Menu

Rywaroksaban – przeciwwskazania

Rywaroksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który skutecznie zapobiega tworzeniu się groźnych zakrzepów. Jego działanie może być jednak niebezpieczne w niektórych sytuacjach zdrowotnych. Właściwy dobór terapii wymaga uwzględnienia wielu czynników, takich jak schorzenia współistniejące, stan narządów czy przyjmowanie innych leków. Poznaj, w jakich przypadkach stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane i kiedy należy zachować szczególną ostrożność.

Spis treści

Rywaroksaban – co to za substancja i kiedy jej stosowanie jest przeciwwskazane?

Rywaroksaban (łac. Rivaroxabanum) to lek należący do grupy bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, który blokuje jeden z kluczowych etapów krzepnięcia krwi. Dzięki temu zapobiega powstawaniu zakrzepów, chroniąc przed udarem, zatorowością płucną czy zakrzepicą żył głębokich¹²³. Rywaroksaban stosuje się u dorosłych i dzieci w różnych dawkach, zależnie od wskazania, a także w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpłytkowymi w niektórych przypadkach chorób sercowo-naczyniowych⁴⁵⁶. Jednak nie zawsze można go bezpiecznie stosować – istnieją sytuacje, w których rywaroksaban jest przeciwwskazany bezwzględnie lub względnie, a czasem wymaga bardzo ostrożnego podejścia. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na temat przeciwwskazań w zależności od postaci leku, drogi podania, dawki oraz indywidualnych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować rywaroksabanu?

Nadwrażliwość na rywaroksaban lub składniki pomocnicze – każda reakcja alergiczna po podaniu rywaroksabanu lub któregoś z dodatków dyskwalifikuje jego dalsze stosowanie, ponieważ grozi poważnymi reakcjami uczuleniowymi⁷⁸⁹.
Czynne, istotne klinicznie krwawienie – stosowanie rywaroksabanu może nasilić krwotok i zagrażać życiu, dlatego jest surowo zabronione przy aktywnych krwawieniach, np. z przewodu pokarmowego, dróg moczowych czy narządów wewnętrznych⁷¹⁰.
Poważne zaburzenia krzepnięcia lub stany zwiększające ryzyko krwotoku – takie jak czynne lub niedawno przebyte owrzodzenia przewodu pokarmowego, świeże urazy głowy, kręgosłupa, niedawne operacje mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, obecność żylaków przełyku, tętniaki czy poważne nieprawidłowości naczyń w obrębie ośrodkowego układu nerwowego⁷¹⁰.
Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych – np. heparyny, enoksaparyny, fondaparynuksu, warfaryny, apiksabanu, dabigatranu – chyba że jest to konieczne podczas zmiany leczenia lub utrzymania drożności cewnika¹¹¹²¹³.
Choroba wątroby związana z zaburzeniami krzepnięcia i zwiększonym ryzykiem krwawienia – szczególnie u osób z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh, gdzie ryzyko poważnych powikłań jest bardzo wysokie¹¹¹².
Ciąża i karmienie piersią – rywaroksaban nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w ciąży ani podczas karmienia piersią, ze względu na możliwe zagrożenie dla dziecka¹¹¹².
U niektórych postaci leku – szczególne przypadki:
- W przypadku dawek 2,5 mg, przeciwwskazaniem jest także leczenie OZW u osób z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym oraz leczenie CAD/PAD u pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub udarze niedokrwiennym w ostatnim miesiącu¹⁴¹⁵.

Dlaczego te przeciwwskazania są tak istotne?

Wszystkie wymienione sytuacje grożą gwałtownym nasileniem krwawienia, na które rywaroksaban może dodatkowo wpłynąć. W niektórych przypadkach, jak czynne krwawienie czy poważne zaburzenia krzepnięcia, nawet niewielka dawka tego leku może być niebezpieczna i prowadzić do poważnych powikłań, włącznie z zagrożeniem życia⁷⁸.

Ważne:

Niektóre przeciwwskazania dotyczą wyłącznie określonych postaci rywaroksabanu lub wybranych grup pacjentów, np. dzieci, osób po niedawnych operacjach lub z określonymi chorobami współistniejącymi.
Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania w profilaktyce zakrzepów u pacjentów z protezami zastawek serca, po przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR) oraz u osób z zespołem antyfosfolipidowym (szczególnie z tzw. potrójną pozytywnością przeciwciał), ponieważ nie ma danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność takiej terapii¹⁶¹⁷.
W przypadku nowotworów złośliwych z dużym ryzykiem krwawienia (zwłaszcza tych zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym) stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane⁷⁹.

Przeciwwskazania względne – kiedy rywaroksaban można stosować tylko z dużą ostrożnością?

W niektórych przypadkach rywaroksaban nie jest całkowicie przeciwwskazany, ale jego stosowanie wymaga bardzo ostrożnej oceny ryzyka przez lekarza. Dotyczy to szczególnie osób:

Z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min rywaroksaban może się kumulować, zwiększając ryzyko krwawień. Przy klirensie 15-29 ml/min należy zachować szczególną ostrożność, a przy wartości poniżej 15 ml/min nie zaleca się stosowania leku¹⁸¹⁹.
Przyjmujących jednocześnie inne leki wpływające na krzepnięcie krwi – takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Leki te mogą nasilać działanie przeciwkrzepliwe i zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych²⁰²¹.
Przyjmujących silne inhibitory enzymów CYP3A4 i glikoproteiny P – leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz niektóre leki przeciwwirusowe (np. rytonawir) mogą znacznie podnosić stężenie rywaroksabanu we krwi, co grozi krwawieniami²²²³.
Z innymi czynnikami ryzyka krwawienia – np. osoby z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia, niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym, chorobami przewodu pokarmowego (nawet bez czynnego owrzodzenia), retinopatią naczyniową, rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie²⁰²⁴.
Z chorobą nowotworową – szczególnie przy nowotworach zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, gdzie ryzyko krwawienia jest podwyższone²⁵²⁶.

W jakich przypadkach należy zachować szczególną ostrożność?

Są sytuacje, w których rywaroksaban może być stosowany, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu zdrowia pacjenta i regularna ocena parametrów krwi:

Pacjenci w podeszłym wieku – starsze osoby są bardziej narażone na powikłania krwotoczne, dlatego wymagają szczególnego nadzoru podczas terapii²⁷²⁸.
Pacjenci o niskiej masie ciała (<60 kg) – zwłaszcza jeśli stosują dodatkowo leki przeciwpłytkowe. U takich osób ryzyko działań niepożądanych może być większe²⁹.
Osoby po zabiegach chirurgicznych – przed planowanymi operacjami, zabiegami stomatologicznymi lub inwazyjnymi należy odpowiednio wcześnie odstawić rywaroksaban (najczęściej 24 godziny przed zabiegiem), a po zabiegu wznowić leczenie dopiero po upewnieniu się, że nie ma ryzyka krwawienia²⁷²⁸.
Osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby – nawet jeśli nie ma przeciwwskazania bezwzględnego, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki lub wdrożeniu dodatkowych badań kontrolnych¹⁸¹⁹.
Pacjenci z chorobami skóry – zgłaszano przypadki poważnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. W razie pojawienia się rozległej wysypki lub pęcherzy należy natychmiast przerwać leczenie³⁰³¹.
Pacjenci poddawani znieczuleniu podpajęczynówkowemu lub zewnątrzoponowemu – istnieje ryzyko powstania groźnych krwiaków mogących prowadzić do trwałego uszkodzenia nerwów, dlatego decyzja o stosowaniu rywaroksabanu wymaga bardzo indywidualnej oceny i szczególnej ostrożności³²³³.

Uwaga!

Rywaroksaban w dawce 2,5 mg stosowany razem z innymi lekami przeciwpłytkowymi (np. ASA, klopidogrel) wymaga regularnej oceny korzyści i ryzyka, szczególnie u osób starszych, o niskiej masie ciała lub z chorobami współistniejącymi.
W przypadku pojawienia się objawów krwawienia (bladość, osłabienie, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwioplucie, wydłużone krwawienie z ran) należy natychmiast zgłosić się do lekarza³⁴³⁵.
U dzieci i młodzieży decyzja o zastosowaniu rywaroksabanu zależy od masy ciała, wieku, schorzeń współistniejących oraz innych czynników ryzyka, a leczenie powinno być ściśle nadzorowane przez specjalistę²³.

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na rywaroksaban lub substancje pomocnicze	Przeciwwskazane
Czynne, istotne klinicznie krwawienie	Przeciwwskazane
Poważne zaburzenia krzepnięcia lub stany grożące krwotokiem	Przeciwwskazane
Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych	Przeciwwskazane
Choroba wątroby z koagulopatią i ryzykiem krwawienia	Przeciwwskazane
Ciąża i karmienie piersią	Przeciwwskazane
Nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia	Przeciwwskazane
Protezy zastawek serca, TAVR	Należy zachować ostrożność
Zespół antyfosfolipidowy	Należy zachować ostrożność
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens <30 ml/min)	Należy zachować ostrożność
Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/P-gp	Należy zachować ostrożność
Jednoczesne stosowanie NLPZ, ASA, SSRI, SNRI	Należy zachować ostrożność
Zaawansowany wiek, niska masa ciała	Należy zachować ostrożność
Poważne reakcje skórne	Należy zachować ostrożność

Rywaroksaban – bezpieczeństwo i odpowiedzialność w leczeniu przeciwzakrzepowym

Rywaroksaban to skuteczny lek przeciwzakrzepowy, który w wielu przypadkach pozwala zapobiegać poważnym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Jego stosowanie wymaga jednak ścisłego przestrzegania przeciwwskazań i regularnej kontroli stanu zdrowia, zwłaszcza u osób z chorobami współistniejącymi, starszych, przyjmujących inne leki czy po zabiegach chirurgicznych³⁶³⁷. Odpowiednia kwalifikacja do terapii i indywidualne podejście do każdego pacjenta pozwalają ograniczyć ryzyko powikłań i zapewnić maksymalne bezpieczeństwo leczenia.

Pytania i odpowiedzi

Czy rywaroksaban można stosować przy niewydolności nerek?

Przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane, a poniżej 15 ml/min jest przeciwwskazane¹².

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania rywaroksabanu?

Najważniejsze przeciwwskazania to: czynne krwawienie, poważne zaburzenia krzepnięcia, choroba wątroby z koagulopatią, ciąża i karmienie piersią, nadwrażliwość na lek oraz niektóre nowotwory³⁴.

Czy można przyjmować rywaroksaban z innymi lekami przeciwzakrzepowymi?

Nie, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane, chyba że jest to konieczne podczas zmiany leczenia⁵⁶.

Czy rywaroksaban można stosować u pacjentów z chorobą nowotworową?

U pacjentów z nowotworami z dużym ryzykiem krwawienia (np. w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym) stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane⁷⁸.

Co zrobić w przypadku wystąpienia objawów krwawienia podczas terapii rywaroksabanem?

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i odstawić lek do czasu wyjaśnienia przyczyny⁹.

Rywaroksaban u dzieci i młodzieży

Rywaroksaban może być stosowany u dzieci i młodzieży w leczeniu i profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jednak dawka i bezpieczeństwo terapii są uzależnione od masy ciała, wieku oraz funkcji nerek. W przypadku dzieci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lek nie jest zalecany, ponieważ brak jest odpowiednich danych klinicznych¹².

Reakcje skórne podczas terapii rywaroksabanem

W trakcie leczenia mogą pojawić się poważne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Większość z nich występuje w ciągu pierwszych tygodni terapii. W przypadku pojawienia się rozległej wysypki, pęcherzy lub objawów nadwrażliwości należy natychmiast odstawić lek i zgłosić się do lekarza³⁴.

Rywaroksaban a zabiegi chirurgiczne

Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi lub inwazyjnymi rywaroksaban należy odstawić zgodnie z zaleceniami lekarza (najczęściej na 24 godziny przed zabiegiem). Wznowienie terapii możliwe jest dopiero po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy i ustaleniu przez lekarza, że nie ma ryzyka krwawienia⁵⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Rywaroksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy stosowany u dorosłych, dzieci i młodzieży w różnych dawkach i postaciach, zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej czy w profilaktyce udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków. Schematy dawkowania różnią się w zależności od wieku, masy ciała, chorób współistniejących oraz wskazania. Właściwe dostosowanie dawki oraz czasu trwania terapii jest kluczowe dla skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Rywaroksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów i chronić przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Choć jest skuteczny i szeroko stosowany zarówno u dorosłych, jak i dzieci, jego stosowanie wiąże się z możliwością wystąpienia różnych działań niepożądanych. Wśród nich najczęściej obserwuje się krwawienia, ale lista potencjalnych objawów jest znacznie dłuższa i zależy m.in. od dawki, wieku pacjenta oraz długości terapii. Poznaj szczegółowy profil działań niepożądanych rywaroksabanu oraz dowiedz się, na co warto zwrócić uwagę podczas jego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Rywaroksaban to nowoczesna substancja czynna, która odgrywa ważną rolę w zapobieganiu i leczeniu zakrzepów. Jej mechanizm działania polega na bezpośrednim i selektywnym hamowaniu czynnika Xa, co wpływa na proces krzepnięcia krwi. Dzięki temu rywaroksaban pomaga zmniejszyć ryzyko niebezpiecznych powikłań zakrzepowo-zatorowych, takich jak zatorowość płucna czy udar mózgu. Poznaj, jak ta substancja działa w organizmie, jak jest wchłaniana, przetwarzana i wydalana oraz jakie znaczenie mają te procesy dla skuteczności i bezpieczeństwa jej stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Rywaroksaban, apiksaban i dabigatran to nowoczesne leki przeciwzakrzepowe, które pomagają zapobiegać powstawaniu zakrzepów i zatorów. Chociaż należą do tej samej grupy leków, różnią się m.in. sposobem podawania, wskazaniami i bezpieczeństwem stosowania w różnych grupach pacjentów. Porównanie ich właściwości, zastosowania oraz przeciwwskazań może pomóc w zrozumieniu, który z tych leków będzie najlepszy w danym przypadku, szczególnie u dzieci, osób starszych czy pacjentów z chorobami nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Rywaroksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, stosowany w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy żylnej oraz innych schorzeń związanych z ryzykiem powstawania zakrzepów. Choć uznawany jest za skuteczny i wygodny w użyciu, jego bezpieczeństwo zależy od wielu czynników, takich jak stan zdrowia pacjenta, choroby współistniejące, wiek czy inne przyjmowane leki. Poniżej znajdziesz wyczerpujące i przystępne wyjaśnienie najważniejszych aspektów dotyczących bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu, w tym szczególne środki ostrożności dla wybranych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie rywaroksabanu u dzieci wymaga szczególnej uwagi ze względu na różnice w działaniu leków pomiędzy najmłodszymi a dorosłymi. Dostępność tej substancji czynnej w leczeniu dzieci zależy od postaci leku, dawki oraz masy ciała dziecka. Warto poznać najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa, dawkowania oraz ewentualnych przeciwwskazań, aby uniknąć poważnych powikłań i zwiększyć skuteczność terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Rywaroksaban to nowoczesna substancja przeciwzakrzepowa, która znajduje zastosowanie w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych. Choć większość pacjentów nie doświadcza istotnych problemów z prowadzeniem pojazdów po jego zażyciu, niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy omdlenia, mogą wpływać na bezpieczeństwo na drodze i podczas obsługi maszyn. Warto wiedzieć, jak rywaroksaban działa na organizm i kiedy należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków przeciwzakrzepowych w ciąży i podczas karmienia piersią to temat, który budzi wiele wątpliwości i obaw. Rywaroksaban, będący nowoczesnym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym, jest skuteczny w zapobieganiu i leczeniu zakrzepicy, ale jego bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i karmiących piersią wymaga szczególnej uwagi. Dowiedz się, dlaczego ten lek jest przeciwwskazany w tych okresach i jakie mogą być konsekwencje jego stosowania dla matki i dziecka.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Rywaroksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który skutecznie zapobiega powstawaniu groźnych zakrzepów i zatorów. Jest stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a jego wskazania obejmują leczenie oraz profilaktykę powikłań zakrzepowo-zatorowych w różnych sytuacjach klinicznych. W zależności od postaci i dawki leku, rywaroksaban może być wykorzystywany w zapobieganiu udarom, leczeniu zakrzepicy czy ochronie przed powikłaniami po zabiegach ortopedycznych. Poznaj pełne spektrum zastosowań tej substancji i sprawdź, w jakich przypadkach znajduje ona zastosowanie.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Rywaroksaban to nowoczesny lek przeciwzakrzepowy, który pomaga zapobiegać powstawaniu groźnych zakrzepów. Jednak nawet leki stosowane w celu ochrony zdrowia mogą być niebezpieczne, jeśli zostaną zażyte w zbyt dużej ilości. Przedawkowanie rywaroksabanu wiąże się z ryzykiem poważnych powikłań, w tym krwotoków, które mogą zagrażać życiu. Dowiedz się, jakie są objawy przedawkowania, jak wygląda postępowanie w takiej sytuacji oraz jakie środki bezpieczeństwa należy zachować podczas leczenia rywaroksabanem.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 26,51 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Jasnoczerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „10” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, które to jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni.  U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie. Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć Xarelto, a potem od następnego dnia powrócić do przyjmowania go raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawkadobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). – W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
– W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP, u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania zalecanej dawki (patrz punkt 5.2) U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tabletek Xarelto 10 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne, dlatego stosowanie tabletek Xarelto 10 mg nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Xarelto są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Xarelto, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących Xarelto leczenie profilaktyczne ŻChZZ po przebytej planowanej angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, może to polegać na regularnym badaniu fizykalnym, dokładnej obserwacji drenażu rany pooperacyjnej i okresowym oznaczaniu stężenia hemoglobiny. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6 krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi produkt Xarelto należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6 krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:  wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi  niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi  innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)  retinopatią naczyniową  rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworową Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Xarelto zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Xarelto nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Xarelto nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe /zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2). Cewnik zewnątrzoponowy można usuwać po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej innych niż planowa aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Xarelto, 10 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie produktu Xarelto należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakikolwiek inny objaw nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Xarelto zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C max rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C max rywaroksabanu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego C max rywaroksabanu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0- 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0- 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C trough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50 % zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xarelto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Liczba pacjentów* Łączna dawka dobowa Maksymalny czas trwania leczenia
Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lubkolanowego 6 097 10 mg 39 dni
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentówhospitalizowanych z powodów niechirurgicznych 3 997 10 mg 39 dni
Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP. 6 790 Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mgPo co najmniej6 miesiącach: 10 mglub 20 mg 21 miesięcy
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego 329 Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowaneju dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powoduZŻG 12 miesięcy
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadązastawkową 7 750 20 mg 41 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) 10 225 Odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym lub kwasemacetylosalicylowym z 31 miesięcy

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Liczba pacjentów* Łączna dawka dobowa Maksymalny czas trwania leczenia
klopidogrelem lubtyklopidyną
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD 18 244 5 mg w skojarzeniu zASA lub 10 mg w monoterapii 47 miesięcy
3 256** 5 mg w skojarzeniuz ASA 42 miesiące

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu ** Dane z badania VOYAGER PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Dowolne krwawienie Anemia
Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawubiodrowego lub kolanowego 6,8% pacjentów 5,9% pacjentów
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych 12,6% pacjentów 2,1% pacjentów
Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów 23% pacjentów 1,6% pacjentów
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczeniaprzeciwzakrzepowego 39,5% pacjentów 4,6% pacjentów
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionkówniezwiązanym z wadą zastawkową 28 na 100pacjentolat 2,5 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym(OZW) 22 na 100pacjentolat 1,4 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD 6,7 na 100pacjentolat 0,15 na 100pacjentolat**
8,38 na 100pacjentolat # 0,74 na 100pacjentolat*** #

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
* W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. ** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. *** Zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. # Dane z badania VOYAGER PAD Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu Xarelto u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w poniższej Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i dwóch fazy III z udziałem dzieci i młodzieży

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametrulaboratoryjnego) Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy iobrzęk alergiczny Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy, ból głowy Krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie
Zaburzenia oka
Krwotok oczny (wtym krwotok podspojówkowy)
Zaburzenia serca
Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze, krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa,krwioplucie Eozynofilowezapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcieA,biegunka, wymiotyA Suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotrasferaz Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejA, zwiększenie aktywności GGTA Żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT),cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórekwątroby)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny Pokrzywka Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,zespół DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból kończynyA Wylew krwi do stawu Krwawienie domięśniowe Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny dokrwawienia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężeniamocznika we krwi) Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana zantykoagulantami
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
GorączkaA, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tymzmęczenie i astenia) Złe samopoczucie (w tym niemoc) Obrzęk miejscowy
Badania diagnostyczne
Zwiększenie LDHA, zwiększenie aktywności lipazyA, zwiększenie aktywnościamylazyA
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie,wydzielina z ranyA Tętniak rzekomyC

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej) * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach fazy III. Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie Xarelto może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 Postępowanie w przypadku krwawienia). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla produktu Xarelto zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksenatu alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 – 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki rywaroksabanu (czyli w czasie maksymalnego efektu jego działania) uzyskano wartości od 13 do 25 sekund (wyjściowe wartości przed operacją 12 do 15 sekund). W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
proksymalnej i dystalnej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oraz zatorowi tętnicy płucnej (ZTP) u pacjentów poddanych dużym operacjom ortopedycznym kończyn dolnych. W kontrolowanych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych III fazy programu RECORD brało udział ponad 9 500 pacjentów (u 7 050 wykonano zabieg całkowitej aloplastyki stawu biodrowego, u 2 531 wykonano zabieg całkowitej aloplastyki stawu kolanowego). Rywaroksaban, którego podawanie w dawce 10 mg raz na dobę rozpoczynano po upływie przynajmniej 6 godzin od zabiegu operacyjnego, był porównywany z enoksaparyną, której stosowanie w dawce 40 mg raz na dobę rozpoczynano na 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. We wszystkich trzech badaniach klinicznych III fazy (patrz tabela 4), rywaroksaban znamiennie zmniejszał częstość występowania wszystkich przypadków ŻChZZ (jakakolwiek zidentyfikowana flebograficznie lub objawowa ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon) oraz ciężkiej ŻChZZ (proksymalna ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon związany z ŻChZZ), czyli, określonych przed rozpoczęciem badań, pierwszorzędowego oraz głównego drugorzędowego punktu końcowego do oceny skuteczności.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, we wszystkich trzech badaniach klinicznych częstość występowania objawowej ŻChZZ (objawowa ZŻG, niezakończony zgonem ZTP oraz zgon związany z ŻChZZ) była niższa u pacjentów stosujących rywaroksaban w porównaniu z pacjentami stosującymi enoksaparynę. Dla głównego punktu końcowego do oceny bezpieczeństwa, czyli ciężkich krwawień, wykazano porównywalną częstość występowania w grupie pacjentów przyjmujących 10 mg rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 40 mg enoksaparyny . Tabela 4. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w badaniach III fazy

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
Badana populacja 4 541 pacjentów poddanych zabiegowicałkowitej aloplastyki stawu biodrowego 2 509 pacjentów poddanych zabiegowicałkowitej aloplastyki stawu biodrowego 2 531 pacjentów poddanych zabiegowicałkowitej aloplastyki stawu kolanowego
Dawka oraz czas trwania leczenia po zabieguoperacyjnym Rywaroksa- ban 10 mg raz na dobę 35 ± 4 dni Enoksa- paryna 40 mgraz na dobę 35 ± 4 dni p Rywaroksa- ban 10 mg raz na dobę 35 ± 4 dni Enoksa- paryna 40 mgraz na dobę 12 ± 2 dni p Rywaroksa- ban 10 mg raz na dobę 12 ± 2 dni Enoksaparyna 40 mgraz na dobę 12 ± 2 dni p
Wszystkie przypadkiŻChZZ 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001
Ciężka ŻChZZ 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
ObjawowaŻChZZ 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15(1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
Poważne krwawienia 6 (0,3 %) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza sumarycznych wyników badań klinicznych III fazy potwierdziła dane otrzymane z pojedynczych badań, dotyczące zmniejszania częstości występowania wszystkich przypadków ŻChZZ, ciężkiej ŻChZZ oraz objawowej ŻChZZ po zastosowaniu 10 mg rywaroksabanu raz na dobę, w porównaniu do 40 mg enoksaparyny stosowanej raz na dobę. W uzupełnieniu programu III fazy RECORD przeprowadzono porejestracyjne, nieinterwencyjne, otwarte, kohortowe badanie (XAMOS) w grupie 17 413 pacjentów poddawanych dużym operacjom ortopedycznym stawu biodrowego lub kolanowego. Badanie to miało na celu porównanie rywaroksabanu z inną farmakologiczną profilaktyką przeciwzakrzepową (leczenie standardowe) w warunkach codziennej praktyki. Objawowa ŻChZZ wystąpiła u 57 (0,6%) pacjentów otrzymujących rywaroksaban (n=8 778) i u 88 (1,0%) pacjentów otrzymujących leczenie standardowe (n=8 635; HR 0,63; 95% CI 0,43 – 0,91); populacja bezpieczeństwa.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienie wystąpiło u 35 (0,4%) i 29 (0,3%) pacjentów otrzymujących odpowiednio rywaroksaban i leczenie standardowe (HR 1,10; 95% CI 0,67 – 1,80). Wyniki badania nieinterwencyjnego były spójne z wynikami kluczowych badań randomizowanych. Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz do profilaktyki nawrotów. Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tego badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą witaminy K aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0. W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięcy leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo. Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg raz no dobę i rywaroksaban 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 5) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI=0,47-0,95), nominalna wartość p p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35). Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia. Tabela 5: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=1 731 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=1 718
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 36(2,1%) 51(3,0%)
Objawowa nawrotowa ZP 20(1,2%) 18(1,0%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 14(0,8%) 28(1,6%)
Objawowa ZP i ZŻG 1(0,1%) 0
ZP zakończona zgonem/Zgon, w przypadku którego nie możnawykluczyć ZP jako przyczyny 4(0,2%) 6(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inneniż poważne krwawienia 139(8,1%) 138(8,1%)
Poważne krwawienia 14(0,8%) 20(1,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność) W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749 – 1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominalna wartość p p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484). Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789). Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=2 419 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=2 413
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 50(2,1%) 44(1,8%)
Objawowa nawrotowa ZP 23(1,0%) 20(0,8%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 18(0,7%) 17(0,7%)
Objawowa ZP i ZŻG 0 2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 11(0,5%) 7(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia 249(10,3%) 274(11,4%)
Poważne krwawienia 26(1,1%) 52(2,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę. b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA. * p<0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684) Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 7). Tabela 7: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=4 150 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=4 131
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 86(2,1%) 95(2,3%)
Objawowa nawrotowa ZP 43(1,0%) 38(0,9%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 32(0,8%) 45(1,1%)
Objawowa ZP i ZŻG 1(<0,1%) 2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/Zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 15(0,4%) 13(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia 388(9,4%) 412(10,0%)
Poważne krwawienia 40(1,0%) 72(1,7%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186) Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominalna wartość p p=0,0244). W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 8) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. Tabela 8: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka nawrotowejżylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana) 6 lub 12 miesięcyN=602 Placebo6 lub 12 miesięcy N=594
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 8(1,3%) 42(7,1%)
Objawowa nawrotowa ZP 2(0,3%) 13(2,2%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 5(0,8%) 31(5,2%)
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 1(0,2%) 1(0,2%)
Poważne krwawienia 4(0,7%) 0(0,0%)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 32(5,4%) 7(1,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę * p <0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393) W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 9) zarówno Rywaroksaban 20 mg i 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego. Wynik dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych produktem rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie Rywaroksaban20 mg raz na dobęN=1 107 Rywaroksaban10 mg raz na dobęN=1 127 ASA 100 mg raz na dobęN=1 131
Czas leczenia, mediana [przedział międzykwartylowy] 349 [189-362] dni 353 [190-362] dni 350 [186-362] dni
Objawowa nawrotowa ŻChZZ 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50(4,4%)
Objawowy nawrotowy ZP 6(0,5%) 6(0,5%) 19(1,7%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 9(0,8%) 8(0,7%) 30(2,7%)
ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 2(0,2%) 0 2(0,2%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowości systemowa poza OUN 19(1,7%) 18(1,6%) 56(5,0%)
Poważne krwawienia 6(0,5%) 5(0,4%) 3(0,3%)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 30(2,7%) 22(2,0%) 20(1,8%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) 23(2,1%)+ 17(1,5%)++ 53(4,7%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p<0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59). ** p<0,001 (nadrzędność) rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14–0,47). + Rywaroksaban20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27– 0,71), p=0,0009 (nominalna). ++ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18– 0,55), p<0,0001 (nominalna). Poza programem III fazy, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40 – 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 – 1,54) i 0,51 (95% CI 0,24 – 1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu. W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ / incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) w Niemczech. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) dla innych krwawień. Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 mL/min] oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań dla produktu Xarelto we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo- zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C max ) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C max . Rywaroksaban, dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg może być przyjmowany w czasie jedzenia lub niezależnie od posiłku. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%). Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i C max w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and C max ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosi około 50 litrów. Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Według badań przeprowadzonych in vitro , rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do13 godzin u osób w podeszłym wieku. Szczególne populacje Płeć Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice między grupami etnicznymi Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 101 (7 – 273) i 14 (4 – 51) µg/l. Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E max . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Hypromeloza (2910) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Makrogol (3350) Hypromeloza (2910) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rozgniecione tabletki Rozgniecione tabletki rywaroksabanu są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym przez okres do 4 godzin 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka tekturowe zawierające 5, 10, 14, 28, 30 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z folii PP/Aluminium. Pudełka tekturowe zawierające 10 x 1 lub 100 x 1tabletek powlekanych w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zbiorcze zawierające 10 opakowań po 10 x 1 (100 tabletek powlekanych) w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające 5, 10 lub 30 tabletek powlekanych w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium. Butelka HDPE z zakrętką z PP zawierająca 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozgniatanie tabletek Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu tabletek 10 mg. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 15 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 24,13 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Czerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „15” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała od 30 kg do 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Xarelto u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. – Masa ciała 30-50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki . Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto – Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
– Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z produktu Xarelto na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu Xarelto przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu Xarelto. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu Xarelto i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Xarelto i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: – Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). – Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież – Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-≤80 ml/min/1,73 m 2 ): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). – Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ): Produkt Xarelto nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Xarelto u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie Xarelto należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Xarelto zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji . Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Xarelto raz na dobę (lub 10 mg Xarelto raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci w wieku od 0 do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Xarelto należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała 30 kg do 50 kg Produkt leczniczy Xarelto jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować produkt Xarelto w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne. Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami o drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Xarelto są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Xarelto, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 5.1). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia rywaroksabanem. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Xarelto nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:  wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi  niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi  innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)  retinopatią naczyniową  rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie Pacjenci z chorobą nowotworową Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Xarelto zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Xarelto nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Xarelto nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe /zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg w takich sytuacjach. Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego. Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu rywaroksabanu (patrz punkt 5.2). Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania produktu Xarelto nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Xarelto, 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie produktu Xarelto należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakikolwiek inny objaw nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Xarelto zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C max rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C max rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego C max rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,03,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,03,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C trough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xarelto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane takie jak: omdlenia (częstość nieznana) i zawroty głowy (często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Liczba pacjentów* Łączna dawka dobowa Maksymalny czas trwania leczenia
Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowegolub kolanowego 6 097 10 mg 39 dni
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentówhospitalizowanych z powodów niechirurgicznych 3 997 10 mg 39 dni
Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP. 6 790 Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mgPo co najmniej6 miesiącach: 10 mglub 20 mg 21 miesięcy
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego 329 Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowaneju dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powoduZŻG 12 miesięcy
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadązastawkową 7 750 20 mg 41 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) 10 225 Odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym lub kwasem acetylosalicylowym z klopidogrelem lubtyklopidyną 31 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów CAD/PAD 18 244 5 mg w skojarzeniu z ASA lub 10 mg wmonoterapii 47 miesięcy
3 256** 5 mg w skojarzeniuz ASA 42 miesiące

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu. ** Dane z badania VOYAGER PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Dowolne krwawienie Anemia
Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lubkolanowego 6,8% pacjentów 5,9% pacjentów
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodówniechirurgicznych 12,6% pacjentów 2,1% pacjentów
Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów 23% pacjentów 1,6% pacjentów
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczeniaprzeciwzakrzepowego 39,5% pacjentów 4,6% pacjentów
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionkówniezwiązanym z wadą zastawkową 28 na 100pacjentolat 2,5 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym(OZW) 22 na 100pacjentolat 1,4 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD 6,7 na 100pacjentolat 0,15 na 100pacjentolat**
8,38 na 100pacjentolat # 0,74 na 100pacjentolat*** #

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
* W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. ** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. *** Zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. # Dane z badania VOYAGER PAD Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu Xarelto u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (w MedDRA) i częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i dwóch fazy III z udziałem dzieci i młodzieży

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametrulaboratoryjnego) Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A,trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy iobrzęk alergiczny Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy, ból głowy Krwotok mózgowy i śródczaszkowy,omdlenie
Zaburzenia oka
Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy)
Zaburzenia serca
Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienietętnicze, krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa, krwioplucie Eozynofilowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcieA,biegunka, wymiotyA Suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejA, zwiększenie GGTA Żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT),cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórekwątroby)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny Pokrzywka Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,zespół DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból kończynyA Wylew krwi do stawu Krwawienie domięśniowe Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny dokrwawienia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi) Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
GorączkaA, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tymzmęczenie i astenia) Złe samopoczucie (w tym niemoc), Obrzęk miejscowyA

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie LDHA, zwiększenie aktywności lipazyA, zwiększenie aktywnościamylazyA,
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie,wydzielina z ranyA Tętniak rzekomyC

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ŻŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat. C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej) * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach fazy III. Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie Xarelto może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 Postępowanie w przypadku krwawienia). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla produktu Xarelto zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”. Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 – 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego środka prokoagulacyjnego , takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u dorosłych przyjmujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresy u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8 – 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 25 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18 – 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16 – 36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież PT (odczynnik Neoplastin), aPTT i badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami w osoczu u dzieci. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1. Mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/l (zakresy obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, patrz tabela 13 w punkcie 5.2). W przypadku stosowania testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono progu dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności). Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności). Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są przedstawione w Tabeli 4.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0- 3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym] 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami. W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12). Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5). Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z badania III fazy ROCKET AF

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąa
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) Warfarynaw dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakresterapeutyczny 2,0-3,0)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) Współczynnik ryzyka (95% CI)wartość p
Udar i zatorowość obwodowa niedotycząca OUN 269(2,12) 306(2,42) 0,88(0,74 – 1,03)0,117
Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN i zgon z przyczyn naczyniowych 572(4,51) 609(4,81) 0,94(0,84 – 1,05)0,265
Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zgon z przyczyn naczyniowych i zawał mięśnia sercowego 659(5,24) 709(5,65) 0,93(0,83 – 1,03)0,158
Udar 253(1,99) 281(2,22) 0,90(0,76 – 1,07)0,221
Zatorowość obwodowa niedotycząca OUN** 20(0,16) 27(0,21) 0,74(0,42 – 1,32)0,308
Zawał mięśnia sercowego 130(1,02) 142(1,11) 0,91(0,72 – 1,16)0,464

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąa)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) Warfarynaw dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakresterapeutyczny 2,0–3,0)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p
Poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia 1 475(14,91) 1 449(14,52) 1,03 (0,96-1,11)0,442
Poważne krwawienia 395(3,60) 386(3,45) 1,04 (0,90-1,20)0,576
Zgon z powodu krwawienia* 27(0,24) 55(0,48) 0,50 (0,31-0,79)0,003
Krwawienie do ważnych narządów* 91(0,82) 133(1,18) 0,69 (0,53-0,91)0,007
Krwotok śródczaszkowy* 55(0,49) 84(0,74) 0,67 (0,47-0,93)0,019
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny* 305(2,77) 254(2,26) 1,22 (1,03-1,44)0,019
Transfuzja 2 lub więcej jednostek koncentratu krwinek czerwonych lub krwi całkowitej* 183(1,65) 149(1,32) 1,25 (1,01-1,55)0,044
Inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia 1 185(11,80) 1 151(11,37) 1,04 (0,96-1,13)0,345
Śmiertelność z wszystkich przyczyn 208(1,87) 250(2,21) 0,85 (0,70-1,02)0,073

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Populacja badana pod względem bezpieczeństwa, poddawana leczeniu * Nominalnie istotne Poza badaniem III fazy, ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo- zatorowe i przypadki dużych krwawień. Do badania włączono 6704 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie wyniki CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF. Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100 pacjento-lat.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na 100 pacjento-lat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100 pacjento-lat. Udar mózgu lub zatorowość obwodową poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjento-lat. Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu. W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu zapobiegania udarom i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Wskaźnik zdarzeń dla udaru niedokrwiennego wynosił 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) na 100 pacjento-lat. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) dla innych krwawień.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci poddawani kardiowersji Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo- naczyniowych. Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5 %) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n=978) oraz u 5 (1,0 %) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n=492; RR 0,50; 95 % CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6 %) i 4 (0,8 %) pacjentów z grupy otrzymującej rywaroksaban (n=988) i VKA (n=499) (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Pacjenci z wywiadem udaru lub TIA zostali wykluczeni.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała 2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np. klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego [ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 odpowiednio).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 5,2%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3. Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do schematu VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy poddani zostali PCI z założeniem stentu. Podstawowym celem badania PIONEER AF-PCI była ocena bezpieczeństwa stosowania. Dane dotyczące skuteczności (w tym zaburzenia zakrzepowo-zatorowe) w tej populacji są ograniczone. Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz do profilaktyki nawrotów.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy. W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tego badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą witaminy K aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0). Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0. W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięcy leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn. W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rywaroksaban 20 mg raz no dobę i rywaroksaban 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI=0,47-0,95), nominalna wartość p p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35). Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia. Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=1 731 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=1 718
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 36(2,1%) 51(3,0%)
Objawowa nawrotowa ZP 20(1,2%) 18(1,0%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 14(0,8%) 28(1,6%)
Objawowa ZP i ZŻG 1(0,1%) 0
ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 4(0,2%) 6(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia 139(8,1%) 138(8,1%)
Poważne krwawienia 14(0,8%) 20(1,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę. b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA. * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność). W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749 – 1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominalna wartość p p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484). Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789). Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=2 419 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=2 413
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 50(2,1%) 44(1,8%)
Objawowa nawrotowa ZP 23(1,0%) 20(0,8%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 18(0,7%) 17(0,7%)
Objawowa ZP i ZŻG 0 2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 11(0,5%) 7(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia 249(10,3%) 274(11,4%)
Poważne krwawienia 26(1,1%) 52(2,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę. b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA. * p<0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684). Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8). Tabela 8: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=4 150 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=4 131
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 86(2,1%) 95(2,3%)
Objawowa nawrotowa ZP 43(1,0%) 38(0,9%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 32(0,8%) 45(1,1%)
Objawowa ZP i ZŻG 1(<0,1%) 2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 15(0,4%) 13(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inneniż poważne krwawienia 388(9,4%) 412(10,0%)
Poważne krwawienia 40(1,0%) 72(1,7%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę. b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA. * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661 – 1,186). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominalna wartość p p=0,0244). W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka nawrotowejżylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana) 6 lub 12 miesięcyN=602 Placebo6 lub 12 miesięcy N=594
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 8(1,3%) 42(7,1%)
Objawowa nawrotowa ZP 2(0,3%) 13(2,2%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 5(0,8%) 31(5,2%)
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 1(0,2%) 1(0,2%)
Poważne krwawienia 4(0,7%) 0(0,0%)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 32(5,4%) 7(1,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę * p<0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393) W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego. Wynik dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie Rywaroksaban20 mg raz na dobęN=1 107 rywaroksaban10 mg raz na dobęN=1 127 ASA 100 mg raz na dobęN=1 131
Czas leczenia, mediana [przedział międzykwartylowy] 349 [189-362] dni 353 [190-362] dni 350 [186-362] dni
Objawowa nawrotowa ŻChZZ 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50(4,4%)
Objawowy nawrotowy ZP 6(0,5%) 6(0,5%) 19(1,7%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 9(0,8%) 8(0,7%) 30(2,7%)
ZP zakończony zgonem/Zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 2(0,2%) 0 2(0,2%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowości systemowa poza OUN 19(1,7%) 18(1,6%) 56(5,0%)
Poważne krwawienia 6(0,5%) 5(0,4%) 3(0,3%)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 30(2,7%) 22(2,0%) 20(1,8%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) 23(2,1%)+ 17(1,5%)++ 53(4,7%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p<0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59) ** p<0,001 (nadrzędność) rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14–0,47) + Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27– 0,71), p=0,0009 (nominalna) ++ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18– 0,55), p<0,0001 (nominalna) Poza programem III fazy, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40 – 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 – 1,54) i 0,51 (95% CI 0,24 – 1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu. W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ / incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) w Niemczech. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) dla innych krwawień. Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych zbadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, spośród których 528 otrzymywało rywaroksaban.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do poiniżej wieku 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG, leczonych 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, jak potwierdzono w badaniu fazy III (patrz punkt 5.2). Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat i 54 dzieci w wieku poniżej 2 lat. Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC ang. central venous catheter ; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepica zatok żylnych mózgu (, CVST ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cerebral vein and sinus thrombosis; 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora). Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do mniej niż 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci < 6 miesiąca z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie komparatora). ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie dawkami terapeutycznymi UFH (ang. unfractionated heparyn ) , LMWH (ang. low molecular weight heparin ) lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni oraz zostali przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania dostosowanych do masy ciała dawek rywaroksabanu lub grupy produktu porównawczego (heparyny, VKA) na główny okres leczenia w ramach badania wynoszący 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC). Na zakończenie głównego okresu leczenia w ramach badania powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe, które wykonano w punkcie początkowym, jeśli było to klinicznie wykonalne. W tym momencie możliwe było zakończenie leczenia w ramach badania lub według decyzji badacza kontynuacja przez łączny okres do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC przez okres do 3 miesięcy). Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień (ang. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Wszystkie kryteria skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są przedstawione w tabelach 11 i 12 poniżej. Nawrotowa ŻChZZ wystąpiła w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 5 z 165 pacjentów. Złożony punkt końcowy poważnego krwawienia i CRNMB zgłoszono u 10 z 329 pacjentów (3%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) leczonych produktem porównawczym. Korzyść kliniczną netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ plus poważne krwawienia) zgłoszono w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 7 z 165 pacjentów.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Normalizacja liczby zakrzepów w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów leczonych rywaroksabanem i u 43 z 165 pacjentów z grupy otrzymującej produkt porównawczy. Wyniki te były ogólnie podobne wśród grup wiekowych. W grupie otrzymującej rywaroksaban było 119 (36,2%) dzieci z dowolnym krwawieniem pojawiającym się w trakcie leczenia, natomiast w grupie otrzymującej produkt porównawczy 45 (27,8%). Tabela 11: Wyniki skuteczności na zakończenie głównego okresu leczenia

