiza kinetyczna nie wykazała żadnego wpływu wieku (zakres 18-65 lat) ani płci na farmakokinetykę kladrybiny. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że klirens nerkowy kladrybiny zależy od klirensu kreatyniny. W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, obejmującą pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, szacuje się, że całkowity klirens u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CL CR = 60 ml/min) zmniejszy się umiarkowanie, prowadząc do zwiększenia ekspozycji o 25%. Zaburzenia czynności wątroby Rola czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawana za nieznaczną. Interakcje farmakokinetyczne Badanie dotyczące interakcji u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazało, że dostępność biologiczna 10 mg kladrybiny doustnej nie była zmieniona w przypadku jednoczesnego podawania z pantoprazolem. 5.3.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczna ocena bezpieczeństwa farmakologicznego i toksykologicznego kladrybiny na modelach zwierzęcych odpowiednich dla oceny bezpieczeństwa stosowania kladrybiny nie przyniosła istotnych danych innych niż te przewidywane zgodnie z mechanizmem farmakologicznym kladrybiny. Głównymi narządami docelowymi zidentyfikowanymi w badaniach toksykologii po podaniu wielokrotnym drogami pozajelitowymi (dożylnie lub podskórnie) do 1 roku u myszy i małp były układy limfatyczny i krwiotwórczy. Innymi narządami docelowymi po dłuższym podawaniu (14 cykli) kladrybiny małpom drogą podskórną były nerki (kariomegalia nabłonka kanalików nerkowych), nadnercza (atrofia kory i zmniejszenie wakuolizacji), układ pokarmowy (atrofia błony śluzowej) i jądra. Wpływ na nerki obserwowano również u myszy. Mutagenność Kladrybina jest włączana do łańcuchów DNA oraz hamuje syntezę i naprawę DNA.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kladrybina nie indukowała mutacji genów u bakterii ani w komórkach ssaków, ale miała działanie klastogenne powodując uszkodzenie chromosomów w komórkach ssaków in vitro w stężeniu 17-krotnie większym niż oczekiwane klinicznie C max . Klastogenność in vivo u myszy wykryto przy 10 mg/kg, co było najmniejszą badaną dawką. Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy kladrybiny oceniano w długoterminowym 22-miesięcznym badaniu z podawaniem podskórnym u myszy i krótkoterminowym 26-tygodniowym badaniu z podawaniem drogą doustną u myszy transgenicznych.  W długoterminowym badaniu rakotwórczości u myszy, największa zastosowana dawka wynosiła 10 mg/kg, której genotoksyczność potwierdzono testem mikrojądrowym u myszy (równowartość około 16-krotności oczekiwanej ludzkiej ekspozycji w oparciu o AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę dobową 20 mg kladrybiny).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U myszy nie obserwowano większej częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani innych rodzajów nowotworów (z wyjątkiem nowotworów gruczołu Hardera, głównie gruczolaków). Nowotwory gruczołów Hardera nie są uznawane za istotne klinicznie, ponieważ u ludzi nie występują porównywalne struktury anatomiczne.  W krótkoterminowym badaniu rakotwórczości u myszy Tg rasH2 po zastosowaniu każdej dawki do 30 mg/kg na dobę (równowartość około 25-krotności oczekiwanej ludzkiej ekspozycji w oparciu o AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę dobową 20 mg kladrybiny) nie obserwowano związanego z kladrybiną zwiększenia częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani innych rodzajów nowotworów. Kladrybinę badano również w trwającym 1 rok badaniu na małpach z podaniem podskórnym. W badaniu nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani żadnych przypadków nowotworów.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż kladrybina może mieć potencjał genotoksyczny, długoterminowe dane uzyskane w badaniach na myszach i małpach nie potwierdzają istotnego wzrostu ryzyka rakotwórczości u ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję Podczas gdy nie wykazano wpływu na płodność samic, funkcje rozrodcze lub stan ogólny potomstwa, wykazano, że kladrybina ma działanie letalne na zarodek po podaniu ciężarnym myszom i działanie teratogenne u myszy (również po podawaniu tylko samcom) i królików. Obserwowane działanie letalne na zarodek i teratogenne jest zgodne z mechanizmem farmakologicznym kladrybiny. W badaniu płodności samców myszy obserwowano zniekształcone płody z agenezją części przydatków dystalnie kości ramiennej i (lub) kości udowej. Częstość występowania zniekształconych płodów myszy w tym badaniu była w tym samym zakresie co samoistne występowanie amelii i fokomelii w tym szczepie myszy.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak uwzględniając genotoksyczność kladrybiny, nie można wykluczyć działania ze strony męskiego układu rozrodczego, związanego z możliwością zmian genetycznych różnicujących plemników. Kladrybina nie wpływała na płodność samców myszy, jednak obserwowanym wpływem na jądra była zmniejszona masa jąder i zwiększona liczba nieruchomych plemników. Zwyrodnienie jąder i odwracalne zmniejszenie liczby plemników o szybkiej ruchliwości postępowej obserwowano również u małp. Histologicznie zwyrodnienie jąder obserwowano tylko u jednego samca małpy w 1-rocznym badaniu toksyczności podskórnej.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczna ocena bezpieczeństwa farmakologicznego i toksykologicznego kladrybiny na modelach zwierzęcych odpowiednich dla oceny bezpieczeństwa stosowania kladrybiny nie przyniosła istotnych danych innych niż te przewidywane zgodnie z mechanizmem farmakologicznym kladrybiny. Głównymi narządami docelowymi zidentyfikowanymi w badaniach toksykologii po podaniu wielokrotnym drogami pozajelitowymi (dożylnie lub podskórnie) do 1 roku u myszy i małp były układy limfatyczny i krwiotwórczy. Innymi narządami docelowymi po dłuższym podawaniu (14 cykli) kladrybiny małpom drogą podskórną były nerki (kariomegalia nabłonka kanalików nerkowych), nadnercza (atrofia kory i zmniejszenie wakuolizacji), układ pokarmowy (atrofia błony śluzowej) i jądra. Wpływ na nerki obserwowano również u myszy. Mutagenność Kladrybina jest włączana do łańcuchów DNA oraz hamuje syntezę i naprawę DNA.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kladrybina nie indukowała mutacji genów u bakterii ani w komórkach ssaków, ale miała działanie klastogenne powodując uszkodzenie chromosomów w komórkach ssaków in vitro w stężeniu 17-krotnie większym niż oczekiwane klinicznie C max . Klastogenność in vivo u myszy wykryto przy 10 mg/kg, co było najmniejszą badaną dawką. Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy kladrybiny oceniano w długoterminowym 22-miesięcznym badaniu z podawaniem podskórnym u myszy i krótkoterminowym 26-tygodniowym badaniu z podawaniem drogą doustną u myszy transgenicznych.  W długoterminowym badaniu rakotwórczości u myszy, największa zastosowana dawka wynosiła 10 mg/kg, której genotoksyczność potwierdzono testem mikrojądrowym u myszy (równowartość około 16-krotności oczekiwanej ludzkiej ekspozycji w oparciu o AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę dobową 20 mg kladrybiny).
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy nie obserwowano większej częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani innych rodzajów nowotworów (z wyjątkiem nowotworów gruczołu Hardera, głównie gruczolaków). Nowotwory gruczołów Hardera nie są uznawane za istotne klinicznie, ponieważ u ludzi nie występują porównywalne struktury anatomiczne.  W krótkoterminowym badaniu rakotwórczości u myszy Tg rasH2 po zastosowaniu każdej dawki do 30 mg/kg na dobę (równowartość około 25-krotności oczekiwanej ludzkiej ekspozycji w oparciu o AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę dobową 20 mg kladrybiny) nie obserwowano związanego z kladrybiną zwiększenia częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani innych rodzajów nowotworów. Kladrybinę badano również w trwającym 1 rok badaniu na małpach z podaniem podskórnym. W badaniu nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani żadnych przypadków nowotworów.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chociaż kladrybina może mieć potencjał genotoksyczny, długoterminowe dane uzyskane w badaniach na myszach i małpach nie potwierdzają istotnego wzrostu ryzyka rakotwórczości u ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję Podczas gdy nie wykazano wpływu na płodność samic, funkcje rozrodcze lub stan ogólny potomstwa, wykazano, że kladrybina ma działanie letalne na zarodek po podaniu ciężarnym myszom i działanie teratogenne u myszy (również po podawaniu tylko samcom) i królików. Obserwowane działanie letalne na zarodek i teratogenne jest zgodne z mechanizmem farmakologicznym kladrybiny. W badaniu płodności samców myszy obserwowano zniekształcone płody z agenezją części przydatków dystalnie kości ramiennej i (lub) kości udowej. Częstość występowania zniekształconych płodów myszy w tym badaniu była w tym samym zakresie co samoistne występowanie amelii i fokomelii w tym szczepie myszy.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak uwzględniając genotoksyczność kladrybiny, nie można wykluczyć działania ze strony męskiego układu rozrodczego, związanego z możliwością zmian genetycznych różnicujących plemników. Kladrybina nie wpływała na płodność samców myszy, jednak obserwowanym wpływem na jądra była zmniejszona masa jąder i zwiększona liczba nieruchomych plemników. Zwyrodnienie jąder i odwracalne zmniejszenie liczby plemników o szybkiej ruchliwości postępowej obserwowano również u małp. Histologicznie zwyrodnienie jąder obserwowano tylko u jednego samca małpy w 1-rocznym badaniu toksyczności podskórnej.
CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks (2-hydroksypropylo-β-cyklodekstryna) Sorbitol Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z orientowanego poliamidu (OPA)/aluminium (Al)/polichlorku winylu (PCV) – aluminium (Al), zamknięty w tekturowym zasobniku i przymocowany w pudełku zewnętrznym zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Opakowania po 1, 4, 5, 6, 7 lub 8 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: – Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub – Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: – Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. – Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: – jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; – ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; – ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Zespół niedoboru odporności. – Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). – Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). – Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). – Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
– Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). – Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: – Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. – W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). – U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. – Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). – Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. – Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: – Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota – Anomalie rozwojowe nerek – Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok
Często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często: Zapalenie płuc
Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często: Czerniak złośliwy****
Rzadko: Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często: Małopłytkowość
Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często: Drgawki
Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często: Nieostre widzenie
Niezbyt często: Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często: BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko: Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Kaszel
Często: Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka
Niezbyt często: Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból pleców
Często: Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często: Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,18** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 70%** 46%
Odsetek z postępem niesprawności 17% 24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,21** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach 71,5%** 52,7%
Odsetek z postępem niesprawności 25% 29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,16** 0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach 83%** 71%
Odsetek z postępem niesprawności 6% 8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe N=107 N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,122** 0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 85,7** 38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych n=106 n=102
Skorygowana średnia 4,393** 9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. n=106 n=101
Skorygowana średnia 0,436** 1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. n=96 n=89
Średnia najmniejszych kwadratów -0,48* -0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: – Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub – Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: – Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. – Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: – jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; – ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; – ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Zespół niedoboru odporności. – Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). – Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). – Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). – Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przeciwwskazania
– Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). – Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: – Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. – W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). – U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. – Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). – Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. – Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: – Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota – Anomalie rozwojowe nerek – Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok
Często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często: Zapalenie płuc
Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często: Czerniak złośliwy****
Rzadko: Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często: Małopłytkowość
Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często: Drgawki
Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często: Nieostre widzenie
Niezbyt często: Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często: BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko: Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Kaszel
Często: Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka
Niezbyt często: Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból pleców
Często: Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często: Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,18** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 70%** 46%
Odsetek z postępem niesprawności 17% 24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,21** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach 71,5%** 52,7%
Odsetek z postępem niesprawności 25% 29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,16** 0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach 83%** 71%
Odsetek z postępem niesprawności 6% 8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe N=107 N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,122** 0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 85,7** 38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych n=106 n=102
Skorygowana średnia 4,393** 9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. n=106 n=101
Skorygowana średnia 0,436** 1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. n=96 n=89
Średnia najmniejszych kwadratów -0,48* -0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg natalizumabu. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór do infuzji zawiera około 2,6 mg/ml natalizumabu. Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 2,3 mmola (czyli 52 mg) sodu (więcej informacji, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór bezbarwny, przezroczysty do lekko opalizującego.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tysabri jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów:  Pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (ang. disease modifying therapy , DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu, patrz punkty 4.4 i 5.1) lub  Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (ang.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wskazania do stosowania
Magnetic Resonance Imaging , MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci leczeni tym produktem leczniczym muszą otrzymać kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem tym produktem leczniczym (patrz również: ulotka dla pacjenta). Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach, szczególnie o zwiększonym ryzyku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML), oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML. Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI. Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze (np.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te produkty lecznicze mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Tysabri 300 mg jest podawany we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności natalizumabu po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem tego produktu leczniczego i obecność przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JCV) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
Ponowne podanie Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu produktu (bezpieczeństwo stosowania, patrz punkt 4.4). Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby. Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podania dożylnego. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór należy podawać przez około 1 godzinę. Należy obserwować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po zakończeniu wlewu. Po pierwszych 12 dawkach dożylnych produktu Tysabri należy kontynuować obserwację pacjentów w trakcie wlewu. Jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje na wlew, obserwację po podaniu dawki można skrócić lub zrezygnować z obserwacji, zależnie od oceny klinicznej. Pacjentów rozpoczynających ponownie leczenie natalizumabem po ≥ 6 miesięcznej przerwie należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości w trakcie wlewu i przez 1 godzinę po jego zakończeniu. Dotyczy to pierwszych 12 wlewów dożylnych po ponownym rozpoczęciu terapii. Produktu Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na zwiększone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (ang. granule cell neuronopathy , GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML:  Obecność przeciwciał anty-JCV.  Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Po 2 latach wszystkich pacjentów należy ponownie poinformować o ryzyku wystąpienia PML związanym z leczeniem tym produktem leczniczym.  Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają zwiększone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-JCV oraz leczenie tym produktem leczniczym ponad 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych), ryzyko PML jest znacząco większe.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, poziom odpowiedzi związanej z przeciwciałami anty-JCV (wskaźnik) koreluje z poziomem ryzyka wystąpienia PML. U pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV wydłużenie odstępu między dawkami produktu Tysabri (średni odstęp między dawkami około 6 tygodni) koreluje z mniejszym ryzykiem PML w porównaniu z dawkowaniem zatwierdzonym. W przypadku stosowania schematu dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami należy zachować ostrożność, ponieważ skuteczność stosowania takiego schematu dawkowania nie została określona oraz powiązany z nim stosunek korzyści do ryzyka jest obecnie nieznany (patrz punkt 5.1, Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) ).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji, patrz materiały edukacyjne: Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonymi produktem Tysabri. (Informacje dla lekarza). Pacjenci, u których ryzyko tego leczenia ocenia się jako duże, mogą je kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Oszacowanie ryzyka PML w różnych grupach pacjentów przedstawiono w dokumencie: Informacje dla lekarza. Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia tym produktem leczniczym. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy o nieznanym statusie tych przeciwciał. U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po dwóch latach leczenia powtarzanie testu co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Plazmafereza (wymiana osocza, PLEX) oraz dożylne podanie immunoglobulin (iv. Ig) mogą znacząco wpływać na interpretację wyniku badania surowicy na obecność przeciwciał anty-JCV. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV przez 2 tygodnie od plazmaferezy ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 miesięcy od dożylnego podania immunoglobulin (6 miesięcy = 5 okresów półtrwania immunoglobulin). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badań na obecność przeciwciał, patrz dokument: Informacje dla lekarza.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Przesiewowe badania MRI w kierunku PML Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym wymagany jest wynik ostatnio wykonanego (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badania MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia PML, należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 miesięcy), z zastosowaniem skróconej sekwencji. Do takich pacjentów należą:  pacjenci z wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PML (tj. z obecnością przeciwciał anty-JCV oraz stosujący leczenie tym produktem leczniczym od ponad 2 lat oraz wcześniej stosujący leki immunosupresyjne), lub  pacjenci z wysokim wskaźnikiem przeciwciał anty-JCV, leczeni tym produktem leczniczym od ponad 2 lat i którzy wcześniej nie otrzymywali leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Z dostępnych danych wynika, że ryzyko rozwoju PML jest małe przy wskaźniku ≤0,9 i znacząco zwiększa się dla wartości powyżej 1,5 u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym przez dłużej niż 2 lata (więcej informacji patrz: Informacje dla lekarza). Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania natalizumabu, kiedy zastąpiono nim leczenie produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym modyfikującymi przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na to leczenie, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leczenie z immunosupresyjnych produktów leczniczych na natalizumab).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego produkt Tysabri, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dalsze rekomendacje dla lekarzy dotyczące zarządzania ryzykiem wystąpienia PML u pacjentów leczonych natalizumabem znaleźć można w dokumencie: Informacje dla lekarza. W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Lekarz powinien ocenić stan pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML lub JCV GCN.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem wyjściowego MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza (patrz: Wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML i (lub) JCV GCN (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie. Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML lub JCV GCN, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, objawy psychiatryczne lub zespół móżdżkowy). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących PML. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem Tysabri powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie natalizumabu trzeba przerwać na stałe. Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu. Na podstawie retrospektywnej analizy danych od pacjentów leczonych natalizumabem uzyskanych od czasu jego dopuszczenia do obrotu, nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka 2-letniego przeżycia po rozpoznaniu PML między pacjentami, u których zastosowano i u których nie zastosowano PLEX.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Więcej informacji na temat leczenia PML zawiera dokument: Informacje dla lekarza. PML i IRIS (zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej) Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych tym produktem leczniczym po odstawieniu lub usunięciu tego produktu leczniczego z ustroju. Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (więcej informacji, patrz dokument: Informacje dla lekarza). Zakażenia, w tym inne zakażenie oportunistyczne Podczas stosowania tego produktu leczniczego występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano ten produkt leczniczy w monoterapii (patrz punkt 4.8). To leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosujących to leczenie (patrz punkt 4.8) odnotowano takie ciężkie, zagrażające życiu i niekiedy śmiertelne przypadki. Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ostra martwica siatkówki (ang.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
acute retinal necrosis , ARN) to rzadko występujące, piorunujące zakażenie wirusowe siatkówki, wywoływane przez wirusy z grupy herpes (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca). ARN obserwowano u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy. ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN. W przypadku klinicznego potwierdzenia ARN u tych pacjentów należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym. Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych natalizumabem. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie tego produktu leczniczego do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta otrzymującego ten produkt leczniczy rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie tego produktu leczniczego musi zostać przerwane na stałe. Wskazówki edukacyjne Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać ten produkt leczniczy muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza. Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem natalizumabem i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni tym produktem leczniczym. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość). Nadwrażliwość Podawanie tego produktu leczniczego wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych (patrz punkt 4.8). Reakcje te występowały zwykle w trakcie infuzji lub do 1 godziny po jej zakończeniu.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu leczeniu po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące lub więcej). Należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdej infuzji. Należy obserwować pacjentów w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po jej zakończeniu (patrz punkt 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości. Należy przerwać podawanie tego produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości. Skojarzone podawanie leków immunosupresyjnych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie zostały w pełni ustalone.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie tych leków z tym produktem leczniczym może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych III fazy, dotyczących stosowania natalizumabu w infuzji dożylnej w stwardnieniu rozsianym, leczenie skojarzone nawrotów kortykosteroidami podawanymi w krótkich cyklach nie było związane z większą częstością zakażeń. Kortykosteroidy w połączeniu z tym produktem leczniczym można stosować w krótkich cyklach. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące Pacjenci, u których stosowano w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze, należą do grupy zwiększonego ryzyka PML. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego po zastąpieniu nim produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na ten produkt leczniczy, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono immunosupresyjne produkty lecznicze na ten produkt leczniczy, patrz: Przesiewowe badania MRI w kierunku PML). Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze muszą ocenić indywidualnie u każdego pacjenta stan upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3). Zmieniając leczenie z innego produktu leczniczego o działaniu immunosupresyjnym modyfikującego przebieg choroby na ten produkt leczniczy należy wziąć pod uwagę okres półtrwania oraz sposób działania stosowanego dotychczas produktu leczniczego, aby uniknąć addytywnych skutków działania na układ odpornościowy oraz jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia ustąpiło (np. cytopenia). Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 miesięcy. Przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji, klirens osoczowy teriflunomidu wynosi od kilku miesięcy do 2 lat. Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, opisanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego teriflunomidu lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 miesiąca. Ze względu na potencjalne jednoczesne działanie obu produktów na układ odpornościowy, należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia z teriflunomidu na ten produkt leczniczy. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Immunogenność Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane z infuzją produktu mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi. W takiej sytuacji należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po co najmniej 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności tego produktu leczniczego i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ponieważ u pacjentów, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu tego produktu leczniczego, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeni, występuje większe ryzyko wytworzenia się przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) rozwoju nadwrażliwości po ponownym podaniu dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wynik dodatni utrzyma się w teście potwierdzającym po co najmniej 6 tygodniach, pacjent nie powinien otrzymywać dalszego leczenia natalizumabem (patrz punkt 5.1). Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontaniczne ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy leczenie zostało wznowione. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w wywiadzie, podczas leczenia zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod względem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania tego produktu leczniczego. Małopłytkowość Podczas stosowania natalizumabu zgłaszano przypadki małopłytkowości, w tym immunologiczną plamicę małopłytkową (ang. immune thrombocytopenic purpura , ITP). Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu małopłytkowości może mieć poważne i zagrażające życiu następstwa. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub długotrwałego krwawienia, wybroczyny lub samoistne siniaczenie. W razie stwierdzenia małopłytkowości należy rozważyć przerwanie leczenia produktem natalizumab. Przerywanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem. Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą liczbą zakażeń.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Przed rozcieńczeniem, ten produkt leczniczy zawiera 52 mg sodu na fiolkę produktu leczniczego, co odpowiada 2,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Natalizumab jest przeciwwskazany w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (patrz punkt 4.3). Szczepienia W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali ten produkt leczniczy przez 6 miesięcy, nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen ( keyhole limpet haemocyanin ). Nie badano żywych szczepionek.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta leczona tym produktem leczniczym zajdzie w ciążę, należy rozważyć przerwanie leczenia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu tego produktu leczniczego. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na natalizumab miała wpływ na wynik ciąży. Zamknięty prospektywny rejestr ciąż dotyczący produktu Tysabri obejmował 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży. Liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe. Szesnaście z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości występowania zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM. Nie ma dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z tym produktem leczniczym. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi i stężenia hemoglobiny u noworodków, których matki leczono natalizumabem w okresie ciąży. Ten lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania natalizumabu, należy rozważyć przerwanie stosowania natalizumabu. Karmienie piersią Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ natalizumabu na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia natalizumabem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tysabri wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu tego produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach kontrolowanych placebo obejmujących 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem przez maksymalnie 2 lata (placebo: 1135), działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). W okresie 2 lat trwania badań działania niepożądane leku zgłosiło 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 39,6%). W badaniach klinicznych obejmujących 6786 pacjentów leczonych natalizumabem (podawanym we wlewie dożylnym i wstrzyknięciu podskórnym) najczęstszymi działaniami niepożądanymi, związanymi ze stosowaniem natalizumabu, były: ból głowy (32%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (27%), zmęczenie (23%), zakażenie dróg moczowych (16%), nudności (15%), ból stawów (14%) oraz zawroty głowy (11%).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymieniono pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układów inarządów MedDRA Częstość działań niepożądanych
Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych Zakażenie herpeswirusem Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Półpasiec oczny Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układu immunologiczneg o Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość Małopłytkowość Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP)Eozynofilia Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia Uszkodzenie wątroby