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenie Rywaroksaban N=335* Produkt porównawczy N=165*
Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności) 4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%) 5(3,0%, 95% CI1,2%-6,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie w powtórnym badaniu obrazowym 5(1,5%, 95% CI0,6%-3,4%) 6(3,6%, 95% CI1,6%-7,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie + brak zmian w powtórnym badaniu obrazowym 21(6,3%, 95% CI4,0%-9,2%) 19(11,5%, 95% CI7,3%-17,4%)
Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym 128(38,2%, 95% CI33,0%-43,5%) 43(26,1%, 95% CI19,8%-33,0%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) 4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%) 7(4,2%, 95% CI2,0%-8,4%)
Zatorowość płucna zakończona lub niezakończona zgonem 1(0,3%, 95% CI0,0%-1,6%) 1(0,6%, 95% CI0,0%-3,1%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*FAS= ang. full analysis set, populacja objęta pełną analizą, wszystkie dzieci, które poddano randomizacji Tabela 12: Wyniki bezpieczeństwa stosowania na zakończenie głównego okresu leczenia

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban N=329* Produkt porównawczyN=162)*
Złożony punkt końcowy: Poważne krwawienie + CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowybezpieczeństwa stosowania) 10(3,0%, 95% CI1,6%-5,5%) 3(1,9%, 95% CI0,5%-5,3%)
Poważne krwawienie 0(0,0%, 95% CI0,0%-1,1%) 2(1,2%, 95% CI0,2%-4,3%)
Dowolne krwawienie wynikające z leczenia 119 (36,2%) 45 (27,8%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*SAF= ang. safety analysis set, populacja objęta analizą bezpieczeństwa stosowania, wszystkie dzieci, które poddano randomizacji i otrzymały co najmniej 1 dawkę badanego leku Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu był znacząco podobny w przypadku populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ i populacji dorosłych z ZŻG/ZP, aczkolwiek stosunek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ w porównaniu do populacji dorosłych z ZŻG/ZP. Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 mL/min] oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań dla produktu Xarelto we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo- zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Poniższe informacje opierają się na danych uzyskanych u dorosłych. Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C max ) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C max . Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku obserwowano zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i C max w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and C max ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem. Tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosi około 50 litrów. Dzieci i młodzież Dane in vitro nie wskazują na istotne różnice dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci w różnych grupach wiekowych i w porównaniu z dorosłymi. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. V ss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Metabolizm i eliminacja U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro , rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t 1/2 ) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Płeć U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci. Różnice między grupami etnicznymi U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży. Zaburzenie czynności wątroby U dorosłych pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenie czynności nerek U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ) nie są dostępne.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej ZŻG, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22 – 535) i 32 (6 – 239) µg/l. U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są podsumowane w tabeli 13. Tabela 13: Statystyka podsumowująca (średnia geometryczna (90% przedział)) stężenia rywaroksabanu w osoczu w stanie stacjonarnym (µg/l) według schematu dawkowania i wieku

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Odstępyczasowe
q.d. N 12-<18 lat N 6-<12 lat
2,5-4 h 171 241,5 24 229,7
po (105-484) (91,5-777)
20-24 h 151 20,6 24 15,9
po (5,69-66,5) (3,42-45,5)
b.i.d. N 6-<12 lat N 2-<6 lat N 0,5-<2 lat
2,5-4 h 36 145,4 38 171,8 2 n.o.
po (46,0-343) (70,7-438)
10-16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7
po (7,99-94,9) (0,25-127) (n.o,-n.o.)
t.i.d. N 2-<6 lat N urodzenie-<2 lat N 0,5-<2 lat N urodzenie-<0,5 lat
0,5-3 h 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0
po (108-283) (22,9-320) (22,9- (19,2-320)
346)
7-8 h po 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1
(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5- (1,03-33,6)
65,6)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
q.d. = raz na dobę, b.i.d. = dwa razy na dobę, t.i.d. = trzy razy na dobę, n.o. = nie obliczono Wartości poniżej dolnej granicy oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) zastąpiono 1/2 LLOQ do obliczeń statystycznych (LLOQ = 0,5 µg/l). Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E max . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
i III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku narządu docelowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Hypromeloza (2910) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Makrogol (3350) Hypromeloza (2910) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rozgniecione tabletki Rozgniecione tabletki rywaroksabanu są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym przez okres do 4 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka tekturowe zawierające 10, 14, 28, 42 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z folii PP/Aluminium. Pudełka tekturowe zawierające 10 x 1 lub 100 x 1tabletek powlekanych w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zbiorcze zawierające 10 opakowań po 10 x 1 (100 tabletek powlekanych) w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium. Butelka HDPE z zakrętką z PP zawierająca 100 tabletek powlekanych. . Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozgniatanie tabletek Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Po podaniu rozgniecionej tabletki rywaroksabanu 15 mg lub 20 mg należy niezwłocznie po dawce podać dojelitowo pokarm. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 21,76 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Brązowoczerwone, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „20” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze krwi, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała ponad 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Xarelto należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Xarelto w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 15 mg dwa razy na dobę 30 mg
Dzień 22 i następne 20 mg raz na dobę 20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mglub 20 mg

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Xarelto na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone przyjmowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Xarelto i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Xarelto u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. – Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Masa ciała 30 do 50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. – Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki . Zmiana leczenia antagonistami witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto – Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany INR wynosi ≤3,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
– Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Xarelto, gdy INR wynosi ≤2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości INR będą fałszywie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia produktem Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA aż INR będzie ≥2,0.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto badania INR można wykonać wiarygodnie co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z produktu Xarelto na VKA muszą kontynuować przyjmowanie produktu Xarelto przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką produktu Xarelto. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania produktu Xarelto i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi na produkt Xarelto U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia produktem Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Xarelto i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: – Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). – Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież – Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-80 ml/min/1,73 m 2 ): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). – Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ): Produkt Xarelto nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Xarelto u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na postawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie Xarelto należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Xarelto zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Xarelto raz na dobę (lub 10 mg Xarelto raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xarelto u dzieci w wieku od 0 do < 18 lat we wskazaniu profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Xarelto należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg Produkt leczniczy Xarelto jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować produkt Xarelto w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie z innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Xarelto są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Xarelto, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 5.1). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia rywaroksabanem. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Xarelto nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp. (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:  wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi  niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi  innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka i choroba refluksowa przełyku)  retinopatią naczyniową  rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Xarelto zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Xarelto nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z chorobą nowotworową Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej. Ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Xarelto nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe /zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 20 mg w takich sytuacjach. Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego. Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu rywaroksabanu (patrz punkt 5.2). Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania produktu Xarelto nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Xarelto, 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe opóźnienie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec pilności interwencji. Stosowanie produktu Xarelto należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakikolwiek inny objaw nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Xarelto zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C max rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C max rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego C max rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka (pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C trough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ na badanie to rywaroksaban ma minimalny wpływ w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xarelto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane takie jak omdlenia (częstość nieznana) i zawroty głowy (często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Liczba pacjentów* Łączna dawka dobowa Maksymalny czas trwania leczenia
Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowegolub kolanowego 6 097 10 mg 39 dni
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentówhospitalizowanych z powodów niechirurgicznych 3 997 10 mg 39 dni
Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP 6 790 Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mgPo co najmniej6 miesiącach: 10 mglub 20 mg 21 miesięcy
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego 329 Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowaneju dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powoduZŻG 12 miesięcy
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadązastawkową 7 750 20 mg 41 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) 10 255 Odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym lub kwasem acetylosalicylowym z klopidogrelem lubtyklopidyną 31 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD 18 244 5 mg w skojarzeniu z ASA lub 10 mg wmonoterapii 47 miesięcy
3 256** 5 mg w skojarzeniuz ASA 42 miesiące

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu ** Dane z badania VOYAGER PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Dowolne krwawienie Anemia
Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lubkolanowego 6,8% pacjentów 5,9% pacjentów
Profilaktyka ŻChZZu pacjentówhospitalizowanych z powodów niechirurgicznych 12,6% pacjentów 2,1% pacjentów
Leczenie ZŻG, ZP i profilaktykanawrotów 23% pacjentów 1,6% pacjentów
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczeniaprzeciwzakrzepowego 39,5% pacjentów 4,6% pacjentów
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionkówniezwiązanym z wadą zastawkową 28 na 100pacjentolat 2,5 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym(OZW) 22 na 100pacjentolat 1,4 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD 6,7 na 100pacjentolat 0,15 na 100pacjentolat**
8,38 na 100pacjentolat # 0,74 na 100pacjentolat*** #

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
* W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. ** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. *** Zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. # Dane z badania VOYAGER PAD Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu Xarelto u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (w MedDRA) i częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i dwóch fazy III z udziałem dzieci i młodzieży

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametrulaboratoryjnego) Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy iobrzęk alergiczny Reakcja anafilakty- czna w tym wstrząsanafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy, ból głowy Krwotok mózgowy i śródczaszkowy,omdlenie
Zaburzenia oka
Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy)
Zaburzenia serca
Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienietętnicze, krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa, krwioplucie Eozynofilowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcieA, biegunka, wymiotyA Suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia aktywności aminotransferaz Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejA, zwiększenie aktywności GGTA Żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT),cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórekwątroby)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny Pokrzywka Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespółDRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból kończynyA Wylew krwi do stawu Krwawienie domięśniowe Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny dokrwawienia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek(w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężeniamocznika we krwi) Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
GorączkaA, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tymzmęczenie i astenia) Złe samopoczucie (w tym niemoc), Obrzęk miejscowyA

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
zwiększenie LDHA, zwiększenie aktywności lipazyA, zwiększenie aktywności amylazyA,
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie,wydzielina z ranyA Tętniak rzekomyC

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej) * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach fazy III. Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie Xarelto może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 Postępowanie w przypadku krwawienia). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla produktu Xarelto zgłaszano stwierdzone wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”. Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, stosownie do sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 – 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat czerwonych krwinek lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego środka prokoagulacyjnego , takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u dorosłych przyjmujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG, ZP i profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8 – 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 24 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18 – 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16 – 36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież PT (odczynnik Neoplastin), aPTT i badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami w osoczu u dzieci. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1. Mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/l (zakresy obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, patrz tabela 13 w punkcie 5.2). W przypadku stosowania testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono progu dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności). Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności). Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są przedstawione w Tabeli 4.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0- 3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym] 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami. W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12). Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5). Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z badania III fazy ROCKET AF

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąa
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek)Wskaźnik występowania zdarzeń(100 pacjentolat) Warfarynaw dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakres terapeutyczny2,0-3,0)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p
Udar i zatorowość obwodowa niedotycząca OUN 269(2,12) 306(2,42) 0,88(0,74 – 1,03)0,117
Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN i zgon z przyczyn naczyniowych 572(4,51) 609(4,81) 0,94(0,84 – 1,05)0,265
Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zgon z przyczyn naczyniowych i zawał mięśnia sercowego 659(5,24) 709(5,65) 0,93(0,83 – 1,03)0,158
Udar 253(1,99) 281(2,22) 0,90(0,76 – 1,07)0,221
Zatorowość obwodowa niedotycząca OUN** 20(0,16) 27(0,21) 0,74(0,42 – 1,32)0,308
Zawał mięśnia sercowego 130(1,02) 142(1,11) 0,91(0,72 – 1,16)0,464

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąa)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) Warfarynaw dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0–3,0)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p
Duże i inne niż duże klinicznie istotne krwawienia 1 475(14,91) 1 449(14,52) 1,03 (0,96-1,11)0,442
Poważne krwawienia 395(3,60) 386(3,45) 1,04 (0,90-1,20)0,576
Zgon z powodu krwawienia* 27(0,24) 55(0,48) 0,50 (0,31-0,79)0,003
Krwawienie do ważnych narządów* 91(0,82) 133(1,18) 0,69 (0,53-0,91)0,007
Krwotok śródczaszkowy* 55(0,49) 84(0,74) 0,67 (0,47-0,93)0,019
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny* 305(2,77) 254(2,26) 1,22 (1,03-1,44)0,019
Transfuzja 2 lub więcej jednostek koncentratu krwinek czerwonych lub krwi całkowitej* 183(1,65) 149(1,32) 1,25 (1,01-1,55)0,044
Inne niż duże klinicznie istotne krwawienia 1 185(11,80) 1 151(11,37) 1,04 (0,96-1,13)0,345
Śmiertelność z wszystkich przyczyn 208(1,87) 250(2,21) 0,85 (0,70-1,02)0,073

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Populacja badana pod względem bezpieczeństwa, poddawana leczeniu * Nominalnie istotne Poza badaniem III fazy, ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo- zatorowe i przypadki dużych krwawień. Do badania włączono 6704 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie wyniki CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF. Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100 pacjento-lat.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na 100 pacjento-lat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100 pacjento-lat. Udar mózgu lub zatorowość obwodową poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjento-lat. Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu. W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu zapobiegania udarom i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Wskaźnik zdarzeń dla udaru niedokrwiennego wynosił 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) na 100 pacjento-lat. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) dla innych krwawień.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci poddawani kardiowersji Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo- naczyniowych. Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5 %) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n=978) oraz u 5 (1,0 %) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n=492; RR 0,50; 95 % CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6 %) i 4 (0,8 %) pacjentów z grupy otrzymującej rywaroksaban (n=988) i VKA (n=499) (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu porównania bezpieczeństwa stosowania dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wywiadem udaru lub TIA zostali wykluczeni. Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała 2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np. klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego [ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 odpowiednio).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 5,2%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3. Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do schematu VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy poddani zostali PCI z założeniem stentu. Podstawowym celem badania PIONEER AF-PCI była ocena bezpieczeństwa stosowania. Dane dotyczące skuteczności (w tym zaburzenia zakrzepowo-zatorowe) w tej populacji są ograniczone. Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz do profilaktyki nawrotów.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) dodatkowo została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy. W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tego badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE, porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą witaminy K aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0). Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0. W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo. Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn. W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg raz no dobę i rywaroksaban 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus duże krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0, 67 (95% CI=0,47-0,95), nominalna wartość p p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0, 69 (95% CI: 0,35-1,35). Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium skuteczności (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia. Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=1 731 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=1 718
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 36(2,1%) 51(3,0%)
Objawowa nawrotowa ZP 20(1,2%) 18(1,0%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 14(0,8%) 28(1,6%)
Objawowa ZP i ZŻG 1(0,1%) 0
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 4(0,2%) 6(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia 139(8,1%) 138(8,1%)
Poważne krwawienia 14(0,8%) 20(1,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność) W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749 – 1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominalna wartość p p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484). Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789). Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=2 419 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=2 413
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 50(2,1%) 44(1,8%)
Objawowa nawrotowa ZP 23(1,0%) 20(0,8%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 18(0,7%) 17(0,7%)
Objawowa ZP i ZŻG 0 2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie możnawykluczyć ZP jako przyczyny 11(0,5%) 7(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inneniż poważne krwawienia 249(10,3%) 274(11,4%)
Poważne krwawienia 26(1,1%) 52(2,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684) Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8). Tabela 8: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=4 150 Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=4 131
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 86(2,1%) 95(2,3%)
Objawowa nawrotowa ZP 43(1,0%) 38(0,9%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 32(0,8%) 45(1,1%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Objawowa ZP i ZŻG 1(<0,1%) 2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 15(0,4%) 13(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia 388(9,4%) 412(10,0%)
Poważne krwawienia 40(1,0%) 72(1,7%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę. b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA. * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661 – 1,186). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominalna wartość p p=0,0244). W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był nadrzędny w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie i czas leczenia Rywaroksabana) 6 lub 12 miesięcy N=602 Placebo6 lub 12 miesięcy N=594
Objawowa nawrotowa ŻChZZ* 8(1,3%) 42(7,1%)
Objawowa nawrotowa ZP 2(0,3%) 13(2,2%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 5(0,8%) 31(5,2%)
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku, którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 1(0,2%) 1(0,2%)
Poważne krwawienia 4(0,7%) 0(0,0%)
Klinicznie istotne krwawienie inneniż poważne 32(5,4%) 7(1,2%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę * p<0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393) W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego. Wynik dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie Rywaroksaban20 mg raz na dobęN=1 107 Rywaroksaban10 mg raz na dobęN=1 127 ASA 100 mg raz na dobęN=1 131
Czas leczenia, mediana [przedział międzykwartylowy] 349 [189-362] dni 353 [190-362] dni 350 [186-362] dni
Objawowa nawrotowa ŻChZZ 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50(4,4%)
Objawowy nawrotowy ZP 6(0,5%) 6(0,5%) 19(1,7%)
Objawowa nawrotowa ZŻG 9(0,8%) 8(0,7%) 30(2,7%)
ZP zakończony zgonem/Zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny 2(0,2%) 0 2(0,2%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowości systemowa poza OUN 19(1,7%) 18(1,6%) 56(5,0%)
Poważne krwawienia 6(0,5%) 5(0,4%) 3(0,3%)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 30(2,7%) 22(2,0%) 20(1,8%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) 23(2,1%)+ 17(1,5%)++ 53(4,7%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p<0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59) ** p<0,001 (nadrzędność) rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14–0,47) + Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27– 0,71), p=0,0009 (nominalna) ++ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18– 0,55), p<0,0001 (nominalna) Poza programem III fazy, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40 – 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 – 1,54) i 0,51 (95% CI 0,24 – 1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu. W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ / incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) w Niemczech. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) dla innych krwawień. Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych zbadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, spośród których 528 otrzymywało rywaroksaban.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do poniżej 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG, leczonych 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, jak potwierdzono w badaniu fazy III (patrz punkt 5.2). Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat i 54 dzieci w wieku poniżej 2 lat. Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC ang. central venous catheter ; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepica zatok żylnych mózgu (, CVST ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cerebral vein and sinus thrombosis ; 74/165 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora). Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do poniżej 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci < 6 miesiąca z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie komparatora). ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie dawkami terapeutycznymi UFH (ang. unfractionated heparyn ), LMWH (ang. low molecular weight heparin ) lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni oraz zostali przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania dostosowanych do masy ciała dawek rywaroksabanu lub grupy produktu porównawczego (heparyny, VKA) na główny okres leczenia w ramach badania wynoszący 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC). Na zakończenie głównego okresu leczenia w ramach badania powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe, które wykonano w punkcie początkowym, jeśli było to klinicznie wykonalne. W tym momencie możliwe było zakończenie leczenia w ramach badania lub według decyzji badacza kontynuacja przez łączny okres do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC przez okres do 3 miesięcy). Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień (ang. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Wszystkie kryteria skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są przedstawione w tabelach 11 i 12 poniżej. Nawrotowa ŻChZZ wystąpiła w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 5 z 165 pacjentów. Złożony punkt końcowy poważnego krwawienia i CRNMB zgłoszono u 10 z 329 pacjentów (3%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) leczonych produktem porównawczym. Korzyść kliniczną netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ plus poważne krwawienia) zgłoszono w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 7 z 165 pacjentów.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Normalizacja liczby zakrzepów w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów leczonych rywaroksabanem i u 43 z 165 pacjentów z grupy otrzymującej produkt porównawczy. Wyniki te były ogólnie podobne wśród grup wiekowych. W grupie otrzymującej rywaroksaban było 119 (36,2%) dzieci z dowolnym krwawieniem pojawiającym się w trakcie leczenia, natomiast w grupie otrzymującej produkt porównawczy 45 (27,8%). Tabela 11: Wyniki skuteczności na zakończenie głównego okresu leczenia

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenie Rywaroksaban N=335* Produkt porównawczyN=165*
Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności) 4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%) 5(3,0%, 95% CI1,2%-6,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie w powtórnym badaniu obrazowym 5(1,5%, 95% CI0,6%-3,4%) 6(3,6%, 95% CI1,6%-7,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie + brak zmian w powtórnym badaniu obrazowym 21(6,3%, 95% CI4,0%-9,2%) 19(11,5%, 95% CI7,3%-17,4%)
Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym 128(38,2%, 95% CI33,0%-43,5%) 43(26,1%, 95% CI19,8%-33,0%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) 4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%) 7(4,2%, 95% CI2,0%-8,4%)
Zatorowość płucna zakończona lub niezakończona zgonem 1(0,3%, 95% CI0,0%-1,6%) 1(0,6%, 95% CI0,0%-3,1%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*FAS= ang. full analysis set, populacja objęta pełną analizą, wszystkie dzieci, które poddano randomizacji Tabela 12: Wyniki bezpieczeństwa stosowania na zakończenie głównego okresu leczenia

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban N=329* Produkt porównawczyN=162)*
Złożony punkt końcowy: Poważne krwawienie + CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowybezpieczeństwa stosowania) 10(3,0%, 95% CI1,6%-5,5%) 3(1,9%, 95% CI0,5%-5,3%)
Poważne krwawienie 0(0,0%, 95% CI0,0%-1,1%) 2(1,2%, 95% CI0,2%-4,3%)
Dowolne krwawienie wynikające z leczenia 119 (36,2%) 45 (27,8%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*SAF= ang. safety analysis set, populacja objęta analizą bezpieczeństwa stosowania, wszystkie dzieci, które poddano randomizacji i otrzymały co najmniej 1 dawkę badanego leku Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu był znacząco podobny w przypadku populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ i populacji dorosłych z ZŻG/ZP, aczkolwiek stosunek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ w porównaniu do populacji dorosłych z ZŻG/ZP. . Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 mL/min] oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań dla produktu Xarelto we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo- zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Poniższe informacje opierają się na danych uzyskanych u dorosłych. Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C max ) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C max . Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku obserwowano zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksabanu w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i C max w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and C max ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci. Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem. Rywaroksaban 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosi około 50 litrów. Dzieci i młodzież Dane in vitro nie wskazują na istotne różnice dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci w różnych grupach wiekowych i w porównaniu z dorosłymi. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. V ss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Metabolizm i eliminacja U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro , rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t 1/2 ) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Płeć U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci. Różnice między grupami etnicznymi U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży. Zaburzenie czynności wątroby U dorosłych pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenie czynności nerek U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m 2 ) nie są dostępne.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej ZŻG, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22 – 535) i 32 (6 – 239) μg/l. U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są podsumowane w tabeli 13. Tabela 13: Statystyka podsumowująca (średnia geometryczna (90% przedział)) stężenia rywaroksabanu w osoczu w stanie stacjonarnym (µg/l) według schematu dawkowania i wieku

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Odstępyczasowe
q.d. N 12-<18 lat N 6-<12 lat
2,5-4 h 171 241,5 24 229,7
po (105-484) (91,5-777)
20-24 h 151 20,6 24 15,9
po (5,69-66,5) (3,42-45,5)
b.i.d. N 6-<12 lat N 2-<6 lat N 0,5-<2 lat
2,5-4 h 36 145,4 38 171,8 2 n.o.
po (46,0-343) (70,7-438)
10-16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7
po (7,99-94,9) (0,25-127) (n.o,-n.o.)
t.i.d. N 2-<6 lat N urodzenie-<2 lat N 0,5-<2 lat N urodzenie-<0,5 lat
0,5-3 h 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0
po (108-283) (22,9-320) (22,9- (19,2-320)
346)
7-8 h po 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1
(18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5- (1,03-33,6)
65,6)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
q.d. = raz na dobę, b.i.d. = dwa razy na dobę, t.i.d. = trzy razy na dobę, n.o. = nie obliczono Wartości poniżej dolnej granicy oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) zastąpiono 1/2 LLOQ do obliczeń statystycznych (LLOQ = 0,5 µg/l). Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E max . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
i III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego . Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku do narządu docelowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Hypromeloza (2910) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Makrogol (3350) Hypromeloza (2910) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rozgniecione tabletki Rozgniecione tabletki rywaroksabanu są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym przez okres do 4 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka tekturowe zawierające 10, 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z folii PP/Aluminium. Pudełka tekturowe zawierające 10 x 1 lub 100 x 1tabletek powlekanych w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zbiorcze zawierające 10 opakowań po 10 x 1 (100 tabletek powlekanych) w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium. Butelka HDPE z zakrętką z PP zawierająca 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozgniatanie tabletek Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej , należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Po podaniu rozgniecionej tabletki rywaroksabanu 15 mg lub 20 mg należy niezwłocznie po dawce podać dojelitowo pokarm. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xarelto 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 33,92 mg laktozy (jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Jasnożółte, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki (średnica 6 mm, promień krzywizny 9 mm), z wytłoczonym logo firmy BAYER z jednej strony oraz liczbą „2,5” i trójkątem z drugiej strony.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xarelto, podawany w skojarzeniu z samym kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną, jest wskazany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) z podwyższonymi biomarkerami sercowymi (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.1). Produkt Xarelto, podawany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów, u których występuje choroba wieńcowa (ang. coronary artery disease, CAD) lub objawowa choroba tętnic obwodowych (ang. peripheral artery disease, PAD) obciążonych wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2,5 mg dwa razy na dobę.  OZW Pacjenci przyjmujący produkt Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę powinni również przyjmować dawkę dobową 75 – 100 mg ASA lub dawkę dobową 75 – 100 mg ASA oprócz dawki dobowej 75 mg klopidogrelu lub standardowej dawki dobowej tyklopidyny. Leczenie należy regularnie kontrolować, indywidualnie dla pacjenta, pod kątem ryzyka zdarzeń niedokrwiennych w stosunku do ryzyka krwawień. Wydłużenie leczenia wykraczające poza 12 miesięcy powinno zostać wprowadzone na podstawie indywidualnej oceny pacjenta, ponieważ doświadczenie w stosowaniu do 24 miesięcy jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie produktem Xarelto należy rozpocząć jak najszybciej po stabilizacji zdarzenia OZW (w tym zabiegach rewaskularyzacji); najwcześniej 24 godziny po przyjęciu do szpitala i w momencie, gdy pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe byłoby normalnie przerwane.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
 CAD/PAD Pacjenci przyjmujący produkt Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę powinni również przyjmować dawkę dobową 75 – 100 mg ASA. U pacjentów po udanym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej (chirurgicznym lub śródnaczyniowym, w tym zabiegi hybrydowe) z powodu objawowej PAD nie należy rozpoczynać leczenia do momentu osiągnięcia hemostazy (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o regularne dokonywanie oceny oraz biorąc pod uwagę ryzyko zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z ryzykiem krwawienia.  OZW, CAD/PAD Jednoczesne podawanie z terapią przeciwpłytkową U pacjentów z ostrym zdarzeniem zakrzepowym lub poddawanym procedurze naczyniowej, u których istnieje potrzeba stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeanalizować, czy stosowanie produktu Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę powinno być kontynuowane w zależności od rodzaju zdarzenia lub procedury oraz schematu leczenia przeciwpłytkowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową badano u pacjentów  po niedawno przebytym OZW w skojarzeniu z ASA plus klopidogrelem/tyklopidyną (patrz punkt 4.1) oraz  po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD w skojarzeniu z ASA i, w razie potrzeby, krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien kontynuować przyjmowanie zwykłej dawki zgodnie z zaleceniem w następnym zaplanowanym terminie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Xarelto W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Xarelto wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego ( ang. INR – International Normalized Ratio ) mogą być nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Xarelto.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Xarelto i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Xarelto na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Xarelto może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Xarelto na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Xarelto, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Xarelto.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania produktu Xarelto wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Xarelto U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Xarelto od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Xarelto na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Xarelto.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Xarelto w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50 – 80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Ryzyko krwawienia zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tabletek Xarelto 2,5 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne, dlatego stosowanie tabletek Xarelto 2,5 mg nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt Xarelto przyjmuje się doustnie. Tabletki można przyjmować razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 4.5 i 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Xarelto można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Jednoczesne leczenie OZW terapią przeciwpłytkową u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie CAD/PAD za pomocą ASA u pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub jakimkolwiek udarze w ciągu ostatniego miesiąca (patrz punkt 4.4). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z OZW skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę zostało zbadane w skojarzeniu z substancjami przeciwpłytkowymi, tj. sam ASA lub ASA oraz klopidogrel/tyklopidyna. U pacjentów obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych z CAD/PAD skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę badano w skojarzeniu z ASA. U pacjentów po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Xarelto 2,5 mg dwa razy na dobę badano w skojarzeniu z samą substancją przeciwpłytkową ASA lub z ASA plus krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu. Jeśli konieczne jest stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, powinno być ono krótkotrwałe; należy unikać stosowania długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi takimi jak prasugrel lub tikagrelor nie było badane i nie jest zalecane. W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Xarelto są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Xarelto, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem jako dodatku do pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Z tego powodu należy rozważyć, pod względem profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym, stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Xarelto w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u pacjentów ze stwierdzonym zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Ponadto po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które powodują zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu produkt Xarelto należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Pacjenci leczeni produktem Xarelto i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia. Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak i inne produkty przeciwzakrzepowe rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:  wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi  niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi  innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)  retinopatią naczyniową  rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD  w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta.  o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną.  u pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca. Wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze (patrz punkt 5.1). Pacjenci z chorobą nowotworową Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Xarelto zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Xarelto nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym Pacjenci z OZW Produkt Xarelto 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeprowadzono badanie kilku pacjentów z OZW z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym, ale dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia. Pacjenci z CAD/PAD Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym, niezatokowym (patrz punkt 4.3). Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia produktem Xarelto 2,5 mg. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe /zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki produktu Xarelto 2,5 mg i substancji przeciwpłytkowych w takich sytuacjach.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jak wskazano w „Wytycznych dla przepisujących lek Xarelto”, należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi. Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2). Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Xarelto, 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o leku podanymi przez wytwórcę. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie produktu Xarelto należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Reakcje skórne Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakikolwiek inny objaw nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Xarelto zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania Xarelto u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C max rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C max rywaroksabanu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego C max rywaroksabanu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli pożądane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C trough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xarelto u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie Xarelto jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xarelto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane takie jak: omdlenia (częstość nieznana) i zawroty głowy (często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Liczba pacjentów* Łączna dawka dobowa Maksymalny czas trwania leczenia
Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowegolub kolanowego 6 097 10 mg 39 dni
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentówhospitalizowanych z powodów niechirurgicznych 3 997 10 mg 39 dni
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyka nawrotów 6 790 Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mgPo co najmniej 6 miesiącach:10 mg lub 20 mg 21 miesięcy
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego 329 Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowaneju dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powoduZŻG 12 miesięcy
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadązastawkową 7 750 20 mg 41 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) 10 225 Odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym lub kwasem acetylosalicylowym z klopidogrelem lubtyklopidyną 31 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD 18 244 5 mg w skojarzeniu z ASA lub 10 mg wmonoterapii 47 miesięcy
3 256** 5 mg w skojarzeniuz ASA 42 miesiące

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu ** Dane z badania VOYAGER PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Wskazanie Dowolne krwawienie Anemia
Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lubkolanowego 6,8% pacjentów 5,9% pacjentów
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodówniechirurgicznych 12,6% pacjentów 2,1% pacjentów
Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów 23% pacjentów 1,6% pacjentów
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczeniaprzeciwzakrzepowego 39,5% pacjentów 4,6% pacjentów
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionkówniezwiązanym z wadą zastawkową 28 na 100pacjentolat 2,5 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym(OZW) 22 na 100pacjentolat 1,4 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD 6,7 na 100pacjentolat 0,15 na 100pacjentolat**
8,38 na 100pacjentolat # 0,74 na 100pacjentolat*** #

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
* W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. ** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. *** Zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. # Dane z badania VOYAGER PAD Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu Xarelto u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (w MedDRA) i częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i dwóch fazy III z udziałem dzieci i młodzieży

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametrulaboratoryjnego) Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry,obrzęknaczynioruchowy i obrzęk alergiczny Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy, ból głowy Krwotok mózgowy iśródczaszkowy, omdlenie
Zaburzenia oka
Krwotok oczny (w tym krwotokpodspojówkowy)
Zaburzenia serca
Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze, krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa,krwioplucie Eozynofilowezapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcieA,biegunka, wymiotyA Suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejA, zwiększenie aktywności GGTA Żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT),cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórekwątroby)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny Pokrzywka Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,zespół DRESS
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból kończynyA Wylew krwi do stawu Krwawienie domięśniowe Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny dokrwawienia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi) Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
GorączkaA, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tymzmęczenie i astenia) Złe samopoczucie (w tym niemoc) Obrzęk miejscowyA

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
Zwiększenie LDHA, zwiększenie aktywności lipazyA, zwiększenie aktywnościamylazyA
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie,wydzielina z ranyA Tętniak rzekomyC

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat. C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej). * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach fazy III. Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie Xarelto może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 Postępowanie w przypadku krwawienia). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla produktu Xarelto zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 – 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego środka prokoagulacyjnego , takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania OZW Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w profilaktyce zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu u pacjentów z przebytym niedawno OZW (zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI], zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub niestabilna dławica piersiowa).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kluczowym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup: rywaroksaban 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę, 5 mg doustnie dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę podawane równocześnie z samym ASA lub ASA oraz tienopirydyną (klopidogrel lub tyklopidyna). Pacjenci z OZW w wieku poniżej 55 lat musieli chorować na cukrzycę lub być po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 13 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił prawie 3 lata. 93,2% pacjentów otrzymywało ASA jednocześnie z leczeniem tienopirydyną, a 6,8% tylko ASA. Spośród pacjentów otrzymujących podwójną terapię przeciwpłytkową 98,8% otrzymywało klopidogrel, 0,9% otrzymywało tyklopidynę, a 0,3% otrzymywało prasugrel.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymali pierwszą dawkę rywaroksabanu co najmniej 24 godziny i maksymalnie 7 dni (średnia 4,7 dni) po przyjęciu do szpitala, ale jak najszybciej po stabilizacji OZW, włącznie z zabiegami rewaskularyzacji, oraz gdy pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe byłoby normalnie przerwane. Obydwa schematy leczenia – 2,5 mg dwa razy na dobę i 5 mg dwa razy na dobę – były skuteczne w dalszym zmniejszeniu częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych na tle standardowego leczenia przeciwpłytkowego. Schemat 2,5 mg dwa razy na dobę zmniejszał śmiertelność i dostępne są dowody, że mniejsza dawka była związana z mniejszym ryzykiem krwawienia. Dlatego rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę podawany jednocześnie z samym kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną jest zalecany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po OZW z podwyższonymi biomarkerami sercowymi.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z placebo, rywaroksaban istotnie zmniejszył pierwszorzędowy punkt końcowy złożony ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Korzyści w redukcji pierwszorzędowego punktu końcowego były powodowane zmniejszeniem liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału mięśnia sercowego. Korzyści wystąpiły już we wczesnej fazie leczenia i utrzymywały się do jego zakończenia (patrz tabela 4 i wykres 1). Również pierwszy drugorzędowy punkt końcowy (zgon ze wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) był istotnie zmniejszony. Dodatkowa retrospektywna analiza wykazała nominalnie istotne zmniejszenie wskaźników częstości występowania zakrzepicy w stencie w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Wskaźniki częstości występowania dla głównego kryterium bezpieczeństwa stosowania (poważne krwawienia TIMI niezwiązane z zabiegiem pomostowania aortalno- wieńcowego, ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-CABG TIMI major bleeding events ) były wyższe u pacjentów leczonych rywaroksabanem niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz Tabela 6). Jednak wskaźniki częstości występowania były zrównoważone między rywaroksabanem i placebo dla takich składowych jak śmiertelne krwawienia, niedociśnienie wymagające leczenia dożylnymi lekami inotropowymi i zabieg chirurgiczny z powodu trwającego krwawienia. W tabeli 5 przedstawiono skuteczność kliniczną u pacjentów po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Bezpieczeństwo w podgrupie pacjentów po PCI było porównywalne do ogólnego bezpieczeństwa stosowania. Pacjenci z podwyższonymi biomarkerami (troponina lub CK-MB) bez wcześniejszego udaru/przemijającego napadu niedokrwiennego stanowili 80% badanej populacji. Uzyskane wyniki były zgodne z ogólnym profilem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Tabela 4 : Wyniki skuteczności badania fazy III ATLAS ACS 2 TIMI 51

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z przebytym niedawno ostrym zespołem wieńcowym a)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 2,5 mg, dwa razy na dobę, N=5 114n (%)Współczynnik ryzyka (95 % CI) wartość p b) Placebo N=5 113 n (%)
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu 313 (6,1%)0,84 (0,72, 0,97) p=0,020* 376 (7,4%)
Zgon z wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu 320 (6,3%)0,83 (0,72, 0,97) p=0,016* 386 (7,5%)
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 94 (1,8%)0,66 (0,51, 0,86) p=0,002** 143 (2,8%)
Zgon z wszystkich przyczyn 103 (2,0%)0,68 (0,53, 0,87) p=0,002** 153 (3,0%)
Zawał mięśnia sercowego 205 (4,0%)0,90 (0,75, 1,09) p=0,270 229 (4,5%)
Udar mózgu 46 (0,9%)1,13 (0,74, 1,73) p=0,562 41 (0,8%)
Zakrzepica w stencie 61 (1,2%)0,70 (0,51, 0,97) p=0,033** 87 (1,7%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem dla zakrzepicy w stencie) b) w porównaniu z placebo; wartość p w teście Log-Rank * statystycznie lepszy ** nominalnie istotne Tabela 5: Wyniki skuteczności badania fazy III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacjentów po PCI

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z przebytym niedawno ostrym zespołem wieńcowym po PCI a)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 2,5 mg, dwa razy na dobę, N=3114n (%)Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p b) Placebo N=3096 n (%)
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu 153 (4,9%)0,94 (0,75, 1,17) p=0,572 165 (5,3%)
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 24 (0,8%)0,54 (0,33, 0,89) p=0,013** 45 (1,5%)
Zgon z wszystkich przyczyn 31 (1,0%)0,64 (0,41, 1,01) p=0,053 49 (1,6%)
Zawał mięśnia sercowego 115 (3,7%)1,03 (0,79, 1,33) p=0,829 113 (3,6%)
Udar mózgu 27 (0,9%)1,30 (0,74, 2,31) p=0,360 21 (0,7%)
Zakrzepica w stencie 47 (1,5%)0,66 (0,46, 0,95) p=0,026** 71 (2,3%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem dla zakrzepicy w stencie) b) w porównaniu z placebo; wartość p w teście Log-Rank ** Nominalnie istotne Tabela 6: Wyniki bezpieczeństwa badania fazy III ATLAS ACS 2 TIMI 51