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku Immunologiczna plamica małopłytkową
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit Nudności Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóryi tkankipodskórnej ŚwiądWysypkaPokrzywka Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe Uderzeniagorąca
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból stawów

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR) W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zdarzenie związane z infuzją zdefiniowano jako działanie niepożądane występujące w trakcie infuzji lub w ciągu 1 godziny po jej zakończeniu. Zdarzenia te występowały u 23,1% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (placebo: 18,7%). Zdarzenia występujące częściej w grupie leczonej natalizumabem w porównaniu do grupy placebo obejmowały zawroty głowy, nudności, pokrzywkę i dreszcze. Reakcje nadwrażliwości W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym reakcje nadwrażliwości wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów. Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka. Immunogenność U 10% pacjentów przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów. Przeciwciała wykryto w jednym tylko oznaczeniu dodatkowo u 4% pacjentów.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości. Dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4). Jeśli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, na podstawie zmniejszonej skuteczności lub występowania zdarzeń związanych z infuzją produktu, można je oznaczyć i potwierdzić, wykonując drugi test 6 tygodni po uzyskaniu pierwszego dodatniego wyniku oznaczenia. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leku i zwiększenia częstości reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami leczenie należy przerwać.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Zakażenia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zakażenia oportunistyczne W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjentorok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem oraz otrzymujących placebo. Rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. W badaniu klinicznym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium . W innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem w trakcie zakażenia i po zastosowaniu odpowiedniego leczenia zakażenie to ustąpiło. W badaniach klinicznych, zakażenia herpeswirusem (wirus Varicella zoster , wirus Herpes simplex ) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących natalizumab po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki poważnych, groźnych dla życia, a niekiedy śmiertelnych zdarzeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Okres leczenia natalizumabem przed wystąpieniem choroby wynosił od kilku miesięcy do kilku lat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy zgłaszano rzadkie przypadki ARN. Niektóre z nich dotyczyły pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy). Ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Leczenie, które zastosowano w tych przypadkach, obejmowało leczenie przeciwwirusowe oraz, niekiedy, leczenie operacyjne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki PML w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. PML zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano także przypadki JCV GCN po wprowadzeniu produktu Tysabri do obrotu. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML. Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość i niedokrwistość hemolityczna U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym w obserwacyjnych badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Nowotwory złośliwe Po dwóch latach leczenia nie obserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju nowotworów złośliwych pomiędzy pacjentami przyjmującymi natalizumab a grupą przyjmującą placebo. Jednakże wymagana jest obserwacja pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas, aby wykluczyć wpływ natalizumabu na występowanie nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.3). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W dwuletnim kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z SM, leczenie natalizumabem wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Nie obserwowano zwiększenia liczby neutrofilów. Zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów, w porównaniu do stanu wyjściowego, mieściło się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, jednak średnie ilości komórek pozostały w zakresie prawidłowym, po podaniu dożylnym.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia dożylną postacią tego produktu leczniczego wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie o 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie o 2%) i erytrocytów (średnie zmniejszenie o 0,1 x 10 6 /l). Wszystkie zmiany w parametrach hematologicznych powróciły do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki tego produktu leczniczego. Ponadto, zmianom nie towarzyszyły objawy kliniczne. Istnieją doniesienia z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu o wystąpieniu eozynofilii (liczba eozynofilów > 1500/m 3 ) bez objawów klinicznych. W przypadkach, w których przerywano leczenie, zwiększona liczba eozynofilów powracała do normy. Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niezbyt często małopłytkowość i immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Występowanie ciężkich działań niepożądanych oceniono u 621 dzieci i młodzieży z SM, włączonych do metaanalizy (patrz również punkt 5.1). Opierając się na tych danych, nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. W metaanalizie odnotowano jeden przypadek opryszczkowego zapalenia opon mózgowych. Nie stwierdzono przypadków PML w metaanalizie, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki PML u dzieci i młodzieży leczonych natalizumabem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach większych niż 300 mg. Nie określono maksymalnej ilości natalizumabu, którą można bezpiecznie podać. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania natalizumabu. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania produktu leczniczego i w razie potrzeby terapię wspomagającą.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA23. Działanie farmakodynamiczne Natalizumab jest selektywnym inhibitorem cząsteczek adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami – osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny – segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną – cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCAM-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób natalizumab może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Uważa się, że zmiany w stwardnieniu rozsianym występują po przeniknięciu aktywowanych limfocytów T przez barierę krew-mózg. Migracja leukocytów przez barierę krew-mózg obejmuje interakcję pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi na powierzchni komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. Interakcja pomiędzy integryną α4β1 i jej cząsteczkami docelowymi stanowi ważny składnik patologicznego procesu zapalnego w mózgu i przerwanie tych interakcji prowadzi do zmniejszenia zapalenia.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prawidłowych warunkach cząsteczka VCAM-1 nie występuje w przestrzeni śródmiąższowej mózgu. Jednakże w obecności cytokin prozapalnych dochodzi do nadmiernej ekspresji VCAM-1 na komórkach śródbłonka i prawdopodobnie na komórkach glejowych znajdujących się w pobliżu miejsca zapalenia. W przypadku zapalenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu stwardnienia rozsianego interakcje pomiędzy α4β1 i VCAM-1, CS-1 i osteopontyną pośredniczą w silnym przyleganiu i migracji leukocytów do przestrzeni śródmiąższowej mózgu, mogąc w ten sposób podtrzymywać kaskadę zapalną w OUN. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Badanie kliniczne AFFIRM Skuteczność monoterapii była przedmiotem oceny w jednym dwuletnim, randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (badanie AFFIRM) obejmującym pacjentów z RRMS, u których wystąpił co najmniej 1 kliniczny nawrót w roku poprzedzającym włączenie do badania oraz którzy osiągnęli punktację 0 do 5 w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) według Kurtzkego. Mediana wieku wynosiła 37 lat, mediana trwania choroby – 5 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy leczenia produktem Tysabri 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315) podawanych co 4 tygodnie do maksymalnie 30 infuzji. Oceny neurologiczne były wykonywane co 12 tygodni oraz w przypadku podejrzewania nawrotu. Każdego roku wykonywano badania MRI w poszukiwaniu zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (Gd) oraz zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy i wyniki badania przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupach równoległych przez 120 tygodni
Pacjenci RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci Placebo Natalizumab
Zrandomizowani 315 627
Którzy ukończyli 1 rok badania 296 609
Którzy ukończyli 2 lata badania 285 589
Wiek w latach, mediana (zakres) 37 (19-50) 36 (18-50)
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12 miesiącach: mediana (zakres) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS,mediana (zakres) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)
WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy) 0,805 0,261
Po dwóch latach 0,733 0,235
Jeden rok Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku 53% 76%
Po dwóch latach 41% 67%
Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny) 29% 17%
Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u którychnastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 24 tygodniach) 23% 11%
Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych +8,8% -9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych 11,0 1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych 4,6 1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd 1,2 0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupie pacjentów, u których istniało wskazanie do leczenia szybko nasilającej się RRMS (pacjenci z 2 lub więcej nawrotami oraz 1 lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu przez Gd), uśredniona w stosunku rocznym częstość nawrotów wynosiła 0,282 w grupie leczonej natalizumabem (n= 148) i 1,455 w grupie placebo (n= 61) (p <0,001). Współczynnik ryzyka dla progresji niesprawności wynosił 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Wyniki te uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować ostrożnie. Nie są dostępne żadne informacje o nasileniu nawrotów przed włączeniem pacjentów do badania. Badanie obserwacyjne produktu leczniczego Tysabri (ang. Tysabri Observational Program, TOP) Analiza cząstkowa danych (do maja 2015 roku), pochodzących z trwającego wieloośrodkowego, jednoramiennego badania obserwacyjnego (Tysabri Observational Program, TOP) IV fazy, (n = 5770) wykazała trwałe, znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (p < 0,0001) u pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu-beta (n = 3255) lub octanu glatirameru (n = 1384) na produkt Tysabri.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia punktacja w skali EDSS pozostawała stabilna przez 5 lat. Zgodnie z obserwacjami dotyczącymi skuteczności u pacjentów zmieniających interferon- beta lub octan glatirameru na produkt Tysabri, u pacjentów, u których zmieniono leczenie z fingolimodu (n = 147) na ten produkt leczniczy, obserwowano znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (ang. annualized relapse rate, ARR), która pozostała stabilna przez 2 lata, oraz podobną średnią punktację w skali EDSS w okresie od rozpoczęcia do 2. roku leczenia. Interpretując te dane należy uwzględnić jednak ograniczoną wielkość grupy oraz krótszą ekspozycję na natalizumab w tej podgrupie pacjentów. Dzieci i młodzież Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono metaanalizę dotyczącą danych pochodzących od 621 pacjentów, dzieci i młodzieży z SM, otrzymujących natalizumab (średnia wieku 17 lat, przedział wiekowy od 7 do 18 lat, 91% w wieku ≥14 lat).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie przeprowadzonej analizy u niewielkiej podgrupy pacjentów z dostępnymi danymi sprzed leczenia (158 z 621 pacjentów) wykazano zmniejszenie wskaźnika ARR z 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) przed leczeniem na 0,110 (95% CI 0,094; 0,128). Schemat z wydłużonym odstępem między dawkami We wstępnie zdefiniowanej, retrospektywnej analizie pochodzących ze Stanów Zjednoczonych pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV leczonych produktem Tysabri podawanym dożylnie (rejestr TOUCH) porównywano ryzyko PML zidentyfikowane w ciągu ostatnich 18 miesięcy ekspozycji między pacjentami leczonymi wg zatwierdzonego schematu dawkowania a pacjentami leczonymi w schemacie z wydłużonym odstępem między dawkami (ang. extended interval dosing , EID, przy czym średnie odstępy między dawkami wynosiły około 6 tygodni). Większość (85%) pacjentów leczonych wg schematu EID otrzymywała zatwierdzone dawkowanie przez ≥1 rok przed zmianą dawkowania na schemat EID.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wykazano klinicznie i statystycznie istotne mniejsze ryzyko PML u pacjentów leczonych w schemacie EID (współczynnik ryzyka = 0,06, współczynnik ryzyka = 0,01 do 0,22, 95% CI). Przeprowadzono modelowanie skuteczności u pacjentów, którzy zmienili dawkowanie na schemat z większym odstępem między dawkami po upływie ≥1 roku stosowania zatwierdzonego schematu dawkowania tego produktu leczniczego podawanego dożylnie i u których w ciągu roku poprzedzającego tę zmianę nie wystąpił nawrót. Dostępne obecnie wyniki farmakokinetyczno- farmakodynamicznego modelowania statystycznego oraz symulacje wskazują, że ryzyko nawrotu aktywności SM u pacjentów, którzy przeszli na schemat dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami, może być większe, jeśli odstęp pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi ≥7 tygodni. Nie zakończono żadnych prospektywnych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić te hipotezy.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ustalono skuteczności podawania natalizumabu w schemacie dawkowania EID, zatem stosunek korzyści do ryzyka takiej terapii jest nieznany (patrz Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) ). Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w prospektywnym, randomizowanym, interwencyjnym, kontrolowanym, otwartym, zaślepionym dla badaczy, międzynarodowym badaniu III fazy (NOVA, 101MS329) z udziałem pacjentów z RRMS zakwalifikowanych według kryteriów McDonalda z 2017 r. otrzymujących natalizumab dawkowany dożylnie co 6 tygodni. Celem badania było oszacowanie różnicy w skuteczności między schematem dawkowania co 6 tygodni (Q6W) i co 4 tygodnie (Q4W). W badaniu zrandomizowano 499 pacjentów w wieku 18–60 lat, z oceną w skali EDSS ≤ 5,5 podczas badania przesiewowego, którzy przez co najmniej 1 rok otrzymywali leczenie natalizumabem podawanym dożylnie w schemacie Q4W i byli klinicznie stabilni (brak nawrotu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, brak zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w obrazach T1- zależnych podczas badania przesiewowego).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ramach badania oceniano pacjentów, którzy zmienili schemat dawkowania na Q6W po co najmniej 1 roku leczenia natalizumabem podawanym dożylnie w schemacie Q4W, w odniesieniu do pacjentów kontynuujących leczenie dożylne w schemacie Q4W. Wyjściowe podgrupy demograficzne wyróżnione ze względu na wiek, płeć, czas trwania leczenia natalizumabem, kraj, masę ciała, obecność przeciwciał anty-JCV oraz liczbę nawrotów w ciągu roku poprzedzającego podanie pierwszej dawki, liczbę nawrotów podczas leczenia natalizumabem, liczbę wcześniejszych terapii DMT oraz rodzaj wcześniejszych terapii DMT w obu badanych grupach, leczonych według schematu dawkowania Q6W i Q4W, były podobne.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Badanie kliniczne NOVA: Główne cechy i wyniki
Schemat Monoterapia; prospektywne, randomizowane, interwencyjne, kontrolowane, otwarte, zaślepione dla badaczy, międzynarodowe badanie IIIb fazy
Pacjenci RRMS (kryteria McDonalda)
Podawanie leku (część 1.) Natalizumab Q4W300 mg dożylnie Natalizumab Q6W300 mg dożylnie
Zrandomizowani 248 251
WYNIKI
Populacja mITTa w części 1. w 72. tygodniu 242 247

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nowe/nowo powiększone (N/NP) zmiany w obrazach T2-zależnych od początku badania do 72. tygodniaPacjenci z liczbą zmian = 0 189 (78,1%) 202 (81,8%)
= 1 7 (3,6%) 5 (2,0%)
= 2 1 (0,5%) 2 (0,8%)
= 3 0 0
= 4 0 0
≥ 5 0 2* (0,8%)
brak danych 45 (18,6%) 36 (14,6%)
Skorygowana średnia liczba N/NP zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych (główny punkt końcowy)*95% CIb,c 0,05(0,01; 0,22) 0,20(0,07; 0,63)
p = 0,0755
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły N/NP zmiany w obrazachT2-zależnych 4,1% 4,3%
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zmiany hipointensywne w obrazach T1-zależnych 0,8% 1,2%
Odsetek pacjentów, u którychwystąpiły zmiany ulegające wzmocnieniu przez Gd 0,4% 0,4%
Skorygowana częstość nawrotów w ciągu roku 0,00010 0,00013
Odsetek pacjentów bez nawrotów** 97,6% 96,9%
Odsetek pacjentów bezpotwierdzonego pogorszenia wyniku EDSS po 24 tygodniach 92% 90%
a Populacja mITT obejmująca wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku (natalizumab SID [schemat ze standardowym odstępem między dawkami] lub natalizumab EID [schemat z wydłużonym odstępem między dawkami]) i mieli co najmniej 1 wynik po rozpoczęciu badania w następujących ocenach skuteczności klinicznej: ocena skuteczności za pomocą badań MRI, nawroty, skala EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.b Oszacowana za pomocą regresji ujemnej dwumianowej, w której klasyfikacją jest leczenie, a zmienne towarzyszące to początkowa masa ciała (≤80 w por. z >80 kg), czas trwania leczenia natalizumabem w punkcie początkowym (≤3 w por. z >3 lata) oraz region (Ameryka Północna, Wielka Brytania, Europa i Izrael oraz Australia).c Zaobserwowane zmiany są uwzględnione w analizie niezależnie od zdarzeń równoczesnych, a wartości brakujące w związku ze skutecznością lub bezpieczeństwem (6 pacjentów przeszło na schemat dawkowania Q4W, a po jednym pacjencie w schematach Q6W i Q4W przerwało leczenie) są wyliczone na podstawie najgorszego przypadku u pacjentów leczonych podczas tej samej wizyty w tej samej leczonej grupie albo w inny sposób przez szereg imputacji.* Różnicę w liczbie N/NP zmian między dwiema leczonymi grupami spowodowała wysoka liczba zmian występujących u dwóch pacjentów w grupie ze schematem dawkowania Q6W – u jednego z tych pacjentów zmiany wystąpiły trzy miesiące po przerwaniu leczenia, a u drugiego pacjenta w 72. tygodniu rozpoznano bezobjawowy przypadek PML.** Nawroty – nawroty kliniczne oceniono na podstawie nowych lub nawracających objawówneurologicznych niezwiązanych z gorączką ani zakażeniem, trwających co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wielokrotnym podaniu dożylnym dawki 300 mg natalizumabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym średnie maksymalne obserwowane stężenie w surowicy wynosiło 110 ± 52 μg/ml. Średnie minimalne stężenia natalizumabu w stanie stacjonarnym w okresie dawkowania mieściły się w zakresie od 23 μg/ml do 29 μg/ml w schemacie dawkowania Q4W. W dowolnym momencie średnie minimalne stężenia w schemacie Q6W były o około 60% do 70% niższe niż w przypadku stosowania schematu Q4W. Przewidywany czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wyniósł 24 tygodnie. Populacyjna analiza farmakokinetyczna uwzględnia 12 badań i obejmuje 1781 pacjentów otrzymujących dawki od 1 do 6 mg/kg oraz stałe dawki 150/300 mg. Dystrybucja Mediana objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,96 l (4,59–6,38 l, 95% przedział ufności).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Szacunkowa mediana klirensu liniowego w populacji wynosiła 6,1 ml/h (5,75–6,33 ml/h, 95% przedział ufności), a szacowana mediana okresu półtrwania wynosiła 28,2 dnia. Przedział 95 percentyla końcowego okresu półtrwania wynosił od 11,6 do 46,2 dnia. W populacji 1781 pacjentów zbadano także wpływ na farmakokinetykę leku wybranych współzmiennych, w tym masy ciała, wieku, płci, obecności przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postaci leku. Wykazano, że na dyspozycję leku wpływały jedynie masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku zastosowana w badaniach II fazy. Klirens natalizumabu zwiększał się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała – zmiana masy ciała o +/- 43% powodowała zmianę klirensu zaledwie od 33% do 30%. Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększała klirens natalizumabu około 2,45-krotnie, co jest zgodne ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałym dodatnim oznaczeniem przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zgodnie z aktywnością farmakologiczną natalizumabu obserwowano zmianę migracji limfocytów, ponieważ zwiększa się ilość krwinek białych; podobnie w większości badań in vivo obserwowano zwiększenie masy śledziony. Opisane zmiany były odwracalne i nie miały żadnych niepożądanych następstw toksykologicznych. W badaniach wykonanych na myszach podawanie natalizumabu nie zwiększało wzrostu i przerzutów komórek czerniaka złośliwego i guzów w białaczce limfoblastycznej. Nie obserwowano działania klastogennego i mutagennego natalizumabu w teście Amesa ani w teście aberracji chromosomów ludzkich.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Natalizumab nie wpływał in vitro na testy proliferacji komórek guza z dodatnią integryną α4 lub testy toksyczności komórkowej. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Wpływ natalizumabu na płodność oceniano w 5 badaniach: 3 badaniach świnek morskich i 2 badaniach małp Cynomolgus . Badania te wykazały brak dowodów na działanie teratogenne oraz wpływ na wzrost potomstwa. W jednym badaniu świnek morskich stwierdzono zmniejszone przeżycie młodego. W badaniu prowadzonym u małp liczba poronień była dwukrotnie większa w grupie leczonej natalizumabem w dawce 30 mg/kg w porównaniu do odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Taka wysoka częstość poronień w leczonych grupach uzyskana w pierwszej kohorcie nie była obserwowana w drugiej kohorcie. W żadnym innym badaniu nie wykazano wpływu na częstość poronień.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie prowadzone u ciężarnych małp Cynomolgus wykazało zmiany płodu związane ze stosowaniem natalizumabu, obejmujące łagodną niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie masy śledziony oraz zmniejszenie masy wątroby i grasicy. Zmiany te były związane ze zwiększoną pozaszpikową hematopoezą śledzionową, atrofią grasicy i zmniejszoną hematopoezą wątrobową. Ponadto liczba płytek krwi była zmniejszona u potomstwa matek leczonych natalizumabem do okresu porodu, jednak u tych młodych nie wykazano niedokrwistości. Wszystkie zmiany obserwowano po dawkach przekraczających dawki stosowane u ludzi. Zmiany ustępowały po wydaleniu natalizumabu z organizmu. U małp Cynomolgus leczonych natalizumabem do czasu porodu wykryto niewielkie stężenia leku w mleku niektórych samic.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan jednozasadowy, jednowodny Sodu fosforan dwuzasadowy, siedmiowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwarta 4 lata Roztwór rozcieńczony Zaleca się zastosowanie leku niezwłocznie po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Jeśli lek nie został użyty bezpośrednio po przygotowaniu, rozcieńczony roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2˚C do 8˚C i podać w infuzji w ciągu 8 godzin po rozcieńczeniu. Zapewnienie odpowiednich okresów i warunków przechowywania po sporządzeniu roztworu należy do obowiązków osoby podającej lek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C do 8˚C). Nie zamrażać.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 ml koncentratu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma chlorobutylowa) i kapslem (aluminiowy) oraz zrywaną nakrywką. Opakowanie zawiera jedną fiolkę w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób użycia:  Przed rozcieńczeniem i podaniem obejrzeć fiolkę, czy płyn nie zawiera cząstek stałych. Nie wolno używać fiolki, jeśli widoczne są cząstki stałe i (lub) płyn w fiolce nie jest bezbarwny, przezroczysty lub lekko opalizujący.  Podczas przygotowywania roztworu do infuzji dożylnej (iv.) należy używać aseptycznej techniki. Zdjąć zrywaną nakrywkę z fiolki. Wsunąć igłę strzykawki do fiolki przez środkową część gumowego korka i pobrać 15 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
 Dodać 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml). Delikatnie odwrócić pojemnik z roztworem w celu całkowitego wymieszania zawartości. Nie wstrząsać.  Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi lub rozcieńczalnikami.  Przed podaniem skontrolować wzrokowo rozcieńczony produkt leczniczy w kierunku obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. Nie używać, jeśli wystąpiła zmiana zabarwienia lub obecne są cząstki stałe.  Rozcieńczony produkt leczniczy należy użyć tak szybko, jak to możliwe, i w ciągu 8 godzin od rozcieńczenia. Jeśli rozcieńczony produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze od 2˚C do 8˚C (nie zamrażać), odczekać do ogrzania roztworu do temperatury pokojowej przed infuzją.  Rozcieńczony roztwór należy podawać w infuzji dożylnej przez 1 godzinę z szybkością około 2 ml/min.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
 Po zakończeniu infuzji przepłukać linię dożylną 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań.  Każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użycia.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tysabri 150 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 150 mg natalizumabu. Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór bezbarwny do lekko żółtego, lekko opalizujący do opalizującego.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tysabri jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (ang. disease modifying therapy , DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu, patrz punkty 4.4 i 5.1) lub  pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (ang.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wskazania do stosowania
Magnetic Resonance Imaging , MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Leczenie w warunkach domowych nie jest zalecane. Leczenie będzie podawane przez fachowy personel medyczny, a pacjentów należy monitorować pod kątem wczesnych objawów przedmiotowych i podmiotowych postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). Pacjenci leczeni tym produktem leczniczym muszą otrzymać kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem tym produktem leczniczym (patrz również: ulotka dla pacjenta). Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach, szczególnie o zwiększonym ryzyku PML, oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI. Dane dotyczące postaci leku podawanej podskórnie u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej produktu Tysabri, są ograniczone (patrz punkt 4.4). Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze (np. mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te produkty lecznicze mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka do podania podskórnego to 300 mg co 4 tygodnie. Ponieważ każda ampułko- strzykawka zawiera 150 mg natalizumabu, pacjentowi należy podać dwie ampułko-strzykawki. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności natalizumabu (w infuzji dożylnej) po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem produktu leczniczego i obecność przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JCV) (patrz punkt 4.4). Ponowne podanie Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu produktu (bezpieczeństwo stosowania, patrz punkt 4.4). Każda zmiana drogi podania produktu leczniczego powinna być dokonywana po 4 tygodniach od podania poprzedniej dawki. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby. Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1. Sposób podawania Wstrzyknięcie podskórne podawane przez fachowy personel medyczny. Należy podać dwie ampułko-strzykawki we wstrzyknięciu (łączna dawka 300 mg), jedną po drugiej bez większego odstępu czasu między wstrzyknięciami. Drugie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 30 minut po pierwszym. Wstrzyknięcia podskórne należy wykonywać w udo, brzuch lub tylną część ramienia.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Nie wstrzykiwać leku w miejsce, gdzie skóra jest podrażniona, bolesna, zaczerwieniona lub występuje siniak, zakażenie czy blizna. Podczas wyjmowania ampułko-strzykawki z miejsca wstrzyknięcia należy puścić tłok i wyciągnąć igłę prosto ze skóry. Puszczenie tłoka umożliwi osłonięcie igły osłoną zabezpieczającą igłę. Drugie wstrzyknięcie należy wykonać w odległości większej niż 3 cm od miejsca wykonania pierwszego wstrzyknięcia (patrz instrukcje podawania na końcu ulotki dołączonej do opakowania). Pacjentów należy obserwować podczas wstrzyknięć podskórnych oraz przez 1 godzinę po ich wykonaniu pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych ze wstrzyknięciem, w tym nadwrażliwości. Podając pierwsze 6 dawek natalizumabu, pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej natalizumabu, należy obserwować podczas wstrzyknięcia oraz przez 1 godzinę po jego wykonaniu pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych ze wstrzyknięciem, w tym nadwrażliwości.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów aktualnie leczonych natalizumabem, którzy otrzymali już co najmniej 6 dawek, niezależnie od drogi podania pierwszych 6 dawek natalizumabu, 1-godzinną obserwację po wstrzyknięciu można skrócić lub jej zaniechać dla kolejnych wstrzyknięć podskórnych na podstawie oceny klinicznej, jeśli u pacjentów nie występowały żadne reakcje związane ze wstrzyknięciem. Tysabri 150 mg, roztwór do wstrzyknięć w ampułko-strzykawce, nie jest przeznaczony do podawania we wlewie dożylnym i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na zwiększone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (ang. granule cell neuronopathy , GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML:  Obecność przeciwciał anty-JCV.  Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Po 2 latach wszystkich pacjentów należy ponownie poinformować o ryzyku wystąpienia PML związanym z leczeniem tym produktem leczniczym.  Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają zwiększone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-JCV oraz leczenie tym produktem leczniczym ponad 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych), ryzyko PML jest znacząco większe.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, poziom odpowiedzi związanej z przeciwciałami anty-JCV (wskaźnik) koreluje z poziomem ryzyka wystąpienia PML. U pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV wydłużenie odstępu między dawkami natalizumabu (średni odstęp między dawkami około 6 tygodni) koreluje z mniejszym ryzykiem PML w porównaniu z dawkowaniem zatwierdzonym. W przypadku stosowania schematu dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami należy zachować ostrożność, ponieważ skuteczność stosowania takiego schematu dawkowania nie została określona oraz powiązany z nim stosunek korzyści do ryzyka jest obecnie nieznany (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie ryzyka wystąpienia PML jest oparte na danych odnoszących się do podania drogą dożylną.