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z przebytym niedawno ostrym zespołem wieńcowyma)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 2,5 mg, dwa razy na dobę, N=5115n (%)Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p b) Placebo N=5125 n (%)
Poważne krwawienie TIMI niezwiązane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego 65 (1,3%)3,46 (2,08, 5,77) p=<0,001* 19 (0,4%)
Śmiertelne krwawienie 6 (0,1%)0,67 (0,24, 1,89) p=0,450 9 (0,2%)
Objawowy krwotok śródczaszkowy 14 (0,3%)2,83 (1,02, 7,86) p=0,037 5 (0,1%)
Niedociśnienie wymagające leczenia dożylnymi lekami inotropowymi 3 (0,1%) 3 (0,1%)
Zabieg chirurgiczny z powodu trwającego krwawienia 7 (0,1%) 9 (0,2%)
Transfuzja 4 lub więcej jednostek krwi przez okres 48 godzin 19 (0,4%) 6 (0,1%)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) populacja badana pod względem bezpieczeństwa stosowania, poddawana leczeniu b) w porównaniu z placebo; wartość p w teście Log-Rank * statystycznie istotny Wykres 1: Czas do wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu)
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CAD/PAD W badaniu fazy III COMPASS (27 395 pacjentów, 78,0% mężczyzn, 22,0% kobiet) wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu rywaroksabanu w profilaktyce punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu u pacjentów z CAD lub objawową PAD obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych. Pacjenci byli objęci kontrolą przez okres czasu, którego mediana wynosiła 23 miesiące, i maksymalnie przez 3,9 lat. Pacjentów, u których nie istniała stała potrzeba leczenia inhibitorami pompy protonowej, zrandomizowano do otrzymywania pantoprazolu lub placebo. Następnie wszystkich pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do otrzymywania rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę/ASA 100 mg raz na dobę, do rywaroksabanu 5 mg dwa razy na dobę lub samego ASA 100 mg raz na dobę oraz odpowiadających im placebo. Pacjenci z CAD mieli wielonaczyniową CAD i (lub) zawał mięśnia sercowego w wywiadzie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów w wieku <65 lat wymagano obecności miażdżycy z zajęciem co najmniej dwóch łożysk naczyniowych lub występowania co najmniej dwóch dodatkowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci z PAD przebyli uprzednio interwencje, takie jak pomostowanie aortalno-wieńcowe, przezskórną śródnaczyniową angioplastykę lub amputację kończyny lub stopy, w wyniku choroby naczyń tętniczych lub występowało u nich chromanie przestankowe ze wskaźnikiem kostka-ramię wynoszącym <0,90 i (lub) istotne zwężenie tętnicy obwodowej lub przebyli uprzednio rewaskularyzację tętnicy szyjnej, lub występowało u nich bezobjawowe zwężenie tętnicy szyjnej o ≥50%. Kryteria wykluczenia obejmowały potrzebę stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej lub terapii przeciwpłytkowej innej niż ASA, lub stosowanie doustnego leczenia przeciwkrzepliwego oraz pacjentów z dużym ryzykiem krwawienia lub niewydolnością serca z frakcją wyrzutową <30% lub klasą czynnościową III lub IV wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) lub jakimkolwiek udarem niedokrwiennym, niezatokowym w ciągu ostatniego miesiąca, lub z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobę był lepszy od ASA 100 mg w zmniejszaniu pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (patrz Tabela 7 i Wykres 2). Występowało istotne zwiększenie w zakresie pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia wg zmodyfikowanych wytycznych ISTH) u pacjentów leczonych rywaroksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobę w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali ASA 100 mg (patrz Tabela 8). W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności obserwowana korzyść ze stosowania rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę plus ASA 100 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę wynosiła HR 0,89 (95% CI 0,7-1,1) u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (zakres: 6,3% w porównaniu do 7,0%) oraz HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) u pacjentów w wieku <75 lat (3,6% w porównaniu do 5,0%).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla poważnego krwawienia wg zmodyfikowanych wytycznych ISTH obserwowane zwiększenie ryzyka wynosiło HR 2,12 (95% CI 1,5-3,0) u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (5,2% w porównaniu do 2,5%) i HR=1,53 (95% CI 1,2-1,9) u pacjentów w wieku <75 lat (2,6% w porównaniu do 1,7%). Stosowanie pantoprazolu w dawce 40 mg raz na dobę w skojarzeniu z lekami przeciwzakrzepowymi u pacjentów bez klinicznej potrzeby stosowania inhibitora pompy protonowej, nie przyniosło żadnych korzyści w zapobieganiu zdarzeniom w górnym odcinku przewodu pokarmowego (tj. zdarzeniom złożonym z krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego i niedrożności lub perforacji górnego odcinka przewodu pokarmowego); częstość występowania zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego wynosiła 0,39/100 pacjentolat w grupie pantoprazolu 40 mg raz na dobę i 0,44/100 pacjentolat w grupie placebo raz na dobę. Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności z badania fazy III COMPASS

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z CAD/PAD a)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobęN=9152 ASA 100 mg raz na dobęN=9126
Pacjenci, u których wystąpiłyzdarzenia KM % Pacjenci, u których wystąpiłyzdarzenia KM % HR (95% CI) Wartość p b)
Udar mózgu, zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76(0,66;0,86) p=0,00004*
– Udaru mózgu 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58(0,44;0,76) p=0,00006
– Zawałmięśnia sercowego 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86(0,70;1,05) p=0,14458
– Zgon z przyczyn sercowo-naczyniow ych 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78(0,64;0,96) p=0,02053
Śmiertelność zewszystkich przyczyn 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82(0,71;0,96)
Ostre niedokrwienie kończyny dolnej 22 (0, 2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55(0,32;0,92)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) grupy wyodrębnione zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analizy główne b) w porównaniu z ASA 100 mg; wartość p w teście Log-Rank * Zmniejszenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności było statystycznie lepsze. CI: przedział ufności; KM %: estymator Kaplana-Meiera łącznego ryzyka częstości występowania obliczanego po 900 dniach, Tabela 8: Wyniki bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III COMPASS

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci z CAD/PAD a)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniuz 100 mg raz na dobę, N=9152n (łączne ryzyko %) ASA 100 mg raz na dobęN=9126n (łączne ryzyko%) Współczynnik ryzyka(95 % CI)wartość p b)
Poważne krwawienia wgzmodyfikowanych wytycznych ISTH 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) p<0,00001
– Śmiertelne krwawienie 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33) p=0,32164
– Krwawienie objawowe w ważnym narządzie(nieprowadzące do zgonu) 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86) p=0,19679
– Krwawienie w polu 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)
operacyjnym wymagające
ponownego zabiegu p=0,65119
chirurgicznego
(nieprowadzące do zgonu, nie
w ważnym narządzie)
– Krwawienie prowadzące do hospitalizacji (nieprowadzące do zgonu, nie w ważnym narządzie, niewymagające ponownego zabieguchirurgicznego) 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) p<0,00001
– Z pozostaniem na noc 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46) p<0,00001
– Bez pozostania na noc 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)p=0,04983
Poważne krwawienie z przewodu 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89)
pokarmowego p<0,00001
Poważne krwawienie 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00)
śródczaszkowe p=0,59858

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) grupy wyodrębnione zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analizy główne b) w porównaniu z ASA 100 mg; wartość p w teście Log-Rank CI: przedział ufności; Łączne ryzyko: łączne ryzyko częstości występowania (estymator Kaplana- Meiera) po 30 miesiącach; ISTH: Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy Wykres 2: Czas do wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych) w badaniu COMPASS Porównanie Współczynnik ryzyka (95% CI) ,76 (0,66 do 0,86) XARELTO 2,5 mg dwa razy na dobę + XARELTO 2,5 mg dwa razy na dobę, ASA 100 mg raz na dobę vs 0 ASA 100 mg raz na dobę Estymator Kaplana-Meiera (%) po 30 miesiącach: Xarelto 2,5mg dwa razy na dobę + ASA 100mg raz na dobę: 5,2 (4,7- 5,8) ASA 100mg raz na dobę: 7,2 (6,5- 7,9) XARELTO 2,5 mg dwa razy na dobę, ASA 100 mg raz na dobę ASA 100 mg raz na dobę
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skumulowane prawdopodobieństwo. (%) XARELTO 2,5 mg dwa razy na dobę, ASA 100 mg raz na dobę ASA 100 mg raz na dobę CI: przedział ufności Pacjenci po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD W kluczowym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy III VOYAGER PAD 6 564 pacjentów po niedawno przebytym udanym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej (chirurgicznym lub śródnaczyniowym, w tym zabiegi hybrydowe) z powodu objawowej PAD zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe: rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobę lub ASA 100 mg raz na dobę. Pacjentom wolno było dodatkowo otrzymywać standardową dawkę klopidogrelu raz na dobę przez okres do 6 miesięcy.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu plus ASA w zapobieganiu zawałowi mięśnia sercowego, udarowi niedokrwiennemu, zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, ostremu niedokrwieniu kończyn lub dużej amputacji z przyczyn naczyniowych u pacjentów po niedawno przebytym udanym zabiegu rewaskularyzacji kończyn dolnych z powodu objawowej PAD. Włączono pacjentów w wieku ≥50 lat z udokumentowaną umiarkowaną do ciężkiej objawową miażdżycową PAD kończyny dolnej, za pomocą wszystkich następujących kryteriów: klinicznych (tj. ograniczenia czynnościowe), anatomicznych (tj. wynik badania obrazowego potwierdzający PAD dystalnie od tętnicy biodrowej zewnętrznej) i hemodynamicznych (wskaźnik kostka-ramię [ang. ankle-brachial- index , ABI] ≤0,80 lub wskaźnik paluch-ramię [ang.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
toe-brachial-index , TBI] ≤0,60 w przypadku pacjentów z ujemnym wywiadem w kierunku wcześniejszej rewaskularyzacji kończyn lub ABI ≤0,85 lub TBI ≤0,65 w przypadku pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku wcześniejszej rewaskularyzacji kończyn). Pacjenci, u których konieczne było stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej przez >6 miesięcy lub jakiejkolwiek dodatkowej terapii przeciwpłytkowej innej niż ASA i klopidogrel, lub doustnej terapii przeciwzakrzepowej, oraz pacjenci z krwotokiem śródczaszkowym, udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie, lub pacjenci z eGFR <15 ml/min zostali wykluczeni. Średnia czasu trwania obserwacji wynosiła 24 miesiące, a maksymalny czas trwania obserwacji wynosił 4,1 roku. Średnia wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 67 lat, a 17% populacji pacjentów była w wieku >75 lat.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od wskaźnikowego zabiegu rewaskularyzacji do rozpoczęcia leczenia wynosiła 5 dni w populacji ogólnej (6 dni po rewaskularyzacji chirurgicznej i 4 dni po rewaskularyzacji śródnaczyniowej, w tym zabiegach hybrydowych). Ogółem 53,0% pacjentów otrzymało krótkotrwałą terapię podstawową klopidogrelem, przy czym mediana czasu trwania wynosiła 31 dni. Zgodnie z protokołem badania leczenie można było rozpocząć możliwie jak najszybciej, ale nie później niż 10 dni od udanego zabiegu rewaskularyzacji i po osiągnięciu hemostazy. Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobę wykazywał nadrzędność w zmniejszaniu pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, ostrego niedokrwienia kończyn i dużej amputacji z przyczyn naczyniowych w porównaniu z samym ASA (patrz tabela 9).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania obejmującego zdarzenia dużego krwawienia TIMI zwiększyła się u pacjentów leczonych rywaroksabanem i ASA, przy czym nie obserwowano wzrostu krwawień prowadzących do zgonu lub krwotoków wewnątrzczaszkowych (patrz tabela 10). Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności badano w z góry zdefiniowanej kolejności hierarchicznej (patrz tabela 9). Tabela 9: Wyniki dotyczące skuteczności z badania fazy III VOYAGER PAD

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD a)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobęw skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobę N=3286n (łączne ryzyko %)c) ASA 100 mg raz na dobęN=3278n (łączne ryzyko%)c) Współczynnik ryzyka(95% CI) d)
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skutecznościb) 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96) p=0,0043 e)*
– Zawał mięśnia sercowego 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12)
– Udar niedokrwienny 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19)
– Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40)
– Ostre niedokrwienie kończyn f) 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)
– Duża amputacjaz przyczyn naczyniowych 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)
Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności
Nieplanowany zabieg rewaskularyzacji kończyny indeksowanej z powodu nawracającego niedokrwienia kończyn 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99) p=0,0140 e)*
Hospitalizacja z powodu choroby tętnic wieńcowych lub obwodowych (dowolna kończyna dolna)o charakterze zakrzepowym 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85) p<0,0001 e)*
Śmiertelność z wszystkich przyczyn 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27)
Zdarzenia ŻChZZ 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) grupy wyodrębnione zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analizy główne; oceniane przez niezależną komisję rozstrzygającą b) punkt końcowy złożony z zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i nieznana przyczyna zgonu), ostrego niedokrwienia kończyny i dużej amputacji z przyczyn naczyniowych c) uwzględniane jest tylko pierwsze wystąpienie zdarzenia objętego złożonym punktem końcowym podlegającego analizie w zakresie danych pochodzących od uczestnika d) Współczynnik ryzyka (95% CI) określano na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa stratyfikowanego według rodzaju zabiegu i stosowania klopidogrelu, z leczeniem jako jedyną współzmienną. e) Jednostronną wartość p oceniano w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją na podstawie rodzaju zabiegu i stosowania klopidogrelu z leczeniem jako czynnikiem.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f) ostre niedokrwienie kończyny jest definiowane jako nagłe istotne zmniejszenie perfuzji krwi w kończynie, z nowym deficytem tętna lub wymagające interwencji leczniczej (np. leczenie trombolityczne lub trombektomia, lub pilna rewaskularyzacja) i prowadzące do hospitalizacji * Zmniejszenie w punkcie końcowym skuteczności było statystycznie lepsze. CI: przedział ufności Tabela 10: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III VOYAGER PAD

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana Pacjenci po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD a)
Dawka terapeutyczna Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobęw skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobę N=3256n (łączne ryzyko %)b) ASA 100 mg raz na dobęN=3248n (łączne ryzyko %)b) Współczynnik ryzyka(95% CI) c)wartość p d)
Poważne krwawienie TIMI (związane z zabiegiem pomostowania aortalno- wieńcowego / niezwiązane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego) 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10) p=0,0695
– Śmiertelne krwawienie 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15)
– Krwawienie śródczaszkowe 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)
– Jawne krwawienie związane ze spadkiem Hb≥5 g/dl / Hct ≥15% 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)
Poważne krwawienie wg wytycznych ISTH 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84) p=0,0068
– Śmiertelne krwawienie 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
– Krwawienie objawowe w ważnym narządzie, nieprowadzące do zgonu 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)
Istotne klinicznie inne niż poważne krwawienie wg wytycznych ISTH 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23)