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności takiego schematu z wydłużonym odstępem między dawkami dla podania drogą podskórną. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na ten temat, patrz: Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonymi produktem Tysabri (Informacje dla lekarza). Pacjenci, u których ryzyko tego leczenia ocenia się jako duże, mogą je kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Oszacowanie ryzyka PML w różnych grupach pacjentów przedstawiono w dokumencie: Informacje dla lekarza. Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia tym produktem leczniczym. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy o nieznanym statusie tych przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania. Zaleca się powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po dwóch latach leczenia powtarzanie testu co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Plazmafereza (wymiana osocza, PLEX) oraz dożylne podanie immunoglobulin (iv. Ig) mogą znacząco wpływać na interpretację wyniku badania surowicy na obecność przeciwciał anty-JCV. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV przez 2 tygodnie od plazmaferezy ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 miesięcy od dożylnego podania immunoglobulin (6 miesięcy = 5 okresów półtrwania immunoglobulin).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badań na obecność przeciwciał, patrz; Informacje dla lekarza. Przesiewowe badania MRI w kierunku PML Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym wymagane jest niedawno wykonane (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badanie MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia PML należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 miesięcy), z zastosowaniem skróconej sekwencji. Do takich pacjentów należą:  pacjenci z wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PML (tj. z obecnością przeciwciał anty-JCV oraz stosujący leczenie tym produktem leczniczym od ponad 2 lat oraz wcześniej stosujący leki immunosupresyjne), lub  pacjenci z wysokim wskaźnikiem przeciwciał anty-JCV, leczeni tym produktem leczniczym od ponad 2 lat i którzy wcześniej nie otrzymywali leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z dostępnych danych wynika, że ryzyko rozwoju PML jest niskie przy wskaźniku ≤0,9 i znacząco wzrasta dla wartości powyżej 1,5 u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym przez dłużej niż 2 lata (więcej informacji, patrz: Informacje dla lekarza). Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego, kiedy zastąpiono nim leczenie produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym modyfikującymi przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na to leczenie, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leczenie z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ten produkt leczniczy).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego natalizumab, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dalsze rekomendacje dla lekarzy dotyczące zarządzania ryzykiem wystąpienia PML u pacjentów leczonych natalizumabem znaleźć można w dokumencie: Informacje dla lekarza. W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Lekarz powinien ocenić stan pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML lub JCV GCN.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem wyjściowego MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza (patrz: Wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML i (lub) JCV GCN (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie. Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML lub JCV GCN, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, objawy psychiatryczne lub zespół móżdżkowy). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących na PML. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem Tysabri powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie tego produktu leczniczego trzeba przerwać na stałe. Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu zdrowia. Na podstawie retrospektywnej analizy danych od pacjentów leczonych natalizumabem uzyskanych od czasu jego dopuszczenia do obrotu, nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka 2-letniego przeżycia po rozpoznaniu PML między pacjentami, u których zastosowano i u których nie zastosowano PLEX.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Więcej informacji na temat leczenia PML zawiera dokument: Informacje dla lekarza. PML i IRIS (zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej) Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych tym produktem leczniczym po odstawieniu lub usunięciu tego produktu leczniczego z ustroju. Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (więcej informacji, patrz: Informacje dla lekarza). Zakażenia, w tym inne zakażenie oportunistyczne Podczas stosowania tego produktu leczniczego występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano ten produkt leczniczy w monoterapii (patrz punkt 4.8). To leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosujących to leczenie (patrz punkt 4.8) odnotowano takie ciężkie, zagrażające życiu i niekiedy śmiertelne przypadki. Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ostra martwica siatkówki (ang.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
acute retinal necrosis, ARN) to rzadko występujące, piorunujące zakażenie wirusowe siatkówki, wywoływane przez wirusy z grupy herpes (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca). ARN obserwowano u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy. ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN. W przypadku klinicznego potwierdzenia ARN u tych pacjentów należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym. Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych produktem Tysabri. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta otrzymującego ten produkt leczniczy rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie tego produktu leczniczego musi zostać przerwane na stałe. Wskazówki edukacyjne Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać ten produkt leczniczy muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza. Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem natalizumabem i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni tym produktem leczniczym. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość). Nadwrażliwość Podawanie tego produktu leczniczego wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych w przypadku podania we wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te występowały zwykle w trakcie podawania lub do 1 godziny po jego zakończeniu. Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu leczeniu po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące lub więcej). Należy jednak uwzględniać możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdego podania. Należy obserwować pacjentów w trakcie wstrzyknięć podskórnych i przez 1 godzinę po ich wykonaniu (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości. Należy przerwać podawanie tego produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane dotyczące postaci leku podawanej podskórnie u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej produktu Tysabri, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Skojarzone podawanie leków immunosupresyjnych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie zostały w pełni ustalone. Jednoczesne stosowanie tych leków z tym produktem leczniczym może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych III fazy, dotyczących stosowania natalizumabu w infuzji dożylnej w stwardnieniu rozsianym, leczenie skojarzone nawrotów krótkimi cyklami stosowania kortykosteroidów nie było związane z większą częstością zakażeń. Można stosować krótkie cykle kortykosteroidów w połączeniu z tym produktem leczniczym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące Pacjenci, u których stosowano w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze, należą do grupy zwiększonego ryzyka PML. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego po zastąpieniu nim produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na ten produkt leczniczy, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono immunosupresyjne produkty lecznicze na ten produkt leczniczy, patrz: Przesiewowe badania MRI w kierunku PML).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze muszą ocenić indywidualnie u każdego pacjenta stan upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3). Zmieniając leczenie z innego produktu leczniczego o działaniu immunosupresyjnym modyfikującego przebieg choroby na ten produkt leczniczy należy wziąć pod uwagę okres półtrwania oraz sposób działania stosowanego dotychczas produktu leczniczego, aby uniknąć addytywnych skutków działania na układ odpornościowy oraz jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia (np. cytopenia) ustąpiło.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 miesięcy. Przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza. Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji, klirens osoczowy teriflunomidu wynosi od kilku miesięcy do 2 lat.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, opisanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego teriflunomidu lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 miesiąca. Ze względu na potencjalne jednoczesne działanie obu produktów na układ odpornościowy, należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia z teriflunomidu na ten produkt leczniczy. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko. Immunogenność Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane ze wstrzyknięciem mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po co najmniej 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności tego produktu leczniczego i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ponieważ u pacjentów, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu tego produktu leczniczego, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeni, występuje większe ryzyko wytworzenia się przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) rozwoju nadwrażliwości po ponownym podaniu dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał. Jeżeli wynik dodatni utrzyma się w teście potwierdzającym po co najmniej 6 tygodniach, pacjent nie powinien otrzymywać dalszego leczenia natalizumabem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontanicznie ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy leczenie zostało wznowione. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w wywiadzie, podczas leczenia zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod kątem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty. W razie znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania tego produktu leczniczego. Małopłytkowość Podczas stosowania natalizumabu zgłaszano przypadki małopłytkowości, w tym immunologiczną plamicę małopłytkową (ang.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
immune thrombocytopenic purpura , ITP). Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu małopłytkowości może mieć poważne i zagrażające życiu następstwa. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub długotrwałego krwawienia, wybroczyny lub samoistne siniaczenie. W razie stwierdzenia małopłytkowości należy rozważyć przerwanie leczenia produktem natalizumab. Przerywanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą liczbą zakażeń. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę (300 mg natalizumabu), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Natalizumab jest przeciwwskazany w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (patrz punkt 4.3). Szczepienia W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali ten produkt leczniczy przez 6 miesięcy, nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen (ang. keyhole limpet haemocyanin ). Nie badano żywych szczepionek.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta leczona tym produktem leczniczym zajdzie w ciążę, należy rozważyć przerwanie leczenia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu tego produktu leczniczego. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na ten produkt leczniczy miała wpływ na wynik ciąży. Zamknięty prospektywny rejestr ciąż dotyczący produktu Tysabri obejmował 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży. Liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe. Szesnaście z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości występowania zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM. Nie ma dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z tym produktem leczniczym. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi i stężenia hemoglobiny u noworodków, których matki leczono natalizumabem w okresie ciąży. Ten lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania natalizumabu, należy rozważyć przerwanie stosowania natalizumabu. Karmienie piersią Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ natalizumabu na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia natalizumabem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tysabri wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu natalizumabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zaobserwowany profil bezpieczeństwa stosowania natalizumabu podskórnie był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa natalizumabu podawanego dożylnie, z wyjątkiem bólu w miejscu wstrzyknięcia. W przypadku pacjentów przyjmujących natalizumab 300 mg co 4 tygodnie podskórnie ogólna częstość występowania bólu w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 4% (3/71), co odpowiada kategorii „często”. W badaniach kontrolowanych placebo obejmujących 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (w infuzji dożylnej) przez maksymalnie 2 lata (placebo: 1135), działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). W okresie 2 lat trwania badań działania niepożądane leku zgłosiło 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 39,6%).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych obejmujących 6786 pacjentów leczonych natalizumabem (podawanym w infuzji dożylnej i wstrzyknięciu podskórnym) najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem natalizumabu były: ból głowy (32%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (27%), zmęczenie (23%), zakażenie dróg moczowych (16%), nudności (15%), ból stawów (14%) oraz zawroty głowy (11%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działanie niepożądane
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
System Częstość działań niepożądanych
klasyfikacjiukładów i narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
MedDRA

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych Zakażenie herpeswirusem Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Półpasiec oczny Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość Małopłytkowość Immunologiczna plamicamałopłytkowa (ITP) Eozynofilia Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia Uszkodzenie wątroby
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit Nudności Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja wmiejscu wstrzyknięcia Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe Uderzeniagorąca
Zaburzenia układunerwowego Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból stawów

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w ciągu godziny po podskórnych wstrzyknięciach. Liczba pacjentów poddanych analizie w badaniach DELIVER i REFINE była mała (patrz odpowiednio punkty 5.1). W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących dożylnie natalizumab reakcje nadwrażliwości wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów. Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy. Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Immunogenność U 10% pacjentów przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących dożylnie natalizumab. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów. Przeciwciała wykryto w jednym tylko oznaczeniu dodatkowo u 4% pacjentów. Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości. Dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4). W 32-tygodniowym badaniu DELIVER z udziałem pacjentów z SM, którzy nie przyjmowali wcześniej natalizumabu, przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi rozwinęły się u jednego (4%) z 26 pacjentów, którzy przyjmowali natalizumab podskórnie.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Przeciwciała wykryto jednorazowo u kolejnych 5 pacjentów (19%). W 60-tygodniowym badaniu REFINE z udziałem pacjentów z SM u żadnego z pacjentów, którzy zmienili leczenie z dożylnego podawania natalizumabu na podawanie podskórne (136 pacjentów), nie stwierdzono wykrywalnego stężenia przeciwciał przeciwko lekowi (ADA) podczas badania (patrz punkt 5.1). Jeśli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, na podstawie zmniejszonej skuteczności lub występowania zdarzeń związanych z infuzją produktu, można je oznaczyć i potwierdzić, wykonując drugi test 6 tygodni po uzyskaniu pierwszego dodatniego wyniku oznaczenia. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leku i zwiększenia częstości reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami leczenie należy przerwać.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Zakażenia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zakażenia oportunistyczne W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjentorok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem (dożylnie) oraz otrzymujących placebo. Rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. W badaniu klinicznym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium . W innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem w trakcie zakażenia i po zastosowaniu odpowiedniego leczenia zakażenie to ustąpiło. W badaniach klinicznych (podanie dożylne) zakażenia herpeswirusem (wirus Varicella zoster , wirus Herpes simplex ) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących natalizumab po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki poważnych, groźnych dla życia, a niekiedy śmiertelnych zdarzeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Okres leczenia natalizumabem przed wystąpieniem choroby wynosił od kilku miesięcy do kilku lat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy zgłaszano rzadkie przypadki ARN. Niektóre z nich dotyczyły pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy). Ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Leczenie, które zastosowano w tych przypadkach, obejmowało leczenie przeciwwirusowe oraz, niekiedy, leczenie operacyjne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki PML w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. PML zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano także przypadki JCV GCN po wprowadzeniu tego produktu leczniczego do obrotu. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML. Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość i niedokrwistość hemolityczna U pacjentów leczonych natalizumabem w obserwacyjnych badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Nowotwory złośliwe Po dwóch latach leczenia nie obserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju nowotworów złośliwych pomiędzy pacjentami przyjmującymi natalizumab a grupą przyjmującą placebo. Jednakże wymagana jest obserwacja pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas, aby wykluczyć wpływ natalizumabu na występowanie nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.3). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W dwuletnim kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z SM, leczenie natalizumabem wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Nie obserwowano zwiększenia liczby neutrofilów. Zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów, w porównaniu do stanu wyjściowego, mieściło się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, jednak średnie liczby komórek pozostały w zakresie prawidłowym po podaniu dożylnym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia tym produktem leczniczym wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie o 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie o 2%) i erytrocytów (średnie zmniejszenie o 0,1 x 10 6 /l). Wszystkie zmiany w parametrach hematologicznych powróciły do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki tego produktu leczniczego. Ponadto, zmianom nie towarzyszyły objawy kliniczne. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o wystąpieniu eozynofilii (liczba eozynofilów >1500/m 3 ) bez objawów klinicznych. W przypadkach, w których przerywano leczenie, liczba eozynofilów powracała do normy. Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niezbyt często małopłytkowość i immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP). Dzieci i młodzież Występowanie ciężkich działań niepożądanych oceniono u 621 dzieci i młodzieży z SM, włączonych do metaanalizy (patrz również punkt 5.1).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Opierając się na tych danych, nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. W metaanalizie odnotowano jeden przypadek opryszczkowego zapalenia opon mózgowych. Nie stwierdzono przypadków PML w metaanalizie, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki PML u dzieci i młodzieży leczonych natalizumabem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach większych niż 300 mg. Nie określono maksymalnej ilości natalizumabu, którą można bezpiecznie podać. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania natalizumabu. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania produktu leczniczego i w razie potrzeby terapię wspomagającą.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA23. Działanie farmakodynamiczne Natalizumab jest selektywnym inhibitorem cząsteczek adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami – osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny – segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną – cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCAM-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób natalizumab może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Uważa się, że zmiany w stwardnieniu rozsianym występują po przeniknięciu aktywowanych limfocytów T przez barierę krew-mózg. Migracja leukocytów przez barierę krew-mózg obejmuje interakcję pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi na powierzchni komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. Interakcja pomiędzy integryną α4β1 i jej cząsteczkami docelowymi stanowi ważny składnik patologicznego procesu zapalnego w mózgu i przerwanie tych interakcji prowadzi do zmniejszenia zapalenia.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prawidłowych warunkach cząsteczka VCAM-1 nie występuje w przestrzeni śródmiąższowej mózgu. Jednakże w obecności cytokin prozapalnych dochodzi do nadmiernej ekspresji VCAM-1 na komórkach śródbłonka i prawdopodobnie na komórkach glejowych znajdujących się w pobliżu miejsca zapalenia. W przypadku zapalenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu stwardnienia rozsianego interakcje pomiędzy α4β1 i VCAM-1, CS-1 i osteopontyną pośredniczą w silnym przyleganiu i migracji leukocytów do przestrzeni śródmiąższowej mózgu, mogąc w ten sposób podtrzymywać kaskadę zapalną w OUN. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie związków PK/wiązania z integryną α4β1 ustalonych w zaktualizowanym modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym szacuje się, że EC50 natalizumabu wiążącego się z integryną α4β1 wynosi 2,04 mg/l w oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny i farmakodynamiczny. Nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z integryną α4β1 po podawaniu natalizumabu 300 mg co 4 tygodnie podskórnie lub dożylnie. Średnia PD (wysycenie alfa-4 na limfocytach jednojądrzastych) dla schematów podawania dożylnego Q6W i Q4W była podobna, z różnicą procentową średniego wysycenia alfa-4 w zakresie od 9% do 16%. Skuteczność kliniczna Z uwagi na podobieństwa w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki między podaniem dożylnym a podaniem podskórnym przedstawiono dane dotyczące skuteczności odnoszące się do infuzji dożylnej, jak również dane od pacjentów przyjmujących lek we wstrzyknięciach podskórnych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne AFFIRM Skuteczność monoterapii podawanej w infuzji dożylnej była przedmiotem oceny w jednym dwuletnim, randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (badanie AFFIRM) obejmującym pacjentów z RRMS, u których wystąpił co najmniej 1 kliniczny nawrót w roku poprzedzającym włączenie do badania oraz którzy osiągnęli punktację 0 do 5 w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale ,EDSS) według Kurtzkego. Mediana wieku wynosiła 37 lat, mediana trwania choroby – 5 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy leczenia natalizumabem 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315) podawanych co 4 tygodnie do maksymalnie 30 infuzji. Oceny neurologiczne były wykonywane co 12 tygodni oraz w przypadku podejrzewania nawrotu. Każdego roku wykonywano badania MRI w poszukiwaniu zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (Gd) oraz zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy i wyniki badania przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupachrównoległych przez 120 tygodni
Pacjenci RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci Placebo Natalizumab
Zrandomizowani 315 627
Którzy ukończyli 1 rok badania 296 609
Którzy ukończyli 2 lata badania 285 589
Wiek w latach, mediana (zakres) 37 (19-50) 36 (18-50)