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a) Populacja objęta analizą bezpieczeństwa stosowania (wszyscy uczestnicy, których poddano randomizacji i którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku) b) n = liczba uczestników, u których wystąpiły zdarzenia, N = liczba uczestników obciążonych ryzykiem, % = 100 * n/N, n/100 pacjentolat = stosunek liczby uczestników, u których wystąpiły zdarzenia incydentalne / łączny czas obciążenia ryzykiem c) Współczynnik ryzyka (95% CI) określano na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa stratyfikowanego według rodzaju zabiegu i stosowania klopidogrelu, z leczeniem jako jedyną współzmienną. d) Dwustronną wartość p oceniano w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją na podstawie rodzaju zabiegu i stosowania klopidogrelu, z leczeniem jako czynnikiem. CAD i niewydolność serca Do badania COMMANDER HF włączono 5022 pacjentów z niewydolnością serca i istotną chorobą wieńcową (CAD) po hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (HF), których przydzielono w sposób losowy do jednej z dwóch grup terapeutycznych otrzymujących odpowiednio: rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (N=2507) lub pasujące do niego placebo (N=2515).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem, mediana okresu leczenia lekiem badanym wynosiła 504 dni. U pacjentów musiała występować objawowa HF od co najmniej 3 miesięcy i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosząca ≤40% w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania. Wyjściowo mediana frakcji wyrzutowej wynosiła 34% (IQR: 28%-38%), a 53% pacjentów należało do klasy III lub IV wg NYHA. Podstawowa analiza skuteczności (tj. złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) wykazała brak istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupą stosującą rywaroksaban w dawce 2,5 mg 2x/dobę a grupą otrzymującą placebo, gdzie HR=0,94 (95% CI 0,84-1,05), p=0,270. W przypadku zgonów z dowolnej przyczyny nie stwierdzono różnicy pomiędzy rywaroksabanem a placebo pod względem liczby zdarzeń (odsetek zdarzeń na 100 pacjentolat; 11,41 vs. 11,63, HR: 0,98, 95% CI: od 0,87 do 1,10; p=0,743). W przypadku zawału mięśnia sercowego odsetek zdarzeń na 100 pacjentolat (rywaroksaban vs.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
placebo) wynosił 2,08 vs. 2,52 (HR: 0,83, 95% CI: od 0,63 do 1,08; p=0,165), a w przypadku udaru mózgu odsetek zdarzeń na 100 pacjentolat wynosił 1,08 vs. 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: od 0,47 do 0,95; p=0,023). Główny punkt końcowy oceny bezpieczeństwa (tj. złożony punkt końcowy obejmujący krwawienie zakończone zgonem lub krwawienie do krytycznego dla życia narządu związane z ryzykiem trwałej niepełnosprawności) wystąpił odpowiednio u 18 (0,7%) pacjentów w grupie leczonej rywaroksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie oraz u 23 (0,9%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR=0,80; 95% CI: 0,43-1,49; p=0,484). Odnotowano istotny statycznie wzrost przypadków poważnego krwawienia wg ISTH w grupie stosującej rywaroksaban w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odsetek zdarzeń na 100 pacjentolat: 2,04 vs. 1,21, HR: 1,68; 95% CI: od 1,18 do 2,39; p=0,003).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością serca efekty leczenia w podgrupie badania COMPASS były podobne do wyników obserwowanych dla całej badanej populacji (patrz punkt dotyczący CAD/PAD). Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 mL/min] oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę . Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań dla produktu Xarelto we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo- zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C max ) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C max . Tabletki rywaroksabanu 2,5 mg i 10 mg można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej wyraźne na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i C max w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and C max ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosi około 50 litrów. Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Według badań przeprowadzonych in vitro , rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do13 godzin u osób w podeszłym wieku. Szczególne populacje Płeć Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice między grupami etnicznymi Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w 2 do 4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13 – 123) i 9,2 (4,4 – 18) µg/l. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E max . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s / (100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II. i III. fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW i CAD/PAD.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Hypromeloza (2910) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Makrogol (3350) Hypromeloza (2910) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Rozgniecione tabletki Rozgniecione tabletki rywaroksabanu są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym przez okres do 4 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka tekturowe zawierające 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 lub 196 tabletek powlekanych w blistrach z folii PP/Aluminium. Pudełka tekturowe zawierające 10 x 1 lub 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zbiorcze zawierające 10 opakowań po 10 x 1 (100 tabletek powlekanych) w perforowanych blistrach z folii PP/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Pudełko tekturowe zawierające 14 tabletek powlekanych w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium. Butelka HDPE z zakrętką z PP zawierająca 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozgniatanie tabletek Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną.
CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu tabletek 2,5 mg. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mibrex, 15 mg, tabletki powlekane Mibrex, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana 15 mg zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 15 mg zawiera 31,63 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Każda tabletka 20 mg zawiera 42,17 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Tabletki 15 mg: różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 6,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „15” z jednej strony. Tabletki 20 mg: brązowo-czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 7,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „20” z jednej strony.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Mibrex w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Okres Dzień 1-21 Dzień 22 i następne Schemat dawkowania 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę Łączna dawka dobowa 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg Opakowanie rozpoczynające leczenie na 4 tygodnie jest przeznaczone dla pacjentów zmieniających przyjmowanie 15 mg dwa razy na dobę na 20 mg raz na dobę od 22 dnia i kolejnych (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek, gdzie podjęto decyzję o przyjmowaniu 15 mg raz na dobę od dnia 22 i następnych, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające po 15 mg (patrz schemat dawkowania w punkcie „Szczególne grupy pacjentów” poniżej). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Mibrex na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Mibrex W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Mibrex, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Mibrex wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Mibrex. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Mibrex i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Mibrex na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Mibrex może się przyczynić do podwyższonego INR.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Mibrex na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Mibrex, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Mibrex. Po przerwaniu stosowania produktu Mibrex wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Mibrex U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Mibrex od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Mibrex. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Mibrex w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie Mibrex nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. 3. Sposób podawania Podanie doustne. Mibrex 15 mg i 20 mg należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Mibrex można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Mibrex należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Mibrex są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Mibrex, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6 krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6 krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak i inne produkty przeciwzakrzepowe rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) retinopatią naczyniow? rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworową. Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z protezami zastawek. Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że rywaroksaban zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Mibrex nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej. Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Mibrex nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg lub 20 mg w takich sytuacjach. Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej 18 godzin u młodych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu rywaroksabanu (patrz punkt 5.2). Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Mibrex 15 mg lub Mibrex 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu Mibrex należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku. Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne. Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Specjalne środki ostrozności
rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakicholwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych. Mibrex zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 – 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 – 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych wyniki badań układu krzepnięcia (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Interakcje
PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mibrex ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania. Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu badaniach fazy III (patrz Tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po OZW Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i “Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i “Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i jednym fazy III z udziałem dzieci i młodzieży Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA) i częstości występowania.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanetu alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przedawkowanie
Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przedawkowanie
Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przedawkowanie
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Rezultat działania farmakodynamicznego U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8 – 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 24 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18 – 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16 – 36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmₐₓ. Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg z posiłkiem obserwowano zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku produkt rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. 22. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Szczególne populacje Płeć Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice w masie ciała Dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice między grupami etnicznymi Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej ZŻG, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22 – 535) i 32 (6 – 239) µg/l.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność farmakokinetyczno – farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno – farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emₐₓ. Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Dzieci i młodzież Opakowanie rozpoczynające leczenie Mibrex jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Mibrex, 15 mg, tabletki powlekane: Otoczka tabletki (Opadry II Pink 33G240024): Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Mibrex, 20 mg, tabletki powlekane: Otoczka tabletki (Opadry II Red 33G250007): Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Rozgniecione tabletki rywaroksabanu są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym przez okres do 4 godzin.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia: Przezroczyste blistry z folii Aluminium/PVC/PVDC w tekturowych pudełkach zawierających 49 tabletek powlekanych: 42 tabletki powlekane Mibrex, 15 mg i 7 tabletek powlekanych Mibrex, 20 mg (opakowanie rozpoczynające leczenie). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Rozgniatanie tabletek: Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg/20 mg
Dane farmaceutyczne
Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Po podaniu rozgniecionej tabletki rywaroksabanu 15 mg lub 20 mg należy niezwłocznie po dawce podać dojelitowo pokarm.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Runaplax, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 46,050 mg laktozy (jednowodnej) i 0,081 mg żółcieni pomarańczowej (E 110), laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kolorze brzoskwiniowym, z oznakowaniem ‘10’ na jednej stronie, o średnicy 6 mm.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną”).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego: Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u danego pacjenta, określonego przez rodzaj zabiegu ortopedycznego. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie. W razie pominięcia dawki rywaroksabanu pacjent powinien niezwłocznie ją przyjąć, a od następnego dnia kontynuować stosowanie raz na dobę.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawna poważna operacja lub uraz). Dłuższe leczenie należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanymi z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP albo z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli wskazana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia i wybór dawki należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia wobec ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiany lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne stosowanie innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuks itp.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym marskość wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W trakcie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny, zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy ściśle obserwować, czy u pacjentów otrzymujących rywaroksaban nie występują objawy krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia poważnego krwotoku stosowanie rywaroksabanu należy przerwać. Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Pacjenci z kilku wyszczególnionych niżej podgrup obarczeni są zwiększonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy powikłań związanych z krwawieniem i niedokrwistością (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego można przeprowadzać regularne badanie fizykalne, ściśle kontrolować drenaż rany pooperacyjnej i okresowo oznaczać stężenie hemoglobiny. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Wprawdzie leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, ale pomiar stężenia rywaroksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy uzyskana wartość może ułatwić świadome decyzje kliniczne, np. przedawkowanie i zabieg ze wskazań pilnych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacznie zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 15 do 29 ml/min. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 49 ml/min) przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, więc mogą w znaczącym klinicznie stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), a to może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Tak jak innych leków przeciwpłytkowych, nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym innymi chorobami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do powikłań związanych z krwawieniem (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) retinopatią naczyniow? rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworow? Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, więc nie ma danych, które wskazywałyby, że rywaroksaban zapewnia właściwą antykoagulację u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania u nich rywaroksabanu.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, eteksylan dagigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Operacja z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu w interwencyjnych badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacji z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemodynamicznie niestabilni pacjenci z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Nie zaleca się zastępowania rywaroksabanem heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu w tych sytuacjach klinicznych. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, u których stosuje się znieczulenie przewodowe (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego z możliwością długotrwałego lub trwałego porażenia.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko jest większe, jeśli w okresie pooperacyjnym stosuje się stały cewnik zewnątrzoponowy lub produkty lecznicze wpływające na hemostazę, a także w przypadku wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Należy często kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W razie stwierdzenia zaburzeń neurologicznych, konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek możliwych korzyści do ryzyka.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2). Cewnik zewnątrzoponowy należy usuwać po co najmniej 18 godzinach od podania ostatniej dawki rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po co najmniej 6 godzinach od usunięcia cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych oraz interwencji chirurgicznej innych niż planowa aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli opóźnienie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić możliwie szybko po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i w opinii lekarza ustalona jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, związane ze stosowaniem rywaroksabanu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko ich wystąpienia jest największe na początku leczenia: w większości przypadków w ciągu pierwszych tygodni terapii. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
rozprzestrzeniającej się, intensywnej i (lub) z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje o substancjach pomocniczych Runaplax zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Runaplax zawiera żółcień pomarańczową (E 110), lak. Barwnik ten może wywołać reakcje uczuleniowe. Runaplax zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy otrzymują również azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne silnie hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (albo CYP3A4, albo P-gp) będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu. Na przykład klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), uznana za silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotne zwiększenie jego Cmₐₓ. U większości pacjentów interakcja z klarytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4). Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje aktywność CYP3A4 oraz glikoproteinę P, powodowała 1,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmₐₓ rywaroksabanu. U większości pacjentów interakcja z erytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powodowała 1,8-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powodowała 2,0-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne do wpływu zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.4). Flukonazol (400 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnią wartość AUC i Cmₐₓ rywaroksabanu, odpowiednio, 1,4- i 1,3-krotnie. U większości pacjentów interakcja z flukonazolem nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Na podstawie ograniczonych dostępnych danych klinicznych dotyczących dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w dawce pojedynczej) i rywaroksabanu (10 mg w dawce pojedynczej) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi: Po jednoczesnym zastosowaniu rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie obserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej rywaroksabanu (15 mg) z klopidogrelem (w dawce nasycającej 300 mg, a następnie w dawce podtrzymującej 75 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny lub aktywnością receptora GPIIb/IIIa. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek, ponieważ zwiększają one zazwyczaj ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano liczbowo większy odsetek poważnych lub innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) powodowała większe niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) (można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny. Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w trakcie zmiany leczenia, jako badanie można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, gdyż nie miała na nie wpływu warfaryna. Czwartego dnia po podaniu ostatniej dawki warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego warfaryny w trakcie zmiany leczenia, można zastosować pomiar INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), gdyż rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Stosowanie rywaroksabanu razem z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4) powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu o około 50% z jednoczesnym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) może także spowodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent podlega ścisłej obserwacji pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy. Inne jednocześnie stosowane leczenie Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie pobudza aktywności żadnego z głównych izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4. Nie obserwowano istotnej klinicznie interakcji z pokarmem (patrz punkt 4.2). Wskaźniki laboratoryjne Mechanizm działania rywaroksabanu jest przyczyną działania na parametry układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), patrz punkt 5.1.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na reprodukcję, ryzyko krwawienia wewnętrznego i dowiedzione przenikanie przez łożysko, rywaroksaban jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka, dlatego jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować leczenia. Płodność Nie przeprowadzono szczególnych badań wpływu rywaroksabanu na płodność u ludzi.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu płodności samców i samic szczura nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rywaroksaban ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano takie działania niepożądane, jak omdlenie (niezbyt często) i zawroty głowy (często), patrz punkt 4.8. Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trakcie trzynastu kluczowych badań III fazy (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1 Liczba badanych pacjentów, całkowita dawka dobowa oraz maksymalny czas trwania leczenia w ramach badań dorosłych i pediatrycznych III fazy Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) z innymi chorobami. Leczenie i profilaktyka nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zakrzepicy płucnej (ZP). Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po OZW. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary artery heart disease, CAD) lub z objawową chorobą tętnic obwodowych (ang. peripheral artery disease, PAD). Liczba pacjentów* 6097 3997 6790 329 7750 10 225 18 244 3 256** Całkowita dawka dobowa 10 mg 10 mg W dniach 1-21: 30 mg Od dnia 22.: 20 mg Po ≥6 miesiącach: 10 mg lub 20 mg Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowanej u dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powodu ZŻG. 20 mg Odpowiednio, 5 mg lub 10 mg, w skojarzeniu albo z ASA (kwasem acetylosalicylowym), albo z ASA i klopidogrelem lub tyklopidyną. 5 mg w skojarzeniu z ASA lub 10 mg w monoterapii. 5 mg w skojarzeniu z ASA.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Maksymalny czas trwania leczenia 39 dni 39 dni 21 miesięcy 12 miesięcy 41 miesięcy 31 miesięcy 47 miesięcy 42 miesiące * Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu ** Dane z badania VOYAGER PAD U pacjentów otrzymujących rywaroksaban najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwawienia (patrz punkt 4.4 oraz niżej „Opis wybranych działań niepożądanych”) (tabela 2). Wśród nich najczęstsze były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2 Odsetek przypadków krwawień* i niedokrwistości u pacjentów otrzymujących rywaroksaban w trakcie zakończonych badań dorosłych i pediatrycznych III fazy Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych. Leczenie ZŻG, ZP i zapobieganie nawrotom.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego. Zapobieganie udarowi i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Zapobieganie zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW). Zapobieganie zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD. Dowolne krwawienie 6,8% pacjentów 12,6% pacjentów 23% pacjentów 39,5% pacjentów 28 na 100 pacjentolat 22 na 100 pacjentolat 6,7 na 100 pacjentolat 8,38 na 100 pacjentolat# Niedokrwistość 5,9% pacjentów 2,1% pacjentów 1,6% pacjentów 4,6% pacjentów 2,5 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat 0,74 na 100 pacjentolat*** * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie zdarzenia związane z krwawieniem.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
** W badaniu COMPASS niedokrwistość notowano z niewielką częstością, gdyż zastosowano wybiórcze podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. *** Zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. # Dane z badania VOYAGER PAD Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wymieniono w tabeli 3, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (wg MedDRA) i częstością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 3 Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w ramach badań III fazy i po jego wprowadzeniu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i dwóch fazy III z udziałem dzieci i młodzieży Często – Niedokrwistość (ze zmianą odpowiednich wskaźników laboratoryjnych), Trombocytoza (w tym zwiększenie liczby płytek krwi), małopłytkowość Niezbyt często – Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny Rzadko – Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, Zawroty głowy, ból głowy Bardzo rzadko – Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy), Krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie, Tachykardia Częstość nieznana – Niedociśnienie tętnicze, krwiak, Krwawienie z nosa, krwioplucie, Eozynofilowe zapalenie płuc, Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym z odbytnicy), ból żołądka i jelit oraz bóle brzucha, niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty, Suchość w jamie ustnej, Zwiększenie aktywności aminotransferaz, Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności Żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej, Świąd, wysypka, wybroczyny, krwotok skórny i podskórny, Pokrzywka, Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS, Ból kończyny, Wylew krwi do stawu, Krwotok do mięśni, Krwotok z układu moczowo- płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkowe), zaburzenia czynności nerek, Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek w wyniku krwawienia wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami, Gorączka, obrzęki obwodowe, zmniejszenie siły i energii (w tym zmęczenie i osłabienie), Odczucie choroby, Obrzęk miejscowy, Zwiększenie aktywności LDHA, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, Krwotok po zabiegu (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany) * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach fazy III.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych leku po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od lokalizacji oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Ryzyko krwawienia może być zwiększone u pacjentów z niektórych grup, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym i (lub) pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie miesiączkowe może być nasilone i (lub) dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność oraz wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa, jako następstwo niedokrwistości.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Po zastosowaniu rywaroksabanu zgłaszano wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek w wyniku hipoperfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Dlatego podczas oceny stanu każdego pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1 960 mg bez powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych g. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Ze względu na ograniczone wchłanianie, po zastosowaniu rywaroksabanu w dawkach większych niż terapeutyczne (co najmniej 50 mg) oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego w celu zmniejszenia jego wchłaniania.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku krwawienia Jeśli u pacjenta otrzymującego rywaroksaban wystąpią powikłania krwotoczne, należy zależnie od sytuacji klinicznej opóźnić podanie kolejnej dawki lub przerwać leczenie. Przybliżony okres półtrwania rywaroksabanu wynosi od 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, uzupełnianie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, podanie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Jeśli zastosowanie tych środków nie prowadzi do powstrzymania krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora czynnika Xa (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu, albo specyficznego środka prokoagulacyjnego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa). Jednak dostępne obecnie doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban jest bardzo ograniczone, a zalecenia oparte są na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od uzyskanego zmniejszenia krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. U pacjentów przyjmujących rywaroksaban ograniczone jest doświadczenie z zastosowaniem kwasu traneksamowego i nie ma doświadczeń dotyczących stosowania kwasu aminokapronowego i aprotyniny. Nie ma ani podstaw naukowych, ani doświadczenia potwierdzającego korzyści z zastosowania przeciwkrwotocznej desmopresyny o działaniu ogólnym u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Rywaroksaban nie powinien podlegać dializie ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) i nie wykazano jego wpływu na płytki krwi. Działania farmakodynamiczne U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. Rywaroksaban wpływał w sposób zależny od dawki na czas protrombinowy (PT), a wartość PT oznaczana z zastosowaniem odczynnika Neoplastin ściśle korelowała ze stężeniem rywaroksabanu w osoczu (wartość r = 0,98). W przypadku zastosowania innych odczynników można uzyskać inne wyniki.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, gdyż współczynnik INR jest kalibrowany i zwalidowany tylko dla kumaryn i nie można go stosować w odniesieniu do innych antykoagulantów. U pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym wartość PT (Neoplastin) w zakresie 5/95 percentyli w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki z rywaroksabanem (czyli w czasie trwania maksymalnego działania) wyniosła od 13 do 25 sekund (wyjściowe wartości przed operacją to 12 do 15 sekund). W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie pojedynczych dawek (50 IU/kg mc.) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) w ciągu 30 minut o około 1,0 sekundy, a 4-czynnikowy PCC skracał PT o około 3,5 sekundy.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, ale nie zaleca się ich stosowania do oceny farmakodynamicznego działania rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie jest konieczne monitorowanie parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem. Jeśli jednak istnieją wskazania kliniczne, stężenie rywaroksabanu można zmierzyć stosując skalibrowany ilościowy test anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie (Cmₐₓ) w ciągu 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym tabletki 2,5 mg i 10 mg jest duża (80-100%), niezależnie od przyjęcia na czczo lub z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartość AUC i Cmₐₓ. Tabletki zawierające 2,5 mg i 10 mg rywaroksabanu można przyjmować niezależnie od posiłków. Farmakokinetyka rywaroksabanu w dawce do około 15 mg raz na dobę jest prawie liniowa. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej widoczne po podaniu na czczo niż po posiłku.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana: zmienność osobnicza (CV%) wynosi od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%). Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Gdy rywaroksaban uwalniany jest z granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego, wartości AUC i Cmₐₓ są o 29% i 56% mniejsze niż po uwolnieniu z tabletki. Ekspozycja jest dalej zmniejszona, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Dlatego należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki o mocy 20 mg wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem była porównywalna do biodostępności rywaroksabanu z całej tabletki.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przy założeniu przewidywalnego, proporcjonalnego do dawki profilu farmakokinetycznego rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu (około 92% do 95%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu wydalana jest w moczu w postaci niezmienionego związku, głównie w procesie aktywnego wydzielania nerkowego. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od CYP. Główne miejsca biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein). Najważniejszym związkiem w ludzkim osoczu jest rywaroksaban w niezmienionej postaci; nie stwierdzono obecności ani głównego, ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie (klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h). Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania od 5 do 9 godzin u młodych osób i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Szczególne grupy pacjentów Płeć Nie ma istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie rywaroksabanu w osoczu pacjentów w podeszłym wieku jest większe niż u osób młodszych, a średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Różne kategorie masy ciała Skrajne masy ciała (<50 kg lub >120 kg) wpływały tylko w niewielkim stopniu na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Różnice między grupami etnicznymi Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby i łagodnymi zaburzeniami jej czynności (stopień A wg Childa-Pugha) odnotowano tylko niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), prawie porównywalne do stwierdzanych u odpowiadającej im grupy kontrolnej zdrowych osób.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami jej czynności (stopień B wg Childa-Pugha) wartość AUC była znacząco (2,3-krotnie) większa niż u zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była zwiększona 2,6-krotnie. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, nerkowe wydalanie rywaroksabanu było zmniejszone. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podobnie, wartość PT wydłużyła się 2,1-krotnie. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie obliczenia klirensu kreatyniny ustalono, że zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban koreluje ze stopniem upośledzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- i 1,6-krotnie. Odpowiadające im nasilenie działania farmakodynamicznego było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9-, i 2-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobnie, PT wydłużał się 1,3-, 2,2- oraz 2,4-krotnie. Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza, usuwanie rywaroksabanu metodą dializy nie jest spodziewane. U pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane, a u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min wymaga ono ostrożności (patrz punkt 4.4). Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) po upływie 2 do 4 godzin oraz po około 24 godzinach od podania (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła, odpowiednio, 101 μg/l (7 do 273) i 14 (4 do 51) μg/l.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5 do 30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emₐₓ. Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od odczynnika użytego do oznaczenia PT otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowa wartość PT wynosiła 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi u zdrowych osób. Na wyjściową aktywność czynnika Xa i PT u pacjentów miał wpływ zabieg chirurgiczny, powodując różnice w nachyleniu krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu a stanem stacjonarnym.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednorazowym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u młodych osobników nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów obserwowano zwiększone stężenie IgG i IgA w osoczu przy istotnej klinicznie ekspozycji. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję związany z farmakologicznym mechanizmem działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rywaroksaban w stężeniach istotnych klinicznie miał toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, jasne plamy na wątrobie) i częstsze występowanie zwykłych wad rozwojowych oraz zmian w łożysku. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów wykazano zmniejszoną żywotność potomstwa po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna 24. NL/H/3900/001/WS/780+IB/28 Otoczka Opadry Orange 04F530012: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk Żółcień pomarańczowa (E 110), lak Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 tabletek powlekanych. Blister jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 5×1, 10×1, 14×1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Przezroczysty lub matowy blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 5, 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 tabletek powlekanych. Przezroczysty lub matowy blister jednodawkowy z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 5×1, 7×1, 10×1, 14×1 tabletek powlekanych. Pojemnik z HDPE z zakrętką z PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy), z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Rozgniatanie tabletek: Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu tabletek 10 mg. 25. NL/H/3900/001/WS/780+IB/28
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Runaplax, 15 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 42,749 mg laktozy (jednowodnej) i 0,114 mg żółcieni pomarańczowej, laku (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Okrągła, jasnopomarańczowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana z oznakowaniem ‘15’ na jednej stronie, o średnicy 6 mm.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną”). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała od 30 kg do 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych: Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie rywaroksabanem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjent pominie dawkę rywaroksabanu, powinien przyjąć ją niezwłocznie i od następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych: Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawna poważna operacja lub uraz). Dłuższe leczenie należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanymi z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP albo z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli wskazana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. U pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia i wybór dawki należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia wobec ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.4 Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2); w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP: 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę, jeśli ocenione ryzyko krwawienia przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę, jej modyfikacja nie jest konieczna.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-≤80 ml/min/1,73 m²): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²): rywaroksaban nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkty 4.3 i 5.2).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Bez zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Masa ciała Bez zmiany dawki u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę należy ustalić na podstawie masy ciała. Płeć Bez zmiany dawki (patrz punkt 5.2). 5. Pacjenci poddawani kardiowersji Podawanie rywaroksabanu można rozpoczynać lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. W przypadku kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE) u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, podawanie rywaroksabanu należy rozpocząć co najmniej 4 godziny przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz punkty 5.1 i 5.2). U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali rywaroksabanu zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Decyzję o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy podejmować biorąc pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawani zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) z wszczepieniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania rywaroksabanu w zmniejszonej dawce 15 mg raz na dobę (lub 10 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) dołączonego do inhibitora receptora P2Y₁₂ maksymalnie przez 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani są zabiegowi PCI ze wszczepieniem stentu i wymagają podawania doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Brak dostępnych danych. Z tego względu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę z rywaroksabanem można bezpośrednio przed zastosowaniem rozgnieść i podać doustnie po wymieszaniu z wodą lub przecierem jabłkowym. Tabletkę rozgniecioną w małej ilości wody można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6). Dzieci i młodzież o masie ciała 30 kg do 50 kg Do stosowania doustnego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować rywaroksaban w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiany lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne stosowanie innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuks itp.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym marskość wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W trakcie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny, zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy ściśle obserwować, czy u pacjentów otrzymujących rywaroksaban nie występują objawy krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia poważnego krwotoku stosowanie rywaroksabanu należy przerwać (patrz punkt 4.9). Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Pacjenci z kilku wyszczególnionych niżej podgrup obarczeni są zwiększonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy powikłań związanych z krwawieniem i niedokrwistością (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Wprawdzie leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, ale pomiar stężenia rywaroksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy uzyskana wartość może ułatwić świadome decyzje kliniczne, np.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowanie i zabieg ze wskazań pilnych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 5.1). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia rywaroksabanem. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacznie zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 15 do 29 ml/min. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, więc mogą w znaczącym klinicznie stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), a to może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Tak jak innych leków przeciwpłytkowych, nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym innymi chorobami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do powikłań związanych z krwawieniem (np.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) retinopatią naczyniow? rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, więc nie ma danych, które wskazywałyby, że rywaroksaban zapewnia właściwą antykoagulację u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania u nich rywaroksabanu. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, eteksylan dagigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawani zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej z wszczepieniem stentu Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego głównym celem była ocena bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej z wszczepieniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego albo embolektomii płucnej Nie zaleca się zastępowania rywaroksabanem heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu w tych sytuacjach klinicznych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, u których stosuje się znieczulenie przewodowe (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego z możliwością długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko jest większe, jeśli w okresie pooperacyjnym stosuje się stały cewnik zewnątrzoponowy lub produkty lecznicze wpływające na hemostazę, a także w przypadku wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Należy często kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W razie stwierdzenia zaburzeń neurologicznych, konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek możliwych korzyści do ryzyka. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowaniem rywaroksabanu w dawce 15 mg w takich sytuacjach. W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Jednak nie jest znany dokładny czas uzyskania wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u danego pacjenta i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku usuwania cewnika zewnątrzoponowego, ogólna charakterystyka farmakokinetyczna rywaroksabanu wskazuje, że powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania (tzn. co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku) od ostatniego podania rywaroksabanu (patrz punkt 5.2). Po usunięciu cewnika kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po co najmniej 6 godzinach. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania rywaroksabanu nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych oraz interwencji chirurgicznej Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu w dawce 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli opóźnienie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić możliwie szybko po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i w opinii lekarza ustalona jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, związane ze stosowaniem rywaroksabanu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko ich wystąpienia jest największe na początku leczenia: w większości przypadków w ciągu pierwszych tygodni terapii. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
rozprzestrzeniającej się, intensywnej i (lub) z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje o substancjach pomocniczych Runaplax zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Runaplax zawiera żółcień pomarańczową (E 110), lak. Barwnik ten może wywołać reakcje uczuleniowe. Runaplax zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy otrzymują również azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne silnie hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (albo CYP3A4, albo P-gp) będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu. Na przykład klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), uznana za silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotne zwiększenie jego Cmₐₓ. U większości pacjentów interakcja z klarytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4). Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje aktywność CYP3A4 oraz glikoproteinę P, powodowała 1,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
U większości pacjentów interakcja z erytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powodowała 1,8-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powodowała 2,0-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne do wpływu zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.4). Flukonazol (400 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnią wartość AUC i Cmₐₓ rywaroksabanu, odpowiednio, 1,4- i 1,3-krotnie.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
U większości pacjentów interakcja z flukonazolem nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4). Na podstawie ograniczonych dostępnych danych klinicznych dotyczących dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w dawce pojedynczej) i rywaroksabanu (10 mg w dawce pojedynczej) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym zastosowaniu rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie obserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne. Podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej rywaroksabanu (15 mg) z klopidogrelem (w dawce nasycającej 300 mg, a następnie w dawce podtrzymującej 75 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny lub aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek, ponieważ zwiększają one zazwyczaj ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano liczbowo większy odsetek poważnych lub innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) powodowała większe niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) (można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w trakcie zmiany leczenia, jako badanie można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, gdyż nie miała na nie wpływu warfaryna. Czwartego dnia po podaniu ostatniej dawki warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego warfaryny w trakcie zmiany leczenia, można zastosować pomiar INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), gdyż rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Stosowanie rywaroksabanu razem z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4) powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu o około 50% z jednoczesnym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) może także spowodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent podlega ścisłej obserwacji pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy. Inne jednocześnie stosowane leczenie Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie pobudza aktywności żadnego z głównych izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4. Wskaźniki laboratoryjne.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Mechanizm działania rywaroksabanu jest przyczyną działania na parametry układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), patrz punkt 5.1.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na reprodukcję, ryzyko krwawienia wewnętrznego i dowiedzione przenikanie przez łożysko, rywaroksaban jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka, dlatego jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować leczenia. Płodność Nie przeprowadzono szczególnych badań wpływu rywaroksabanu na płodność u ludzi.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu płodności samców i samic szczura nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rywaroksaban ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano takie działania niepożądane, jak omdlenie (niezbyt często) i zawroty głowy (często), patrz punkt 4.8. Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trakcie trzynastu kluczowych badań III fazy (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1 Liczba badanych pacjentów, całkowita dawka dobowa oraz maksymalny czas trwania leczenia w ramach badań dorosłych i pediatrycznych III fazy Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) z innymi chorobami. Leczenie i profilaktyka nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zakrzepicy płucnej (ZP). Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po OZW. Liczba pacjentów* 6097, 3997, 6790, 329, 7750, 10 225 Całkowita dawka dobowa 10 mg, 10 mg, W dniach 1-21: 30 mg, Od dnia 22.: 20 mg, Po ≥6 miesiącach: 10 mg lub 20 mg, Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowanej u dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powodu ZŻG, 20 mg Maksymalny czas trwania leczenia 39 dni, 39 dni, 21 miesięcy, 12 miesięcy, 41 miesięcy, 31 miesięcy U pacjentów otrzymujących rywaroksaban najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwawienia (patrz punkt 4.4 oraz niżej „Opis wybranych działań niepożądanych”) (tabela 2). Wśród nich najczęstsze były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Tabela 2 Odsetek przypadków krwawień* i niedokrwistości u pacjentów otrzymujących rywaroksaban w trakcie zakończonych badań dorosłych i pediatrycznych III fazy Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych. Leczenie ZŻG, ZP i zapobieganie nawrotom. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego. Zapobieganie udarowi i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Zapobieganie zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW). Zapobieganie zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Dowolne krwawienie 6,8% pacjentów, 12,6% pacjentów, 23% pacjentów, 39,5% pacjentów, 28 na 100 pacjentolat, 22 na 100 pacjentolat. Niedokrwistość 5,9% pacjentów, 2,1% pacjentów, 1,6% pacjentów, 4,6% pacjentów, 2,5 na 100 pacjentolat, 1,4 na 100 pacjentolat, 0,15 na 100 pacjentolat, 0,74 na 100 pacjentolat. * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie zdarzenia związane z krwawieniem. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od lokalizacji oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA. Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Ryzyko krwawienia może być zwiększone u pacjentów z niektórych grup, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym i (lub) pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie miesiączkowe może być nasilone i (lub) dłuższe.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność oraz wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa, jako następstwo niedokrwistości. Po zastosowaniu rywaroksabanu zgłaszano wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek w wyniku hipoperfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Dlatego podczas oceny stanu każdego pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ oraz zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%). Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1 960 mg bez powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie, po zastosowaniu rywaroksabanu w dawkach większych niż terapeutyczne (co najmniej 50 mg) oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dla dorosłych dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego andeksanet alfa), ale nie jest ustalony u dzieci.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
W razie przedawkowania rywaroksabanu można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego w celu zmniejszenia jego wchłaniania. Postępowanie w przypadku krwawienia Jeśli u pacjenta otrzymującego rywaroksaban wystąpią powikłania krwotoczne, należy zależnie od sytuacji klinicznej opóźnić podanie kolejnej dawki lub przerwać leczenie. Przybliżony okres półtrwania rywaroksabanu wynosi od 5 do 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, uzupełnianie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, podanie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jeśli zastosowanie tych środków nie prowadzi do powstrzymania krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora czynnika Xa (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu, albo specyficznego środka prokoagulacyjnego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa). Jednak dostępne obecnie doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów dorosłych i dzieci przyjmujących rywaroksaban jest bardzo ograniczone, a zalecenia oparte są na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od uzyskanego zmniejszenia krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. U pacjentów dorosłych przyjmujących rywaroksaban ograniczone jest doświadczenie z zastosowaniem kwasu traneksamowego i nie ma doświadczeń dotyczących stosowania kwasu aminokapronowego i aprotyniny. Nie ma doświadczenia w stosowaniu tych środków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych, ani doświadczenia potwierdzającego korzyści z zastosowania przeciwkrwotocznej desmopresyny o działaniu ogólnym u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Rywaroksaban nie powinien podlegać dializie ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) i nie wykazano jego wpływu na płytki krwi. Działania farmakodynamiczne U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. Rywaroksaban wpływał w sposób zależny od dawki na czas protrombinowy (PT), a wartość PT oznaczana z zastosowaniem odczynnika Neoplastin ściśle korelowała ze stężeniem rywaroksabanu w osoczu (wartość r = 0,98). W przypadku zastosowania innych odczynników można uzyskać inne wyniki.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, gdyż współczynnik INR jest kalibrowany i zwalidowany tylko dla kumaryn i nie można go stosować w odniesieniu do innych antykoagulantów. U pacjentów, którzy otrzymywali rywaroksaban w leczeniu i profilaktyce nawrotów ZŻG i ZP, wartość PT (Neoplastin) w zakresie 5/95 percentyli w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki z rywaroksabanem (czyli w czasie trwania maksymalnego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę wynosiła od 17 do 32 sekund, a dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. Minimalna wartość (8 do 16 godzin po przyjęciu tabletki) w zakresie 5/95 percentyli wyniosła dla dawki 15 mg dwa razy na dobę od 14 do 24 sekund, a dla dawki 20 mg raz na dobę (18 do 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund. U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, wartość PT (Neoplastin) w zakresie 5/95 percentyli w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki z rywaroksabanem (czyli w czasie trwania maksymalnego działania) dla rywaroksabanu w dawce 20 mg raz na dobę wynosiła od 14 do 40 sekund, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Minimalna wartość (16 do 36 godzin po przyjęciu tabletki) w zakresie 5/95 percentyli dla dawki 20 mg raz na dobę wyniosła od 12 do 26 sekund, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie pojedynczych dawek (50 IU/kg mc.) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) w ciągu 30 minut o około 1,0 sekundy, a 4-czynnikowy PCC skracał PT o około 3,5 sekundy. W porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, ale nie zaleca się ich stosowania do oceny farmakodynamicznego działania rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie jest konieczne monitorowanie parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem. Jeśli jednak istnieją wskazania kliniczne, stężenie rywaroksabanu można zmierzyć stosując skalibrowany ilościowy test anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Poniższe informacje opierają się na danych uzyskanych u dorosłych. Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie (Cmₐₓ) w ciągu 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym tabletki 2,5 mg i 10 mg jest duża (80-100%), niezależnie od przyjęcia na czczo lub z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartość AUC i Cmₐₓ. Z kolei biodostępność rywaroksabanu po przyjęciu doustnym na czczo tabletki 20 mg wynosi 66% na skutek zmniejszonego stopnia wchłaniania. Przyjęcie tabletki zawierającej 20 mg rywaroksabanu po posiłku powodowało zwiększenie średniej wartości AUC o 39% w porównaniu z przyjęciem tabletki na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban o mocy 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka rywaroksabanu na czczo jest w przybliżeniu liniowa do dawki około 15 mg raz na dobę, a po posiłku proporcjonalna do dawki dla dawek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) w zakresie od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Gdy rywaroksaban uwalniany jest z granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego, wartości AUC i Cmₐₓ są o 29% i 56% mniejsze niż po uwolnieniu z tabletki. Ekspozycja jest dalej zmniejszona, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki o mocy 20 mg wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem była porównywalna do biodostępności rywaroksabanu z całej tabletki. Przy założeniu przewidywalnego, proporcjonalnego do dawki profilu farmakokinetycznego rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem. Tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu (około 92% do 95%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Dzieci i młodzież Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Metabolizm i eliminacja U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu wydalana jest w moczu w postaci niezmienionego związku, głównie w procesie aktywnego wydzielania nerkowego. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od CYP.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne miejsca biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wskazują, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein). Najważniejszym związkiem w ludzkim osoczu jest rywaroksaban w niezmienionej postaci; nie stwierdzono obecności ani głównego, ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie (klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h). Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania od 5 do 9 godzin u młodych osób i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t₁/₂) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku. Szczególne grupy pacjentów Płeć Nie ma istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między dorosłymi pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie rywaroksabanu w osoczu pacjentów w podeszłym wieku jest większe niż u osób młodszych, a średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Różne kategorie masy ciała Skrajne masy ciała (<50 kg lub >120 kg) wpływały tylko w niewielkim stopniu na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%) u osób dorosłych. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci. Różnice między grupami etnicznymi Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między pacjentami dorosłymi rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów dorosłych z marskością wątroby i łagodnymi zaburzeniami jej czynności (stopień A wg Childa-Pugha) odnotowano tylko niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), prawie porównywalne do stwierdzanych u odpowiadającej im grupy kontrolnej zdrowych osób. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami jej czynności (stopień B wg Childa-Pugha) wartość AUC była znacząco (2,3-krotnIe) większa niż u zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była zwiększona 2,6-krotnie.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, nerkowe wydalanie rywaroksabanu było zmniejszone. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podobnie, wartość PT wydłużyła się 2,1-krotnie. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Na podstawie obliczenia klirensu kreatyniny ustalono, że zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban koreluje ze stopniem upośledzenia czynności nerek u pacjentów dorosłych. U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- i 1,6-krotnie. Odpowiadające im nasilenie działania farmakodynamicznego było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9-, i 2-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników. Podobnie, PT wydłużał się 1,3-, 2,2- oraz 2,4-krotnie. Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza, usuwanie rywaroksabanu metodą dializy nie jest spodziewane.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane, a u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min wymaga ono ostrożności (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²) nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej ZŻG, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) po upływie 2 do 4 godzin oraz po około 24 godzinach od podania (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła, odpowiednio, 215 μg/l (22 do 535) i 32 (6 do 239) μg/l. U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są podsumowane w tabeli 13.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednorazowym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u młodych osobników nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów obserwowano zwiększone stężenie IgG i IgA w osoczu przy istotnej klinicznie ekspozycji. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję związany z farmakologicznym mechanizmem działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rywaroksaban w stężeniach istotnych klinicznie miał toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, jasne plamy na wątrobie) i częstsze występowanie zwykłych wad rozwojowych oraz zmian w łożysku. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów wykazano zmniejszoną żywotność potomstwa po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku narządu docelowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Opadry Orange 04F530006: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Żółcień pomarańczowa (E 110), lak Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 tabletek powlekanych Blister jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 5×1, 10×1, 14×1 tabletek powlekanych Przezroczysty lub matowy blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 tabletek powlekanych Przezroczysty lub matowy blister jednodawkowy z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 5×1, 10×1, 14×1 tabletek powlekanych Pojemnik z HDPE z zakrętką z PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy), z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowań: 100 tabletek powlekanych Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozgniatanie tabletek Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu tabletek 15 mg lub 20 mg.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Runaplax, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Runaplax, 20 mg Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 56,999 mg laktozy (jednowodnej) i 0,720 mg żółcieni pomarańczowej, laku (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Okrągła, pomarańczowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana z oznakowaniem ‘20’ na jednej stronie, o średnicy 7 mm.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną”). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała powyżej 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie rywaroksabanem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjent pominie dawkę rywaroksabanu, powinien przyjąć ją niezwłocznie i od następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawna poważna operacja lub uraz). Dłuższe leczenie należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanymi z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP albo z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli wskazana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. U pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia i wybór dawki należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia wobec ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Leczenie i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Czas leczenia Dni 1. – 21. Dzień 22. i następne Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP Schemat dawkowania 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę Całkowita dawka dobowa 30 mg, 20 mg, 10 mg lub 20 mg Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rywaroksabanu rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. Jeśli pacjent pominie dawkę w trakcie fazy dawkowania 15 mg dwa razy na dobę (dni 1. – 21.), powinien niezwłocznie przyjąć rywaroksaban w celu zapewnienia dobowej dawki 30 mg. W takim przypadku można przyjąć jednocześnie dwie tabletki 15 mg. Od następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne przyjmowanie zaleconych 15 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent pominie dawkę w trakcie fazy dawkowania raz na dobę, powinien niezwłocznie przyjąć rywaroksaban i od następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie rywaroksabanem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. Masa ciała 30-50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego rywaroksaban w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące. W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zamiana antagonistów witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA) na rywaroksaban Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać stosowanie VKA i rozpocząć leczenie rywaroksabanem, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0. Leczenie ZŻG, ZP i w profilaktyka nawrotów u dorosłych pacjentów oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci i młodzieży: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie rywaroksabanem, gdy INR wynosi ≤2,5. U pacjentów zmieniających leczenie z VKA na rywaroksaban, wartość INR po przyjęciu rywaroksabanu będzie fałszywie zawyżona. INR nie jest właściwym wskaźnikiem do oceny przeciwzakrzepowego działania rywaroksabanu, dlatego nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zamiana rywaroksabanu na antagonistów witaminy K (VKA) W trakcie zmiany z rywaroksabanu na VKA istnieje możliwość niedostatecznej antykoagulacji.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Ciągłość odpowiedniej antykoagulacji należy zapewnić podczas jakiejkolwiek zmiany na inny lek przeciwzakrzepowy. Należy pamiętać, że rywaroksaban może się przyczynić do zwiększonej wartości INR. Pacjenci, u których zmienia się rywaroksaban na VKA, powinni jednocześnie otrzymywać VKA do czasu uzyskania INR ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować VKA w standardowej dawce początkowej, a następne dawki VKA powinny zależeć od oznaczeń INR. W czasie, gdy pacjenci otrzymują zarówno rywaroksaban, jak i VKA, wartość INR należy oznaczyć po co najmniej 24 godzinach od poprzedniej dawki, ale przed podaniem następnej dawki rywaroksabanu. Po odstawieniu rywaroksabanu wiarygodne pomiary INR można wykonać po co najmniej 24 godzinach od podania ostatniej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci, u których jest zmieniane leczenie z rywaroksabanu na VKA muszą kontynuować przyjmowanie rywaroksabanu przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Po 2 dniach jednoczesnego podawania należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką rywaroksabanu. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania rywaroksabanu i VKA, aż INR będzie ≥2,0. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5). Zamiana pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na rywaroksaban U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży obecnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy przerwać jego stosowanie i rozpocząć podawanie rywaroksabanu od 0 do 2 godzin przed planowym podaniem następnej dawki pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Zamiana rywaroksabanu na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Należy przerwać podawanie rywaroksabanu i podać pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego w chwili, gdy powinna być podana następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek u dorosłych Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania rywaroksabanu u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty). 4.4 Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2); w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP: 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę, jeśli ocenione ryzyko krwawienia przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę, jej modyfikacja nie jest konieczna. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-≤80 ml/min/1,73 m²): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²): rywaroksaban nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Bez zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Masa ciała Bez zmiany dawki u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę należy ustalić na podstawie masy ciała. Płeć Bez zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Podawanie rywaroksabanu można rozpoczynać lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
W przypadku kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE) u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, podawanie rywaroksabanu należy rozpocząć co najmniej 4 godziny przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz punkty 5.1 i 5.2). U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali rywaroksabanu zgodnie z zaleceniami. Decyzję o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy podejmować biorąc pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawani zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) z wszczepieniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania rywaroksabanu w zmniejszonej dawce 15 mg raz na dobę (lub 10 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) dołączonego do inhibitora receptora P2Y₁₂ maksymalnie przez 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani są zabiegowi PCI ze wszczepieniem stentu i wymagają podawania doustnego leku przeciwzakrzepowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Brak dostępnych danych. Z tego względu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę z rywaroksabanem można bezpośrednio przed zastosowaniem rozgnieść i podać doustnie po wymieszaniu z wodą lub przecierem jabłkowym. Tabletkę rozgniecioną w małej ilości wody można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6). Dzieci i młodzież o masie powyżej 50 kg Do stosowania doustnego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować rywaroksaban w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Zmiany lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne stosowanie innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuks itp.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym marskość wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W trakcie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny, zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy ściśle obserwować, czy u pacjentów otrzymujących rywaroksaban nie występują objawy krwawienia. Zaleca się ostrożne stosowanie rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia poważnego krwotoku stosowanie rywaroksabanu należy przerwać (patrz punkt 4.9). Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. Pacjenci z kilku wyszczególnionych niżej podgrup obarczeni są zwiększonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy powikłań związanych z krwawieniem i niedokrwistością (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Wprawdzie leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt, ale pomiar stężenia rywaroksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy uzyskana wartość może ułatwić świadome decyzje kliniczne, np.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowanie i zabieg ze wskazań pilnych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 5.1). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia rywaroksabanem. Zaburzenia czynności nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacznie zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 15 do 29 ml/min. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, więc mogą w znaczącym klinicznie stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), a to może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Tak jak innych leków przeciwpłytkowych, nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym innymi chorobami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do powikłań związanych z krwawieniem (np.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) retinopatią naczyniow? rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworow? Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, więc nie ma danych, które wskazywałyby, że rywaroksaban zapewnia właściwą antykoagulację u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania u nich rywaroksabanu. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, eteksylan dagigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawani zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej z wszczepieniem stentu Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego głównym celem była ocena bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej z wszczepieniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego albo embolektomii płucnej Nie zaleca się zastępowania rywaroksabanem heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu w tych sytuacjach klinicznych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, u których stosuje się znieczulenie przewodowe (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego z możliwością długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko jest większe, jeśli w okresie pooperacyjnym stosuje się stały cewnik zewnątrzoponowy lub produkty lecznicze wpływające na hemostazę, a także w przypadku wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Należy często kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W razie stwierdzenia zaburzeń neurologicznych, konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek możliwych korzyści do ryzyka. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowaniem rywaroksabanu w dawce 20 mg w takich sytuacjach. W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Jednak nie jest znany dokładny czas uzyskania wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u danego pacjenta i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku usuwania cewnika zewnątrzoponowego, ogólna charakterystyka farmakokinetyczna rywaroksabanu wskazuje, że powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania (tzn. co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku) od ostatniego podania rywaroksabanu (patrz punkt 5.2). Po usunięciu cewnika kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po co najmniej 6 godzinach. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania rywaroksabanu nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych oraz interwencji chirurgicznej Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli opóźnienie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić możliwie szybko po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i w opinii lekarza ustalona jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, związane ze stosowaniem rywaroksabanu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko ich wystąpienia jest największe na początku leczenia: w większości przypadków w ciągu pierwszych tygodni terapii. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
rozprzestrzeniającej się, intensywnej i (lub) z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje o substancjach pomocniczych Runaplax zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Runaplax zawiera żółcień pomarańczową (E 110), lak. Barwnik ten może wywołać reakcje uczuleniowe. Runaplax zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy otrzymują również azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne silnie hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (albo CYP3A4, albo P-gp) będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu. Na przykład klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), uznana za silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotne zwiększenie jego Cmₐₓ. U większości pacjentów interakcja z klarytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4). Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje aktywność CYP3A4 oraz glikoproteinę P, powodowała 1,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U większości pacjentów interakcja z erytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powodowała 1,8-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powodowała 2,0-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne do wpływu zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.4). Flukonazol (400 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnią wartość AUC i Cmₐₓ rywaroksabanu, odpowiednio, 1,4- i 1,3-krotnie.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
U większości pacjentów interakcja z flukonazolem nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4). Na podstawie ograniczonych dostępnych danych klinicznych dotyczących dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w dawce pojedynczej) i rywaroksabanu (10 mg w dawce pojedynczej) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym zastosowaniu rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie obserwowano znaczącego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne. Podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej rywaroksabanu (15 mg) z klopidogrelem (w dawce nasycającej 300 mg, a następnie w dawce podtrzymującej 75 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny lub aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) i inhibitory agregacji płytek, ponieważ zwiększają one zazwyczaj ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano liczbowo większy odsetek poważnych lub innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) powodowała większe niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) (można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w trakcie zmiany leczenia, jako badanie można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, gdyż nie miała na nie wpływu warfaryna. Czwartego dnia po podaniu ostatniej dawki warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego warfaryny w trakcie zmiany leczenia, można zastosować pomiar INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), gdyż rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Stosowanie rywaroksabanu razem z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4) powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu o około 50% z jednoczesnym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) może także spowodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent podlega ścisłej obserwacji pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy. Inne jednocześnie stosowane leczenie Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie pobudza aktywności żadnego z głównych izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wskaźniki laboratoryjne Mechanizm działania rywaroksabanu jest przyczyną działania na parametry układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), patrz punkt 5.1.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na reprodukcję, ryzyko krwawienia wewnętrznego i dowiedzione przenikanie przez łożysko, rywaroksaban jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka, dlatego jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować leczenia. Płodność Nie przeprowadzono szczególnych badań wpływu rywaroksabanu na płodność u ludzi.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu płodności samców i samic szczura nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rywaroksaban ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano takie działania niepożądane, jak omdlenie (niezbyt często) i zawroty głowy (często), patrz punkt 4.8. Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trakcie trzynastu kluczowych badań III fazy (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1 Liczba badanych pacjentów, całkowita dawka dobowa oraz maksymalny czas trwania leczenia w ramach badań dorosłych i pediatrycznych III fazy Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) z innymi chorobami. Leczenie i profilaktyka nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zakrzepicy płucnej (ZP). Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po OZW. Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary artery heart disease, CAD) lub z objawową chorobą tętnic obwodowych (ang. peripheral artery disease, PAD). U pacjentów otrzymujących rywaroksaban najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwawienia (patrz punkt 4.4 oraz niżej „Opis wybranych działań niepożądanych”) (tabela 2). Wśród nich najczęstsze były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2 Odsetek przypadków krwawień* i niedokrwistości u pacjentów otrzymujących rywaroksaban w trakcie zakończonych badań dorosłych i pediatrycznych III fazy Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zapobieganie ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych. Leczenie ZŻG, ZP i zapobieganie nawrotom. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego. Zapobieganie udarowi i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Zapobieganie zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW). Zapobieganie zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wymieniono w tabeli 3, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (wg MedDRA) i częstością.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1 960 mg bez powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie, po zastosowaniu rywaroksabanu w dawkach większych niż terapeutyczne (co najmniej 50 mg) oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dla dorosłych dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego andeksanet alfa), ale nie jest ustalony u dzieci.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
W razie przedawkowania rywaroksabanu można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego w celu zmniejszenia jego wchłaniania. Postępowanie w przypadku krwawienia Jeśli u pacjenta otrzymującego rywaroksaban wystąpią powikłania krwotoczne, należy zależnie od sytuacji klinicznej opóźnić podanie kolejnej dawki lub przerwać leczenie. Przybliżony okres półtrwania rywaroksabanu wynosi od 5 do 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, uzupełnianie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, podanie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Jeśli zastosowanie tych środków nie prowadzi do powstrzymania krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora czynnika Xa (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu, albo specyficznego środka prokoagulacyjnego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa). Jednak dostępne obecnie doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów dorosłych i dzieci przyjmujących rywaroksaban jest bardzo ograniczone, a zalecenia oparte są na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od uzyskanego zmniejszenia krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. U pacjentów dorosłych przyjmujących rywaroksaban ograniczone jest doświadczenie z zastosowaniem kwasu traneksamowego i nie ma doświadczeń dotyczących stosowania kwasu aminokapronowego i aprotyniny. Nie ma doświadczenia w stosowaniu tych środków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych, ani doświadczenia potwierdzającego korzyści z zastosowania przeciwkrwotocznej desmopresyny o działaniu ogólnym u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Rywaroksaban nie powinien podlegać dializie ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) i nie wykazano jego wpływu na płytki krwi. Działania farmakodynamiczne U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. Rywaroksaban wpływał w sposób zależny od dawki na czas protrombinowy (PT), a wartość PT oznaczana z zastosowaniem odczynnika Neoplastin ściśle korelowała ze stężeniem rywaroksabanu w osoczu (wartość r = 0,98). W przypadku zastosowania innych odczynników można uzyskać inne wyniki.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, gdyż współczynnik INR jest kalibrowany i zwalidowany tylko dla kumaryn i nie można go stosować w odniesieniu do innych antykoagulantów. U pacjentów, którzy otrzymywali rywaroksaban w leczeniu i profilaktyce nawrotów ZŻG i ZP, wartość PT (Neoplastin) w zakresie 5/95 percentyli w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki z rywaroksabanem (czyli w czasie trwania maksymalnego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę wynosiła od 17 do 32 sekund, a dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. Minimalna wartość (8 do 16 godzin po przyjęciu tabletki) w zakresie 5/95 percentyli wyniosła dla dawki 15 mg dwa razy na dobę od 14 do 24 sekund, a dla dawki 20 mg raz na dobę (18 do 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) i nie wykazano jego wpływu na płytki krwi. Działania farmakodynamiczne U ludzi obserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. Rywaroksaban wpływał w sposób zależny od dawki na czas protrombinowy (PT), a wartość PT oznaczana z zastosowaniem odczynnika Neoplastin ściśle korelowała ze stężeniem rywaroksabanu w osoczu (wartość r = 0,98). W przypadku zastosowania innych odczynników można uzyskać inne wyniki.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, gdyż współczynnik INR jest kalibrowany i zwalidowany tylko dla kumaryn i nie można go stosować w odniesieniu do innych antykoagulantów. U pacjentów, którzy otrzymywali rywaroksaban w leczeniu i profilaktyce nawrotów ZŻG i ZP, wartość PT (Neoplastin) w zakresie 5/95 percentyli w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki z rywaroksabanem (czyli w czasie trwania maksymalnego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę wynosiła od 17 do 32 sekund, a dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. Minimalna wartość (8 do 16 godzin po przyjęciu tabletki) w zakresie 5/95 percentyli wyniosła dla dawki 15 mg dwa razy na dobę od 14 do 24 sekund, a dla dawki 20 mg raz na dobę (18 do 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Poniższe informacje opierają się na danych uzyskanych u dorosłych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie (Cmₐₓ) w ciągu 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym tabletki 2,5 mg i 10 mg jest duża (80-100%), niezależnie od przyjęcia na czczo lub z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na wartość AUC i Cmₐₓ. Z kolei biodostępność rywaroksabanu po przyjęciu doustnym na czczo tabletki 20 mg wynosi 66% na skutek zmniejszonego stopnia wchłaniania. Przyjęcie tabletki zawierającej 20 mg rywaroksabanu po posiłku powodowało zwiększenie średniej wartości AUC o 39% w porównaniu z przyjęciem tabletki na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban o mocy 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka rywaroksabanu na czczo jest w przybliżeniu liniowa do dawki około 15 mg raz na dobę, a po posiłku proporcjonalna do dawki dla dawek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) w zakresie od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Gdy rywaroksaban uwalniany jest z granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego, wartości AUC i Cmₐₓ są o 29% i 56% mniejsze niż po uwolnieniu z tabletki. Ekspozycja jest dalej zmniejszona, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki o mocy 20 mg wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem była porównywalna do biodostępności rywaroksabanu z całej tabletki. Przy założeniu przewidywalnego, proporcjonalnego do dawki profilu farmakokinetycznego rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem. Tabletkę rywaroksabanu 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu (około 92% do 95%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Dzieci i młodzież Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Metabolizm i eliminacja U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu wydalana jest w moczu w postaci niezmienionego związku, głównie w procesie aktywnego wydzielania nerkowego. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od CYP.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne miejsca biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wskazują, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein). Najważniejszym związkiem w ludzkim osoczu jest rywaroksaban w niezmienionej postaci; nie stwierdzono obecności ani głównego, ani aktywnych krążących metabolitów. Rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie (klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h). Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania od 5 do 9 godzin u młodych osób i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t₁/₂) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku. Szczególne grupy pacjentów Płeć Nie ma istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między dorosłymi pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie rywaroksabanu w osoczu pacjentów w podeszłym wieku jest większe niż u osób młodszych, a średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Różne kategorie masy ciała Skrajne masy ciała (<50 kg lub >120 kg) wpływały tylko w niewielkim stopniu na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%) u osób dorosłych. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci. Różnice między grupami etnicznymi Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu między pacjentami dorosłymi rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów dorosłych z marskością wątroby i łagodnymi zaburzeniami jej czynności (stopień A wg Childa-Pugha) odnotowano tylko niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), prawie porównywalne do stwierdzanych u odpowiadającej im grupy kontrolnej zdrowych osób. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami jej czynności (stopień B wg Childa-Pugha) wartość AUC była znacząco (2,3-krotnIe) większa niż u zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była zwiększona 2,6-krotnie.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, nerkowe wydalanie rywaroksabanu było zmniejszone. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Podobnie, wartość PT wydłużyła się 2,1-krotnie. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Na podstawie obliczenia klirensu kreatyniny ustalono, że zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban koreluje ze stopniem upośledzenia czynności nerek u pacjentów dorosłych. U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- i 1,6-krotnie. Odpowiadające im nasilenie działania farmakodynamicznego było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek całkowite zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9-, i 2-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników. Podobnie, PT wydłużał się 1,3-, 2,2- oraz 2,4-krotnie. Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na znaczne wiązanie z białkami osocza, usuwanie rywaroksabanu metodą dializy nie jest spodziewane.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane, a u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min wymaga ono ostrożności (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²) nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej ZŻG, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) po upływie 2 do 4 godzin oraz po około 24 godzinach od podania (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła, odpowiednio, 215 μg/l (22 do 535) i 32 (6 do 239) μg/l. U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są podsumowane w tabeli 13.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 13: Statystyka podsumowująca (średnia geometryczna (90% przedział)) stężenia rywaroksabanu w osoczu w stanie stacjonarnym (µg/l) według schematu dawkowania i wieku 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednorazowym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u młodych osobników nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów obserwowano zwiększone stężenie IgG i IgA w osoczu przy istotnej klinicznie ekspozycji. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję związany z farmakologicznym mechanizmem działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rywaroksaban w stężeniach istotnych klinicznie miał toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, jasne plamy na wątrobie) i częstsze występowanie zwykłych wad rozwojowych oraz zmian w łożysku. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów wykazano zmniejszoną żywotność potomstwa po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku narządu docelowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednorazowym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u młodych osobników nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów obserwowano zwiększone stężenie IgG i IgA w osoczu przy istotnej klinicznie ekspozycji. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję związany z farmakologicznym mechanizmem działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rywaroksaban w stężeniach istotnych klinicznie miał toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, jasne plamy na wątrobie) i częstsze występowanie zwykłych wad rozwojowych oraz zmian w łożysku. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów wykazano zmniejszoną żywotność potomstwa po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku narządu docelowego.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Runaplax 20 mg Opadry Orange 04F530010: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Żółcień pomarańczowa (E 110) lak Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 tabletek powlekanych. Blister jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 5×1, 10×1, 14×1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Przezroczysty lub matowy blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 tabletek powlekanych. Przezroczysty lub matowy blister jednodawkowy z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 5×1, 10×1, 14×1 tabletek powlekanych. Pojemnik z HDPE z zakrętką z PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy), z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozgniatanie tabletek Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku.
CHPL leku Runaplax, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu tabletek 15 mg lub 20 mg. 34. NL/H/3900/003/WS/780+IB/28
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaroxaban Aurovitas, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana zawiera 25,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoczerwone, okrągłe (o średnicy: 6,1 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego: Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, które to jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie. Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas, a potem od następnego dnia powrócić do przyjmowania go raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP: Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP: Dzień 1-21: 15 mg dwa razy na dobę; Dzień 22 i następne: 20 mg raz na dobę; 30 mg; 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP: Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP: 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę; 10 mg lub 20 mg Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Vitamin K Antagonists, VKA) na produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia rywaroksabanem na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Pacjentom zmieniającym leczenie rywaroksabanem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno rywaroksabanem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP, u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania zalecanej dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Nie są dostępne dane, dlatego produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkty 4.5 i 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych albo śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas leczenie profilaktyczne ŻChZZ po przebytej planowanej angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, może to polegać na regularnym badaniu fizykalnym, dokładnej obserwacji drenażu rany pooperacyjnej i okresowym oznaczaniu stężenia hemoglobiny. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może się znacznie zwiększać (średnio 1,6 krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi, produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi w znaczącym klinicznie stopniu (średnio 2,6 krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, jak: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi, nieleczone skutecznie ciężkie nadciśnienie tętnicze krwi, inne schorzenia przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia, powikłania (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku), retinopatia naczyniowa, rozstrzenie oskrzelowe lub krwawienie płucne w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworow? Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAC), w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy są potrójnie pozytywni (w zakresie antykoagulantów tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I), leczenie DOAC może być związane ze zwiększoną częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistą witaminy K.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjentów należy często kontrolować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2). Cewnik zewnątrzoponowy można usuwać po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej innych niż planowa aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas, 10 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano związane ze stosowaniem rywaroksabanu poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po pierwszym wystąpieniu ciężkiej wysypki (np. rozległej, ostrej i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory proteazy HIV. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteinę P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Skutki działania erytromycyny sumują się ze skutkami zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w pewnej podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem selektyny P ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia o około 50% średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz Tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Wskazanie Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) Liczba pacjentów* 6 097 3 997 6 790 329 7 750 10 225 Łączna dawka dobowa 10 mg 10 mg Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mg Po co najmniej 6 miesiącach: 10 mg lub 20 mg Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak obserwowanej u dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powodu ZŻG 20 mg Odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym lub kwasem acetylosalicylowym Maksymalny czas trwania leczenia 39 dni 39 dni 21 miesięcy 12 miesięcy 41 miesięcy 31 miesięcy * Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu ** Dane z badania VOYAGER PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (patrz punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej) (Tabela 2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Wskazanie Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD Dowolne krwawienie 6,8% pacjentów 12,6% pacjentów 23% pacjentów 39,5% pacjentów 28 na 100 pacjentolat 22 na 100 pacjentolat 6,7 na 100 pacjentolat 8,38 na 100 pacjentolat Anemia 5,9% pacjentów 2,1% pacjentów 1,6% pacjentów 4,6% pacjentów 2,5 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat 0,74 na 100 pacjentolat * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. ** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. *** Zastosowano selektywne podejście do gromadzenia zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
# Dane z badania VOYAGER PAD Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u dorosłych i dzieci jest przedstawiona poniżej w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane związane z terapią zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu do obrotu* i w dwóch badaniach II, i dwóch badaniach III fazy z udziałem dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego) Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi) Trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, Obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny Zaburzenia układu nerwowego Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny Zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy) Zaburzenia serca Krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, krwiak Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa, krwioplucie Zaburzenia żołądka i jelit Eozynofilowe zapalenie płuc Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, Suchość błony śluzowej jamy ustnej niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotrasferaz Zaburzenia czynności wątroby, Zwiększenie stężenia bilirubiny, Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, Zwiększenie aktywności GGTA Żółtaczka, Zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT), Cholestaza, Zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny Pokrzywka Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyny Wylew krwi do stawu Krwawienie domięśniowe Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny do krwawienia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkowe), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, Nefropatia związana z antyoagulantami Gorączka, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tym zmęczenie i astenia) Złe samopoczucie (w tym niemoc) Obrzęk miejscowy Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) Zwiększenie aktywności lipazy Zwiększenie aktywności amylazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie, wydzielina z rany Tętniak rzekomy A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku < 55 lat. C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej). * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach III fazy. Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych, po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 Postępowanie w przypadku krwawienia). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. 15.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w krwawieniu”). Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksenatu alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) albo płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym – desmopresyny – u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki rywaroksabanu (czyli w czasie maksymalnego efektu jego działania) uzyskano wartości od 13 do 25 sekund (wyjściowe wartości przed operacją 12 do 15 sekund). W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmₐₓ. Rywaroksaban, dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg może być przyjmowany w czasie jedzenia lub niezależnie od posiłku. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%). Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein, Bcrp). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Szczególne populacje Płeć Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy mężczyznami i kobietami.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała Dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice między grupami etnicznymi Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) μg/l. Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emₐₓ. Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza typ 2910 (3 cPs) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane jest dostępny w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium oraz pojemniku z HDPE z zakrętką z PP, zawierającą żel krzemionkowy jako środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 5, 10, 14, 15, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 100, 168, 196 i 200 tabletek powlekanych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka z HDPE: 30, 100, 250 i 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozgniatanie tabletek: Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu rozgniecionych tabletek 10 mg.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 23,25 mg laktozy jednowodnej. Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg: Czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „15” po drugiej stronie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg: Ciemnoczerwone do brązowo czerwonych, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „20” po drugiej stronie. Wielkość 8,1 x 4,6 mm.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież 1. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci oraz młodzieży w wieku poniżej 18 lat i masie ciała od 30 kg do 50 kg/powyżej 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21: 15 mg dwa razy na dobę Dzień 22 i następne: 20 mg raz na dobę 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg Aby ułatwić zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. 2. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas w celu zapewnienia dawki 30 mg rywaroksabanu na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie rywaroksabanem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. Masa ciała od 30 do 50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów o masie ciała mniejszej niż 30 kg, należy zapoznać się Charakterystyką Produktu Leczniczego rywaroksabanu w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowania dawki powinno nastąpić wyłącznie na podstawie zmiany masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące. W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K ( ang. Vitamin K Antagonists, VKA) na produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio, INR) wynosi ≤ 3,0. Leczenie ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewystarczającego działania antykoagulacyjnego w czasie zmiany leczenia rywaroksabanem na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłe właściwe działanie antykoagulacyjne. Należy zauważyć, że rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie rywaroksabanem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno rywaroksabanem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z rywaroksabanu na VKA, muszą kontynuować przyjmowanie rywaroksabanem przez 48 godzin po podaniu pierwszej dawki VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania, należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką rywaroksabanu. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania rywaroksabanu i VKA, do czasu aż INR wyniesie ≥ 2,0. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie rywaroksabanu od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać podawanie rywaroksabanu i podać pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli: Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2); do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. 4.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkoweg 50-80 ml/min/1,73 m²): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych dotyczących dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²): rywaroksaban nie jest zalecany, ze względu na brak danych klinicznych (patrz pkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas raz na dobę (lub 10 mg produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do < 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru mózgu i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym z wadą zastawkową. Brak danych. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6). Dzieci i młodzież o masie ciała od 30 kg do 50 kg/powyżej 50 kg Rywaroksaban jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjentowi należy zalecić połknięcie tabletki popijając płynem. Powinien być również przyjmowany z jedzeniem (patrz pkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. W przypadku, gdy pacjent natychmiast wypluwa dawkę lub wymiotuje w ciągu 30 minut po otrzymaniu dawki, należy podać nową dawkę. Jeśli jednak pacjent wymiotuje dłużej niż 30 minut po podaniu dawki, dawki nie należy podawać ponownie, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Tabletki nie wolno dzielić w celu dostarczenia ułamka dawki tabletki. Rozgniatanie tabletek W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, należy zastosować rywaroksaban w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna, a przepisane są dawki 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można ją uzyskać przez rozkruszenie tabletki 15 mg lub 20 mg i zmieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed użyciem i podaniem doustnym. Rozkruszoną tabletkę można podawać przez sondę nosowo-żołądkową lub dożołądkową (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych albo śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). 6. Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjentów otrzymujących rywaroksaban należy starannie obserwować w celu wykrycia objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też, jeśli uzna się to za stosowne, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, mogą być przydatne badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego OUN (patrz punkt 5.1). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i w czasie trwania leczenia rywaroksabanem. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może się znacznie zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5). Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²), ponieważ brak jest danych klinicznych. 7. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi w znaczącym klinicznie stopniu (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP 3A4 jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, jak: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi, nieleczone skutecznie ciężkie nadciśnienie tętnicze krwi, inne schorzenia przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku), retinopatia naczyniowa, rozstrzenie oskrzelowe lub krwawienie płucne w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworow? Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że rywaroksaban zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAC), w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy są potrójnie pozytywni (w zakresie antykoagulantów tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I), leczenie DOAC może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol, lub inhibitory proteazy HIV.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteinę P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Zastosowanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Skutki działania erytromycyny sumują się ze skutkami zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w pewnej podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem selektyny P ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia o około 50% średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu. Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz Tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Wskazanie Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Liczba pacjentów* 6 097 3 997 6 790 329 7 750 Łączna dawka dobowa 10 mg 10 mg Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mg Po co najmniej 6 miesiącach: 10 mg lub 20 mg 20 mg Maksymalny czas trwania leczenia 39 dni 39 dni 21 miesięcy 12 miesięcy 41 miesięcy Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (patrz punkt 4.4 i “Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Wskazanie Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD Dowolne krwawienie 6,8% pacjentów 12,6% pacjentów 23% pacjentów 39,5% pacjentów 28 na 100 pacjentolat 22 na 100 pacjentolat 6,7 na 100 pacjentolat 8,38 na 100 pacjentolat# Anemia 5,9% pacjentów 2,1% pacjentów 1,6% pacjentów 4,6% pacjentów 2,5 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat** 0,74 na 100 pacjentolat*** * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży przedstawiono poniżej w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Częstości zdefiniowano jako: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane związane z terapią zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach II, i dwóch badaniach III fazy z udziałem dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego) Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A, Trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, Obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny Zaburzenia układu nerwowego Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny Zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy) Zaburzenia serca Krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, krwiak Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa, krwioplucie Zaburzenia żołądka i jelit Eozynofilowe zapalenie płuc Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcieA, biegunka, wymiotyA Suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotrasferaz Zaburzenia czynności wątroby, Zwiększenie stężenia bilirubiny, Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejA, Zwiększenie aktywności GGTA Żółtaczka, Zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT), Cholestaza, Zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny Pokrzywka Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończynyA Wylew krwi do stawu Krwawienie domięśniowe Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny do krwawienia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, Nefropatia związana z antykoagulantami Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania GorączkaA, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tym zmęczenie i astenia) Złe samopoczucie (w tym niemoc) Obrzęk miejscowyA Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH)A, zwiększenie aktywności lipazyA, Zwiększenie aktywności amylazyA Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie, wydzielina z ranyA Tętniak rzekomyC A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku < 55 lat. C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej). * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach III fazy. Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych, po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w krwawieniu”). Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. 18.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) albo płytek krwi.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów dorosłych otrzymujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym – desmopresyny – u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8- 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 25 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund. U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty – Xa (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież PT (odczynnik Neoplastin), aPTT i badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami w osoczu u dzieci. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1. Mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/l (zakresy obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, patrz tabela 13 w punkcie 5.2). W przypadku stosowania testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono progu dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania. 20. Program badań klinicznych rywaroksabanu Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem. Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności). Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są przedstawione w Tabeli 4. Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0- 3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym] 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami. W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12). Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0.265 21 zgon z przyczyn naczyniowych Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zgon z przyczyn naczyniowych i zawał mięśnia sercowego Udar Zatorowość obwodowa niedotycząca OUN Zawał mięśnia sercowego 659 (5,24) 253 (1,99) 20 (0,16) 130 (1,02) 709 (5,65) 281 (2,22) 27 (0,21) 142 (1,11) 0,93 (0,83-1,03) 0,158 0,90 (0,76-1,07) 0,221 0,74 (0,42-1,32) 0,308 0,91 (0,72-1,16) 0,464 Tabela 5. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF Populacja badana: Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąᵃ⁾ Dawka terapeutyczna Poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia Poważne krwawienia Zgon z powodu krwawienia* Krwawienie do ważnych narządów* Krwotok śródczaszkowy* Zmniejszenie stężenia hemoglobiny* Transfuzja 2 lub więcej jednostek koncentratu krwinek czerwonych lub krwi całkowitej* Inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia Śmiertelność z wszystkich przyczyn Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek) Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) 1,475 (14,91) 395 (3,60) 27 (0,24) 91 (0,82) 55 (0,49) 305 (2,77) 183 (1,65) 1,185 (11,80) 208 (1,87) Warfaryna w dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0) Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) 1,449 (14,52) 386 (3,45) 55 (0,48) 133 (1,18) 84 (0,74) 254 (2,26) 149 (1,32) 1,151 (11,37) 250 (2,21) Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p 1,03 (0,96-1,11) 0,442 1,04 (0,90-1,20) 0,576 0,50 (0,31-0,79) 0,003 0,69 (0,53-0,91) 0,007 0,67 (0,47-0,93) 0,019 1,22 (1,03-1,44) 0,019 1,25 (1,01-1,55) 0,044 1,04 (0,96-1,13) 0,345 0,85 (0,70-1,02) 0,073 22 a) Populacja badana pod względem bezpieczeństwa, poddawana leczeniu * Nominalnie istotne Poza badaniem III fazy, ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i przypadki dużych krwawień.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 6 704 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie wyniki CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF. Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100 pacjento-lat. Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na 100 pacjento-lat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100 pacjento-lat. Udar mózgu lub zatorowość obwodowa poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjento-lat. Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu zapobiegania udarom i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Wskaźnik zdarzeń dla udaru niedokrwiennego wynosił 0,70 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacjento-lat. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,43 (95% CI 0,31-0,59) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) dla innych krwawień. Pacjenci poddawani kardiowersji Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5%) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n = 978) oraz u 5 (1,0%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacjentów z grupy otrzymującej rywaroksaban (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Pacjenci z wywiadem udaru lub TIA zostali wykluczeni. Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała 2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego [ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 odpowiednio). Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do schematu VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy poddani zostali PCI z założeniem stentu. Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz do profilaktyki nawrotów. Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą witaminy K aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥ 2,0).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0. W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięcy leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo. Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg raz na dobę i Rywaroksaban 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę. W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p < 0,0001 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), nominalna wartość p p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia. Tabela 6. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT Populacja badana: 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=1 731 36 (2,1%) 20 (1,2%) 14 (0,8%) 1 (0,1%) 4 (0,2%) 139 (8,1%) Enoksaparyna/VKAᵇ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=1 718 51 (3,0%) 18 (1,0%) 28 (1,6%) 0 6 (0,3%) 138 (8,1%) 20 (1,2%) 25 (0,8%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność) W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), nominalna wartość p p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789). Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE Populacja badana: 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=2 419 50 (2,1%) 23 (1,0%) 18 (0,7%) 0 11 (0,5%) 249 (10,3%) 26 (1,1%) Enoksaparyna/VKAᵇ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=2 413 44 (1,8%) 20 (0,8%) 17 (0,7%) 2 (< 0,1%) 7 (0,3%) 274 (11,4%) 52 (2,2%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684) 26.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8). Tabela 8. Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE Populacja badana: 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=4 150 86 (2,1%) 43 (1,0%) 32 (0,8%) 1 (< 0,1%) 15 (0,4%) 388 (9,4%) 40 (1,0%) Enoksaparyna/VKAᵇ) 3, 6 lub 12 miesięcy N=4 131 95 (2,3%) 38 (0,9%) 45 (1,1%) 2 (< 0,1%) 13 (0,3%) 412 (10,0%) 72 (1,7%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186) Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominalna wartość p p=0,0244).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. Tabela 9. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension Populacja badana: 1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=602 8 (1,3%) Placebo 6 lub 12 miesięcy N=594 42 (7,1%) Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne krwawienia Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 2 (0,3%) 5 (0,8%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 32 (5,4%) 13 (2,2%) 31 (5,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 7 (1,2%) a) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę * p<0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393) W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i rywaroksaban 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik dla główngo kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice Populacja badana: 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Dawkowanie Czas leczenia, mediana [przedział międzykwartylowy] Objawowa nawrotowa ŻChZZ Objawowy nawrotowy ZP Objawowa nawrotowa ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowość systemowa poza OUN Poważne krwawienia Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę N=1 107 349 [189-362] dni 17 (1,5%)* 6 (0,5%) 9 (0,8%) 2 (0,2%) 19 (1,7%) 6 (0,5%) 30 (2,7) 23 (2,1%)⁺ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę N=1 127 353 [190-362] dni 13 (1,2%)** 6 (0,5%) 8 (0,7%) 0 18 (1,6%) 5 (0,4%) 22 (2,0) 17 (1,5%)⁺⁺ ASA 100 mg raz na dobę N=1 131 350 [186-362] dni 50 (4,4%) 19 (1,7%) 30 (2,7%) 2 (0,2%) 56 (5,0%) 3 (0,3%) 20 (1,8) 53 (4,7%) * p<0,001(nadrzędność) rywaroksabanu 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (nadrzędność) rywaroksabanu 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14-0,47) ⁺ Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalna) ⁺⁺ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalna) Poza programem III fazy, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40-1,50), 0,91 (95% CI 0,54-1,54) i 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP. Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ/incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) w Niemczech. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,31 (95% CI 0,23-0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31-0,54) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) dla innych krwawień. Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych zbadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, spośród których 528 otrzymywało rywaroksaban.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do poniżej wieku 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG, leczonych 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, jak potwierdzono w badaniu fazy III (patrz punkt 5.2). Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat i 54 dzieci w wieku < 2 lat. Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC ang. central venous catheter; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepica zatok żylnych mózgu (ang.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cerebral Vein and Sinus Thrombosis, CVST; 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora). Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do mniej niż 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci < 6 miesiąca z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego OUN (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie komparatora). ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie dawkami terapeutycznymi UFH (ang. unfractionated heparin), LMWH (ang. low molecular weight heparin) lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni oraz zostali przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania dostosowanych do masy ciała dawek rywaroksabanu lub grupy produktu porównawczego (heparyny, VKA) na główny okres leczenia w ramach badania wynoszący 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC). Na zakończenie głównego okresu leczenia w ramach badania powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe, które wykonano w punkcie początkowym, jeśli było to klinicznie wykonalne. W tym momencie możliwe było zakończenie leczenia w ramach badania lub według decyzji badacza kontynuacja przez łączny okres do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC przez okres do 3 miesięcy). Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień (ang. Clinically Relevant Non-Major Bleeding, CRNMB). Wszystkie kryteria skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są przedstawione w tabelach 11 i 12 poniżej. Nawrotowa ŻChZZ wystąpiła w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 5 z 165 pacjentów. Złożony punkt końcowy poważnego krwawienia i CRNMB zgłoszono u 10 z 329 pacjentów (3%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) leczonych produktem porównawczym. Korzyść kliniczną netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ plus poważne krwawienia) zgłoszono w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 7 z 165 pacjentów.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Normalizacja liczby zakrzepów w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów leczonych rywaroksabanem i u 43 z 165 pacjentów z grupy otrzymującej produkt porównawczy. Wyniki te były ogólnie podobne wśród grup wiekowych. W grupie otrzymującej rywaroksaban było 119 (36,2%) dzieci z dowolnym krwawieniem pojawiającym się w trakcie leczenia, natomiast w grupie otrzymującej produkt porównawczy 45 (27,8%). Tabela 11: Wyniki skuteczności pod koniec głównego okresu leczenia Zdarzenie Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności) Rywaroksaban N=335* 4 (1,2%, 95% CI 0,4%-3,0%) Produkt porównawczy N=165* 5 (3,0%, 95% CI 1,2%-6,6%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + bezobjawowe pogorszenie przy powtórnym badaniu obrazowym (1,5%, 95% CI 0,6%-3,4%) (3,6%, 95% CI 1,6%-7,6%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + bezobjawowe pogorszenie + brak zmian przy powtórnym obrazowaniu Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym (6,3%, 95% CI 4,0%-9,2%) 128 (38,2%, 95% CI 11,5%, 95% CI 7,3%-17,4%) 43 (26,1%, 95% CI 19,8%-33,0%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) (1,2%, 95% CI 0,4%-3,0%) 1 (0,3%, 95% CI 0,0%-1,6%) *FAS=pełny zestaw do analizy, wszystkie dzieci, które zostały zrandomizowane Tabela 12: Wyniki bezpieczeństwa stosowania na zakończenie głównego okresu leczenia Złożony punkt końcowy: poważne krwawienie + CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania) Poważne krwawienie Dowolne krwawienie wynikające z leczenia Rywaroksaban N=329* 10 (3,0%, 95% CI 1,6%-5,5%) 0 (0,0%, 95% CI 0,0%-1,1%) 119 (36,2%) Produkt porównawczy N=162* 3 (1,9%, 95% CI 0,5%-5,3%) 2 (1,2%, 95% CI 0,2%-4,3%) 45 (27,8%) * SAF = ang.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
safety analysis set, populacja objęta analizą bezpieczeństwa stosowania, wszystkie dzieci, które poddano randomizacji i otrzymały co najmniej 1 dawkę badanego leku Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu był znacząco podobny w przypadku populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ i populacji dorosłych z ZŻG/ZP, jednak stosunek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ w porównaniu do populacji dorosłych z ZŻG/ZP. Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podawano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) < 50 mL/min] oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podawano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywaroksabanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Poniższe informacje oparają się na danych uzyskanych u dorosłych. Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmₐₓ. Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku obserwowano zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci. Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabletkę rywaroksabanu 15 mg i (lub) 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Dzieci i młodzież nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Metabolizm i eliminacja U dorosłych, około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein, Bcrp). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t₁/₂) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 godziny u młodzieży do około 3 godzin u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 godziny i 1,6 godziny u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Płeć U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy mężczyznami i kobietami. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci. Różnice między grupami etnicznymi U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów dorosłych z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenie czynności nerek U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Brak danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l. U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są podsumowane w tabeli 13.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku narządu docelowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza, typ 2910 (3 cPs) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane jest dostępny w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium oraz pojemniku z HDPE z zakrętką z PP, zawierającą żel krzemionkowy jako środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 5, 10, 14, 15, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 100, 168, 196 i 200 tabletek powlekanych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka z HDPE: 30, 100, 250 i 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozgniatanie tabletek: Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Po podaniu rozgniecionych tabletek 15 mg lub 20 mg wymagane jest niezwłoczne podanie dojelitowo pokarmu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 23,25 mg laktozy jednowodnej. Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg: Czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „15” po drugiej stronie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg: Ciemnoczerwone do brązowo czerwonych, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „20” po drugiej stronie. Wielkość 8,1 x 4,6 mm.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież 1. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci oraz młodzieży w wieku poniżej 18 lat i masie ciała od 30 kg do 50 kg/powyżej 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21 Dzień 22 i następne 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg Aby ułatwić zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. 2. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas w celu zapewnienia dawki 30 mg rywaroksabanu na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie rywaroksabanem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. Masa ciała od 30 do 50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów o masie ciała mniejszej niż 30 kg, należy zapoznać się Charakterystyką Produktu Leczniczego rywaroksabanu w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowania dawki powinno nastąpić wyłącznie na podstawie zmiany masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące. W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K ( ang. Vitamin K Antagonists, VKA) na produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio, INR) wynosi ≤ 3,0. Leczenie ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów u dorosłych oraz leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów u dzieci: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewystarczającego działania antykoagulacyjnego w czasie zmiany leczenia rywaroksabanem na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłe właściwe działanie antykoagulacyjne. Należy zauważyć, że rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie rywaroksabanem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno rywaroksabanem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież: Dzieci zmieniające leczenie z rywaroksabanu na VKA, muszą kontynuować przyjmowanie rywaroksabanem przez 48 godzin po podaniu pierwszej dawki VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania, należy wykonać badanie INR przed następną zaplanowaną dawką rywaroksabanu. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego podawania rywaroksabanu i VKA, do czasu aż INR wyniesie ≥ 2,0. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać 24 godziny po ostatniej dawce (patrz powyżej i punkt 4.5). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie rywaroksabanu od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać podawanie rywaroksabanu i podać pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli: Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2); do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkoweg 50-80 ml/min/1,73 m²): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych dotyczących dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²): rywaroksaban nie jest zalecany, ze względu na brak danych klinicznych (patrz pkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem leczniczym Rivaroxaban Aurovitas należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas raz na dobę (lub 10 mg produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do < 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru mózgu i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym z wadą zastawkową. Brak danych. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Sposób podawania Dorośli Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6). Dzieci i młodzież o masie ciała od 30 kg do 50 kg/powyżej 50 kg Rywaroksaban jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjentowi należy zalecić połknięcie tabletki popijając płynem. Powinien być również przyjmowany z jedzeniem (patrz pkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. W przypadku, gdy pacjent natychmiast wypluwa dawkę lub wymiotuje w ciągu 30 minut po otrzymaniu dawki, należy podać nową dawkę. Jeśli jednak pacjent wymiotuje dłużej niż 30 minut po podaniu dawki, dawki nie należy podawać ponownie, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Tabletki nie wolno dzielić w celu dostarczenia ułamka dawki tabletki. Rozgniatanie tabletek W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, należy zastosować rywaroksaban w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna, a przepisane są dawki 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można ją uzyskać przez rozkruszenie tabletki 15 mg lub 20 mg i zmieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed użyciem i podaniem doustnym. Rozkruszoną tabletkę można podawać przez sondę nosowo-żołądkową lub dożołądkową (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych albo śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). 6. Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjentów otrzymujących rywaroksaban należy starannie obserwować w celu wykrycia objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też, jeśli uzna się to za stosowne, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, mogą być przydatne badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego OUN (patrz punkt 5.1). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i w czasie trwania leczenia rywaroksabanem. Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może się znacznie zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5). Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²), ponieważ brak jest danych klinicznych. 7. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi w znaczącym klinicznie stopniu (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP 3A4 jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5). Inne czynniki ryzyka krwotoku Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, jak: wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi, nieleczone skutecznie ciężkie nadciśnienie tętnicze krwi, inne schorzenia przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku), retinopatia naczyniowa, rozstrzenie oskrzelowe lub krwawienie płucne w wywiadzie. Pacjenci z chorobą nowotworow? Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że rywaroksaban zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAC), w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy są potrójnie pozytywni (w zakresie antykoagulantów tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I), leczenie DOAC może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci poddawani PCI z założeniem stentu Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie. Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas nie jest zalecany w zamiast heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjentów należy często kontrolować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg i (lub) 20 mg w takich sytuacjach. Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego. Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu rywaroksabanu (patrz punkt 5.2). Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania rywaroksabanu nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie rywaroksabanu 15 mg i (lub) 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie rywaroksabanu należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano związane ze stosowaniem rywaroksabanu poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po pierwszym wystąpieniu ciężkiej wysypki (np. rozległej, ostrej i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol, lub inhibitory proteazy HIV.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteinę P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zastosowanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Skutki działania erytromycyny sumują się ze skutkami zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w pewnej podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem selektyny P ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia o około 50% średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu. Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz Tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Wskazanie Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków Liczba pacjentów* 6 097 3 997 6 790 329 7 750 Łączna dawka dobowa 10 mg 10 mg Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mg Po co najmniej 6 miesiącach: 10 mg lub 20 mg 20 mg Maksymalny czas trwania leczenia 39 dni 39 dni 21 miesięcy 12 miesięcy 41 miesięcy Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (patrz punkt 4.4 i “Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Wskazanie Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD Dowolne krwawienie 6,8% pacjentów 12,6% pacjentów 23% pacjentów 39,5% pacjentów 28 na 100 pacjentolat 22 na 100 pacjentolat 6,7 na 100 pacjentolat 8,38 na 100 pacjentolat# Anemia 5,9% pacjentów 2,1% pacjentów 1,6% pacjentów 4,6% pacjentów 2,5 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat** 0,74 na 100 pacjentolat*** * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży przedstawiono poniżej w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Częstości zdefiniowano jako: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane związane z terapią zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach II, i dwóch badaniach III fazy z udziałem dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego) Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A, Trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, Obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny Zaburzenia układu nerwowego Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny Zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy) Zaburzenia serca Krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, krwiak Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa, krwioplucie Zaburzenia żołądka i jelit Eozynofilowe zapalenie płuc Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcieA, biegunka, wymiotyA Suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotrasferaz Zaburzenia czynności wątroby, Zwiększenie stężenia bilirubiny, Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejA, Zwiększenie aktywności GGTA Żółtaczka, Zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT), Cholestaza, Zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny Pokrzywka Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończynyA Wylew krwi do stawu Krwawienie domięśniowe Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny do krwawienia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, Nefropatia związana z antykoagulantami Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania GorączkaA, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tym zmęczenie i astenia) Złe samopoczucie (w tym niemoc) Obrzęk miejscowyA Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH)A, zwiększenie aktywności lipazyA, Zwiększenie aktywności amylazyA Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie, wydzielina z ranyA Tętniak rzekomyC A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku < 55 lat. C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej). * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych w wybranych badaniach III fazy. Częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych, po przeprowadzeniu analizy tych badań. Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w krwawieniu”). Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. 18.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) albo płytek krwi.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów dorosłych otrzymujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym – desmopresyny – u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8- 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 25 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund. U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty – Xa (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież PT (odczynnik Neoplastin), aPTT i badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami w osoczu u dzieci. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1. Mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/l (zakresy obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, patrz tabela 13 w punkcie 5.2). W przypadku stosowania testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono progu dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem. Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności). Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są przedstawione w Tabeli 4. Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0- 3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym] 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12). Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5). 0.265 21 zgon z przyczyn naczyniowych Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zgon z przyczyn naczyniowych i zawał mięśnia sercowego Udar Zatorowość obwodowa niedotycząca OUN Zawał mięśnia sercowego 659 (5,24) 253 (1,99) 20 (0,16) 130 (1,02) 709 (5,65) 281 (2,22) 27 (0,21) 142 (1,11) 0,93 (0,83-1,03) 0,158 0,90 (0,76-1,07) 0,221 0,74 (0,42-1,32) 0,308 0,91 (0,72-1,16) 0,464 Tabela 5. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF Populacja badana: Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąᵃ⁾ Dawka terapeutyczna Poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia Poważne krwawienia Zgon z powodu krwawienia* Krwawienie do ważnych narządów* Krwotok śródczaszkowy* Zmniejszenie stężenia hemoglobiny* Transfuzja 2 lub więcej jednostek koncentratu krwinek czerwonych lub krwi całkowitej* Inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia Śmiertelność z wszystkich przyczyn Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek) Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) 1,475 (14,91) 395 (3,60) 27 (0,24) 91 (0,82) 55 (0,49) 305 (2,77) 183 (1,65) 1,185 (11,80) 208 (1,87) Warfaryna w dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0) Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) 1,449 (14,52) 386 (3,45) 55 (0,48) 133 (1,18) 84 (0,74) 254 (2,26) 149 (1,32) 1,151 (11,37) 250 (2,21) Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p 1,03 (0,96-1,11) 0,442 1,04 (0,90-1,20) 0,576 0,50 (0,31-0,79) 0,003 0,69 (0,53-0,91) 0,007 0,67 (0,47-0,93) 0,019 1,22 (1,03-1,44) 0,019 1,25 (1,01-1,55) 0,044 1,04 (0,96-1,13) 0,345 0,85 (0,70-1,02) 0,073 22 a) Populacja badana pod względem bezpieczeństwa, poddawana leczeniu * Nominalnie istotne Poza badaniem III fazy, ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i przypadki dużych krwawień.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 6 704 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie wyniki CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF. Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100 pacjento-lat. Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na 100 pacjento-lat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100 pacjento-lat. Udar mózgu lub zatorowość obwodowa poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjento-lat. Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu zapobiegania udarom i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Wskaźnik zdarzeń dla udaru niedokrwiennego wynosił 0,70 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacjento-lat. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,43 (95% CI 0,31-0,59) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) dla innych krwawień. Pacjenci poddawani kardiowersji Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5%) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n = 978) oraz u 5 (1,0%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacjentów z grupy otrzymującej rywaroksaban (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Pacjenci z wywiadem udaru lub TIA zostali wykluczeni. Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała 2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego [ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 odpowiednio). Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do schematu VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy poddani zostali PCI z założeniem stentu. Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz do profilaktyki nawrotów. Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą witaminy K aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥ 2,0).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0. W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięcy leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo. Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg raz na dobę i Rywaroksaban 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę. W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p < 0,0001 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), nominalna wartość p p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia. Tabela 6. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT Populacja badana: 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=1 731 36 (2,1%) 20 (1,2%) 14 (0,8%) 1 (0,1%) 4 (0,2%) 139 (8,1%) Enoksaparyna/VKAᵇ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=1 718 51 (3,0%) 18 (1,0%) 28 (1,6%) 0 6 (0,3%) 138 (8,1%) 20 (1,2%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność) W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), nominalna wartość p p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789). Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE Populacja badana: 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=2 419 50 (2,1%) 23 (1,0%) 18 (0,7%) 0 11 (0,5%) 249 (10,3%) 26 (1,1%) Enoksaparyna/VKAᵇ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=2 413 44 (1,8%) 20 (0,8%) 17 (0,7%) 2 (< 0,1%) 7 (0,3%) 274 (11,4%) 52 (2,2%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684) Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8. Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE Populacja badana: 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=4 150 86 (2,1%) 43 (1,0%) 32 (0,8%) 1 (< 0,1%) 15 (0,4%) 388 (9,4%) 40 (1,0%) Enoksaparyna/VKAᵇ) 3, 6 lub 12 miesięcy N=4 131 95 (2,3%) 38 (0,9%) 45 (1,1%) 2 (< 0,1%) 13 (0,3%) 412 (10,0%) 72 (1,7%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186) Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominalna wartość p p=0,0244).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. Tabela 9. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension Populacja badana: 1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=602 8 (1,3%) Placebo 6 lub 12 miesięcy N=594 42 (7,1%) Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne krwawienia Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 2 (0,3%) 5 (0,8%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 32 (5,4%) 13 (2,2%) 31 (5,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 7 (1,2%) a) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę * p<0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393) W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i rywaroksaban 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik dla główngo kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice Populacja badana: 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Dawkowanie Czas leczenia, mediana [przedział międzykwartylowy] Objawowa nawrotowa ŻChZZ Objawowy nawrotowy ZP Objawowa nawrotowa ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowość systemowa poza OUN Poważne krwawienia Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę N=1 107 349 [189-362] dni 17 (1,5%)* 6 (0,5%) 9 (0,8%) 2 (0,2%) 19 (1,7%) 6 (0,5%) 30 (2,7) 23 (2,1%)⁺ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę N=1 127 353 [190-362] dni 13 (1,2%)** 6 (0,5%) 8 (0,7%) 0 18 (1,6%) 5 (0,4%) 22 (2,0) 17 (1,5%)⁺⁺ ASA 100 mg raz na dobę N=1 131 350 [186-362] dni 50 (4,4%) 19 (1,7%) 30 (2,7%) 2 (0,2%) 56 (5,0%) 3 (0,3%) 20 (1,8) 53 (4,7%) * p<0,001(nadrzędność) rywaroksabanu 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (nadrzędność) rywaroksabanu 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14-0,47) ⁺ Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalna) ⁺⁺ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalna) Poza programem III fazy, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40-1,50), 0,91 (95% CI 0,54-1,54) i 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP. Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ/incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) w Niemczech. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,31 (95% CI 0,23-0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) dla innych krwawień. Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych zbadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, spośród których 528 otrzymywało rywaroksaban.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do poniżej wieku 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG, leczonych 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, jak potwierdzono w badaniu fazy III (patrz punkt 5.2). Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat i 54 dzieci w wieku < 2 lat. Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC ang. central venous catheter; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepica zatok żylnych mózgu (ang.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cerebral Vein and Sinus Thrombosis, CVST; 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora). Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do mniej niż 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci < 6 miesiąca z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego OUN (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie komparatora). ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie dawkami terapeutycznymi UFH (ang. unfractionated heparin), LMWH (ang. low molecular weight heparin) lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni oraz zostali przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania dostosowanych do masy ciała dawek rywaroksabanu lub grupy produktu porównawczego (heparyny, VKA) na główny okres leczenia w ramach badania wynoszący 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC). Na zakończenie głównego okresu leczenia w ramach badania powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe, które wykonano w punkcie początkowym, jeśli było to klinicznie wykonalne. W tym momencie możliwe było zakończenie leczenia w ramach badania lub według decyzji badacza kontynuacja przez łączny okres do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC przez okres do 3 miesięcy). Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień (ang. Clinically Relevant Non-Major Bleeding, CRNMB). Wszystkie kryteria skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są przedstawione w tabelach 11 i 12 poniżej. Nawrotowa ŻChZZ wystąpiła w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 5 z 165 pacjentów. Złożony punkt końcowy poważnego krwawienia i CRNMB zgłoszono u 10 z 329 pacjentów (3%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) leczonych produktem porównawczym. Korzyść kliniczną netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ plus poważne krwawienia) zgłoszono w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 7 z 165 pacjentów.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Normalizacja liczby zakrzepów w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów leczonych rywaroksabanu i u 43 z 165 pacjentów z grupy otrzymującej produkt porównawczy. Wyniki te były ogólnie podobne wśród grup wiekowych. W grupie otrzymującej rywaroksaban było 119 (36,2%) dzieci z dowolnym krwawieniem pojawiającym się w trakcie leczenia, natomiast w grupie otrzymującej produkt porównawczy 45 (27,8%). Tabela 11: Wyniki skuteczności pod koniec głównego okresu leczenia Zdarzenie Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności) Rywaroksaban N=335* 4 (1,2%, 95% CI 0,4%-3,0%) Produkt porównawczy N=165* 5 (3,0%, 95% CI 1,2%-6,6%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + bezobjawowe pogorszenie przy powtórnym badaniu obrazowym (1,5%, 95% CI 0,6%-3,4%) (3,6%, 95% CI 1,6%-7,6%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + bezobjawowe pogorszenie + brak zmian przy powtórnym obrazowaniu Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym (6,3%, 95% CI 4,0%-9,2%) 128 (38,2%, 95% CI 11,5%, 95% CI 7,3%-17,4%) 43 (26,1%, 95% CI 30,0%-43,5%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) (1,2%, 95% CI 0,4%-3,0%) 1 (0,3%, 95% CI 0,0%-1,6%) *FAS=pełny zestaw do analizy, wszystkie dzieci, które zostały zrandomizowane Tabela 12: Wyniki bezpieczeństwa stosowania na zakończenie głównego okresu leczenia Złożony punkt końcowy: poważne krwawienie + CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania) Poważne krwawienie Dowolne krwawienie wynikające z leczenia Rywaroksaban N=329* 10 (3,0%, 95% CI 1,6%-5,5%) 0 (0,0%, 95% CI 0,0%-1,1%) 119 (36,2%) Produkt porównawczy N=162* 3 (1,9%, 95% CI 0,5%-5,3%) 2 (1,2%, 95% CI 0,2%-4,3%) 45 (27,8%) * SAF = ang.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
safety analysis set, populacja objęta analizą bezpieczeństwa stosowania, wszystkie dzieci, które poddano randomizacji i otrzymały co najmniej 1 dawkę badanego leku Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu był znacząco podobny w przypadku populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ i populacji dorosłych z ZŻG/ZP, jednak stosunek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ w porównaniu do populacji dorosłych z ZŻG/ZP. Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podawano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywaroksabanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8- 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 25 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund. U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty – Xa (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież PT (odczynnik Neoplastin), aPTT i badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami w osoczu u dzieci. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa z nachyleniem bliskim 1. Mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/l (zakresy obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci, patrz tabela 13 w punkcie 5.2). W przypadku stosowania testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono progu dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem. Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności). Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są przedstawione w Tabeli 4. Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0- 3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym] 2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12). Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5). 0.265 21 zgon z przyczyn naczyniowych Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zgon z przyczyn naczyniowych i zawał mięśnia sercowego Udar Zatorowość obwodowa niedotycząca OUN Zawał mięśnia sercowego 659 (5,24) 253 (1,99) 20 (0,16) 130 (1,02) 709 (5,65) 281 (2,22) 27 (0,21) 142 (1,11) 0,93 (0,83-1,03) 0,158 0,90 (0,76-1,07) 0,221 0,74 (0,42-1,32) 0,308 0,91 (0,72-1,16) 0,464 Tabela 5. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF Populacja badana: Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąᵃ⁾ Dawka terapeutyczna Poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia Poważne krwawienia Zgon z powodu krwawienia* Krwawienie do ważnych narządów* Krwotok śródczaszkowy* Zmniejszenie stężenia hemoglobiny* Transfuzja 2 lub więcej jednostek koncentratu krwinek czerwonych lub krwi całkowitej* Inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia Śmiertelność z wszystkich przyczyn Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek) Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) 1,475 (14,91) 395 (3,60) 27 (0,24) 91 (0,82) 55 (0,49) 305 (2,77) 183 (1,65) 1,185 (11,80) 208 (1,87) Warfaryna w dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0) Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat) 1,449 (14,52) 386 (3,45) 55 (0,48) 133 (1,18) 84 (0,74) 254 (2,26) 149 (1,32) 1,151 (11,37) 250 (2,21) Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p 1,03 (0,96-1,11) 0,442 1,04 (0,90-1,20) 0,576 0,50 (0,31-0,79) 0,003 0,69 (0,53-0,91) 0,007 0,67 (0,47-0,93) 0,019 1,22 (1,03-1,44) 0,019 1,25 (1,01-1,55) 0,044 1,04 (0,96-1,13) 0,345 0,85 (0,70-1,02) 0,073 22 a) Populacja badana pod względem bezpieczeństwa, poddawana leczeniu * Nominalnie istotne Poza badaniem III fazy, ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i przypadki dużych krwawień.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono 6 704 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie wyniki CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF. Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100 pacjento-lat. Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na 100 pacjento-lat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100 pacjento-lat. Udar mózgu lub zatorowość obwodowa poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjento-lat. Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu zapobiegania udarom i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Wskaźnik zdarzeń dla udaru niedokrwiennego wynosił 0,70 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacjento-lat. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,43 (95% CI 0,31-0,59) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) dla innych krwawień. Pacjenci poddawani kardiowersji Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5%) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n = 978) oraz u 5 (1,0%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacjentów z grupy otrzymującej rywaroksaban (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Pacjenci z wywiadem udaru lub TIA zostali wykluczeni. Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała 2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego [ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 odpowiednio). Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do schematu VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy poddani zostali PCI z założeniem stentu. Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz do profilaktyki nawrotów. Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą witaminy K aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥ 2,0).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0. W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięcy leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg raz na dobę był porównywany z placebo. Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg raz na dobę i Rywaroksaban 10 mg raz na dobę porównano z 100 mg kwasu acetylosalicylowego raz na dobę. W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p < 0,0001 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), nominalna wartość p p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia. Tabela 6. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT Populacja badana: 3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=1 731 36 (2,1%) 20 (1,2%) 14 (0,8%) 1 (0,1%) 4 (0,2%) 139 (8,1%) Enoksaparyna/VKAᵇ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=1 718 51 (3,0%) 18 (1,0%) 28 (1,6%) 0 6 (0,3%) 138 (8,1%) 20 (1,2%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność) W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633-1,139), nominalna wartość p p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-0,789). Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE Populacja badana: 4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=2 419 50 (2,1%) 23 (1,0%) 18 (0,7%) 0 11 (0,5%) 249 (10,3%) 26 (1,1%) Enoksaparyna/VKAᵇ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=2 413 44 (1,8%) 20 (0,8%) 17 (0,7%) 2 (< 0,1%) 7 (0,3%) 274 (11,4%) 52 (2,2%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684) Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 8. Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE Populacja badana: 8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG Objawowa ZP i ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia Poważne krwawienia Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=4 150 86 (2,1%) 43 (1,0%) 32 (0,8%) 1 (< 0,1%) 15 (0,4%) 388 (9,4%) 40 (1,0%) Enoksaparyna/VKAᵇ) 3, 6 lub 12 miesięcy N=4 131 95 (2,3%) 38 (0,9%) 45 (1,1%) 2 (< 0,1%) 13 (0,3%) 412 (10,0%) 72 (1,7%) a) Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę b) Enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA * p<0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186) Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominalna wartość p p=0,0244).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. Tabela 9. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension Populacja badana: 1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Dawkowanie i czas leczenia Objawowa nawrotowa ŻChZZ* Rywaroksabanᵃ⁾ 3, 6 lub 12 miesięcy N=602 8 (1,3%) Placebo 6 lub 12 miesięcy N=594 42 (7,1%) Objawowa nawrotowa ZP Objawowa nawrotowa ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Poważne krwawienia Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne 2 (0,3%) 5 (0,8%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 32 (5,4%) 13 (2,2%) 31 (5,2%) 1 (0,2%) 0 (0,0%) 7 (1,2%) a) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę * p<0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393) W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i rywaroksaban 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik dla główngo kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice Populacja badana: 3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Dawkowanie Czas leczenia, mediana [przedział międzykwartylowy] Objawowa nawrotowa ŻChZZ Objawowy nawrotowy ZP Objawowa nawrotowa ZŻG ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowość systemowa poza OUN Poważne krwawienia Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę N=1 107 349 [189-362] dni 17 (1,5%)* 6 (0,5%) 9 (0,8%) 2 (0,2%) 19 (1,7%) 6 (0,5%) 30 (2,7) 23 (2,1%)⁺ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę N=1 127 353 [190-362] dni 13 (1,2%)** 6 (0,5%) 8 (0,7%) 0 18 (1,6%) 5 (0,4%) 22 (2,0) 17 (1,5%)⁺⁺ ASA 100 mg raz na dobę N=1 131 350 [186-362] dni 50 (4,4%) 19 (1,7%) 30 (2,7%) 2 (0,2%) 56 (5,0%) 3 (0,3%) 20 (1,8) 53 (4,7%) * p<0,001(nadrzędność) rywaroksabanu 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (nadrzędność) rywaroksabanu 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14-0,47) ⁺ Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalna) ⁺⁺ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalna) Poza programem III fazy, EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40-1,50), 0,91 (95% CI 0,54-1,54) i 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu, u ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu leczenia lub zapobiegania ZŻG i ZP. Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjento-lat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ/incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) w Niemczech. Krwawienie skutkujące hospitalizacją występowało ze wskaźnikami zdarzeń na 100 pacjento-lat wynoszącymi 0,31 (95% CI 0,23-0,42) dla krwawienia wewnątrzczaszkowego, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) dla krwawienia z przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) dla krwawienia z układu moczowo-płciowego i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) dla innych krwawień. Dzieci i młodzież Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych zbadano łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, spośród których 528 otrzymywało rywaroksaban.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do poniżej wieku 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG, leczonych 20 mg rywaroksabanu raz na dobę, jak potwierdzono w badaniu fazy III (patrz punkt 5.2). Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat i 54 dzieci w wieku < 2 lat. Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC ang. central venous catheter; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepica zatok żylnych mózgu (ang.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cerebral Vein and Sinus Thrombosis, CVST; 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora). Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do mniej niż 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci < 6 miesiąca z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego OUN (13 pacjentów w grupie rywaroksabanu i 9 pacjentów w grupie komparatora). ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie dawkami terapeutycznymi UFH (ang. unfractionated heparin), LMWH (ang. low molecular weight heparin) lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni oraz zostali przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania dostosowanych do masy ciała dawek rywaroksabanu lub grupy produktu porównawczego (heparyny, VKA) na główny okres leczenia w ramach badania wynoszący 3 miesiące (1 miesiąc dla dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC). Na zakończenie głównego okresu leczenia w ramach badania powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe, które wykonano w punkcie początkowym, jeśli było to klinicznie wykonalne. W tym momencie możliwe było zakończenie leczenia w ramach badania lub według decyzji badacza kontynuacja przez łączny okres do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC przez okres do 3 miesięcy). Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania był złożony punkt końcowy poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień (ang. Clinically Relevant Non-Major Bleeding, CRNMB). Wszystkie kryteria skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia. Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są przedstawione w tabelach 11 i 12 poniżej. Nawrotowa ŻChZZ wystąpiła w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 5 z 165 pacjentów. Złożony punkt końcowy poważnego krwawienia i CRNMB zgłoszono u 10 z 329 pacjentów (3%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) leczonych produktem porównawczym. Korzyść kliniczną netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ plus poważne krwawienia) zgłoszono w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej produkt porównawczy u 7 z 165 pacjentów.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Normalizacja liczby zakrzepów w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów leczonych rywaroksabanu i u 43 z 165 pacjentów z grupy otrzymującej produkt porównawczy. Wyniki te były ogólnie podobne wśród grup wiekowych. W grupie otrzymującej rywaroksaban było 119 (36,2%) dzieci z dowolnym krwawieniem pojawiającym się w trakcie leczenia, natomiast w grupie otrzymującej produkt porównawczy 45 (27,8%). Tabela 11: Wyniki skuteczności pod koniec głównego okresu leczenia Zdarzenie Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności) Rywaroksaban N=335* 4 (1,2%, 95% CI 0,4%-3,0%) Produkt porównawczy N=165* 5 (3,0%, 95% CI 1,2%-6,6%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + bezobjawowe pogorszenie przy powtórnym badaniu obrazowym (1,5%, 95% CI 0,6%-3,4%) (3,6%, 95% CI 1,6%-7,6%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + bezobjawowe pogorszenie + brak zmian przy powtórnym obrazowaniu Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym (6,3%, 95% CI 4,0%-9,2%) 128 (38,2%, 95% CI 11,5%, 95% CI 7,3%-17,4%) 43 (26,1%, 95% CI 30,0%-43,5%) Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ + poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto) (1,2%, 95% CI 0,4%-3,0%) 1 (0,3%, 95% CI 0,0%-1,6%) *FAS=pełny zestaw do analizy, wszystkie dzieci, które zostały zrandomizowane Tabela 12: Wyniki bezpieczeństwa stosowania na zakończenie głównego okresu leczenia Złożony punkt końcowy: poważne krwawienie + CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania) Poważne krwawienie Dowolne krwawienie wynikające z leczenia Rywaroksaban N=329* 10 (3,0%, 95% CI 1,6%-5,5%) 0 (0,0%, 95% CI 0,0%-1,1%) 119 (36,2%) Produkt porównawczy N=162* 3 (1,9%, 95% CI 0,5%-5,3%) 2 (1,2%, 95% CI 0,2%-4,3%) 45 (27,8%) * SAF = ang.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
safety analysis set, populacja objęta analizą bezpieczeństwa stosowania, wszystkie dzieci, które poddano randomizacji i otrzymały co najmniej 1 dawkę badanego leku Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu był znacząco podobny w przypadku populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ i populacji dorosłych z ZŻG/ZP, jednak stosunek pacjentów z dowolnym krwawieniem był wyższy w populacji dzieci i młodzieży z ŻChZZ w porównaniu do populacji dorosłych z ZŻG/ZP. Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podawano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów. Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywaroksabanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Poniższe informacje oparają się na danych uzyskanych u dorosłych. Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmₐₓ. Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku obserwowano zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci. Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabletkę rywaroksabanu 15 mg i (lub) 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Dzieci i młodzież nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Metabolizm i eliminacja U dorosłych, około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein, Bcrp). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t₁/₂) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 godziny u młodzieży do około 3 godzin u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 godziny i 1,6 godziny u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Płeć U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy mężczyznami i kobietami. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci. Różnice między grupami etnicznymi U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów dorosłych z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Brak danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenie czynności nerek U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Brak danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l. U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są podsumowane w tabeli 13. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku narządu docelowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku narządu docelowego.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza, typ 2910 (3 cPs) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane jest dostępny w blistrach z folii PVC/PVDC/Aluminium oraz pojemniku z HDPE z zakrętką z PP, zawierającą żel krzemionkowy jako środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: Blistry: 5, 10, 14, 15, 28, 30, 42, 56, 60, 90, 98, 100, 168, 196 i 200 tabletek powlekanych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka z HDPE: 30, 100, 250 i 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozgniatanie tabletek: Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Po podaniu rozgniecionych tabletek 15 mg lub 20 mg wymagane jest niezwłoczne podanie dojelitowo pokarmu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 23,25 mg laktozy jednowodnej. Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rivaroxaban Aurovitas, 15 mg: Czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „15” po drugiej stronie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rivaroxaban Aurovitas, 20 mg: Ciemnoczerwone do brązowo czerwonych, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „M” po jednej stronie tabletki i „20” po drugiej stronie. Wielkość 8,1 x 4,6 mm.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP 1. Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rivaroxaban Aurovitas w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Okres Schemat dawkowania Łączna dawka dobowa Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Dzień 1-21: 15 mg dwa razy na dobę Dzień 22 i następne: 20 mg raz na dobę 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP: 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg 4-tygodniowe leczenie pakietem startowym produktu Rivaroxaban Aurovitas jest przeznaczone dla pacjentów, którzy zmienią leczenie z 15 mg dwa razy na dobę do 20 mg raz na dobę od dnia 22 i później (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy podjęto decyzję o podaniu 15 mg raz na dobę, począwszy od dnia 22, dostępne są inne opakowania tabletek powlekanych zawierające jedynie 15 mg produktu (patrz poniżej instrukcje dotyczące dawkowania w sekcji „Szczególne grupy pacjentów”). W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas w celu zapewnienia dawki 30 mg rywaroksabanu na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia z przyjmowaniem raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rivaroxaban Aurovitas i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K ( ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na Rivaroxaban Aurovitas W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rivaroxaban Aurovitas, gdy INR wynosi ≤ 2,5. 2. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na rywaroksaban wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu rywaroksabanu. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewystarczającego działania antykoagulacyjnego w czasie zmiany leczenia rywaroksabanem na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłe właściwe działanie antykoagulacyjne.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Należy zauważyć, że rywaroksaban może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie rywaroksabanem na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno rywaroksabanem, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu. Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na Rivaroxaban Aurovitas U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie rywaroksabanu od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z Rivaroxaban Aurovitas na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Opakowania rozpoczynającego leczenie rywaroksabanu nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ jest specjalnie przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwe do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować doustnie razem z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dawkowanie
Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę produktu Rivaroxaban Aurovitas można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych Rivaroxaban Aurovitas należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych albo śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjentów otrzymujących rywaroksaban należy starannie obserwować w celu wykrycia objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban Aurovitas jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną, np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może się znacznie zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując produkt Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Aurovitas u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol, lub inhibitory proteazy HIV. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteinę P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmax rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Skutki działania erytromycyny sumują się ze skutkami zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w pewnej podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem selektyny P ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0- 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0- 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia o około 50% średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych wyniki badań układu krzepnięcia (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Interakcje
PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Rivaroxaban Aurovitas u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Rivaroxaban Aurovitas u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Rivaroxaban Aurovitas jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rivaroxaban Aurovitas ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu znaczących badaniach fazy III (patrz Tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 488 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II, i dwóch badaniach fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (patrz punkt 4.4 i “Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Dowolne krwawienie: 6,8% pacjentów 12,6% pacjentów 23% pacjentów 39,5% pacjentów 28 na 100 pacjentolat 22 na 100 pacjentolat 6,7 na 100 pacjentolat 8,38 na 100 pacjentolat# Anemia: 5,9% pacjentów 2,1% pacjentów 1,6% pacjentów 4,6% pacjentów 2,5 na 100 pacjentolat 1,4 na 100 pacjentolat 0,15 na 100 pacjentolat ** 0,74 na 100 pacjentolat *** # * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Działania niepożądane
** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. *** Zastosowano selektywne podejście do gromadzenia zdarzeń niepożądanych. # Dane z badania VOYAGER PAD Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przedstawiono poniżej w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Działania niepożądane
Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II, i dwóch badaniach fazy III z udziałem dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 Postępowanie w przypadku krwawienia). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Działania niepożądane
krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Działania niepożądane
W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w krwawieniu”). Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksenatu alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przedawkowanie
Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) albo płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przedawkowanie
Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym – desmopresyny – u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przedawkowanie
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8 – 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 25 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18 – 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16 – 36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty – Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax. Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku obserwowano zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Produkt Rivaroxaban Aurovitas 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmax) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Szczególne populacje Płeć Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy mężczyznami i kobietami. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Różnice w masie ciała Dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice między grupami etnicznymi Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22 – 535) i 32 (6 – 239) μg/l.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi. Dzieci i młodzież Pakiet startowy do leczenia rywaroksabanem jest specjalnie przeznaczony do leczenia dorosłych pacjentów i nie jest właściwy do stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione/przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza, typ 2910 (3 cPs) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pakiet startowy na pierwsze 4 tygodnie leczenia: blistry z folii PVC/PVDC-Aluminium zawierające 49 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku: 42 tabletki powlekane Rivaroxaban Aurovitas 15 mg oraz 7 tabletek powlekanych Rivaroxaban Aurovitas 20 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Rivaroxaban Aurovitas, tabletki powlekane, 15 mg; 20 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Rozgniatanie tabletek: Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Po podaniu rozgniecionych tabletek 15 mg lub 20 mg wymagane jest niezwłoczne podanie dojelitowo pokarmu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mibrex, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 72,365 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 8,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „10” z jednej strony.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego: Zalecana dawka to 10 mg rywaroksabanu przyjmowanego doustnie, raz na dobę. Początkową dawkę należy przyjąć w ciągu 6 do 10 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego, pod warunkiem utrzymanej hemostazy. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, które to jest uzależnione od rodzaju zabiegu ortopedycznego. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu biodrowego zaleca się leczenie przez 5 tygodni. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom stawu kolanowego zaleca się leczenie przez 2 tygodnie. Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć Mibrex, a potem od następnego dnia powrócić do przyjmowania go raz na dobę.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Mibrex w dawce 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Okres Dzień 1-21 Dzień 22 i następne Schemat dawkowania 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę Łączna dawka dobowa 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę 10 mg lub 20 mg Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie produktu leczniczego Mibrex rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Mibrex na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Mibrex W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Mibrex, gdy INR wynosi ≤2,5.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Mibrex wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Mibrex. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Mibrex i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Mibrex na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Mibrex może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Mibrex na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Mibrex, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Mibrex. Po przerwaniu stosowania produktu Mibrex wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Mibrex U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Mibrex od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Mibrex.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Mibrex w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). W profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP, u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania zalecanej dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: pacjenci powinni być leczeni 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Nie są dostępne dane, dlatego produkt Mibrex nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Mibrex można przyjmować razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkty 4.5 i 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Mibrex można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę Mibrex można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Mibrex są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Mibrex, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących Mibrex leczenie profilaktyczne ŻChZZ po przebytej planowanej angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, może to polegać na regularnym badaniu fizykalnym, dokładnej obserwacji drenażu rany pooperacyjnej i okresowym oznaczaniu stężenia hemoglobiny. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6 krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi produkt Mibrex należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 – 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mibrex ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i “Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA) i częstości występowania.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanetu alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie, można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Rezultat działania farmakodynamicznego U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki rywaroksabanu (czyli w czasie maksymalnego jego działania) uzyskano wartości od 13 do 25 sekund (wyjściowe wartości przed operacją 12 do 15 sekund). W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Program badań klinicznych został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. proksymalnej i dystalnej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oraz zatorowi tętnicy płucnej (ZTP) u pacjentów poddanych dużym operacjom ortopedycznym kończyn dolnych. W kontrolowanych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych III fazy programu RECORD brało udział ponad 9 500 pacjentów (u 7 050 wykonano zabieg całkowitej aloplastyki stawu biodrowego, u 2 531 wykonano zabieg całkowitej aloplastyki stawu kolanowego). Rywaroksaban, którego podawanie w dawce 10 mg raz na dobę rozpoczynano po upływie przynajmniej 6 godzin od zabiegu operacyjnego, był porównywany z enoksaparyną, której stosowanie w dawce 40 mg raz na dobę rozpoczynano na 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmₐₓ. Rywaroksaban, dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg może być przyjmowany w czasie jedzenia lub niezależnie od posiłku. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej widoczne w stanie na czczo niż po posiłku.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%). Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Szczególne populacje Płeć Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice między grupami etnicznymi Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym. u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) µg/l. Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emₐₓ. Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza, typ 2910 (5 mPas) Magnezu stearynian Otoczka tabletki (Opadry II Pink 33G34170): Hypromeloza, typ 2910 (6 mPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Rozgniecione tabletki rywaroksabanu są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym przez okres do 4 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z folii Aluminium//PVC/PVDC w tekturowych pudełkach zawierających 5, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98 lub 100 tabletek powlekanych lub blistry perforowane, jednodawkowe (Aluminium//PVC/PVDC), w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 100 x 1 lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 100 (10 opakowań po 10 x 1) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Rozgniatanie tabletek. Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu tabletek 10 mg.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mibrex, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 73,90 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Jasnożółte, okrągłe obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 8,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „2,5” z jednej strony.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Mibrex, podawany w skojarzeniu z samym kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną, jest wskazany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) z podwyższonymi biomarkerami sercowymi (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.1). Produkt Mibrex, podawany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów, u których występuje choroba wieńcowa (ang. Coronary Artery Disease, CAD) lub objawowa choroba tętnic obwodowych (ang. Peripheral Artery Disease, PAD) obciążonych wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2,5 mg dwa razy na dobę. OZW Pacjenci przyjmujący rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę powinni również przyjmować dawkę dobową 75 – 100 mg ASA lub dawkę dobową 75 – 100 mg ASA oprócz dawki dobowej 75 mg klopidogrelu lub standardowej dawki dobowej tyklopidyny. Leczenie należy regularnie kontrolować, indywidualnie dla pacjenta, pod kątem ryzyka zdarzeń niedokrwiennych w stosunku do ryzyka krwawień. Wydłużenie leczenia wykraczające poza 12 miesięcy powinno zostać wprowadzone na podstawie indywidualnej oceny pacjenta, ponieważ doświadczenie w stosowaniu do 24 miesięcy jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie produktem Mibrex należy rozpocząć jak najszybciej po stabilizacji zdarzenia OZW (w tym zabiegach rewaskularyzacji); najwcześniej 24 godziny po przyjęciu do szpitala i w momencie, gdy pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe byłoby normalnie przerwane.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
CAD/PAD Pacjenci przyjmujący rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę powinni również przyjmować dawkę dobową 75 – 100 mg ASA. U pacjentów po udanym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej (chirurgicznym lub śródnaczyniowym, w tym zabiegi hybrydowe) z powodu objawowej PAD nie należy rozpoczynać leczenia do momentu osiągnięcia hemostazy (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o regularne dokonywanie oceny oraz biorąc pod uwagę ryzyko zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z ryzykiem krwawienia. OZW, CAD/PAD Jednoczesne podawanie z terapią przeciw płytkow? U pacjentów z ostrym zdarzeniem zakrzepowym lub poddawanym procedurze naczyniowej, u których istnieje potrzeba stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeanalizować, czy stosowanie rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę powinno być kontynuowane w zależności od rodzaju zdarzenia lub procedury oraz schematu leczenia przeciwpłytkowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową badano jedynie u pacjentów: po niedawno przebytym OZW w skojarzeniu z ASA plus klopidogrelem/tyklopidyną (patrz punkt 4.1) po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD w skojarzeniu z ASA i, w razie potrzeby, krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu (patrz punkty 4.4 i 5.1) Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien kontynuować przyjmowanie zwykłej dawki zgodnie z zaleceniem w następnym zaplanowanym terminie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Mibrex W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Mibrex wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
INR – International Normalized Ratio) mogą być nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Mibrex. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Mibrex i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Mibrex na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Mibrex może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Mibrex na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Mibrex, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Mibrex. Po przerwaniu stosowania produktu Mibrex wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Mibrex U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Mibrex od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana leczenia z produktu Mibrex na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Mibrex.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Mibrex w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50 – 80 ml/min) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Ryzyko krwawienia zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Nie są dostępne dane, dlatego produkt Mibrex nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Mibrex można przyjmować razem z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkty 4.5 i 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Mibrex można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną (ang.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
UFH – Unfractionated Heparin), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Jednoczesne leczenie OZW terapią przeciwpłytkową u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie CAD/PAD za pomocą ASA u pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub jakimkolwiek udarze w ciągu ostatniego miesiąca (patrz punkt 4.4). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym pacjenci z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z OZW skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę zostało zbadane w skojarzeniu z substancjami przeciwpłytkowymi, tj. sam ASA lub ASA oraz klopidogrel/tyklopidyna. U pacjentów obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych z CAD/PAD, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę badano wyłącznie w skojarzeniu z ASA. U pacjentów po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu dwa razy na dobę badano w skojarzeniu z samą substancją przeciwpłytkową ASA lub z ASA plus krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu. Jeśli konieczne jest stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, powinno być ono krótkotrwałe; należy unikać stosowania długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi takimi jak prasugrel lub tikagrelor nie było badane i nie jest zalecane. W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Mibrex są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Mibrex, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem oprócz pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Z tego powodu należy rozważyć, pod względem profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym, stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Mibrex w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u pacjentów ze stwierdzonym zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Ponadto, po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które powodują zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, produkt Mibrex należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą produktów leczniczych z grupy pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i w związku z tym mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak: niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Pacjenci leczeni produktem Mibrex i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia. Inne czynniki ryzyka krwotoku. Podobnie jak i inne produkty przeciwzakrzepowe rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z: wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) retinopatią naczyniow? rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD: w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta. o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną. u pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca. Wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze (patrz punkt 5.1). Pacjenci z chorobą nowotworową. Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci z protezami zastawek. Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że rywaroksaban zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Mibrex nie jest zalecane u tych pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym. Pacjenci z OZW. Produkt Mibrex 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeprowadzono badanie kilku pacjentów z OZW z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym, ale dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia. Pacjenci z CAD/PAD. Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym, niezatokowym (patrz punkt 4.3). Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia rywaroksabanem 2,5 mg. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe. Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 2,5 mg rywaroksabanu i substancji przeciwpłytkowych w takich sytuacjach.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi, zgodnie z informacjami podanymi przez wytwórcę. Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2). Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej. Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza, przerwać stosowanie produktu Mibrex 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o produkcie podanymi przez wytwórcę. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji. Stosowanie produktu Mibrex należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku. Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Reakcje skórne. Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych. Mibrex zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. 8. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. 9. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Wyniki badań laboratoryjnych Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mibrex ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane takie jak: omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy (patrz Tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow?
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA) i częstości występowania. Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i jednym fazy III z udziałem dzieci i młodzieży Często: Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego), nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi), trombocytopenia Niezbyt często: Zawroty głowy, ból głowy, krwotok mózgowy, reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny Rzadko: Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy), tachykardia, niedociśnienie tętnicze, krwiak Bardzo rzadko: Eozynofilowe zapalenie płuc, krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcie Częstość nieznana: Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami Opis wybranych działań niepożądanych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu Mibrex może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”). Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanetu alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie, można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak: ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa) hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Działanie farmakodynamiczne U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie 2-4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmₐₓ. Tabletki rywaroksabanu 2,5 mg i 10 mg można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Jest to bardziej wyraźne na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dystrybucja U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Metabolizm i eliminacja Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – Breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. 28.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje Płeć Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice między grupami etnicznymi Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3-; 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). 29. Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w 2 do 4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13 – 123) i 9,2 (4,4 – 18) µg/l. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emₐₓ. Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s / (100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II. i III. fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW i CAD/PAD.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza, typ 2910 (5 mPas) Magnezu stearynian Otoczka tabletki (Opadry Yellow 03F12967): Hypromeloza, typ 2910 (6 mPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 8000 Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Rozgniecione tabletki rywaroksabanu są stabilne w wodzie i przecierze jabłkowym przez okres do 4 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z folii Aluminium/PVC/PVDC w tekturowych pudełkach zawierających 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 lub 196 tabletek powlekanych lub blistry perforowane jednodawkowe (Aluminium/PVC/PVDC), w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 100 x 1 lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 100 (10 opakowań po 10 x 1) tabletek powlekanych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Rozgniatanie tabletek: Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Żywienie dojelitowe nie jest wymagane bezpośrednio po podaniu tabletek 2,5 mg.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mibrex, 15 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu (Rivaroxabanum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 31,63 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (średnica 6,1±0,2 mm), z wytłoczoną liczbą „15” z jednej strony.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała od 30 kg do 50 kg po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie produktem Mibrex należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązanym z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie. Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki dawką 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Mibrex w dawce 20 mg raz na dobę.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Okres Dzień 1-21 Dzień 22 i następne Schemat dawkowania 15 mg dwa razy na dobę 20 mg raz na dobę Łączna dawka dobowa 30 mg 20 mg Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP 10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę Aby wspomóc zmianę dawkowania z 15 mg na 20 mg po 21 dniu, dostępne jest opakowanie produktu leczniczego Mibrex rozpoczynające leczenie na pierwsze 4 tygodnie leczenia ZŻG/ZP. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Mibrex na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Mibrex i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie produktem Mibrex u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała. Masa ciała 30-50 kg: zalecana dawka to 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa. Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana dawka to 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dla pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg przeznaczone są produkty w innych postaciach farmaceutycznych. Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno nastąpić tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie dzieci i młodzieży należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące. W razie potrzeby klinicznej leczenie można wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Po 3 miesiącach leczenia należy ocenić indywidualny stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia. W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej po zauważeniu przyjąć pominiętą dawkę, ale tylko tego samego dnia.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniem. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. 4.3 Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na produkt Mibrex Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Mibrex, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ≤ 3,0. Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów: należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Mibrex, gdy INR wynosi ≤ 2,5. W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Mibrex wartości INR będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu Mibrex. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Mibrex i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.4 Zmiana leczenia z produktu Mibrex na antagonistów witaminy K (VKA) Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Mibrex na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Mibrex może się przyczynić do podwyższonego INR. Pacjentom zmieniającym leczenie produktem Mibrex na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Mibrex, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Mibrex. Po przerwaniu stosowania produktu Mibrex wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
4.5 Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Mibrex U pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Mibrex od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). 4.6 Zmiana leczenia z produktu Mibrex na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe Przerwać stosowanie produktu Mibrex i pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Mibrex. 4.7 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dorośli: Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zatem należy zachować ostrożność stosując Mibrex w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania: Do profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Do leczenia ZŻG, leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy brać pod uwagę tylko jeśli ocenione u pacjenta ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące stosowania 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50-≤80 ml/min/1,73 m2): nie ma potrzeby dostosowania dawki, na podstawie danych u dorosłych i ograniczonych danych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m2): Produkt Mibrex nie jest zalecany, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Masa ciała Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u dorosłych (patrz punkt 5.2). Dla dzieci i młodzieży dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Płeć Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani kardiowersji Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Mibrex u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem Mibrex należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2). U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali Mibrex zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (lub 10 mg rywaroksabanu raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Dane nie są dostępne. Dlatego nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ. 4.16 Sposób podawania Dorośli Podanie doustne. Mibrex 15 mg należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Rozgniatanie tabletek Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Mibrex można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Mibrex należy natychmiast po dawce przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można również podawać przez zgłębnik żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież o masie ciała 30 kg do 50 kg Produkt leczniczy Mibrex jest przeznaczony do podania doustnego. Pacjenta należy poinformować, aby połykał tabletkę popijając płynem. Należy przyjmować ją z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent wypluje natychmiast dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od otrzymania dawki, należy podać nową dawkę. Jednak jeśli pacjent zwymiotuje po upływie 30 minut od przyjęcia, nie należy ponownie podawać dawki, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić, aby uzyskać części dawki z tabletki. Rozgniatanie tabletek U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, należy stosować inne produkty w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli zawiesina doustna nie jest natychmiast dostępna w przypadku przepisania dawek 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu, można je uzyskać poprzez rozgniecenie tabletki 15 mg lub 20 mg i wymieszanie jej z wodą lub przecierem jabłkowym przed użyciem i podanie doustne. Rozgniecioną tabletkę można podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5). Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Mibrex są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Mibrex, jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8). W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. Pomimo że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
przedawkowanie i ratujący życie zabieg chirurgiczny (patrz punkty 5.1 i 5.2). 6. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 5.1). Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia rywaroksabanem. Zaburzenia czynności nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6 krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania Mibrex u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Mibrex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m2), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. 7. Pacjenci z protezami zastawek Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca; z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że rywaroksaban zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Mibrex nie jest zalecane u tych pacjentów. 8. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani PCI z założeniem stentu Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Mibrex nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg w takich sytuacjach.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany i należy go rozważyć pod kątem pilności zabiegu diagnostycznego. Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu rywaroksabanu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania rywaroksabanu nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy. Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Mibrex 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu Mibrex należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakicholwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Mibrex zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4). Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 – 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 – 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mibrex ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow? Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA) i częstości występowania. Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów dorosłych w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i jednym fazy III z udziałem dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu Mibrex może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”. Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanetu alfa).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u dorosłych przyjmujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Dla dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę poniżej wymienione dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych oraz ostrzeżenia w punkcie 4.4. Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Mibrex u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4 krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3 krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4). Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Leki przeciwzakrzepowe Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). SSRI/SNRI Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0 – 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 – 3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu. Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4 Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy. Inne leczenie skojarzone Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Wyniki badań laboratoryjnych wyniki badań układu krzepnięcia (np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
PT, APTT, HepTest) zmieniają się, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu. Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mibrex ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow? Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA) i częstości występowania. Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów dorosłych w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i jednym fazy III z udziałem dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu Mibrex może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”. Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanetu alfa).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego. Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Interakcje
krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u dorosłych przyjmujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersi? Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Mibrex jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi, w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mibrex ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu kluczowych badaniach fazy III (patrz tabela 1). Rywaroksaban podawano łącznie 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III i 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach dorosłych i pediatrycznych fazy III Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkow? Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest przedstawiona w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA) i częstości występowania. Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów dorosłych w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu do obrotu* i w dwóch badaniach fazy II i jednym fazy III z udziałem dzieci i młodzieży Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu Mibrex może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, lub nefropatia związana z antykoagulantami. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch badań fazy II i jednego fazy III, otwartych, przeprowadzanych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ogólnie podobne między rywaroksabanem i produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U dorosłych zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”. Dostępne dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej u dorosłych, jednak nie są dostępne dane po dawkach supraterapeutycznych u dzieci. Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu u dorosłych, ale nie jest ustalony u dzieci (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanetu alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku krwawienia W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około od 5 do 13 godzin u dorosłych. Okres półtrwania u dzieci szacowany przy użyciu metod modelowania farmakokinetyki populacyjnej (popPK) jest krótszy (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Obecnie dostępne jest jednak bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u dorosłych i u dzieci przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przedawkowanie
krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1). Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u dorosłych przyjmujących rywaroksaban. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tych leków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Rezultat działania farmakodynamicznego U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8 – 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 24 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18 – 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16 – 36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01 Mechanizm działania Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi. Rezultat działania farmakodynamicznego U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio – INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8 – 16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 24 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18 – 30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16 – 36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund. W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC – trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Poniższe informacje opierają się na danych uzyskanych u dorosłych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki w postaci tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmₐₓ. Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg z posiłkiem obserwowane było zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku produkt rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban. 30. Dostępność biologiczna (AUC and Cmₐₓ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu. Dzieci i młodzież Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki u dzieci.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jak w przypadku dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie szybkości wchłaniania ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym dzieciom, tak że bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania razem z posiłkiem. Rywaroksaban 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależne od masy ciała i może być opisane funkcją allometryczną, ze średnio 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Metabolizm i eliminacja U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe. Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein). Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg. Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku. Szczególne populacje Płeć U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Różnice w masie ciała U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci. Różnice między grupami etnicznymi U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży. Zaburzenie czynności wątroby U dorosłych pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenie czynności nerek U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m2) nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne u pacjentów U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej ZŻG, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22 – 535) i 32 (6 – 239) µg/l.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG, otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, są podsumowane w tabeli 13. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku do narządu docelowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne).
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa. Rywaroksaban badano u młodych szczurów przez okres leczenia do 3 miesięcy, rozpoczynając od dnia 4 po urodzeniu i wykazano niezwiązany z dawką wzrost krwawienia okołoporodowego. Nie zaobserwowano dowodów na toksyczność w stosunku do narządu docelowego.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza, typ 2910 (5 mPas) Magnezu stearynian Otoczka tabletki (Opadry II Pink 33G240024): Hypromeloza, typ 2910 (6 MPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Triacetyna Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z folii Aluminium/PVC/PVDC w tekturowych pudełkach zawierających 10, 14, 28, 42, 98 lub 100 tabletek powlekanych lub blistry perforowane jednodawkowe (Aluminium/PVC/PVDC), w pudełkach tekturowych zawierających 10 x 1, 100 x 1 lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 100 (10 opakowań po 10 x 1) tabletek powlekanych.
CHPL leku Mibrex, tabletki powlekane, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Rozgniatanie tabletek Tabletki rywaroksabanu można rozgnieść i przygotować zawiesinę w 50 ml wody oraz podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub żołądkowy po potwierdzeniu umiejscowienia w żołądku. Następnie zgłębnik należy przepłukać wodą. Ponieważ wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania substancji czynnej, należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co może prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i tym samym mniejszej ekspozycji na substancję czynną. Po podaniu rozgniecionej tabletki rywaroksabanu 15 mg lub 20 mg należy niezwłocznie po dawce podać dojelitowo pokarm.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 2,5 mg tabletka powlekana zawiera 51 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Żółte, okrągłe tabletki (o średnicy 6 mm), z wytłoczonym napisem „893” po jednej stronie i „2½” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania produktu po zabiegu chirurgicznym lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym stawu kolanowego Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razyna dobę 20 mg 5 mg dwa razyna dobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)], zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo – żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności po zastosowaniu apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko poważnego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1). Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i/lub poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary interventions , PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists , VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis , ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major , CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2). U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania leku Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt Eliquis należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; – nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Eliquis zawiera laktozę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz punkt 4.4). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Inne terapie towarzyszące Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch produktów leczniczych, średnie AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45  M) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20  M).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20  M nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikać stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa U dorosłych bezpieczeństwo apiksabanu zostało sprawdzone w 7 badaniach klinicznych fazy III u ponad 21 000 pacjentów: u ponad 5 000 pacjentów w badaniach dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej ekspozycji przez 20 dni, 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w Tabeli 3).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku. W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabela działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według działów klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których ten produkt leczniczy stosowano w ramach zapobiegania epizodom ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP, zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawieniespojówkowe) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia(w tym hipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstośćnieznana
Krwawienie wobrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwawienie z przewodupokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawieniez żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Krwawe stolce Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawieniez dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransfer azy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnychskóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawieniez pochwy, krwawieniew obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie wmiejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne
Dodatni wynik badania na krewutajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawieniez rany, krwiak w miejscunakłucia naczynia krwionośnegoi krwawienie w miejscu założeniawenflonu), wyciek z rany, krwawieniez miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek),krwawienie śródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku. Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywny odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywnego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Można także rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa. W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu są pochodną mechanizmu działania produktu (hamowania czynnika Xa).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z udziałem dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom ® .
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi, a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na lek i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów przyjmujących apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego wyniki wskazują na mniejszą niż 1,6-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę między poziomami maksymalnym i minimalnym. Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml) Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
2,5 mg dwa razy na dobę 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagła operacja. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności apiksabanu używano testu STA ® Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa (AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C min i C max wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zapobieganie ŻChZZ: po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Program badań klinicznych apiksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ u wielu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W dwóch kluczowych, prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowych badaniach, porównujących apiksaban w dawce 2,5 mg, podawanej doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) z enoksaparyną w dawce 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów), zrandomizowano w sumie 8464 pacjentów, w tym 1262 pacjentów (618 w grupie apiksabanu) w wieku co najmniej 75 lat, 1004 pacjentów (499 w grupie apiksabanu) z niską masą ciała (≤ 60 kg), 1495 pacjentów (743 w grupie apiksabanu) z BMI ≥ 33 kg/m 2 i 415 pacjentów (203 w grupie apiksabanu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 wzięło udział 3057 pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu kolanowego. Pacjenci otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, lub enoksaparynę w dawce 40 mg, podskórnie, raz na dobę. Pierwszą dawkę apiksabanu podawano od 12 do 24 godzin po operacji, natomiast podawanie enoksaparyny rozpoczynano od 9 do 15 godzin przed operacją. Zarówno apiksaban, jak i enoksaparynę podawano przez 32-38 dni w badaniu ADVANCE-3 i przez 10-14 dni w badaniu ADVANCE-2. Na podstawie wywiadu chorobowego stwierdzono, że wśród uczestników badania ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacjentów) 46% miało nadciśnienie tętnicze, 10% – hiperlipidemię, 9% – cukrzycę, a 8% – chorobę wieńcową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej apiksabanem uzyskano statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze wszystkich przypadków ŻChZZ/wszystkie przypadki zgonu z dowolnej przyczyny oraz punktu końcowego o charakterze poważnego zdarzenia w przebiegu ŻChZZ, obejmującego proksymalną zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną nieprowadzącą do zgonu i zgon związany z ŻChZZ, w porównaniu z enoksaparyną, u pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z kluczowych badań III fazy

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADVANCE-3 (staw biodrowy) ADVANCE-2 (staw kolanowy)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni Wartość p Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni Wartość p
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba 27/1949 74/1917 147/976 243/997
zdarzeń/pacjentów 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
Odsetek zdarzeń < 0,0001 <0,0001
Względne ryzyko 0,36 0,62
95% przedział (0,22; 0,54) (0,51;
ufności (CI) 0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199
zdarzeń/pacjentów 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Odsetek zdarzeń 0,0107 0,0373
Względne ryzyko 0,40 0,50
95% CI (0,15; 0,80) (0,26;
0,97)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, obejmujących duże i CRNM krwawienie oraz wszystkie krwawienia, była podobna u pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg i enoksaparynę w dawce 40 mg (patrz Tabela 6). Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca. Tabela 6: Wyniki dotyczące krwawienia z kluczowych badań III fazy*

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę35 ± 3 dni Enoksaparyna 40 mgpodskórnie, raz na dobę35 ± 3 dni Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenci otrzymujący lek n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508
Okres otrzymywania produktu 1
Duże 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Wszystkie 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Zakończone zgonem 0 0 0 0
Duże + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Wszystkie 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszystkie kryteria rozpoznawania krwawienia obejmowały krwawienie z operowanego miejsca 1. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki enoksaparyny (przed operacją) 2. Uwzględniono zdarzenia występujące po podaniu pierwszej dawki apiksabanu (po operacji) Ogólna częstotliwość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie, niedokrwistość oraz nieprawidłowa aktywność aminotransferaz (np. aktywność AlAT) były liczbowo niższe u pacjentów stosujących apiksaban w porównaniu do enoksaparyny w badaniach II i III fazy po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. W badaniu dotyczącym operacji protezoplastyki stawu kolanowego w okresie leczenia w ramieniu apiksabanu stwierdzono 4 przypadki zatorowości płucnej, podczas gdy w ramieniu enoksaparyny nie stwierdzono żadnego przypadku. Nie wyjaśniono tej większej liczby przypadków zatorowości płucnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich jak:  przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)  wiek ≥ 75 lat  nadciśnienie tętnicze  cukrzyca  objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie ARISTOTLE W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy podwójnie zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0); pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu z warfaryną. Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=9120n (%/rok) Warfaryna N=9081n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3) wynosiła 66%. W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udarów i zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny, przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, którymi były poważne krwawienia i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku częstszego monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze. Tabela 8: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 9088n (%/rok) Warfaryna N = 9052n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
Śmiertelne 10 (0,06) 37 (0,24)
Wewnątrz- czaszkowe 52 (0,33) 122 (0,80)
Poważne+ CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
Wszystkie 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej przyczyny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Zawał mięśnia sercowego 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny. Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku po zastosowaniu warfaryny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące występowania poważnych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku CHADS 2 , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu. Badanie AVERROES W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5598 dorosłych pacjentów uznanych za nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 14 miesięcy.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, średni wynik oceny CHADS 2 wynosił 2,0, a u 13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie. Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik CHADS 2 = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%). Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości występowania udarów mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego (ASA). W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 9) w porównaniu z ASA. Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2807n (%/rok) ASA N = 2791n (%/rok) Współczynnik ryzyka(95% CI) Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32;0,62) < 0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31;0,63)
krwotoczny 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24;1,88)
Zatorowość systemowa 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03;0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgonz przyczyn naczyniowych*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53;0,83) 0,003
Zawał mięśnia sercowego 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50;1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65;1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62;1,02) 0,068

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. † Drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 10). Tabela 10: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N = 2798n (%/rok) ASA N = 2780n (%/rok) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p
Poważne* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
Ze skutkiem śmiertelnym, n 5 (0,16) 5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Poważne + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
Wszystkie 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Poważne krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH). † Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (ang. Clinically Relevant Non-Major , CRNM). Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%) i/lub u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3%) przepisanego zgodnie z lokalnymi zasadami postępowania medycznego. Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2% pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz na dobę) lub placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów uzyskano wynik > 2 w skali CHA 2 DS 2 -VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2–3), wynosił 56%, odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%. Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo było duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6 miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p < 0,0001 dla hipotezy nieniższości i wartość p < 0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku porównawczego).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR. W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo – poważne krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże – w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; dwustronna wartość p < 0,0001). W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów końcowych. W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Pacjenci poddawani kardiowersji Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1500 dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej heparynę i/lub VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po otrzymaniu co najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub, u wybranych pacjentów, w wysokości 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i/lub farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub, u wybranych pacjentów, dawki nasycającej 5 mg (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg). W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu, natomiast w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,064) udar mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku 2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości obwodowej. Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej heparynę i/lub VKA. W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i/lub VKA przed kardiowersją. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP Program badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą. Badanie AMPLIFY W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania wartość wskaźnika INR  2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres INR: 2,0-3,0). Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu wykazano redukcję częstości występowania nawrotowej objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło 0,79 (95% CI: 0,39; 1,61). W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest co najmniej równoważny enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 11). Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apixaban N=2609 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%) Ryzyko względne (95% CI)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG 20 (0,7) 33 (1,2)
ZP 27 (1,0) 23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ 12 (0,4) 15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Co najmniej równoważny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p < 0,0001) Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego podawania heparyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było poważne krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość p < 0,0001] (patrz Tabela 12). Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban N=2676 n (%) Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%) Ryzyko względne (95% CI)
Poważne 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zweryfikowanego poważnego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów leczonych enoksaparyną/warfaryną. Badanie AMPLIFY-EXT W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup leczonych apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 lub 12 miesięcy wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 roku, a u 91,7% zrandomizowanych pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 13). Tabela 13: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40)¥ 0,19(0,11; 0,33)¥
ZŻG* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
ZP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Zgon z dowolnej przyczyny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZlub zgon związany z ŻChZZ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19(0,11; 0,33) 0,20(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18(0,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33)
ZŻG niezakończona zgonem† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11(0,05; 0,26) 0,15(0,07; 0,32)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg w porównaniuz placebo Apiksaban 5,0 mg w porównaniuz placebo
n (%)
ZP niezakończony zgonem† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,27(0,09; 0,80)
Zgon związany z ŻChZZ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
¥ wartość p < 0,0001 * W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG). † U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w obu klasyfikacjach. Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było poważne krwawienie w okresie leczenia. W badaniu tym częstość występowania poważnego krwawienia w obu grupach dawek apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia poważnego + CRNM, niewielkiego krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 14).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 14: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)
2,5 mg(N=840) 5,0 mg(N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mgw porównaniu placebo Apiksaban 5,0 mgw porównaniu placebo
n (%)
Poważne 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25
(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
Poważne 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62
+ CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Niewielkie 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70
(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)
Wszystkie 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65
(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH poważne krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej). Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban. Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lymphoblastic lymphoma, LL) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 roku do < 18 lat z nowo rozpoznaną ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii w postaci asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 15). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
od 10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31 (12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży z wrodzoną lub nabytą chorobą serca SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo otrzymywali apiksaban, albo byli leczeni standardowo – w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej – antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 16). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban wyniósł 331 dni. Tabela 16: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
od 6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
od 9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
od 12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
od 18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
od 25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia nie było zgonu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny ryzyka i korzyści. Europejska Agencja Leków odroczyła zobowiązanie przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej produktem Eliquis, przeprowadzonych w jednej lub większej liczbie podgrup dzieci i młodzieży (informacje dotyczące zastosowania produktu u dzieci i młodzieży – patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C max ) stwierdzanym 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach  25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Biotransformacja i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka (BCRP). Dla populacji pediatrycznej brak danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami osocza. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano wyższe stężenia apiksabanu w osoczu niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano różnicy w wartości C max . Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 17 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 17: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n=6) i 6 (n=2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, 7 (n=6) i 8 (n=2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Płeć U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. Pochodzenie etniczne i rasa Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobnikami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej, czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne z powyższymi wynikami badania I fazy. Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży. Masa ciała Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała < 50 kg wiązała się z około o 30% wyższą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzaną u zdrowych osób. Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al-PVC/PVdC. Pudełka tekturowe zawierają 10, 20, 60, 168 oraz 200 tabletek powlekanych. Perforowane, podzielne na dawki pojedyncze blistry Al-PVC/PVdC zawierające 60×1 lub 100×1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 5 mg tabletka powlekana zawiera 103 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowe, owalne tabletki (10 mm x 5 mm), z wytłoczonym napisem „894” po jednej stronie i „5” po drugiej.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. Non-Valvular Atrial Fibrillation , NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni). Dzieci i młodzież Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Schemat dawkowania Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP 10 mg dwa razy na dobęprzez pierwsze 7 dni 20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę 10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP 2,5 mg dwa razy na dobę 5 mg

CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży ważących ≥ 35 kilogramów
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
≥ 35 10 mg dwa razy nadobę 20 mg 5 mg dwa razy nadobę 10 mg
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg należy zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych Eliquis granulat w kapsułkach otwieranych oraz Eliquis granulat powlekany w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA, produkt Eliquis należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne podawanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥ 2. Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP — nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków — nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki ” na początku punktu 4.2). Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis może być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN wykluczano z udziału w badaniach klinicznych.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) – Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit „ Zmniejszenie dawki” na początku punktu 4.2). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Pacjenci poddawani kardiowersji U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty „ Zmniejszenie dawki ” i „ Zaburzenia czynności nerek ” powyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Podanie doustne. Eliquis należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki Eliquis i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Ewentualnie tabletki Eliquis można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo – żołądkowy (patrz punkt 5.2). Rozkruszone tabletki Eliquis pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo- żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.  Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np.
CHPL leku Eliquis, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 75 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 2 (około 18 × 6 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R75”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabiegu chirurgicznym Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 110 mg 10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min) jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek o mocy 75 mg 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastykastawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil*,amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
> 81 10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 75 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 110 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 1 (około 19 × 7 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis „R110”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych Informacje na temat zalecanych dawek dabigatranu eteksylanu i czasu trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia w dniu zabiegu chirurgicznego w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia zabieguchirurgicznego Rozpoczęcie leczenia dawką podtrzymującą w pierwszym dniu po zabieguchirurgicznym Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą
Pacjenci po przebytej planowejalloplastyce stawu kolanowego jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 110 mg 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek omocy 110 mg 10 dni
Pacjenci po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego 28-35 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL30-50 ml/min) jedna kapsułka dabigatranu eteksylanu o mocy 75 mg 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci2 kapsułek omocy 75 mg 10 dni (alloplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (alloplastyka stawu biodrowego)
Pacjenci jednocześnie przyjmującywerapamil*, amiodaron, chinidynę
Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
* Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz „Szczególne grupy pacjentów” W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabiegu chirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Pominięcie dawki Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 24 godziny przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan oraz inne produkty lecznicze powinny być przyjmowane jednocześnie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1). Masa ciała Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji pierwotnej ŻChZZ u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF –zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanympozajelitowo przez przynajmniej 5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mgprzyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmującywerapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo- zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:  Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Tabela 3: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Wskazanie Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥ 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Brak dostępnych danych dla leczenia eteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 2 powyżej. Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 2 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 2 powyżej oraz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 2 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 4. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 4: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowaw mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
> 81 10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 4.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 110 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 150 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 0 (około 22 × 8 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie kod „R150”.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa ≥ II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowizwiązanemu z migotaniem przedsionków) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej5 dni
Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku ≥ 80 lat dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednejkapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil
Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci w wieku 75-80 lat Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień.
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (CrCL 30-50 ml/min)
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka,zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2. W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP. Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:  Przed rozpoczęciem leczenia eteksylanem dabigatranu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
CrCL< 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).  Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:  Podczas leczenia eteksylanem dabigatranu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych). Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault. Czas stosowania Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Wskazanie Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniemprzedsionków Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałychczynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:  CrCL ≥ 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu,  CrCL ≥ 30-< 50 ml/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania eteksylanu dabigatranu.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej. Pacjenci z ryzykiem krwawienia Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤ 80 ml/min).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4). Płeć Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii. Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 3. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 3: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w latach
11 do < 13 8 do < 9 75 150
13 do < 16 8 do < 11 110 220
16 do < 21 8 do < 14 110 220
21 do < 26 8 do < 16 150 300
26 do < 31 8 do < 18 150 300
31 do < 41 8 do < 18 185 370
41 do < 51 8 do < 18 220 440
51 do < 61 8 do < 18 260 520
61 do < 71 8 do < 18 300 600
71 do < 81 8 do < 18 300 600
10 do < 18 300 600

CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
> 81 Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy UHF jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 20 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 30 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 40 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pradaxa 20 mg granulat powlekany Pradaxa 30 mg granulat powlekany Pradaxa 40 mg granulat powlekany Pradaxa 50 mg granulat powlekany Pradaxa 110 mg granulat powlekany Pradaxa 150 mg granulat powlekany 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 20 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 30 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 40 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 50 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 110 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Każda saszetka zawiera granulat powlekany z 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany. Granulat powlekany barwy żółtawej.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Pradaxa w postaci granulatu powlekanego może być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy. Produkt leczniczy Pradaxa w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Dabigatran eteksylan w postaci granulatu powlekanego należy przyjmować dwa razy na dobę , jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin. Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci granulatu powlekanego zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelami 1 i 2. W trakcie leczenia dawkę należy dostosowywać do masy ciała i wieku. Dla zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabelach dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku poniżej 12 miesięcy. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w miesiącach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w MIESIĄCACH
2,5 do < 3 4 do < 5 20 40
3 do < 4 3 do < 6 20 40
4 do < 5 1 do < 3 20 40
3 do < 8 30 60
8 do < 10 40 80
5 do < 7 0 do < 1 20 40
1 do < 5 30 60
5 do < 8 40 80
8 do < 12 50 100
7 do < 9 3 do < 4 40 80
4 do < 9 50 100
9 do < 12 60 120
9 do < 11 5 do < 6 50 100
6 do < 11 60 120
11 do < 12 70 140
11 do < 13 8 do < 10 70 140
10 do < 12 80 160
13 do < 16 10 do < 11 80 160
11 do < 12 100 200

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Poniżej podano dogodne kombinacje saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne kombinacje. 20 mg: jedna saszetka 20 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 30 mg: jedna saszetka 30 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 40 mg: jedna saszetka 40 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 50 mg: jedna saszetka 50 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg Tabela 2: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) dla pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat. Dawki zależą od masy ciała pacjenta w kilogramach (kg) i wieku w latach .

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie

Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka w mg Całkowita dawka dobowa w mg
Masa ciała w kg Wiek w LATACH
5 do < 7 1 do < 2 50 100
7 do < 9 1 do < 2 60 120
2 do < 4 70 140
9 do < 11 1 do < 1,5 70 140
1,5 do < 7 80 160
11 do < 13 1 do < 1,5 80 160
1,5 do < 2,5 100 200
2,5 do < 9 110 220
13 do < 16 1 do < 1,5 100 200
1,5 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
16 do < 21 1 do < 2 110 220
2 do < 12 140 280
21 do < 26 1,5 do < 2 140 280
2 do < 12 180 360
26 do < 31 2,5 do < 12 180 360
31 do < 41 2,5 do < 12 220 440
41 do < 51 4 do < 12 260 520
51 do < 61 5 do < 12 300 600
61 do < 71 6 do < 12 300 600
71 do < 81 7 do < 12 300 600
10 do < 12 300 600

CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
> 81 Poniżej podano dogodne połączenia saszetek do uzyskania pojedynczych dawek zalecanych w tabeli dawkowania. Możliwe są inne połączenia. 50 mg: jedna saszetka 50 mg 140 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 110 mg 60 mg: dwie saszetki 30 mg 180 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 150 mg 70 mg: jedna saszetka 30 mg i jedna saszetka 40 mg 220 mg: dwie saszetki 110 mg 80 mg: dwie saszetki 40 mg 260 mg: jedna saszetka 110 mg i jedna saszetka 150 mg 100 mg: dwie saszetki 50 mg 300 mg: dwie saszetki 150 mg 110 mg: jedna saszetka 110 mg Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy uzgodnić z lokalnym laboratorium). Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Pacjentów z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m 2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 1 i 2. Podczas leczenia czynność nerek należy oceniać w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (takie jak hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych itp.). Czas stosowania Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka. Pominięcie dawki Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć ominiętą dawkę. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli przyjęto jedynie część dawki, nie należy w tym momencie próbować podawać drugiej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o wyznaczonej porze około 12 godzin później.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu Nie należy przerywać leczenia eteksylanem dabigatranu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia u ich dzieci objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8). Zmiana leczenia Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5). Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
UFH – Unfractionated Heparin)) (patrz punkt 4.5). Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranu. Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii eteksylanem dabigatranu na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INR powinny być interpretowane z ostrożnością. Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Granulat powlekany należy przed zażyciem zmieszać z posiłkiem i stosować wyłącznie z sokiem jabłkowym lub miękkimi pokarmami wymienionymi w instrukcji podawania.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Dawkowanie
Po zmieszaniu produktu leczniczego z posiłkiem lub sokiem jabłkowym należy podać go w ciągu 30 minut. Granulatu powlekanego nie można stosować z mlekiem ani produktami mlecznymi. Tego produktu leczniczego nie można stosować przez zgłębniki dożołądkowe. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania tego produktu leczniczego znajdują się w „Instrukcji podawania” w ulotce dla pacjenta.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  eGFR < 50 ml/min/1,73 m 2 u dzieci i młodzieży  Czynne, istotne klinicznie krwawienie  Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu  Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np.
CHPL leku Pradaxa, granulat powlekany, 50 mg
Przeciwwskazania
niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2) lub kiedy UHF jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych (patrz punkt 4.5)  Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie  Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).  Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Podobnie przy innych lekach przeciwzakrzepowych, pacjentów przyjmujących apiksaban należy uważnie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas stosowania apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku ciężkiego krwawienia podawanie apiksabanu należy przerwać (patrz punkty 4.8 i 4.9). Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawkowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego (patrz punkt 5.1). Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate , PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) albo niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5). U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym pojedynczą lub podwójną terapię przeciwpłytkową przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu należy przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku potencjalnych korzyści do możliwych zagrożeń. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z protezami zastawek serca Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów zdarzeń zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub ryzyko krwawienia byłoby niedopuszczalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to też interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Tymczasowe przerwanie stosowania produktów leczniczych Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu leczenie wznowić możliwie jak najszybciej. Znieczulenie podpajęczynówkowe / zewnątrzoponowe lub nakłucie Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na ryzyko krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego paraliżu. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko tych zdarzeń. Założone na stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe również może zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (na przykład drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do zagrożeń związanych z tą interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających je otrzymywać w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba, i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20–30 godzin (tj. 2 okresy półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po 5 godzinach od usunięcia cewnika.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak przy wszystkich nowych przeciwzakrzepowych produktach leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu u pacjentów z blokadą centralną. Hemodynamicznie niestabilni pacjenci z ZP albo pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej Ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, nie zaleca się apiksabanu w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni albo mogą być leczeni trombolitycznie lub poddani embolektomii płucnej. Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dzieci i młodzież Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dorośli pacjenci Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu w osoczu jest zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w zapobieganiu ŻChZZ przy planowej operacji alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migota- niem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu: 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Masa ciała U dorosłych mała masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2). Produkt ten należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku z tym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków zaobserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5): – w leczeniu ŻChZZ nie należy stosować apiksabanu, gdyż jego skuteczność może być mniejsza. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5). Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej. Nie zaleca się zatem stosowania tego produktu u tych pacjentów. Parametry laboratoryjne Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były niewielkie i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1). Informacje o substancjach pomocniczych Produkt Eliquis zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na granulkę powlekaną, to znaczy jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Poniższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji pediatrycznej. Inhibitory CYP3A4 i P- gp Podawanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P- gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (C max ) apiksabanu. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów jednocześnie leczonych ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Oczekuje się, że substancje czynne nieuważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z produktami leczniczymi niebędącymi silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 i P-gp Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Stosowanie apiksabanu jednocześnie z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym nie zaleca się apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4). Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3). Po skojarzonym podaniu enoksaparyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z apiksabanem (w pojedynczej dawce 5 mg) zaobserwowano addytywny wpływ na hamowanie aktywności czynnika Xa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych, gdy apiksaban stosowano jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban stosowany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub w skojarzeniu z klopidogrelem 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (w dawce 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek krwi, w porównaniu ze stosowaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wartości w wynikach badań krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C max apiksabanu. Dla apiksabanu obserwowano odpowiednie zwiększenie wartości wyników badań krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Nie obserwowano zmian wpływu naproksenu na wywołaną przez kwas arachidonowy agregację płytek krwi ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji u niektórych osób, u których stosowano jednocześnie leki przeciwpłytkowe i apiksaban, można zaobserwować wyraźniejszą odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich stosowania jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę. Inne terapie towarzyszące Podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu obu tych produktów leczniczych średnie AUC i C max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% niższe niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg z famotydyną w dawce 40 mg nie wywierało wpływu na AUC ani C max apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wykazywał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM) oraz wykazywał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. W związku z tym nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych osób, jak to opisano poniżej, apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Digoksyna Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów, w którym pośredniczy P-gp. Naproksen Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego leku z grupy NLPZ, nie wywierało wpływu na AUC ani C max naproksenu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Interakcje
Atenolol Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu. Węgiel aktywny Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy apiksaban i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu tego produktu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eliquis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dorośli pacjenci Apiksaban oceniano w ponad 7 badaniach klinicznych fazy III, w których uczestniczyło ponad 21 000 pacjentów: ponad 5000 w badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ, ponad 11 000 w badaniach dotyczących NVAF i ponad 4000 w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ, przy czym średni całkowity czas ekspozycji wynosił odpowiednio 20 dni, 1,7 lat i 221 dni (patrz punkt 5.1). Częste działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania przedstawiono w tabeli 2). W badaniach dotyczących zapobiegania ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego ogółem działania niepożądane wystąpiły u 11% pacjentów otrzymujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 10%. W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość występowania poważnych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość występowania poważnych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) – u dorosłych, u których niniejszy produkt leczniczy stosowano jako profilaktykę ŻChZZ, NVAF oraz leczenia ŻChZZ, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat, u których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 2, pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ. Tabela 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Często Często Często Często
Małopłytkowość Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często‡
Świąd Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często* Często
Obrzęk naczynioruchowy Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy† Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwotok z oka (w tym krwotok spojówkowy) Rzadko Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak Często Często Często Często
Hipotonia (w tymhipotonia okołozabiegowa) Niezbyt często Często Niezbyt często Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Bardzo często
Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie w obrębie układu oddechowego Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Często Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Krwawienie z żylaków odbytu Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Krwawienie z jamy ustnej Częstość nieznana Niezbyt często Często Częstość nieznana
Hematochezja Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł Rzadko Często Często Często
Krwawienie zaotrzewnowe Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Zwiększona aktywnośćgamma- glutamylotransferazy Niezbyt często Często Często Częstość nieznana
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Niezbyt często Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka skórna Częstość nieznana Niezbyt często Często Często
Łysienie Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często
Rumień wielopostaciowy Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Zapalenie naczyń krwionośnych skóry Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Krwawienie w obrębie mięśni Rzadko Rzadko Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwiomocz Niezbyt często Często Często Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego Niezbyt często Niezbyt często Często Bardzo często§
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Krwawienie w miejscu podania leku Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Badania diagnostyczne

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganienawrotowej ZŻG i ZP (leczenie ŻChZZ)u pacjentów dorosłych Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Dodatni wynik badania na krew utajoną Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Wylew podskórny Często Często Często Często
Krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienieśródoperacyjne Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często
Krwawienie urazowe Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
* W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego świądu. † Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub śródrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy). ‡ Obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość. § Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach klinicznych fazy II/III z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do wieku.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat był podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich częstości w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 2). U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania „często” w grupie leczonej standardowo.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Działania niepożądane
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub widocznego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może skutkować niedokrwistością pokrwotoczną. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji i stopnia lub rozległości krwawienia (patrz sekcje 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie apiksabanu może skutkować zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia, na przykład hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez okres od 3 do 7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie powodował żadnych istotnych klinicznie reakcji niepożądanych. U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnie AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało wpływu na C max .
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny, gdy był on podawany samodzielnie, do 5,3 godziny i 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po apiksabanie. W związku z tym podanie węgla aktywowanego może być korzystne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu. U pacjentów dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. W sytuacjach, w których konieczne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Brak też doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, zmodyfikowanej w oparciu o ustępowanie krwawienia. Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego andeksanet alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedawkowanie
W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku poważnego krwawienia należy rozważyć konsultację ze specjalistą w zakresie krzepnięcia krwi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa; kod ATC: B01AF02 Mechanizm działania Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwza- krzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność pro- trombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek indukowaną przez trombinę. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały skuteczność przeciwzakrzepowego działania produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają mechanizm działania produktu (hamowanie czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do podwyższenia wyników badań krzepnięcia, jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U dorosłych obserwowane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej były niewielkie i wykazywały dużą zmienność. Nie zaleca się korzystać z wyników tych do oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Apiksaban wykazuje również działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania AXA, jednak wyniki różnią się w zależności od zestawu.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora czynnika Xa. Przedstawione poniżej wyniki AXA uzyskano przy użyciu testu STA ® Liquid Anti-Xa do pomiaru aktywności apiksabanu. W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV) wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, co odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C minss i C maxss wynoszącym 50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przewidywana ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, skalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być przydatny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, na przykład w razie przedawksowania lub nagłego zabiegu chirurgicznego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 18 lat Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do < 18 lat), 44 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do < 12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do < 2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do < 28 dni). ŻChZZ potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przez maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5) dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni].
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do < 18 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania obejmowało heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparin , LMWH), heparyny niefrakcjonowane (ang. unfractionated heparin , UFH) lub antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist , VKA). W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do < 2 lat leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania ograniczało się do heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w wieku < 2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku > 2 lat.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat, których zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ. Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2 (1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem i u 1 (1,4%) pacjenta leczonego zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1;10,8). We wszystkich przypadkach dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienia zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania, przy czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). Poważne krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) (i) krwawienie śmiertelne; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/l (2 g/dl) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym radiologii interwencyjnej).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i) jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, innego niż na sali operacyjnej. Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który nie spełnia powyższych kryteriów ani dla poważnego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego z ŻChZZ.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono niewielkie krwawienia. W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – 1 zgon, przy czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118 dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma zatwierdzonego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej profilaktyki ŻChZZ. Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL ) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL ) W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z nowo zdiagnozowaną ALL lub LL, poddawanych chemioterapii indukującej polegającej na podawaniu asparaginazy przez cewnik umieszczony na stałe w centralnym dostępie żylnym, zrandomizowano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w stosunku 1:1 do grupy leczonej apiksabanem w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej albo do grupy leczonej standardowo (w której nie podawano ogólnoustrojowych leków przeciwzakrzepowych). Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 3).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 2,5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Mediana czasu ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniosła 25 dni. Tabela 3. Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 10,5 kg 0,5 mg dwa razy na dobę
10,5 do < 18 kg 1 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 2 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 2,5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował zestawienie różnych przypadków orzeczonej objawowej i bezobjawowej niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności wystąpił 31 (12,1%) razy w grupie leczonej apiksabanem i 45 (17,6%) razy w grupie leczonej standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności statystycznej. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa były oceniane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Haemostasis , ISTH). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, poważne krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów w każdej grupie leczenia. Do istotnego klinicznie krwawienia innego niż poważne (ang.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
clinically relevant non-major bleeding, CRNM) doszło u 11 pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej standardowo. Najczęstszym krwawieniem CRNM przyczyniającym się do różnicy w leczeniu było krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej standardowo. Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (TE) u dzieci i młodzieży z wrodzonymi lub nabytymi wadami serca SAXOPHONE było otwartym, wieloośrodkowym badaniem porównawczym z randomizacją w stosunku 2:1, w którym wzięli udział pacjenci w wieku od 28 dni do < 18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca, wymagający leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy leczonej apiksabanem albo do grupy leczonej standardowo antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apiksaban podawano w stałej dawce, uzależnionej od masy ciała, dającej ekspozycję porównywalną z obserwowaną u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 4). Apiksaban był dostarczany w postaci tabletek o mocy 5 mg, tabletek o mocy 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/ml. Średni czas ekspozycji w grupie leczonej apiksabanem wyniósł 331 dni. Tabela 4. Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zakres masy ciała Schemat dawkowania
6 do < 9 kg 1 mg dwa razy na dobę
9 do < 12 kg 1,5 mg dwa razy na dobę
12 do < 18 kg 2 mg dwa razy na dobę
18 do < 25 kg 3 mg dwa razy na dobę
25 do < 35 kg 4 mg dwa razy na dobę
≥ 35 kg 5 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, obejmujący łącznie poważne krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej standardowo. Częstość drugorzędowych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, czyli orzeczonego poważnego krwawienia, krwawienia CRNM i wszystkich zdarzeń związanych z krwawieniem, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, którym było odstawienie leku z powodu zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie otrzymującej apiksaban i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie zaszło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. W żadnej z grup leczenia nie nastąpił zgon.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to zostało prospektywnie zaprojektowane pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ze względu na spodziewaną niewielką częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną w tym badaniu niewielką częstość TE nie można było dokonać ostatecznej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Eliquis w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apiksaban jest szybko wchłaniany i u dzieci i młodzieży osiąga maksymalne stężenie (C max ) po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. U osób dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie produktu (C max ) występuje 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na wartości AUC ani C max apiksabanu przy dawce 10 mg. Apiksaban może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Apiksaban wykazuje farmakokinetykę liniową z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji przy dawkach doustnych do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje ograniczone wchłanianie przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność odzwierciedloną przez zmienność wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą wynoszącą odpowiednio około 20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w sporządzonej z 30 ml wody zawiesinie ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu doustnym 2 całych tabletek 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C max i AUC były odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek 5 mg. Zmniejszenie ekspozycji nie jest uważane za istotne klinicznie. Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu o mocy 5 mg w sporządzonej z 60 ml G5W zawiesinie podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach mogą mieć również zastosowanie do mniejszych dawek apiksabanu. Dystrybucja U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów. Metabolizm i eliminacja Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych około 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 l/h.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównymi szlakami metabolicznymi są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydy- nylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono aktywnych metabolitów krążących. Apiksaban jest substratem białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka. Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m 2 powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA). W badaniu CV185325, u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek, pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 5 poniżej; każdy próg odpowiada eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
u pacjentów w wieku ≥ 2 lat. Tabela 5: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek poporodowy (płeć) Zakres odniesienia GFR(ml/min/1,73 m2 pc.) Próg kwalifikowalności w odniesieniu do eGFR*
1 tydzień (mężczyźni i kobiety) 41 ± 15 ≥ 8
2–8 tygodni (mężczyźni i kobiety) 66 ± 25 ≥ 12
> 8 tygodni do < 2 lat (mężczyźni i kobiety) 96 ± 22 ≥ 22
2–12 lat (mężczyźni i kobiety) 133 ± 27 ≥ 30
13–17 lat (mężczyźni) 140 ± 30 ≥ 30
13–17 lat (kobiety) 126 ± 22 ≥ 30

CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
* Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg został zdefiniowany jako eGFR < 30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku < 2 lat odpowiadają eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat. Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 ml/min/1,73 m 2 pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 pc.).
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). U dorosłych nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek nie miały wyraźnego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa. U dorosłych uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36% po jego podaniu w pojedynczej dawce 5 mg bezpośrednio po hemodializie, w porównaniu do wartości obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała AUC apiksabanu o 14% u tych pacjentów z ESRD, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 ml/min. W związku z tym mało prawdopodobne jest, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym podczas przedawkowania apiksabanu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem dorosłych, w którym porównywano 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa A w skali Childa-Pugh: wynik 5 (n = 6) i wynik 6 (n = 2)] oraz 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [klasa B w skali Childa-Pugh: wynik 7 (n = 6) i wyniki 8 (n = 2)] z 16 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany w hamowaniu aktywności czynnika Xa i INR były porównywalne u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych. Płeć Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży. U osób dorosłych ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa u kobiet niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i rasa Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i rasą u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. U dorosłych z masą ciała > 120 kg ekspozycja na apiksaban była około 30% mniejsza, natomiast u osób z masą ciała < 50 kg była ona około 30% większa niż u osób o masie ciała od 65 do 85 kg. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna U osób dorosłych zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi PD [działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR, PT, aPTT] oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (od 0,5 do 50 mg). Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na liniową zależność między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy oraz toksyczności u dzieci i młodzieży, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były związane z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia krwawienia. Wynik ten należy jednak interpretować ostrożnie, gdy jest on ekstrapolowany na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku w badaniach nieklinicznych w porównaniu z ludźmi.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu (C max około 8, AUC około 30), prawdopodobnie wskutek aktywnego transportu do mleka.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sodu laurylosiarczan (E487) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po zmieszaniu z wodą, preparatem do żywienia niemowląt lub sokiem jabłkowym ten płynny produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 2 godzin. Ten produkt leczniczy zmieszany z przecierem jabłkowym należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulkę powlekaną 1 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 3 × 0,5 mg Saszetka z folii aluminiowej z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca granulki powlekane 4 × 0,5 mg Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek.
CHPL leku Eliquis, granulki, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Szczegółowa instrukcja przygotowywania i podawania dawki znajduje się w „Instrukcji stosowania”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Eliquis 2 mg granulki powlekane w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eliquis 0,5 mg granulka powlekana w saszetce Każda saszetka zawiera jedną granulkę powlekaną 0,5 mg apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 10 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 1,5 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera trzy granulki powlekane 0,5 mg (1,5 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 30 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Eliquis 2,0 mg granulki powlekane w saszetce Każda saszetka zawiera cztery granulki powlekane 0,5 mg (2 mg) apiksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 40 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulki powlekane 0,5 mg pakowane w saszetki zawierające 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg Barwa różowa, kształt okrągły (średnica 3 mm)
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do < 35 kg Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka apiksabanu jest uzależniona od masy ciała pacjenta, jak to przedstawiono w tabeli 1. Dawkę należy modyfikować, zgodnie z danym przedziałem masy ciała, w miarę leczenia. U pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg tabletki powlekane Eliquis o mocy 2,5 mg i 5 mg można podawać dwa razy na dobę, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej. Instrukcje dotyczące dawkowania znajdują się w charakterystykach produktów leczniczych Eliquis 2,5 mg tabletki powlekane i Eliquis 5 mg tabletki powlekane. W przypadku masy ciała niewymienionej w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Tabela 1.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży, w zależności od masy ciała w kg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie

Dni 1–7 Dzień 8. i kolejne
Postaćfarmaceutyczna Masaciała (kg) Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa Schematdawkowania Maksymalnadawka dobowa
Granulat w kapsułkach otwieranych0,15 mg od 4 do< 5 0,6 mg dwa razy na dobę 1,2 mg 0,3 mg dwa razy na dobę 0,6 mg
Granulki powlekane w saszetkach0,5 mg, 1,5 mg,2,0 mg od 5 do< 6 1 mg dwarazy na dobę 2 mg 0,5 mg dwarazy na dobę 1 mg
od 6 do< 9 2 mg dwarazy na dobę 4 mg 1 mg dwarazy na dobę 2 mg
od 9 do< 12 3 mg dwarazy na dobę 6 mg 1,5 mg dwarazy na dobę 3 mg
od 12 do< 18 4 mg dwarazy na dobę 8 mg 2 mg dwarazy na dobę 4 mg
od 18 do< 25 6 mg dwarazy na dobę 12 mg 3 mg dwarazy na dobę 6 mg
od 25 do< 35 8 mg dwarazy na dobę 16 mg 4 mg dwarazy na dobę 8 mg
Tabletkipowlekane 2,5 mg i 5 mg ≥ 35 10 mg dwa razy na dobę 20 mg 5 mg dwa razy na dobę 10 mg

CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia Zmiany leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na produkt Eliquis (i odwrotnie) można dokonać przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Nie należy podawać tych produktów leczniczych jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt Eliquis U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (ang.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
vitamin K antagonist , VKA) przy zmianie leczenia na produkt Eliquis należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu Eliquis, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) wyniesie < 2. Zmiana leczenia z produktu Eliquis na VKA Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży. W przypadku zmiany leczenia z produktu Eliquis na VKA produkt Eliquis należy nadal podawać przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu Eliquis i VKA należy oznaczyć INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu Eliquis. Jednoczesne stosowanie produktu Eliquis i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość INR wyniesie ≥ 2. Zaburzenia czynności nerek Dorośli pacjenci U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2); – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromole/l), w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy zmniejszyć dawkę według (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5 2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2): – w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; – w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę. Brak danych klinicznych dotyczących apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub dializowanych, dlatego nie zaleca się tego produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eliquis należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugh).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – powyżej 2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania produktu Eliquis w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Eliquis należy wykonać badania czynności wątroby. Masa ciała Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2). Płeć Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Eliquis u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Eliquis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Granulki powlekane Eliquis należy wymieszać z wodą, preparatem do żywienia niemowląt, sokiem jabłkowym lub przecierem jabłkowym, zgodnie z instrukcją stosowania. Płynną mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin. Mieszaninę w postaci przecieru jabłkowego należy podać natychmiast. Alternatywnie, w przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, płynną mieszaninę można podawać przez zgłębnik gastrostomijny lub zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowa instrukcja stosowania tego produktu leczniczego znajduje się w „Instrukcji stosowania”.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynne, istotne klinicznie krwawienie.  Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).  Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub okulistyczną, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
CHPL leku Eliquis, granulat, 1,5 mg
Przeciwwskazania
 Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, na przykład heparyną niefrakcjonowaną (ang. unfractionated heparin , UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem, eteksylatem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LE CZNICZEGO Tiopental Panpharma, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Tiopental Panpharma, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 500 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 470 mg tiopentalu sodu). Jedna fiolka zawiera 1000 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 940 mg tiopentalu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu, tj. 2,30 mmol sodu w jednej fiolce. Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu, tj. 4,61 mmol sodu w jednej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZN A Żółtawobiały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest stosowany: W celu krótkotrwałego znieczulenia bez intubacji (krótkotrwałe znieczulenie podczas zabiegów chirurgicznych niewymagające żadnego przygotowania do sztucznego oddychania), W celu indukcji znieczulenia ogólnego z intubacją lub bez intubacji (indukcji dłuższego znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych z przygotowaniem pacjenta do sztucznego oddychania lub bez takiego przygotowania). Uwaga: Jak w przypadku wszystkich barbituranów konieczne jest podanie leku przeciwbólowego podczas przeprowadzania znieczulenia produktem leczniczym Tiopental Panpharma.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować wyłącznie, gdy dostępny jest wykwalifikowany personel i niezbędny sprzęt specjalistyczny do resuscytacji i intubacji dotchawiczej w celu leczenia nagłych przypadków medycznych, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Dawkowanie Dawka zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia. Poniższe informacje podano jedynie jako ogólne wytyczne. Optymalną skuteczność można osiągnąć najbezpieczniej poprzez podawanie kilku małych dawek w powolnych wstrzyknięciach. Dla indukcji znieczulenia ogólnego dawka dla wstrzyknięcia dożylnego średnio wynosi 5 mg tiopentalu sodowego na kilogram masy ciała. Czas utrzymywania się działania wynosi od 6 do 8 minut. Na ogół dawkę od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego wstrzykuje się powoli przez 20 sekund. Podanie dodatkowych dawek zależy od wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
W przypadku krótkotrwałego znieczulenia całkowita dawka nie powinna zasadniczo być większa niż podwójna dawka indukująca znieczulenie wynosząca od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego. Całkowita dawka wymagana w przypadku zabiegu chirurgicznego może wynosić od 400 do 1000 mg tiopentalu sodowego. Wstrzyknięcie dożylne pojedynczej dawki (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. Można podawać kilka wstrzyknięć. W kilku przypadkach wykazano zjawisko ostrej tolerancji, tj. może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu powtórzenia takiego samego działania. Z drugiej strony, jeśli podawane są kolejne dawki, należy pamiętać, że substancja ulega kumulacji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W związku ze spowolnieniem metabolizmu u osób w podeszłym wieku należy spodziewać się zwiększonego działania produktu leczniczego. Dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Pacjenci z chorobą nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę odpowiednio do nasilenia choroby. Sposób podawania W przypadku podawania znieczulenia we wstrzyknięciu produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest rozpuszczany w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu, a następnie powoli wstrzykiwany dożylnie (patrz punkt 4.4). Można podawać kilka wstrzyknięć. Kilka razy obserwowano zjawisko ostrej tolerancji. Oznacza to, że może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu osiągnięcia takiego samego działania. Z drugiej strony, substancja może ulegać kumulacji po ponownym podaniu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie należy stosować w następujących przypadkach: w przypadku znanej nadwrażliwości na barbiturany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi i lekami psychotropowymi (leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych/psychiatrycznych), nadciśnienia tętniczego, wstrząsu i stanu astmatycznego. Podawanie barbituranów jest przeciwwskazane u pacjentów z porfirią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować u pacjentów ostrożnie w następujących przypadkach: obturacyjna choroba układu oddechowego (zaburzenia oddychania w związku ze zwężeniem dróg oddechowych np. w astmie oskrzelowej), hipowolemia, ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby, niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, ciężki zawał mięśnia sercowego lub inne ciężkie uszkodzenie mięśnia sercowego, zaburzenia metaboliczne, w tym cukrzyca, ciężkie choroby mięśni, u niemowląt. Istnieje ryzyko ciężkiego niedociśnienia w przypadku szybkiego wstrzyknięcia (np. wstrzyknięcie w postaci bolusa). Z tego względu produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy podawać powoli. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma nie jest przeznaczony do podawania w ciągłej infuzji. Martwicę tkanek obserwowano po ciągłym podawaniu produktu leczniczego Tiopental Panpharma w infuzji trwającej ponad kilka godzin.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu. W takich przypadkach tiopental można stosować tylko, jeśli spełniono wszystkie warunki wstępne obejmujące dostępność personelu i sprzętu do leczenia ewentualnych nagłych stanów, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Zastosowanie u pacjentów neurologicznych z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym Stosowanie tiopentalu było związane ze zgłoszeniami ciężkiej lub nawracającej hipokaliemii podczas infuzji. Ciężka hiperkaliemia z odstawienia może wystąpić po zakończeniu infuzji tiopentalu. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia hiperkaliemii z odstawienia podczas ustalania terapii tiopentalem. Przypadkowe wstrzyknięcia wewnątrztętnicze i okołożylne Należy absolutnie zapobiec okołożylnemu i wewnątrztętniczemu wstrzyknięciu roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ponieważ wstrzyknięcie okołożylne lub wewnątrztętnicze podanie roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma może spowodować ciężką martwicę tkanek i związane z tym powikłania oraz bardzo bolesne zapalenie nerwów.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest bezpieczne dożylne podanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma. W przypadku podania okołożylnego należy unieruchomić całe ramię i podjąć wszelkie czynności zmierzające do zaaspirowania uprzednio wstrzykniętego roztworu za pomocą założonej na stałe kaniuli. Proces gojenia można przyspieszyć, stosując wilgotne okłady, jeśli możliwe nasączone alkoholem. W przypadku wstrzyknięcia większych objętości można zastosować leki przyspieszające dyfuzję (np. hialuronidazę). Ponadto bezpośrednio sąsiadujący obszar okołożylny można nasączyć 1% roztworem nowokainy. W celu rozcieńczenia roztworu produktu leczniczego Tiopental Panpharma, który przeniknął do tkanek, należy podać podskórnie izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dzieci i młodzież Podczas procedur diagnostycznych lub terapeutycznych w obrębie górnych dróg oddechowych można spodziewać się hiperrefleksji (wzmożone odruchy) i skurczu krtani (skurcz strun głosowych), szczególnie u dzieci.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych oraz produkt Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na produkt leczniczy Tiopental Panpharma wpływ mają następujące leki: W leczeniu skojarzonym z innymi lekami o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepiny) lub stosowaniu z alkoholem należy brać pod uwagę, że takie stosowanie może powodować dodatkowe działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. Dotyczy to również depresji ośrodka oddechowego (opioidy). Także substancje, które konkurują z produktem leczniczym Tiopental Panpharma o wiązania z białkami osoczowymi, takie jak sulfonamidy, mogą nasilać działanie produktu leczniczego Tiopental Panpharma i prowadzić do zmniejszenia wymaganej dawki indukującej. Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera wpływ na inne leki: Jeśli produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest kilkukrotnie stosowany w krótkich odstępach czasu, należy pamiętać, że może on wywierać działanie indukujące na enzymy wątrobowe.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
Może to powodować przyspieszenie rozpadu innych leków, takich jak pochodne kumaryny, kortykosteroidy i doustne środki antykoncepcyjne, a w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Ponadto zwiększa działanie toksyczne metotreksatu. Niezgodności farmaceutyczne z innymi lekami: Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie wolno mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji (z wyjątkiem: wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu). Ponadto roztworu po rekonstytucji nie wolno podawać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Roztwory produktu leczniczego Tiopental Panpharma po rekonstytucji mogą powodować reakcję zasadową i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie kaniuli podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w powstałym roztworze.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Interakcje
Stosowanie tiopentalu z jedzeniem i piciem Przed, a także po znieczuleniu w żadnych okolicznościach nie wolno spożywać żadnych napojów ani jedzenia zawierających alkohol.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane na temat stosowania tiopentalu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach epidemiologicznych prowadzonych u ludzi (narażenie podczas pierwszych czterech tygodni ciąży) nie stwierdzono żadnego działania teratogennego. Noworodki matek narażonych w okresie ciąży na tiopental wykazywały objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu odstawiennego. Tiopental przenika przez łożysko. Z tego względu znieczulenie ogólne przy użyciu tiopentalu u kobiet w ciąży można stosować wyłącznie, jeśli jest bezwzględnie konieczne i po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści. W przypadku podania tego produktu leczniczego podczas porodu należy obserwować noworodki ze względu na działania hamujące na ośrodek oddechowy. Karmienie piersi? Tiopental przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stężenia tego produktu leczniczego we krwi karmionych niemowląt mogą być większe niż u matki z powodu niedojrzałości metabolizmu. Tiopental jest wykrywany w mleku ludzkim do 36 godzin po wstrzyknięciu. W tym okresie nie należy karmić piersią.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tiopental Panpharma wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po znieczuleniu z zastosowaniem produktu leczniczego Tiopental Panpharma zdolność do szybkiego i skutecznego reagowania na nieoczekiwane i nagłe zdarzenia może być ograniczona. Z tego powodu pacjenci po zabiegu chirurgicznym w warunkach ambulatoryjnych nie powinni prowadzić samochodu ani innego pojazdu. Pacjenci powinni pod opieką wrócić do domu i w żadnych okolicznościach nie mogą spożywać alkoholu. W tym czasie pacjenci nie powinni obsługiwać żadnych urządzeń elektrycznych ani maszyn, ani wykonywać żadnej pracy bez stabilnego punktu podparcia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość możliwych działań niepożądanych wymieniono poniżej: bardzo często (≥1/10) często (<1/10 do ≥1/100) niezbyt często (<1/100 do ≥1/1 000) rzadko (<1/1 000 do ≥1/10 000) bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne i rzekomoalergiczne, np. skurcz oskrzeli i skurcz krtani, zmiany skórne w postaci wysypki i obrzęku. Bardzo rzadko: Ciężkie reakcje uczuleniowe ze wstrząsem anafilaktycznym i hemolityczną niedokrwistością na tle uczuleniowym z uszkodzeniem nerek. Nieznana: Reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia psychiczne Często: Reakcje psychiczne w postaci euforii (częstość występowania od 10 do 12%) i marzenia senne (częstość występowania ok. 40%), również koszmary senne. Zaburzenia naczyniowe Nieznana: Ból w obrębie naczynia krwionośnego po wstrzyknięciu dożylnym, zakrzepica, zapalenie żyły.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Hipowentylacja z krótkotrwałym bezdechem, czkawka podczas samodzielnego oddychania i podczas oddychania przez maskę (częstość występowania od 2 do 5%, zależnie od ilości podanego produktu leczniczego). Nieznana: Kaszel i kichanie. Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana: Nudności i wymioty (spowodowane przez inny lek podany w skojarzeniu). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana: Niewydolność nerek, wielomocz (po podaniu dużych dawek). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana: Zależnie od wielkości i miejsca wstrzyknięcia dożylnego: ból nerwów po wstrzyknięciu dożylnym; zakrzepica, zapalenie żyły. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana: hipokaliemia, hiperkaliemia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Typowym objawem przedawkowania jest nagłe zmniejszenie ciśnienia krwi, które może prowadzić do wstrząsu. W wyniku niedostatecznej czynności pompowania krwi przez serce może wystąpić obrzęk płucny. Spadek ciśnienia krwi może również wynikać z wystąpienia reakcji uczuleniowej; jednak taka reakcja zwykle występuje w połączeniu z uczuleniowymi reakcjami skórnymi. Przedawkowanie może powodować trwałą niewydolność oddechową lub zatrzymanie oddychania, które mogą zagrażać życiu po odłączeniu pacjenta od sztucznego oddychania. Występuje nagłe zmniejszenie temperatury ciała. Leczenie jest objawowe i powinno być prowadzone w warunkach intensywnej terapii: W celu utrzymania czynności oddychania generalnie wymagana jest aspiracja dróg oddechowych, intubacja i podłączenie pacjenta do respiratora. Leczenie za pomocą infuzji preparatów zwiększających objętość osocza jest wskazane jako środek przeciwdziałający zmniejszeniu ciśnienia krwi i przeciwwstrząsowy.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedawkowanie
Do roztworu do infuzji można dodać dopaminę (od 2 do 5 μg/kg mc./min) lub norepinefrynę (noradrenalina od 0,1 do 0,2 μg/kg mc./min). Należy doprowadzić temperaturę ciała do prawidłowej wartości.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmaceutyczna: Barbiturany, zwykłe Kod ATC: N01AF03 Po podaniu klinicznej dawki indukującej oznaki pobudzenia są względnie małe. Niemniej, zależnie od wielkości dawki, mogą wystąpić mimowolne ruchy i drżenie mięśni. Tiopental powoduje zależne od wielkości dawki zahamowanie ośrodka oddechowego. Tiopental może zmniejszać zapotrzebowanie mózgu na tlen i perfuzję mózgową do 45% w porównaniu do stanu przytomności pacjenta. Te zmiany wyraźnie są związane z działaniem znieczulającym. W przypadkach zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego tiopental powoduje jego zmniejszenie przez ponad 10 minut po podaniu pojedynczej dawki. Zmniejszone jest również ciśnienie wewnątrzgałkowe. Tiopental hamuje zwiększoną aktywność mózgu, objawiającą się drgawkami lub nawet widoczną jedynie w EEG. W dawce indukującej wynoszącej 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u pacjentów ze zdrowym sercem tiopental powoduje jedynie nieznaczne zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego. Częstość akcji serca wzrasta o 30% i występuje bardzo nieznaczny spadek maksymalnej szybkości wzrostu ciśnienia w lewej komorze. Występuje umiarkowane zmniejszenie wskaźnika sercowego i objętości wyrzutowej; całkowita oporność obwodowa wzrasta o 10%. Perfuzja wieńcowa i zużycie tlenu w mięśniu sercowym wzrastają w takim samym stopniu i dlatego różnica tętniczo-żylna w zakresie tlenu pozostaje praktycznie taka sama. Te zmiany ogólne i w zakresie hemodynamiki wieńcowej są znikome u pacjentów z prawidłową rezerwą wieńcową. Tiopental prowadzi do zmniejszenia czynności nerek. Natomiast podanie dużych dawek powoduje wielomocz. Tiopental hamuje wydzielanie epinefryny (adrenaliny) i redukuje działanie zwiększonej aktywności reniny w osoczu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Pojedyncze wstrzyknięcie dożylne (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. W ciągu pierwszych minut po wstrzyknięciu 55% dostępnego barbituranu ulega dystrybucji do narządów o dużym przepływie krwi. W związku z dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach (lipidach) ten produkt leczniczy szybko przekracza barierę krew-mózg. Z tego względu mózg szybko zużywa znaczne ilości substancji. Maksymalne działanie na OUN można zaobserwować po upływie jednej minuty. W wyniku następującej redystrybucji stężenie we krwi gwałtownie się zmniejsza, a działanie znieczulające zostaje zniesione. Po podaniu dawki 6,7 mg tiopentalu sodowego/kg mc. okres półtrwania fazy dystrybucji wynosi 8,5 minuty, a faza redystrybucji 62,7 minuty. Tiopental łatwo przenika przez łożysko i ulega dystrybucji do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Tiopental jest metabolizowany głównie w wątrobie w wyniku reakcji utleniania i odsiarczania. W rezultacie powstaje produkt rozkładu pentobarbital, który również ma działanie nasenne. Tiopental jest niemal całkowicie metabolizowany w organizmie do nieczynnych metabolitów z bardzo niewielkim odsetkiem wydalanym w postaci niezmienionej z moczem, niezależnie od badanego gatunku, człowieka czy zwierzęcia. Enzymy uczestniczące w metabolizmie tiopentalu nie zostały jeszcze w pełni poznane. Eliminacja Tiopental i jego nieczynne metabolity są głównie wydalane przez nerki. Wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11,6 godziny. Ze względu na mały stopień metabolizmu i powolną redystrybucję z tkanki tłuszczowej, tiopental ma stosunkowo długie działanie rezydualne. Dlatego też, po podawaniu kilku wstrzyknięć, należy brać pod uwagę możliwość kumulacji. Nie wolno przekraczać wskazanej całkowitej dawki.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z niewydolnością nerek wymagane jest podanie znacznie mniejszych dawek do indukcji znieczulenia. U pacjentów z mocznicą lub marskością wątroby można spodziewać się nasilenia działania w związku ze zmianą białek osoczowych.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie a) Toksyczność po podaniu wielokrotnym Przewlekłe zatrucie produktem znieczulającym podawanym we wstrzyknięciu można wykluczyć ze względu na sposób jego podawania. b) Genotoksyczność i rakotwórczość Tiopental nie został dostatecznie zbadany, aby określić jego genotoksyczność. Na podstawie wcześniejszych badań nie ma dowodów na działanie mutagenne. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości. c) Toksyczny wpływ na reprodukcję Opublikowane badania na zwierzętach (w tym naczelnych) w dawkach powodujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie pokazują, że stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może być związane z przedłużającymi się niedoborami poznawczymi. Znaczenie kliniczne tych nieklinicznych wyników nie jest znane.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
d) Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, lecz wystąpiły u zwierząt po zastosowaniu dawek terapeutycznym jak u ludzi i zostały ocenione jako potencjalnie istotne dla zastosowania klinicznego, obejmują: Badania na szczurach wykazały znaczne zwiększenie obrzęku płuc i wynikającej z tego śmiertelności w przypadku tiopentalu stosowanego w skojarzeniu z pentoksyfiliną w porównaniu do tiopentalu stosowanego w monoterapii. Tego działania prowadzącego do śmierci nie obserwowano, gdy przestrzegano odstępu czasowego pomiędzy podaniem tiopentalu i pentoksyfiliny. Nie są znane żadne badania u ludzi, które mogłyby potwierdzić tę interakcję.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6. Roztwory przygotowane z tiopentalem mają silnie zasadowy odczyn i wykazują niezgodność z roztworami zwiększającymi objętość krwi oraz roztworami wspomagającymi do znieczulenia o odczynie kwaśnym, ponieważ może nastąpić wytrącenie osadu i zatkanie igły podczas wstrzykiwania. Z tego samego powodu nie można wykluczyć zmian chemicznych w dodanym roztworze. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po rekonstytucji Wykazano, że roztwór po rekonstytucji zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań przez 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania produktu leczniczego, które zwykle nie powinny przekraczać 9 godzin w temperaturze poniżej 25°C i 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli rekonstytucja produktu leczniczego nie została przeprowadzona w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Do jednorazowego użycia po rekonstytucji. Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 mL fiolki z bezbarwnego szkła (typ III) z korkiem bromobutylowym pokrytym teflonem, aluminiowym uszczelnieniem oraz niebieskim lub szarym wieczkiem z PP (niebieskie dla dawki 500 mg, a szare dla 1 g), w tekturowym pudełku.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1, 10, 25 i 50 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań: Produkt leczniczy Tiopental Panpharma 500 mg i 1000 mg jest stosowany jako 2,5% i 5% roztwór do wstrzykiwań. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 500 mg należy rozpuścić w 10 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. W przypadku 2,5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 40 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku 5% roztworu do wstrzykiwań zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tiopental Panpharma 1000 mg należy rozpuścić w 20 mL wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworze chlorku sodu. Nie należy podawać jakiegokolwiek roztworu tego produktu leczniczego z widocznym osadem. Roztwory należy zastosować niezwłocznie po przygotowaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LE CZNICZEGO Tiopental Panpharma, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Tiopental Panpharma, 1g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 500 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 470 mg tiopentalu sodu). Jedna fiolka zawiera 1000 mg tiopentalu sodu i węglanu sodu (co odpowiada 940 mg tiopentalu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Tiopental Panpharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 53 mg sodu, tj. 2,30 mmol sodu w jednej fiolce. Tiopental Panpharma 1 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 106 mg sodu, tj. 4,61 mmol sodu w jednej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZN A Żółtawobiały proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest stosowany: W celu krótkotrwałego znieczulenia bez intubacji (krótkotrwałe znieczulenie podczas zabiegów chirurgicznych niewymagające żadnego przygotowania do sztucznego oddychania), W celu indukcji znieczulenia ogólnego z intubacją lub bez intubacji (indukcji dłuższego znieczulenia podczas zabiegów chirurgicznych z przygotowaniem pacjenta do sztucznego oddychania lub bez takiego przygotowania). Uwaga: Jak w przypadku wszystkich barbituranów konieczne jest podanie leku przeciwbólowego podczas przeprowadzania znieczulenia produktem leczniczym Tiopental Panpharma.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Tiopental Panpharma należy stosować wyłącznie, gdy dostępny jest wykwalifikowany personel i niezbędny sprzęt specjalistyczny do resuscytacji i intubacji dotchawiczej w celu leczenia nagłych przypadków medycznych, takich jak niewydolność oddechowa i zatrzymanie oddychania. Dawkowanie Dawka zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia. Poniższe informacje podano jedynie jako ogólne wytyczne. Optymalną skuteczność można osiągnąć najbezpieczniej poprzez podawanie kilku małych dawek w powolnych wstrzyknięciach. Dla indukcji znieczulenia ogólnego dawka dla wstrzyknięcia dożylnego średnio wynosi 5 mg tiopentalu sodowego na kilogram masy ciała. Czas utrzymywania się działania wynosi od 6 do 8 minut. Na ogół dawkę od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego wstrzykuje się powoli przez 20 sekund. Podanie dodatkowych dawek zależy od wrażliwości pacjenta i pożądanej głębokości znieczulenia.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
W przypadku krótkotrwałego znieczulenia całkowita dawka nie powinna zasadniczo być większa niż podwójna dawka indukująca znieczulenie wynosząca od 100 do 200 mg tiopentalu sodowego. Całkowita dawka wymagana w przypadku zabiegu chirurgicznego może wynosić od 400 do 1000 mg tiopentalu sodowego. Wstrzyknięcie dożylne pojedynczej dawki (od około 3 do 4 mg tiopentalu sodowego/kg mc.) powoduje utratę przytomności w ciągu 10 sekund i utrzymywanie się znieczulenia przez 3–5 minut. Można podawać kilka wstrzyknięć. W kilku przypadkach wykazano zjawisko ostrej tolerancji, tj. może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu powtórzenia takiego samego działania. Z drugiej strony, jeśli podawane są kolejne dawki, należy pamiętać, że substancja ulega kumulacji.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W związku ze spowolnieniem metabolizmu u osób w podeszłym wieku należy spodziewać się zwiększonego działania produktu leczniczego. Dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawkę. Pacjenci z chorobą nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę odpowiednio do nasilenia choroby. Sposób podawania W przypadku podawania znieczulenia we wstrzyknięciu produkt leczniczy Tiopental Panpharma jest rozpuszczany w wodzie do wstrzykiwań lub w 0,9% roztworze chlorku sodu, a następnie powoli wstrzykiwany dożylnie (patrz punkt 4.4). Można podawać kilka wstrzyknięć. Kilka razy obserwowano zjawisko ostrej tolerancji. Oznacza to, że może okazać się konieczne podanie większej dawki po podaniu pierwszej skutecznej dawki znieczulającej w celu osiągnięcia takiego samego działania. Z drugiej strony, substancja może ulegać kumulacji po ponownym podaniu.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tiopental Panpharma, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Tiopental Panpharma nie należy stosować w następujących przypadkach: w przypadku znanej nadwrażliwości na barbiturany lub jakiekolwiek substancje pomocnicze produktu leczniczego Tiopental Panpharma, ostrego zatrucia alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi i lekami psychotropowymi (leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych/psychiatrycznych), nadciśnienia tętniczego, wstrząsu i stanu astmatycznego. Podawanie barbituranów jest przeciwwskazane u pacjentów z porfirią.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

	Okres	Schemat dawkowania	Łączna dawkadobowa
Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP	Dzień 1-21	15 mg dwa razy na dobę	30 mg
Dzień 22 i następne	20 mg raz na dobę	20 mg
Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP	Po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP	10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę	10 mglub 20 mg

Wskazanie	Liczba pacjentów*	Łączna dawka dobowa	Maksymalny czas trwania leczenia
Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lubkolanowego	6 097	10 mg	39 dni
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentówhospitalizowanych z powodów niechirurgicznych	3 997	10 mg	39 dni
Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP.	6 790	Dzień 1-21: 30 mg Dzień 22 i następne: 20 mgPo co najmniej6 miesiącach: 10 mglub 20 mg	21 miesięcy
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczenia przeciwzakrzepowego	329	Dawka dostosowana do masy ciała w celu uzyskania podobnej ekspozycji jak tej obserwowaneju dorosłych leczonych dawką 20 mg rywaroksabanu raz na dobę z powoduZŻG	12 miesięcy
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadązastawkową	7 750	20 mg	41 miesięcy
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW)	10 225	Odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym lub kwasemacetylosalicylowym z	31 miesięcy

Wskazanie	Dowolne krwawienie	Anemia
Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawubiodrowego lub kolanowego	6,8% pacjentów	5,9% pacjentów
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów niechirurgicznych	12,6% pacjentów	2,1% pacjentów
Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów	23% pacjentów	1,6% pacjentów
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u donoszonych noworodków i dzieci w wieku poniżej 18 lat po rozpoczęciu standardowego leczeniaprzeciwzakrzepowego	39,5% pacjentów	4,6% pacjentów
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionkówniezwiązanym z wadą zastawkową	28 na 100pacjentolat	2,5 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym(OZW)	22 na 100pacjentolat	1,4 na 100pacjentolat
Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD	6,7 na 100pacjentolat	0,15 na 100pacjentolat**
8,38 na 100pacjentolat #	0,74 na 100pacjentolat*** #

Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
	Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametrulaboratoryjnego)	Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A, trombocytopenia
	Zaburzenia układu immunologicznego
	Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy iobrzęk alergiczny		Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny
	Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy, ból głowy	Krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie
	Zaburzenia oka
Krwotok oczny (wtym krwotok podspojówkowy)
	Zaburzenia serca
	Tachykardia
	Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze, krwiak
	Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa,krwioplucie			Eozynofilowezapalenie płuc
	Zaburzenia żołądka i jelit

	RECORD 1	RECORD 2	RECORD 3
Badana populacja	4 541 pacjentów poddanych zabiegowicałkowitej aloplastyki stawu biodrowego	2 509 pacjentów poddanych zabiegowicałkowitej aloplastyki stawu biodrowego	2 531 pacjentów poddanych zabiegowicałkowitej aloplastyki stawu kolanowego
Dawka oraz czas trwania leczenia po zabieguoperacyjnym	Rywaroksa- ban 10 mg raz na dobę 35 ± 4 dni	Enoksa- paryna 40 mgraz na dobę 35 ± 4 dni	p	Rywaroksa- ban 10 mg raz na dobę 35 ± 4 dni	Enoksa- paryna 40 mgraz na dobę 12 ± 2 dni	p	Rywaroksa- ban 10 mg raz na dobę 12 ± 2 dni	Enoksaparyna 40 mgraz na dobę 12 ± 2 dni	p
Wszystkie przypadkiŻChZZ	18 (1,1%)	58 (3,7%)	<0,001	17 (2,0%)	81 (9,3%)	<0,001	79 (9,6%)	166 (18,9%)	<0,001
Ciężka ŻChZZ	4 (0,2%)	33 (2,0%)	<0,001	6 (0,6%)	49 (5,1%)	<0,001	9 (1,0%)	24 (2,6%)	0,01
ObjawowaŻChZZ	6 (0,4%)	11 (0,7%)		3 (0,4%)	15(1,7%)		8 (1,0%)	24 (2,7%)
Poważne krwawienia	6 (0,3 %)	2 (0,1%)		1 (0,1%)	1 (0,1%)		7 (0,6%)	6 (0,5%)

Populacja badana	3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich
Dawkowanie i czas leczenia	Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=1 731	Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=1 718
Objawowa nawrotowa ŻChZZ*	36(2,1%)	51(3,0%)
Objawowa nawrotowa ZP	20(1,2%)	18(1,0%)
Objawowa nawrotowa ZŻG	14(0,8%)	28(1,6%)
Objawowa ZP i ZŻG	1(0,1%)	0
ZP zakończona zgonem/Zgon, w przypadku którego nie możnawykluczyć ZP jako przyczyny	4(0,2%)	6(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inneniż poważne krwawienia	139(8,1%)	138(8,1%)
Poważne krwawienia	14(0,8%)	20(1,2%)

Populacja badana	4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP
Dawkowanie i czas leczenia	Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=2 419	Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=2 413
Objawowa nawrotowa ŻChZZ*	50(2,1%)	44(1,8%)
Objawowa nawrotowa ZP	23(1,0%)	20(0,8%)
Objawowa nawrotowa ZŻG	18(0,7%)	17(0,7%)
Objawowa ZP i ZŻG	0	2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny	11(0,5%)	7(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia	249(10,3%)	274(11,4%)
Poważne krwawienia	26(1,1%)	52(2,2%)

Populacja badana	8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP
Dawkowanie i czas leczenia	Rywaroksabana)3, 6 lub 12 miesięcyN=4 150	Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcyN=4 131
Objawowa nawrotowa ŻChZZ*	86(2,1%)	95(2,3%)
Objawowa nawrotowa ZP	43(1,0%)	38(0,9%)
Objawowa nawrotowa ZŻG	32(0,8%)	45(1,1%)
Objawowa ZP i ZŻG	1(<0,1%)	2(<0,1%)
ZP zakończona zgonem/Zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny	15(0,4%)	13(0,3%)
Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia	388(9,4%)	412(10,0%)
Poważne krwawienia	40(1,0%)	72(1,7%)

Populacja badana	1 197 pacjentów nieprzerwane leczenie i profilaktyka nawrotowejżylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie i czas leczenia	Rywaroksabana) 6 lub 12 miesięcyN=602	Placebo6 lub 12 miesięcy N=594
Objawowa nawrotowa ŻChZZ*	8(1,3%)	42(7,1%)
Objawowa nawrotowa ZP	2(0,3%)	13(2,2%)
Objawowa nawrotowa ZŻG	5(0,8%)	31(5,2%)
ZP zakończona zgonem/zgon, wprzypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny	1(0,2%)	1(0,2%)
Poważne krwawienia	4(0,7%)	0(0,0%)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne	32(5,4%)	7(1,2%)

Populacja badana	3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Dawkowanie	Rywaroksaban20 mg raz na dobęN=1 107	Rywaroksaban10 mg raz na dobęN=1 127	ASA 100 mg raz na dobęN=1 131
Czas leczenia, mediana [przedział międzykwartylowy]	349 [189-362] dni	353 [190-362] dni	350 [186-362] dni
Objawowa nawrotowa ŻChZZ	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50(4,4%)
Objawowy nawrotowy ZP	6(0,5%)	6(0,5%)	19(1,7%)
Objawowa nawrotowa ZŻG	9(0,8%)	8(0,7%)	30(2,7%)
ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako przyczyny	2(0,2%)	0	2(0,2%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowości systemowa poza OUN	19(1,7%)	18(1,6%)	56(5,0%)
Poważne krwawienia	6(0,5%)	5(0,4%)	3(0,3%)
Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne	30(2,7%)	22(2,0%)	20(1,8%)
Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto)	23(2,1%)+	17(1,5%)++	53(4,7%)

Populacja badana	Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąa
Dawka terapeutyczna	Rywaroksaban20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat)	Warfarynaw dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakresterapeutyczny 2,0-3,0)Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat)	Współczynnik ryzyka (95% CI)wartość p
Udar i zatorowość obwodowa niedotycząca OUN	269(2,12)	306(2,42)	0,88(0,74 – 1,03)0,117
Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN i zgon z przyczyn naczyniowych	572(4,51)	609(4,81)	0,94(0,84 – 1,05)0,265
Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zgon z przyczyn naczyniowych i zawał mięśnia sercowego	659(5,24)	709(5,65)	0,93(0,83 – 1,03)0,158
Udar	253(1,99)	281(2,22)	0,90(0,76 – 1,07)0,221
Zatorowość obwodowa niedotycząca OUN**	20(0,16)	27(0,21)	0,74(0,42 – 1,32)0,308
Zawał mięśnia sercowego	130(1,02)	142(1,11)	0,91(0,72 – 1,16)0,464

Zdarzenie	Rywaroksaban N=335*	Produkt porównawczy N=165*
Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności)	4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%)	5(3,0%, 95% CI1,2%-6,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie w powtórnym badaniu obrazowym	5(1,5%, 95% CI0,6%-3,4%)	6(3,6%, 95% CI1,6%-7,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie + brak zmian w powtórnym badaniu obrazowym	21(6,3%, 95% CI4,0%-9,2%)	19(11,5%, 95% CI7,3%-17,4%)
Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym	128(38,2%, 95% CI33,0%-43,5%)	43(26,1%, 95% CI19,8%-33,0%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto)	4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%)	7(4,2%, 95% CI2,0%-8,4%)
Zatorowość płucna zakończona lub niezakończona zgonem	1(0,3%, 95% CI0,0%-1,6%)	1(0,6%, 95% CI0,0%-3,1%)

	Rywaroksaban N=329*	Produkt porównawczyN=162)*
Złożony punkt końcowy: Poważne krwawienie + CRNMB (pierwszorzędowy punkt końcowybezpieczeństwa stosowania)	10(3,0%, 95% CI1,6%-5,5%)	3(1,9%, 95% CI0,5%-5,3%)
Poważne krwawienie	0(0,0%, 95% CI0,0%-1,1%)	2(1,2%, 95% CI0,2%-4,3%)
Dowolne krwawienie wynikające z leczenia	119 (36,2%)	45 (27,8%)

Odstępyczasowe
q.d.	N	12-<18 lat	N	6-<12 lat
2,5-4 h	171	241,5	24	229,7
po		(105-484)		(91,5-777)
20-24 h	151	20,6	24	15,9
po		(5,69-66,5)		(3,42-45,5)
b.i.d.	N	6-<12 lat	N	2-<6 lat	N	0,5-<2 lat
2,5-4 h	36	145,4	38	171,8	2	n.o.
po		(46,0-343)		(70,7-438)
10-16 h	33	26,0	37	22,2	3	10,7
po		(7,99-94,9)		(0,25-127)		(n.o,-n.o.)
t.i.d.	N	2-<6 lat	N	urodzenie-<2 lat	N	0,5-<2 lat	N	urodzenie-<0,5 lat
0,5-3 h	5	164,7	25	111,2	13	114,3	12	108,0
po		(108-283)		(22,9-320)		(22,9-		(19,2-320)
						346)
7-8 h po	5	33,2	23	18,7	12	21,4	11	16,1
		(18,7-99,7)		(10,1-36,5)		(10,5-		(1,03-33,6)
						65,6)

Zdarzenie	Rywaroksaban N=335*	Produkt porównawczyN=165*
Nawrotowa ŻChZZ (pierwszorzędowe kryterium skuteczności)	4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%)	5(3,0%, 95% CI1,2%-6,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie w powtórnym badaniu obrazowym	5(1,5%, 95% CI0,6%-3,4%)	6(3,6%, 95% CI1,6%-7,6%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ bezobjawowe pogorszenie + brak zmian w powtórnym badaniu obrazowym	21(6,3%, 95% CI4,0%-9,2%)	19(11,5%, 95% CI7,3%-17,4%)
Normalizacja w powtórnym badaniu obrazowym	128(38,2%, 95% CI33,0%-43,5%)	43(26,1%, 95% CI19,8%-33,0%)
Złożony punkt końcowy: Objawowa nawrotowa ŻChZZ+ poważne krwawienie (korzyść kliniczna netto)	4(1,2%, 95% CI0,4%-3,0%)	7(4,2%, 95% CI2,0%-8,4%)
Zatorowość płucna zakończona lub niezakończona zgonem	1(0,3%, 95% CI0,0%-1,6%)	1(0,6%, 95% CI0,0%-3,1%)

Populacja badana	Pacjenci z przebytym niedawno ostrym zespołem wieńcowym a)
Dawka terapeutyczna	Rywaroksaban 2,5 mg, dwa razy na dobę, N=5 114n (%)Współczynnik ryzyka (95 % CI) wartość p b)	Placebo N=5 113 n (%)
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu	313 (6,1%)0,84 (0,72, 0,97) p=0,020*	376 (7,4%)
Zgon z wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu	320 (6,3%)0,83 (0,72, 0,97) p=0,016*	386 (7,5%)
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	94 (1,8%)0,66 (0,51, 0,86) p=0,002**	143 (2,8%)
Zgon z wszystkich przyczyn	103 (2,0%)0,68 (0,53, 0,87) p=0,002**	153 (3,0%)
Zawał mięśnia sercowego	205 (4,0%)0,90 (0,75, 1,09) p=0,270	229 (4,5%)
Udar mózgu	46 (0,9%)1,13 (0,74, 1,73) p=0,562	41 (0,8%)
Zakrzepica w stencie	61 (1,2%)0,70 (0,51, 0,97) p=0,033**	87 (1,7%)

Populacja badana	Pacjenci z CAD/PAD a)
Dawka terapeutyczna	Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobęN=9152	ASA 100 mg raz na dobęN=9126
	Pacjenci, u których wystąpiłyzdarzenia	KM %	Pacjenci, u których wystąpiłyzdarzenia	KM %	HR (95% CI)	Wartość p b)

Udar mózgu, zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	379 (4,1%)	5,20%	496 (5,4%)	7,17%	0,76(0,66;0,86)	p=0,00004*
– Udaru mózgu	83 (0,9%)	1,17%	142 (1,6%)	2,23%	0,58(0,44;0,76)	p=0,00006
– Zawałmięśnia sercowego	178 (1,9%)	2,46%	205 (2,2%)	2,94%	0,86(0,70;1,05)	p=0,14458
– Zgon z przyczyn sercowo-naczyniow ych	160 (1,7%)	2,19%	203 (2,2%)	2,88%	0,78(0,64;0,96)	p=0,02053

Śmiertelność zewszystkich przyczyn	313 (3,4%)	4,50%	378 (4,1%)	5,57%	0,82(0,71;0,96)
Ostre niedokrwienie kończyny dolnej	22 (0, 2%)	0,27%	40 (0,4%)	0,60%	0,55(0,32;0,92)

Populacja badana	Pacjenci po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD a)
Dawka terapeutyczna	Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobęw skojarzeniu z ASA 100 mg raz na dobę N=3286n (łączne ryzyko %)c)	ASA 100 mg raz na dobęN=3278n (łączne ryzyko%)c)	Współczynnik ryzyka(95% CI) d)
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skutecznościb)	508 (15,5%)	584 (17,8%)	0,85 (0,76;0,96) p=0,0043 e)*
– Zawał mięśnia sercowego	131 (4,0%)	148 (4,5%)	0,88 (0,70;1,12)
– Udar niedokrwienny	71 (2,2%)	82 (2,5%)	0,87 (0,63;1,19)
– Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	199 (6,1%)	174 (5,3%)	1,14 (0,93;1,40)
– Ostre niedokrwienie kończyn f)	155 (4,7%)	227 (6,9%)	0,67 (0,55;0,82)
– Duża amputacjaz przyczyn naczyniowych	103 (3,1%)	115 (3,5%)	0,89 (0,68;1,16)
Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności
Nieplanowany zabieg rewaskularyzacji kończyny indeksowanej z powodu nawracającego niedokrwienia kończyn	584 (17,8%)	655 (20,0%)	0,88 (0,79;0,99) p=0,0140 e)*
Hospitalizacja z powodu choroby tętnic wieńcowych lub obwodowych (dowolna kończyna dolna)o charakterze zakrzepowym	262 (8,0%)	356 (10,9%)	0,72 (0,62;0,85) p<0,0001 e)*
Śmiertelność z wszystkich przyczyn	321 (9,8%)	297 (9,1%)	1,08 (0,92;1,27)
Zdarzenia ŻChZZ	25 (0,8%)	41 (1,3%)	0,61 (0,37;1,00)

	Schemat dawkowania	Maksymalna dawka dobowa
Leczenie ZŻG i ZP	10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni	20 mg
następnie 5 mg dwa razy na dobę	10 mg
Zapobieganie nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po zakończeniu6-miesięcznego leczenia ZŻG i ZP	2,5 mg dwa razy na dobę	5 mg

	Dni 1–7	Dzień 8. i kolejne
Masa ciała (kg)	Schematdawkowania	Maksymalnadawka dobowa	Schematdawkowania	Maksymalnadawka dobowa
≥ 35	10 mg dwa razyna dobę	20 mg	5 mg dwa razyna dobę	10 mg

Rywaroksaban – przeciwwskazania

Spis treści

Rywaroksaban – co to za substancja i kiedy jej stosowanie jest przeciwwskazane?

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować rywaroksabanu?

Dlaczego te przeciwwskazania są tak istotne?

Przeciwwskazania względne – kiedy rywaroksaban można stosować tylko z dużą ostrożnością?

W jakich przypadkach należy zachować szczególną ostrożność?

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Rywaroksaban – bezpieczeństwo i odpowiedzialność w leczeniu przeciwzakrzepowym

Pytania i odpowiedzi

Czy rywaroksaban można stosować przy niewydolności nerek?

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania rywaroksabanu?

Czy można przyjmować rywaroksaban z innymi lekami przeciwzakrzepowymi?

Czy rywaroksaban można stosować u pacjentów z chorobą nowotworową?

Co zrobić w przypadku wystąpienia objawów krwawienia podczas terapii rywaroksabanem?

Rywaroksaban u dzieci i młodzieży

Reakcje skórne podczas terapii rywaroksabanem

Rywaroksaban a zabiegi chirurgiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgInterakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xarelto, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Klasyfikacja układówi narządów	Zapobieganie ŻChZZu dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego	Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemoweju dorosłych pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka	Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZPu pacjentów dorosłych	Leczenie ŻChZZi zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż18 lat
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Często	Często	Często	Często
Małopłytkowość	Niezbyt często	Niezbyt często	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często	Często‡
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często*	Często
Obrzęk naczynioruchowy	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Krwotok śródmózgowy†	Częstość nieznana	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia oka
Krwawienie w obrębie oka (w tym krwawieniespojówkowe)	Rzadko	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Krwawienie, krwiak	Często	Często	Często	Często
Hipotonia(w tym hipotonia okołozabiegowa)	Niezbyt często	Często	Niezbyt często	Często
Krwawienie wewnątrzbrzuszne	Częstość nieznana	Niezbyt często	Częstość nieznana	Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Niezbyt często	Często	Często	Bardzo często
Krwioplucie	Rzadko	Niezbyt często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Krwawienie wobrębie układu oddechowego	Częstość nieznana	Rzadko	Rzadko	Częstość nieznana

	Apiksaban Cmax (ng/ml)	Apiksaban Cmin (ng/ml)	Apiksaban maksymalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)	Apiksaban minimalne zahamowanie aktywności czynnika Xa (j.m./ml)
	Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie ŻChZZ: po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego
2,5 mg dwa razy na dobę	77 [41; 146]	51 [23; 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę*	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

Badanie	ADVANCE-3 (staw biodrowy)	ADVANCE-2 (staw kolanowy)
Badane leczenie DawkaCzas trwania leczenia	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę 35 ± 3 dni	Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę 35 ± 3 dni	Wartość p	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni	Enoksapary na40 mg podskórnie raz na dobę12 ± 2 dni	Wartość p
Suma ŻChZZ/zgonów z dowolnego powodu
Liczba	27/1949	74/1917		147/976	243/997
zdarzeń/pacjentów	1,39%	3,86%		15,06%	24,37%
Odsetek zdarzeń			< 0,0001			<0,0001
Względne ryzyko	0,36		0,62
95% przedział	(0,22; 0,54)		(0,51;
ufności (CI)			0,74)
Duże zdarzenia w przebiegu ŻChZZ
Liczba	10/2199	25/2195		13/1195	26/1199
zdarzeń/pacjentów	0,45%	1,14%		1,09%	2,17%
Odsetek zdarzeń			0,0107			0,0373
Względne ryzyko	0,40		0,50
95% CI	(0,15; 0,80)		(0,26;
			0,97)

	ADVANCE-3	ADVANCE-2
	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę35 ± 3 dni	Enoksaparyna 40 mgpodskórnie, raz na dobę35 ± 3 dni	Apiksaban 2,5 mg doustnie, dwa razy na dobę12 ± 2 dni	Enoksaparyna 40 mg podskórnie, raz na dobę12 ± 2 dni
Wszyscy pacjenci otrzymujący lek	n = 2673	n = 2659	n = 1501	n = 1508
Okres otrzymywania produktu 1
Duże	22 (0,8%)	18 (0,7%)	9 (0,6%)	14 (0,9%)
Zakończone zgonem	0	0	0	0
Duże + CRNM	129 (4,8%)	134 (5,0%)	53 (3,5%)	72 (4,8%)
Wszystkie	313 (11,7%)	334 (12,6%)	104 (6,9%)	126 (8,4%)
Okres otrzymywania produktu po operacji 2
Duże	9 (0,3%)	11 (0,4%)	4 (0,3%)	9 (0,6%)
Zakończone zgonem	0	0	0	0
Duże + CRNM	96 (3,6%)	115 (4,3%)	41 (2,7%)	56 (3,7%)
Wszystkie	261 (9,8%)	293 (11,0%)	89 (5,9%)	103 (6,8%)

	Apiksaban N=9120n (%/rok)	Warfaryna N=9081n (%/rok)	Współczynnik ryzyka(95% CI)	Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

	Apiksaban N = 9088n (%/rok)	Warfaryna N = 9052n (%/rok)	Współczynnik ryzyka(95% CI)	Wartość p
Zdarzenia związane z krwawieniem
Poważne*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Śmiertelne	10 (0,06)	37 (0,24)
Wewnątrz- czaszkowe	52 (0,33)	122 (0,80)
Poważne+ CRNM†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Wszystkie	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Inne punkty końcowe
Zgon z dowolnej przyczyny	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Zawał mięśnia sercowego	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

	Apiksaban N = 2807n (%/rok)	ASA N = 2791n (%/rok)	Współczynnik ryzyka(95% CI)	Wartość p
Udar mózgu lub zatorowość systemowa*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32;0,62)	< 0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31;0,63)
krwotoczny	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24;1,88)
Zatorowość systemowa	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03;0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa, zawał mięśnia sercowego lub zgonz przyczyn naczyniowych*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53;0,83)	0,003
Zawał mięśnia sercowego	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50;1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65;1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62;1,02)	0,068

	Apiksaban N = 2798n (%/rok)	ASA N = 2780n (%/rok)	Współczynnik ryzyka (95% CI)	Wartość p
Poważne*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Ze skutkiem śmiertelnym, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Wewnątrzczasz-kowe, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Poważne + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Wszystkie	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

	Apixaban N=2609 n (%)	Enoksaparyna/ Warfaryna N=2635n (%)	Ryzyko względne (95% CI)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
ZŻG	20 (0,7)	33 (1,2)
ZP	27 (1,0)	23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ	12 (0,4)	15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub poważne krwawienie	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

	Apiksaban N=2676 n (%)	Enoksaparyna/ Warfaryna N=2689n (%)	Ryzyko względne (95% CI)
Poważne	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Poważne + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Niewielkie	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Wszystkie	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)