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12miesiącach: mediana (zakres) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS, mediana (zakres) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)
WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy) 0,805 0,261
Po dwóch latach 0,733 0,235
Jeden rok Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku 53% 76%
Po dwóch latach 41% 67%
Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny) 29% 17%
Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1(potwierdzenie po 24 tygodniach) 23% 11%
Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych +8,8% -9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych 11,0 1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych 4,6 1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd 1,2 0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupie pacjentów, u których istniało wskazanie do leczenia szybko nasilającej się RRMS (pacjenci z 2 lub więcej nawrotami oraz 1 lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu przez Gd), uśredniona w stosunku rocznym częstość nawrotów wynosiła 0,282 w grupie leczonej natalizumabem (n= 148) i 1,455 w grupie placebo (n= 61) (p <0,001). Współczynnik ryzyka dla progresji niesprawności wynosił 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Wyniki te uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować ostrożnie. Nie są dostępne żadne informacje o nasileniu nawrotów przed włączeniem pacjentów do badania. Badanie obserwacyjne produktu leczniczego Tysabri (ang. Tysabri Observational Program, TOP) Analiza cząstkowa danych (do maja 2015 roku), pochodzących z trwającego wieloośrodkowego, jednoramiennego badania obserwacyjnego (Tysabri Observational Program, TOP) IV fazy, (n = 5770) wykazała trwałe, znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (p< 0,0001) u pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu-beta (n = 3255) lub octanu glatirameru (n = 1384) na produkt Tysabri.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia punktacja w skali EDSS pozostawała stabilna przez 5 lat. Zgodnie z obserwacjami dotyczącymi skuteczności u pacjentów zmieniających interferon- beta lub octan glatirameru na produkt Tysabri, u pacjentów, u których zmieniono leczenie z fingolimodu (n = 147) na ten produkt leczniczy, obserwowano znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (ang. annualized relapse rate , ARR), która pozostała stabilna przez 2 lata, oraz podobną średnią punktację w skali EDSS w okresie od rozpoczęcia do 2. roku leczenia. Interpretując te dane należy uwzględnić jednak ograniczoną wielkość grupy oraz krótszą ekspozycję na natalizumab w tej podgrupie pacjentów. Dzieci i młodzież Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono metaanalizę dotyczącą danych pochodzących od 621 pacjentów, dzieci i młodzieży z SM, otrzymujących natalizumab (średnia wieku 17 lat, przedział wiekowy od 7 do 18 lat, 91% w wieku ≥14 lat).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie przeprowadzonej analizy u niewielkiej podgrupy pacjentów z dostępnymi danymi sprzed leczenia (158 z 621 pacjentów) wykazano zmniejszenie wskaźnika ARR z 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) przed leczeniem na 0,110 (95% CI 0,094; 0,128). Schemat z wydłużonym odstępem między dawkami We wstępnie zdefiniowanej, retrospektywnej analizie pochodzących ze Stanów Zjednoczonych pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV leczonych produktem Tysabri podawanym dożylnie (rejestr TOUCH) porównywano ryzyko PML zidentyfikowane w ciągu ostatnich 18 miesięcy ekspozycji między pacjentami leczonymi wg zatwierdzonego schematu dawkowania a pacjentami leczonymi w schemacie z wydłużonym odstępem między dawkami (ang. extended interval dosing , EID, przy czym średnie odstępy między dawkami wynosiły około 6 tygodni). Większość (85%) pacjentów leczonych wg schematu EID otrzymywała zatwierdzone dawkowanie przez ≥1 rok przed zmianą dawkowania na schemat EID.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wykazano klinicznie i statystycznie istotne mniejsze ryzyko PML u pacjentów leczonych w schemacie EID (współczynnik ryzyka = 0,06, współczynnik ryzyka = 0,01 do 0,22, 95% CI). Nie ustalono skuteczności podawania tego produktu leczniczego w schemacie dawkowania EID, zatem stosunek korzyści do ryzyka terapii w schemacie EID jest nieznany (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono modelowanie skuteczności u pacjentów, którzy zmienili dawkowanie na schemat z większym odstępem między dawkami po upływie ≥1 roku stosowania zatwierdzonego schematu dawkowania tego produktu leczniczego podawanego dożylnie i u których w ciągu roku poprzedzającego tę zmianę nie wystąpił nawrót. Dostępne obecnie wyniki farmakokinetyczno- farmakodynamicznego modelowania statystycznego oraz symulacje wskazują, że ryzyko nawrotu aktywności SM u pacjentów, którzy przeszli na schemat dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami, może być większe, jeśli odstęp pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi ≥7 tygodni.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zakończono żadnych prospektywnych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić te hipotezy. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności takiego schematu z wydłużonym odstępem między dawkami dla podania drogą podskórną. Badanie kliniczne REFINE ( postać leku do podawania podskórnego, populacja, która otrzymała leczenie wstępne natalizumabem [w infuzji dożylnej] przez minimum 12 miesięcy ) Stosowanie leku w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniono w prowadzonym przez okres 60 tygodni w grupach równoległych randomizowanym, zaślepionym badaniu II fazy (REFINE) bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności kilku schematów dawkowania natalizumabu (300 mg dożylnie co 4 tygodnie, 300 mg podskórnie co 4 tygodnie, 300 mg dożylnie co 12 tygodni, 300 mg podskórnie co 12 tygodni, 150 mg dożylnie co 12 tygodni i 150 mg podskórnie co 12 tygodni) u dorosłych pacjentów (n = 290) z RRMS.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali natalizumab przez co najmniej 12 miesięcy i przez co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją nie wystąpił u nich nawrót. Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu kilku schematów dawkowania natalizumabu na aktywność choroby oraz bezpieczeństwo pacjentów z RRMS. Głównym punktem końcowym w tym badaniu była łączna liczba pojedynczych aktywnych zmian (ang. combined unique active , CUA) w MRI (suma nowych zmian Gd+ w MRI oraz nowych lub nowo powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych niepowiązanych z Gd+ w obrazach T1-zależnych). Średnia liczba CUA w grupie przyjmującej 300 mg podskórnie co 4 tygodnie była mała (0,02) i porównywalna do tej w grupie przyjmującej 300 mg dożylnie co 4 tygodnie (0,23). Liczba CUA w każdej grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni była znacząco większa od tej w każdej grupie otrzymującej leczenie co 4 tygodnie, co było przyczyną przedwczesnego zakończenia leczenia w każdej grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na eksploracyjny charakter tego badania, nie dokonano żadnych formalnych porównań pod względem skuteczności. Badanie kliniczne DELIVER (postać leku do podawania podskórnego, populacja, która wcześniej nie przyjmowała natalizumabu) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania natalizumabu w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniano w populacji pacjentów z SM, którzy wcześniej nie przyjmowali natalizumabu, w randomizowanym, otwartym badaniu I fazy (DELIVER) mającym na celu ustalenie dawki optymalnej. Dwunastu pacjentów z RRMS oraz 14 pacjentów z wtórnym postępującym stwardnienie rozsianym zostało włączonych do grup otrzymujących leczenie podskórnie. Głównym celem badania było porównanie farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) pojedynczej 300 mg dawki natalizumabu podanej podskórnie lub domięśniowo z 300 mg dawką natalizumabu podaną w infuzji dożylnej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cele drugorzędowe obejmowały badanie bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i immunogenności wielokrotnych dawek natalizumabu podawanych podskórnie lub domięśniowo. Eksploracyjnym punktem końcowym tego badania była m.in. liczba nowych zmian Gd+ w MRI mózgu od początku badania do 32. tygodnia. Po punkcie początkowym nie stwierdzono żadnych zmian Gd+ u żadnego z pacjentów przyjmujących natalizumab bez względu na stadium choroby (RRMS lub wtórne postępujące SM), przydzieloną drogę podania czy obecność zmian Gd+ w punkcie początkowym. W populacjach z RRMS i wtórnym postępującym SM u 2 pacjentów w grupie otrzymującej natalizumab 300 mg podskórnie wystąpił nawrót wobec 3 pacjentów w grupie otrzymującej natalizumab 300 mg w infuzji dożylnej. Małe wielkości próby oraz zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza uniemożliwiają dokonanie miarodajnych porównań danych dotyczących skuteczności między grupami.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka natalizumabu po podaniu podskórnym była badana w 2 badaniach. Badanie DELIVER było randomizowanym, otwartym badaniem I fazy, mającym ma celu ustalenie dawki optymalnej, oceniającym farmakokinetykę natalizumabu podawanego podskórnie i domięśniowo pacjentom z SM (RRMS lub wtórnym postępującym SM) (n = 76) (opis badania REFINE, patrz punkt 5.1). Przeprowadzono aktualizację populacyjnej analizy farmakokinetycznej uwzględniającej 11 badań (z zastosowaniem natalizumabu podawanego podskórnie i dożylnie), jak również dane z seryjnych, standardowo stosowanych oznaczeń farmakokinetycznych. Objęła ona ponad 1286 pacjentów otrzymujących dawki od 1 do 6 mg/kg oraz stałe dawki 150/300 mg. Wchłanianie Wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu podskórnym opisano za pomocą wchłaniania pierwszego rzędu z szacowanym na podstawie modelu 3-godzinnym opóźnieniem. Nie zidentyfikowano żadnych współzmiennych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność natalizumabu po podaniu podskórnym, oszacowana na podstawie uaktualnionej populacyjnej analizy farmakokinetycznej, wynosiła 84%. Po podskórnym podaniu natalizumabu 300 mg szczytowe wartości (Cmax) uzyskano po około 1 tygodniu (tmax: 5,8 dni; przedział od 2 do 7,9 dni. W przypadku pacjentów z RRMS średnia wartość Cmax wynosiła 35,44 μg/ml (przedział od 22,0 do 47,8 μg/ml), co stanowi 33% szczytowych wartości uzyskanych po podaniu dożylnym. Wielokrotne dawki 300 mg podawane podskórnie co 4 tygodnie skutkowały uzyskaniem C trough, które było porównywalne do tego uzyskanego po dożylnym podaniu dawki 300 mg co 4 tygodnie. Przewidziany czas do uzyskania stanu stacjonarnego wynosił około 24 tygodni. W przypadku zarówno dożylnego, jak i podskórnego podania natalizumabu (co 4 tygodnie) uzyskane wartości C trough skutkowały porównywalnym wiązaniem z integryną α4β1.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Zarówno podanie drogą dożylną, jak i podanie drogą podskórną charakteryzowało się takimi samymi parametrami PK dotyczącymi losów leku w organizmie (CL, V ss oraz t ½ ) i takimi samymi zbiorami współzmiennych w uaktualnionej populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Mediana objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,58 l (5,25–5,92 l, 95% przedział ufności). Eliminacja Szacunkowa mediana klirensu liniowego w populacji wynosiła 6,21 ml/h (5,60–6,70 ml/h, 95% przedział ufności), a szacowana mediana okresu półtrwania wynosiła 26,8 dnia. Przedział 95 percentyla końcowego okresu półtrwania wynosił od 11,6 do 46,2 dnia. W populacji 1286 pacjentów zbadano także wpływ na farmakokinetykę leku wybranych współzmiennych, w tym masy ciała, wieku, płci, obecności przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postaci leku. Wykazano, że na dyspozycję leku wpływały jedynie masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku zastosowana w badaniach II fazy.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens natalizumabu zwiększał się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała, tak że zmiana masy ciała o +/- 43% powodowała zmianę klirensu zaledwie od 38% do 36%. Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększała klirens natalizumabu około 2,54-krotnie, co jest zgodne ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałym dodatnim oznaczeniem przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zgodnie z aktywnością farmakologiczną natalizumabu obserwowano zmianę migracji limfocytów, ponieważ zwiększa się liczba krwinek białych; podobnie w większości badań in vivo obserwowano zwiększenie masy śledziony. Opisane zmiany były przemijające i nie miały niepożądanych następstw toksykologicznych. W badaniach wykonanych na myszach podawanie natalizumabu nie zwiększało wzrostu i przerzutów komórek czerniaka złośliwego ani guzów w białaczce limfoblastycznej. Nie obserwowano działania klastogennego ani mutagennego natalizumabu w teście Amesa, ani w teście aberracji chromosomów ludzkich.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Natalizumab nie wpływał in vitro na testy proliferacji komórek guza z dodatnią integryną α4 ani na testy toksyczności komórkowej. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Wpływ natalizumabu na płodność oceniano w 5 badaniach: 3 badaniach świnek morskich i 2 badaniach małp Cynomolgus . Badania te nie wykazały dowodów na działanie teratogenne oraz wpływ na wzrost potomstwa. W jednym badaniu świnek morskich stwierdzono zmniejszone przeżycie młodego. W badaniu prowadzonym u małp liczba poronień była dwukrotnie większa w grupie leczonej natalizumabem w dawce 30 mg/kg w porównaniu do odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Taka wysoka częstość poronień w leczonych grupach uzyskana w pierwszej kohorcie nie była obserwowana w drugiej kohorcie. W żadnym innym badaniu nie wykazano wpływu na częstość poronień.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie prowadzone u ciężarnych małp Cynomolgus wykazało zmiany u płodu związane ze stosowaniem natalizumabu, obejmujące łagodną niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie masy śledziony oraz zmniejszenie masy wątroby i grasicy. Zmiany te były związane ze zwiększoną pozaszpikową hematopoezą śledzionową, atrofią grasicy i zmniejszoną hematopoezą wątrobową. Ponadto liczba płytek krwi była zmniejszona u potomstwa matek leczonych natalizumabem do okresu porodu, jednak u tych młodych nie wykazano niedokrwistości. Wszystkie zmiany obserwowano po dawkach przekraczających dawki stosowane u ludzi. Zmiany ustępowały po wydaleniu natalizumabu z organizmu. U małp Cynomolgus leczonych natalizumabem do czasu porodu wykryto niewielkie stężenia leku w mleku niektórych samic.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan jednozasadowy, jednowodny Sodu fosforan dwuzasadowy, siedmiowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringes , PFS) można przechowywać w ich oryginalnych opakowaniach przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze pokojowej (do 25˚C). Nie wolno ponownie umieszczać PFS w lodówce. Nie używać zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, do ogrzania PFS.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda PFS składa się ze szklanej (szkło typu 1A) ampułko-strzykawki z gumowym korkiem oraz termoplastyczną, sztywną nasadką na igłę, i zawiera 1 ml roztworu. Do strzykawki przymocowana jest igła o rozmiarze 27 G. Każda PFS jest wyposażona w system osłony zabezpieczającej igłę, który automatycznie zakryje odsłoniętą igłę po całkowitym wciśnięciu tłoka. Opakowanie zawiera dwie PFS w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Zakres masy ciała	Dawka w mg (liczba tabletek 10 mg) na tydzień leczenia
kg	Tydzień leczenia 1	Tydzień leczenia 2
40 do <50	40 mg (4 tabletki)	40 mg (4 tabletki)
50 do <60	50 mg (5 tabletek)	50 mg (5 tabletek)
60 do <70	60 mg (6 tabletek)	60 mg (6 tabletek)
70 do <80	70 mg (7 tabletek)	70 mg (7 tabletek)
80 do <90	80 mg (8 tabletek)	70 mg (7 tabletek)
90 do <100	90 mg (9 tabletek)	80 mg (8 tabletek)
100 do <110	100 mg (10 tabletek)	90 mg (9 tabletek)
110 i powyżej	100 mg (10 tabletek)	100 mg (10 tabletek)

Całkowita liczba tabletek na tydzień	Dzień 1	Dzień 2	Dzień 3	Dzień 4	Dzień 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Parametr	Placebo (n = 437)	Całkowita dawka kladrybiny
3,5 mg/kg(n = 433)	5,25 mg/kg(n = 456)
Częstość nawrotów w ciągu roku (95% CI)	0,33 (0,29; 0,38)	0,14* (0,12; 0,17)	0,15* (0,12; 0,17)
Względne zmniejszenie (kladrybinawobec placebo)		57,6%	54,5%
Odsetek pacjentów bez nawrotów przez 96 tygodni	60,9%	79,7%	78,9%
Czas do 3-miesięcznej progresjiEDSS,10. percentyl (miesiące)	10,8	13,6	13,6
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,67* (0,48; 0,93)	0,69* (0,49; 0,96)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Grypa Zapalenie zatok
Często:	Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często:	Zapalenie płuc
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenia kryptokokowe
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często:	Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często:	Czerniak złośliwy****
Rzadko:	Chłoniak*Rak kolczystokomórkowy**
Bardzo rzadko:	Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana:	Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często:	Małopłytkowość
Częstość nieznana:	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna* Obrzęki obwodowe*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja
Niezbyt często:	Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często:	Drgawki
Rzadko:	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana:	Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często:	Nieostre widzenie
Niezbyt często:	Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często:	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko:	Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka
Niezbyt często:	Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból pleców
Często:	Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często:	Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana:	Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).* Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,18**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	70%**	46%
Odsetek z postępem niesprawności	17%	24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,16**	0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach	83%**	71%
Odsetek z postępem niesprawności	6%	8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

	Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg	Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe	N=107	N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,122**	0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	85,7**	38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych	n=106	n=102
Skorygowana średnia	4,393**	9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.	n=106	n=101
Skorygowana średnia	0,436**	1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.	n=96	n=89
Średnia najmniejszych kwadratów	-0,48*	-0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

System klasyfikacji układów inarządów MedDRA	Częstość działań niepożądanych
Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych	Zakażenie herpeswirusem	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia	Półpasiec oczny	Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układu immunologiczneg o		Nadwrażliwość	Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość	Małopłytkowość Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP)Eozynofilia	Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Hiperbilirubinemia	Uszkodzenie wątroby

Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku			Immunologiczna plamica małopłytkową
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach	Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia		Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja w miejscu wstrzyknięcia	Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóryi tkankipodskórnej		ŚwiądWysypkaPokrzywka		Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe		Uderzeniagorąca
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Ból stawów

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat	Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupach równoległych przez 120 tygodni
Pacjenci	RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie	Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku	Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach	Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe	Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci	Placebo	Natalizumab
Zrandomizowani	315	627
Którzy ukończyli 1 rok badania	296	609
Którzy ukończyli 2 lata badania	285	589

Wiek w latach, mediana (zakres)	37 (19-50)	36 (18-50)
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12 miesiącach: mediana (zakres)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS,mediana (zakres)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)

WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy)	0,805	0,261
Po dwóch latach	0,733	0,235
Jeden rok	Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata	Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku	53%	76%
Po dwóch latach	41%	67%

Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny)	29%	17%
	Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u którychnastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 24 tygodniach)	23%	11%
	Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych	+8,8%	-9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych	11,0	1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych	4,6	1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd	1,2	0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

Tabela 3. Badanie kliniczne NOVA: Główne cechy i wyniki
Schemat	Monoterapia; prospektywne, randomizowane, interwencyjne, kontrolowane, otwarte, zaślepione dla badaczy, międzynarodowe badanie IIIb fazy
Pacjenci	RRMS (kryteria McDonalda)
Podawanie leku (część 1.)	Natalizumab Q4W300 mg dożylnie	Natalizumab Q6W300 mg dożylnie
Zrandomizowani	248	251
WYNIKI
Populacja mITTa w części 1. w 72. tygodniu	242	247

Nowe/nowo powiększone (N/NP) zmiany w obrazach T2-zależnych od początku badania do 72. tygodniaPacjenci z liczbą zmian = 0	189 (78,1%)	202 (81,8%)
= 1	7 (3,6%)	5 (2,0%)
= 2	1 (0,5%)	2 (0,8%)
= 3	0	0
= 4	0	0
≥ 5	0	2* (0,8%)
brak danych	45 (18,6%)	36 (14,6%)
Skorygowana średnia liczba N/NP zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych (główny punkt końcowy)*95% CIb,c	0,05(0,01; 0,22)	0,20(0,07; 0,63)
p = 0,0755
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły N/NP zmiany w obrazachT2-zależnych	4,1%	4,3%
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zmiany hipointensywne w obrazach T1-zależnych	0,8%	1,2%
Odsetek pacjentów, u którychwystąpiły zmiany ulegające wzmocnieniu przez Gd	0,4%	0,4%
Skorygowana częstość nawrotów w ciągu roku	0,00010	0,00013
Odsetek pacjentów bez nawrotów**	97,6%	96,9%
Odsetek pacjentów bezpotwierdzonego pogorszenia wyniku EDSS po 24 tygodniach	92%	90%
a Populacja mITT obejmująca wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku (natalizumab SID [schemat ze standardowym odstępem między dawkami] lub natalizumab EID [schemat z wydłużonym odstępem między dawkami]) i mieli co najmniej 1 wynik po rozpoczęciu badania w następujących ocenach skuteczności klinicznej: ocena skuteczności za pomocą badań MRI, nawroty, skala EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.b Oszacowana za pomocą regresji ujemnej dwumianowej, w której klasyfikacją jest leczenie, a zmienne towarzyszące to początkowa masa ciała (≤80 w por. z >80 kg), czas trwania leczenia natalizumabem w punkcie początkowym (≤3 w por. z >3 lata) oraz region (Ameryka Północna, Wielka Brytania, Europa i Izrael oraz Australia).c Zaobserwowane zmiany są uwzględnione w analizie niezależnie od zdarzeń równoczesnych, a wartości brakujące w związku ze skutecznością lub bezpieczeństwem (6 pacjentów przeszło na schemat dawkowania Q4W, a po jednym pacjencie w schematach Q6W i Q4W przerwało leczenie) są wyliczone na podstawie najgorszego przypadku u pacjentów leczonych podczas tej samej wizyty w tej samej leczonej grupie albo w inny sposób przez szereg imputacji.* Różnicę w liczbie N/NP zmian między dwiema leczonymi grupami spowodowała wysoka liczba zmian występujących u dwóch pacjentów w grupie ze schematem dawkowania Q6W – u jednego z tych pacjentów zmiany wystąpiły trzy miesiące po przerwaniu leczenia, a u drugiego pacjenta w 72. tygodniu rozpoznano bezobjawowy przypadek PML.** Nawroty – nawroty kliniczne oceniono na podstawie nowych lub nawracających objawówneurologicznych niezwiązanych z gorączką ani zakażeniem, trwających co najmniej 24 godziny.

System	Częstość działań niepożądanych
klasyfikacjiukładów i narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
MedDRA

Kladrybina – porównanie substancji czynnych

Spis treści

Porównywane substancje czynne – co je łączy?

Wskazania do stosowania – kiedy się je wybiera?

Mechanizm działania i wpływ na organizm

Przeciwwskazania i środki ostrożności – na co uważać?

Bezpieczeństwo stosowania w szczególnych grupach pacjentów

Porównanie najważniejszych właściwości – tabela

Kladrybina, fingolimod i natalizumab – skuteczne, ale różne opcje terapeutyczne

Pytania i odpowiedzi

Czym różni się kladrybina od fingolimodu i natalizumabu?

Który z tych leków można stosować u dzieci?

Czy można stosować kladrybinę, fingolimod lub natalizumab w ciąży?

Czy leczenie tymi lekami wymaga szczególnego monitorowania?

Dawkowanie i sposób podania

Monitorowanie leczenia

Możliwe działania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlInterakcje

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlInterakcje

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlInterakcje

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Biodribin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Litak, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Mavenclad, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne