Menu

Ipratropium – stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania ipratropium u dzieci to temat, który wymaga szczególnej uwagi ze względu na różnice w budowie i funkcjonowaniu organizmu dzieci w porównaniu do dorosłych. Substancja ta występuje w różnych postaciach i połączeniach z innymi lekami, a jej zastosowanie u najmłodszych pacjentów jest ograniczone i ściśle określone przez zalecenia producentów. Poznaj kluczowe informacje dotyczące stosowania ipratropium w leczeniu dzieci, zwłaszcza w kontekście wskazań, dawkowania oraz możliwych zagrożeń.

Spis treści

Stosowanie leków u dzieci – dlaczego wymaga szczególnej ostrożności?

Dzieci różnią się od dorosłych nie tylko masą ciała, ale także tempem rozwoju narządów, sposobem metabolizowania leków, wchłanianiem i wydalaniem substancji czynnych. To sprawia, że nie wszystkie leki bezpieczne dla dorosłych mogą być podawane dzieciom, a dawkowanie i wskazania muszą być dokładnie określone. W przypadku ipratropium bezpieczeństwo stosowania u dzieci zależy od postaci leku, drogi podania oraz obecności innych substancji czynnych w preparacie¹².

Ipratropium – zakres stosowania u dzieci

Ipratropium to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu schorzeń układu oddechowego, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Jednak nie wszystkie preparaty zawierające ipratropium są przeznaczone do stosowania u dzieci, a część z nich jest wręcz przeciwwskazana w tej grupie wiekowej.

Roztwory do nebulizacji i aerozole wziewne

Roztwory do nebulizacji zawierające wyłącznie ipratropium (np. Atrovent) nie mają w ChPL określonych szczegółowych zaleceń dotyczących stosowania u dzieci, co oznacza, że decyzję o podaniu podejmuje lekarz, opierając się na indywidualnej ocenie stanu zdrowia dziecka³.
W przypadku leków złożonych, takich jak połączenie ipratropium z fenoterolem (np. Berodual, Bromiduo), w ChPL nie ma szczegółowych zaleceń dotyczących wieku minimalnego dla dzieci, ale stosowanie tych leków powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarza, który oceni, czy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko⁴⁵.
Preparaty łączące ipratropium z salbutamolem (np. Ipratropium/Salbutamol Cipla, Iprixon Neb) są wyraźnie przeciwwskazane u dzieci – nie należy ich stosować w tej grupie wiekowej⁶².
Aerozole do nosa z ipratropium i ksylometazoliną (np. Otrivin ipra MAX) są przeciwwskazane u dzieci poniżej 18 lat ze względu na brak wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności¹.

Ważne: Wiele preparatów z ipratropium, zwłaszcza tych w połączeniu z innymi substancjami, nie jest przeznaczonych dla dzieci lub nie posiada wystarczających badań potwierdzających bezpieczeństwo stosowania w tej grupie wiekowej. Zawsze należy stosować się do informacji zawartych w ulotce i decyzji lekarza, który bierze pod uwagę indywidualny stan zdrowia dziecka i potencjalne ryzyko działań niepożądanych¹⁶.

Dawkowanie ipratropium u dzieci

Dawkowanie ipratropium u dzieci zależy od wieku, masy ciała oraz postaci leku i zawsze powinno być ustalane przez lekarza. W większości dostępnych preparatów nie określono jednoznacznie dawek pediatrycznych, co wynika z braku wystarczających badań klinicznych na dzieciach lub ograniczonego doświadczenia w tej grupie pacjentów.

Roztwory do nebulizacji zawierające wyłącznie ipratropium nie mają w ChPL precyzyjnie określonych dawek dla dzieci. Decyzja o zastosowaniu i doborze dawki powinna być każdorazowo podejmowana przez lekarza³.
Leki złożone z ipratropium i salbutamolu są przeciwwskazane u dzieci – dawkowanie w tej grupie wiekowej nie jest określone⁶.
Aerozole do nosa z ipratropium i ksylometazoliną nie są przeznaczone dla osób poniżej 18. roku życia¹.

Bezpieczeństwo stosowania ipratropium u dzieci – środki ostrożności i przeciwwskazania

Stosowanie ipratropium u dzieci wiąże się z określonymi ryzykami, zwłaszcza jeśli lek jest stosowany niezgodnie z zaleceniami lub w połączeniu z innymi substancjami. Do najważniejszych zagrożeń należą:

Możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli czy anafilaksja⁷⁸.
Ryzyko paradoksalnego skurczu oskrzeli, który może prowadzić do nasilenia duszności⁹².
Możliwość wystąpienia powikłań dotyczących oczu (np. rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, ból oczu, jaskra z wąskim kątem przesączania) w przypadku przypadkowego kontaktu leku z oczami¹⁰¹¹.
Ostrożność jest zalecana także u pacjentów z chorobami nerek, pęcherza moczowego czy mukowiscydozą, gdzie ryzyko działań niepożądanych może być zwiększone¹²⁸.
W przypadku preparatów do nosa (np. Otrivin ipra MAX) lek jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 18 lat z powodu braku wystarczających danych klinicznych¹.

Uwaga: W przypadku dzieci szczególnie ważne jest, aby leki z ipratropium były podawane wyłącznie pod ścisłą kontrolą osoby dorosłej i zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy stosować żadnych preparatów na własną rękę, zwłaszcza jeśli w ulotce wyraźnie wskazano przeciwwskazania dla dzieci lub brak danych o bezpieczeństwie stosowania w tej grupie wiekowej¹².

Podsumowanie – ipratropium a bezpieczeństwo stosowania u dzieci

Grupa wiekowa	Możliwość stosowania	Dawkowanie
Niemowlęta (0–1 rok)	Nie zaleca się	Brak danych
Dzieci (1–12 lat)	W większości preparatów brak zaleceń lub przeciwwskazanie	Brak danych lub decyzja lekarza w przypadku wyjątkowych sytuacji
Młodzież (≥12 lat)	Wybrane preparaty mogą być stosowane po indywidualnej ocenie lekarza	Dawkowanie ustala lekarz lub jak u dorosłych (tylko jeśli wskazano w ChPL)

Podsumowując, stosowanie ipratropium u dzieci jest ograniczone i powinno być prowadzone z dużą ostrożnością. Wiele preparatów z tą substancją nie jest przeznaczonych dla dzieci lub nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie. Każda decyzja o zastosowaniu leku powinna być podejmowana indywidualnie przez lekarza, z uwzględnieniem potencjalnych korzyści i ryzyka dla dziecka¹².

Pytania i odpowiedzi

Czy ipratropium można stosować u dzieci?

Niektóre preparaty ipratropium są przeciwwskazane u dzieci, a inne nie mają określonych dawek pediatrycznych. Decyzję o zastosowaniu podejmuje lekarz na podstawie indywidualnej oceny pacjenta¹⁶.

Jakie są przeciwwskazania do stosowania ipratropium u dzieci?

Przeciwwskazania to m.in. nadwrażliwość na ipratropium, niektóre preparaty do nosa (np. z ksylometazoliną) są przeciwwskazane poniżej 18 lat, a połączenia z salbutamolem nie powinny być stosowane u dzieci¹⁶.

Czy są dostępne bezpieczne dawki ipratropium dla dzieci?

W większości preparatów nie określono dawek dla dzieci. Dawkowanie ustala lekarz indywidualnie, jeśli uzna stosowanie leku za konieczne³.

Czy ipratropium w połączeniu z innymi lekami jest bezpieczny dla dzieci?

Preparaty złożone, np. z salbutamolem lub ksylometazoliną, są zazwyczaj przeciwwskazane u dzieci lub nie mają danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej¹⁶.

Ipratropium w połączeniach z innymi substancjami

Ipratropium często występuje w lekach złożonych, np. z fenoterolem lub salbutamolem. W takich przypadkach bezpieczeństwo stosowania u dzieci może się różnić, a wiele tych preparatów jest przeciwwskazanych u najmłodszych pacjentów. Przed zastosowaniem leku złożonego zawsze należy sprawdzić, czy jest on przeznaczony dla dzieci oraz jakie są przeciwwskazania⁶⁷.

Ryzyko działań niepożądanych przy inhalacjach

Podczas stosowania ipratropium wziewnie, zwłaszcza u dzieci, należy zwracać uwagę na możliwość wystąpienia działań niepożądanych takich jak paradoksalny skurcz oskrzeli, reakcje alergiczne czy podrażnienie oczu. W razie pojawienia się niepokojących objawów należy niezwłocznie przerwać inhalację i skontaktować się z lekarzem¹⁰⁷.

Znaczenie właściwej techniki podawania leku

Prawidłowe użycie inhalatora lub nebulizatora zmniejsza ryzyko działań niepożądanych, takich jak przypadkowy kontakt leku z oczami. Dzieci powinny zawsze stosować inhalacje pod nadzorem dorosłych, aby zapewnić bezpieczeństwo terapii¹³¹².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Ipratropium jest substancją czynną stosowaną w leczeniu schorzeń układu oddechowego, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), a także w niektórych przypadkach w celu łagodzenia objawów przeziębienia. Jego dawkowanie różni się w zależności od postaci leku, drogi podania, wieku pacjenta oraz wskazań. Poznaj zasady bezpiecznego stosowania ipratropium – dowiedz się, jak wygląda dawkowanie u dorosłych, dzieci, osób starszych oraz w szczególnych przypadkach.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Ipratropium to substancja czynna stosowana głównie wziewnie w leczeniu schorzeń układu oddechowego. Działania niepożądane po jego zastosowaniu mogą być różne, w zależności od drogi podania, dawki oraz obecności innych substancji czynnych w preparacie. Najczęściej występują objawy łagodne, takie jak suchość w ustach, kaszel czy podrażnienie gardła, ale możliwe są także poważniejsze reakcje, np. zaburzenia serca czy reakcje alergiczne. Poznaj pełny zakres możliwych skutków ubocznych, aby świadomie korzystać z terapii ipratropium.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Ipratropium to substancja czynna, która znajduje zastosowanie głównie w leczeniu schorzeń układu oddechowego, takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Jej mechanizm działania polega na rozluźnianiu mięśni gładkich oskrzeli, co ułatwia oddychanie. Ipratropium stosuje się najczęściej w postaci wziewnej, co pozwala na szybkie i miejscowe działanie w obrębie dróg oddechowych, a przy tym ogranicza działania ogólnoustrojowe. Poznaj, jak ipratropium działa w organizmie, jak jest wchłaniane, metabolizowane i wydalane, a także jakie są wyniki badań przedklinicznych potwierdzających jego bezpieczeństwo.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Ipratropium, tiotropium i umeklidynium to substancje czynne należące do grupy leków przeciwcholinergicznych, które stosuje się głównie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Choć działają w podobny sposób, rozszerzając oskrzela i ułatwiając oddychanie, różnią się długością działania, wskazaniami oraz bezpieczeństwem stosowania w różnych grupach pacjentów. Sprawdź, czym różnią się te leki i kiedy są stosowane, aby lepiej zrozumieć, która terapia może być najbardziej odpowiednia w konkretnych sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Ipratropium to substancja czynna stosowana przede wszystkim w leczeniu chorób układu oddechowego, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc. Występuje w różnych postaciach – jako inhalator, roztwór do nebulizacji czy aerozol do nosa, a także w połączeniach z innymi lekami. Profil bezpieczeństwa ipratropium jest dobrze poznany, jednak u niektórych pacjentów konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas jego stosowania. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania ipratropium w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Ipratropium jest szeroko stosowaną substancją czynną w leczeniu chorób układu oddechowego, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Jednak nie każdy pacjent może ją bezpiecznie stosować – istnieją sytuacje, w których przyjmowanie ipratropium jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje, które wymagają szczególnej uwagi podczas terapii ipratropium.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Ipratropium to substancja czynna stosowana przede wszystkim wziewnie w leczeniu schorzeń układu oddechowego. Chociaż jej głównym celem jest rozszerzenie oskrzeli i łagodzenie objawów duszności, może również powodować pewne działania niepożądane, które wpływają na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Warto poznać, na co zwrócić uwagę podczas terapii ipratropium, by zapewnić sobie bezpieczeństwo w codziennych czynnościach wymagających pełnej koncentracji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią zawsze wymaga szczególnej ostrożności. Ipratropium, znany także jako bromek ipratropiowy, to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu schorzeń układu oddechowego. Dostępny jest w różnych postaciach, w tym jako lek wziewny lub donosowy, a także w preparatach złożonych. W niniejszym opisie znajdziesz informacje o bezpieczeństwie stosowania ipratropium w okresie ciąży i laktacji, uwzględniające najnowsze dane z dokumentacji leków zawierających tę substancję.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Ipratropium to substancja czynna, która skutecznie pomaga w leczeniu schorzeń układu oddechowego i objawów przeziębienia. Występuje w różnych formach, a jej zastosowanie może się różnić w zależności od wieku pacjenta, rodzaju schorzenia oraz drogi podania. Poznaj najważniejsze wskazania do stosowania ipratropium u dorosłych i dzieci, a także dowiedz się, w jakich połączeniach z innymi lekami substancja ta jest wykorzystywana.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie bromku ipratropiowego może prowadzić do różnych objawów, zależnie od drogi podania i obecności innych substancji czynnych w leku. Najczęściej pojawiają się łagodne dolegliwości, takie jak suchość w ustach czy zaburzenia widzenia, jednak w wyjątkowych sytuacjach mogą wystąpić poważniejsze objawy. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji oraz zalecane postępowanie w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atrovent, 0,25 mg/ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml (20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera 261 mikrogramów ipratropiowego bromku (Ipratropii bromidum) w postaci ipratropiowego bromku jednowodnego, co odpowiada 250 mikrogramom ipratropiowego bromku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: benzalkoniowy chlorek. Produkt leczniczy zawiera 0,1 mg benzalkoniowego chlorku w każdym ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Atrovent, roztwór do nebulizacji jest wskazany jako środek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym stanów skurczowych oskrzeli w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), obejmującej przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc oraz w astmie oskrzelowej.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. W trakcie leczenia pacjenci powinni być pod opieką lekarza. Nie należy przekraczać zalecanej dobowej dawki. Pacjenta należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w celu ustalenia nowego planu leczenia, jeśli leczenie nie przynosi znaczącej poprawy lub jeśli stan pacjenta ulega pogorszeniu oraz o konieczności bezzwłocznego skonsultowania się z lekarzem w przypadku nagłej lub gwałtownie nasilającej się duszności (trudności w oddychaniu). Zaleca się następujące dawkowanie (20 kropli = około 1 ml; 1 kropla = 0,0125 mg ipratropiowego bromku bezwodnego): Leczenie podtrzymujące: Dorośli (w tym osoby w wieku podeszłym) oraz młodzież w wieku powyżej 14 lat: 2,0 ml (40 kropli = 0,5 mg ipratropiowego bromku bezwodnego) 3 do 4 razy na dobę Dzieci w wieku od 6 do 14 lat: 1,0 ml (20 kropli = 0,25 mg ipratropiowego bromku bezwodnego) 3 do 4 razy na dobę, pod kontrolą lekarza Dzieci w wieku poniżej 6 lat: 0,4 – 1,0 ml (8 – 20 kropli = 0,1 – 0,25 mg ipratropiowego bromku bezwodnego) 3 do 4 razy na dobę, pod kontrolą lekarza Podawanie produktu leczniczego w dawce dobowej większej niż 2 mg ipratropiowego bromku bezwodnego u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 14 lat oraz 1 mg u dzieci w wieku poniżej 14 lat powinno odbywać się pod kontrolą lekarza.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Zalecaną dawkę produktu leczniczego należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do objętości 3 – 4 ml, rozpylić z użyciem nebulizatora i inhalować do momentu zużycia roztworu. Roztwór należy rozcieńczać bezpośrednio przed każdym użyciem; niewykorzystany rozcieńczony roztwór należy wyrzucić. Dawkowanie może zależeć od sposobu inhalacji i jakości nebulizacji. Długość trwania inhalacji może być regulowana objętością rozcieńczonego roztworu. Produkt leczniczy Atrovent roztwór do nebulizacji może być podawany przy wykorzystaniu każdego dostępnego na rynku rodzaju nebulizatora. Jeżeli dostępna jest tlenowa instalacja ścienna należy stosować przepływ 6 – 8 litrów na minutę. Produkt leczniczy może być stosowany łącznie z inhalacjami leków ułatwiających wydzielanie i rozrzedzanie śluzu, np. Mucosolvan inhalacje, roztwór do nebulizacji.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dawkowanie
Nie należy stosować jednocześnie w tym samym nebulizatorze produktu leczniczego Atrovent roztwór do nebulizacji i kromoglikanu disodowego, gdyż może to spowodować wytrącenie się osadu.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atropinę lub jej pochodne (takie jak substancja czynna ipratropiowy bromek) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Po podaniu produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, co potwierdziły rzadkie przypadki wysypki, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, obrzęku błony śluzowej jamy ustnej i gardła, skurczu oskrzeli oraz anafilaksji. Paradoksalny skurcz oskrzeli Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, po podaniu produktu Atrovent może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli mogący stanowić zagrożenie dla życia. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Atrovent i zastosować inne leczenie. Powikłania dotyczące narządu wzroku Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skłonnością do rozwoju jaskry z wąskim kątem przesączania. Istnieją nieliczne doniesienia o wystąpieniu powikłań dotyczących narządu wzroku (np.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oczu) w następstwie kontaktu z oczami aerozolu zawierającego sam bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w połączeniu z agonistą receptorów beta2-adrenergicznych. Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów współistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i obrzęku rogówki mogą być objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów, w dowolnym połączeniu, należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć porady lekarza specjalisty. Należy poinstruować pacjentów odnośnie prawidłowego stosowania produktu Atrovent. Nie wolno dopuścić, aby płyn lub rozpylany podczas inhalacji produkt leczniczy dostał się do oczu. Zaleca się, by płyn rozpylany z nebulizatora podawany był przez ustnik.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku braku ustnika i stosowania maski do nebulizacji, musi być ona dobrze dopasowana. Ochrona oczu jest szczególnie ważna u pacjentów predysponowanych do wystąpienia jaskry. Wpływ na nerki i układ moczowy Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu (np. rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego). Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. Produkt leczniczy zawiera 0,1 mg benzalkoniowego chlorku w każdym ml roztworu. Produkt leczniczy może powodować zaburzenia oddechowe i skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą oskrzelową).
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano długotrwałego podawania produktu Atrovent z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. W związku z tym nie zaleca się długotrwałego podawania produktu leczniczego Atrovent z tymi lekami. Produkty lecznicze oddziałujące na receptory beta-adrenergiczne i produkty ksantynowe mogą nasilać działanie rozszerzające oskrzela. Jednoczesne podawanie w nebulizacji bromku ipratropiowego i leków beta-mimetycznych może nasilać ryzyko wystąpienia ostrej jaskry u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Atrovent w okresie ciąży nie zostało ustalone. Należy rozważyć, czy korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania produktu leczniczego w czasie potwierdzonej ciąży lub w przypadku podejrzenia ciąży przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Badania przedkliniczne nie wykazały embriotoksycznego ani teratogennego wpływu produktu podanego w postaci wziewnej lub donosowo w dawkach znacznie przekraczających zalecane do stosowania u ludzi. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka kobiecego. Wydaje się mało prawdopodobne, by produkt leczniczy – zwłaszcza po zastosowaniu w postaci wziewnej – mógł przedostać się do organizmu dziecka w znaczącej ilości. Jednakże należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Atrovent u kobiet karmiących piersią. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności nie są dostępne dla bromku ipratropiowego.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania niekliniczne przeprowadzone z zastosowaniem bromku ipratropiowego nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia lekiem Atrovent mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym produktu Atrovent. Tak jak wszystkie leki wziewne Atrovent może wywołać objawy miejscowego podrażnienia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych były: ból głowy, podrażnienie gardła, kaszel, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (w tym zaparcia, biegunka i wymioty), nudności i zawroty głowy. Następujące działania niepożądane odnotowano w czasie stosowania produktu leczniczego Atrovent w badaniach klinicznych oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją MedDRA: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie, rozszerzenie źrenic, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, jaskra, ból oka, aureola wzrokowa, przekrwienie spojówki, obrzęk rogówki Rzadko: Zaburzenia akomodacji Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie serca, częstoskurcz nadkomorowy Rzadko: Migotanie przedsionków, przyspieszenie czynności serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Podrażnienie gardła, kaszel Niezbyt często: Skurcz oskrzeli, paradoksalny skurcz oskrzeli, skurcz krtani, obrzęk błony śluzowej gardła, suchość w gardle Zaburzenia żołądka i jelit Często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, nudności, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Niezbyt często: Biegunka, zaparcia, wymioty, zapalenie jamy ustnej, obrzęk jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Wysypka, świąd, obrzęk naczynioruchowy Rzadko: Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: +48 22 492 13 01, faks: +48 22 492 13 09, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono objawów typowych dla przedawkowania. Biorąc pod uwagę szeroki zakres terapeutyczny i miejscowe podawanie produktu leczniczego, nie należy spodziewać się żadnych poważnych objawów działania przeciwcholinergicznego. Mogą wystąpić łagodne ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego produktu, takie jak: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji oraz przyspieszenie czynności serca.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane wziewnie, leki przeciwcholinergiczne; kod ATC: R03BB01 Atrovent jest produktem leczniczym zawierającym czwartorzędową pochodną amonową o właściwościach przeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych). Z badań nieklinicznych wynika, że jako antagonista acetylocholiny, neuroprzekaźnika uwalnianego z nerwu błędnego, hamuje odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Leki przeciwcholinergiczne zapobiegają zwiększeniu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia Ca++. Efekt działania acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli osiągany jest za pośrednictwem układu drugiego przekaźnika, który składa się z trójfosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG).
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji produktu leczniczego Atrovent (bromek ipratropiowy) jest wywołane miejscowym, a nie ogólnoustrojowym działaniem produktu leczniczego. Badania niekliniczne i kliniczne nie wykazały ujemnego wpływu produktu leczniczego Atrovent na wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe czy wymianę gazową.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Działanie terapeutyczn e produktu leczniczego jest wynikiem jego miejscowego działania w drogach oddechowych. Czas występowania działania terapeutycznego – rozszerzenia oskrzeli jest niezależny od farmakokinetyki ogólnoustrojowej. W następstwie podania produktu leczniczego drogą wziewną, 10-30% dawki, w zależności od składu i techniki inhalacji, gromadzi się głównie w drogach oddechowych. Większa część dawki jest połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Część dawki dostająca się do płuc bardzo szybko przedostaje się do krwioobiegu (w ciągu kilku minut). Łączne wydalanie przez nerki (0-24 godzin) niezmienionej substancji czynnej oszacowano na 46% dawki po podaniu dożylnym, poniżej 1% po podaniu doustnym i około 3 do 13% po podaniu wziewnym. Na podstawie tych danych oceniono, że całkowita ogólnoustrojowa biodostępność bromku ipratropiowego po podaniu doustnym i inhalacji wynosiła odpowiednio 2% i od 7 do 28%.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc to pod uwagę połknięta część dawki nie ma istotnego wpływu na stężenie substancji czynnej w osoczu. Dystrybucja Parametry farmakokinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium wyliczono na podstawie stężeń w osoczu krwi po podaniu dożylnym. Obserwuje się szybkie dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu krwi. Pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 176 l (ok. 2,4 l/kg). Wiązanie produktu z białkami osocza jest niewielkie (poniżej 20%). Dane niekliniczne wskazują, że czwartorzędowa amina ipratropium nie przenika przez barierę łożyskową i barierę krew-mózg. Metabolizm Po podaniu dożylnym około 60% dawki jest metabolizowane, prawdopodobnie głównie w wątrobie na drodze utleniania. Zidentyfikowane metabolity powstałe na drodze hydrolizy, odwodnienia lub eliminacji grupy hydroksymetylowej w obrębie kwasu tropowego wykazują słabe powinowactwo do receptora muskarynowego i uważane są za nieczynne.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny. Klirens całkowity ipratropium wynosi 2,3 l/min., a klirens nerkowy 0,9 l/min. W badaniu bilansu wydalania z użyciem produktu leczniczego znakowanego radioaktywnie stwierdzono, że w ciągu 6 dni 72,1%, 9,3% i 3,2% dawki znakowanego produktu (zarówno w postaci niezmienionej jak i w postaci metabolitów) odpowiednio po podaniu dożylnym, doustnym i wziewnym wydalane jest z moczem. Odzysk w kale wynosił 6,3% po podaniu dożylnym, 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym. Wydalanie produktu leczniczego po podaniu dożylnym oznaczane jako odzysk radioaktywności odbywa się głównie przez nerki. Okres półtrwania dla eliminacji mierzonej z użyciem znakowanego izotopowo związku (pomiar dla związku w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitów) wynosi 3,6 godziny.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badanie tolerancji miejscowej i ogólnoustrojowej bromku ipratropiowego prowadzono na kilku gatunkach zwierząt z wykorzystaniem różnych dróg podania. Toksyczność po podaniu jednorazowym Toksyczność ostra po podaniu wziewnym, doustnym i dożylnym była oceniana na wielu gatunkach gryzoni i innych zwierząt. Po podaniu wziewnym minimalna dawka śmiertelna u samców świnek morskich wynosiła 199 mg/kg. U szczurów nie zanotowano śmiertelności nawet po największych, technicznie możliwych do podania dawkach (np. 0,05 mg/kg po 4 godzinach podawania lub 160 rozpyleniach bromku ipratropiowego, 0,02 mg/rozpylenie). Wartości LD50 dla myszy, szczurów i królików wynosiły odpowiednio 1585, 1925 i 1920 mg/kg po podaniu doustnym. Po podaniu dożylnym LD50 dla myszy, szczurów i psów wynosił odpowiednio 13,6, 15,8 i około 18,2 mg/kg. Objawy kliniczne obejmują: rozszerzenie źrenic, suchość błony śluzowej jamy ustnej, duszność, drżenie, skurcze i (lub) tachykardię.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym zostały przeprowadzone u szczurów, królików, psów i małp gatunku Rhesus. Badania dotyczące podawania wziewnego trwające do 6 miesięcy u szczurów, psów i małp gatunku Rhesus, wykazały, że dawki wynoszące odpowiednio 0,38 mg/kg/dobę, 0,18 mg/kg/dobę i 0,8 mg/kg/dobę, stanowiły poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL, ang. no-observed adverse effect level). U psów zaobserwowano suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz tachykardię. Nie zaobserwowano żadnych histopatologicznych zmian związanych z podawaniem substancji w obrębie układu oskrzelowo-płucnego oraz w żadnych innych organach. U szczurów wartość NOAEL po podaniu doustnym po 18 miesiącach stosowania wyniosła 0,5 mg/kg/dobę.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawki wziewnej u szczurów przez okres do 6 miesięcy i u psów przez okres do 3 miesięcy prowadzone z wykorzystaniem leków w innej postaci (postać donosowa, alternatywny propelent HFA 134a lub proszek do inhalacji z laktozą), nie dostarczyły nowych danych dotyczących ogólnego profilu toksyczności bromku ipratropiowego. Podczas podawania psom produktu donosowo przez okres do 6 miesięcy wykazano, że nie wywiera on toksycznego działania w dawkach większych niż 0,20 mg/kg/dobę i tym samym potwierdzono wyniki wcześniejszych badań, w których produkt podawany był donosowo przez okres do 13 tygodni. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym bromku ipratropiowego wykazały, że profil toksykologiczny leku zawierającego w składzie HFA oraz tradycyjnego zawierającego w składzie CFC jest podobny.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tolerancja miejscowa Wodny roztwór bromku ipratropiowego (0,05 mg/kg) był dobrze tolerowany miejscowo po podaniu wziewnym szczurom (pojedyncze podanie przez ponad 4 godziny). W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym bromek ipratropiowy był dobrze tolerowany miejscowo. Immunogenność Nie wykazano żadnych czynnych ani biernych skórnych reakcji anafilaktycznych u świnek morskich. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie wykazano genotoksycznego działania w badaniach in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojądrowy, test dominującego czynnika letalnego u myszy, cytogenny na komórkach szpiku kostnego chomika chińskiego). Długotrwałe badania na myszach i szczurach nie wykazały działania guzotwórczego ani rakotwórczego. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono badania dotyczące ewentualnego wpływu bromku ipratropiowego na płodność, badania toksyczności w odniesieniu do zarodka i płodu oraz dotyczące rozwoju okołoporodowego i poporodowego u myszy, szczurów i królików.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największe zastosowane doustnie dawki, tj. 1000 mg/kg/dobę u szczurów i 125 mg/kg/dobę u królików były toksyczne dla matek obydwu gatunków i toksyczne dla zarodka i płodu u szczurów, u których stwierdzono zmniejszenie masy płodu. Nie stwierdzono wad rozwojowych związanych z leczeniem. Największe, technicznie możliwe do podania wziewnego dawki aerozolu inhalacyjnego wynoszące 1,5 mg/kg/dobę u szczurów i 1,8 mg/kg/dobę u królików, nie wykazały niepożądanego wpływu na rozmnażanie.
CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian dwuwodny Sodu chlorek Kwas solny, stężony (do ustalenia pH) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego z kroplomierzem i z zakrętką w tekturowym pudełku. 1 butelka zawierająca 20 ml roztworu do nebulizacji 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Berodual, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fenoteroli hydrobromidum + Ipratropii bromidum 1 ml (20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera 0,5 mg fenoterolu bromowodorku, 0,25 mg ipratropiowego bromku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml (= 20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera 0,1 mg benzalkoniowego chlorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany jako środek rozszerzający oskrzela w zapobieganiu i leczeniu objawów przewlekłych schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych z odwracalnym skurczem oskrzeli, takich jak astma oskrzelowa oraz w szczególności przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą lub bez rozedmy płuc. U pacjentów z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) należy rozważyć jednoczesne leczenie przeciwzapalne kierując się obowiązującymi standardami leczenia tych chorób.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 20 kropli produktu leczniczego = 1 ml (co odpowiada 0,25 mg bromku ipratropiowego i 0,5 mg bromowodorku fenoterolu). Podczas rozpoczynania leczenia i w trakcie leczenia pacjenci powinni znajdować się pod kontrolą lekarza np. w warunkach szpitalnych. Leczenie w warunkach domowych można prowadzić po konsultacji z lekarzem doświadczonym w leczeniu schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych u pacjentów, u których mała dawka szybko działającego beta-agonisty rozszerzającego oskrzela takiego jak Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór nie zapewniała złagodzenia objawów. Leczenie takie można również prowadzić u pacjentów wymagających leczenia z użyciem nebulizatora z innych przyczyn np. trudności związanych z korzystaniem z aerozolu wziewnego w postaci roztworu lub konieczności stosowania większych dawek. Leczenie należy zawsze rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki. Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
Podawanie należy przerwać po osiągnięciu wystarczającego złagodzenia objawów. Zaleca się następujące dawkowanie: Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) i młodzież (w wieku powyżej 12 lat): Ostre napady skurczu oskrzeli. W zależności od nasilenia ostrego napadu można stosować dawki w zakresie od 1 ml = 20 kropli do 2,5 ml = 50 kropli. W szczególnie ciężkich przypadkach można stosować dawki do 4 ml = 80 kropli. Dzieci w wieku 6 – 12 lat: Ostre napady astmy. W zależności od nasilenia ostrego napadu można stosować dawki w zakresie od 0,5 ml = 10 kropli do 2 ml = 40 kropli. Dzieci w wieku poniżej 6 lat (o masie ciała mniejszej niż 22 kg): Ponieważ ilość informacji dotyczących tej grupy wiekowej jest ograniczona, zalecone poniżej dawkowanie należy stosować tylko pod kontrolą lekarza: około 25 mikrogramów bromku ipratropiowego + 50 mikrogramów bromowodorku fenoterolu (tzn. 0,1 ml = 2 krople) na 1 kilogram masy ciała do maksymalnie 0,5 ml (10 kropli).
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Roztwór do nebulizacji należy podawać wziewnie przy użyciu nebulizatorów. Nie przyjmować doustnie. Zalecaną dawkę należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do objętości 3 do 4 ml i inhalować do momentu całkowitego zużycia roztworu. Produktu leczniczego nie należy rozcieńczać wodą destylowaną. Roztwór do nebulizacji należy rozcieńczać przed każdorazowym użyciem, a pozostały, niezużyty rozcieńczony roztwór należy wyrzucić. Rozcieńczony roztwór należy zużyć bezpośrednio po przygotowaniu. Czas inhalacji może być regulowany objętością roztworu. Produkt leczniczy Berodual roztwór do nebulizacji może być stosowany za pomocą różnych dostępnych na rynku nebulizatorów. Dawka dostarczana do płuc i ilość leku wchłonięta do krążenia systemowego może zależeć od typu nebulizatora i zależnie od wydajności urządzenia może być wyższa niż w przypadku produktu leczniczego Berodual N aerozol inhalacyjny, roztwór.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
Jeżeli dostępna jest tlenowa instalacja ścienna, należy stosować przepływ 6-8 litrów na minutę. Pacjenci powinni zastosować się do instrukcji dotyczącej właściwego użycia, przechowywania i utrzymywania w czystości nebulizatora, opracowanej przez wytwórcę danego nebulizatora.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromowodorek fenoterolu, bromek ipratropiowy, substancje atropinopodobne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaporową kardiomiopatią przerostową i tachyarytmią.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Po zastosowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, takie jak rzadkie przypadki pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, obrzęk jamy ustnej i gardła oraz anafilaksja. Paradoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych podawanych drogą wziewną, Berodual może wywołać mogący zagrażać życiu paradoksalny skurcz oskrzeli. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu leczniczego Berodual i wdrożyć alternatywną terapię. Zaburzenia oka Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których stwierdzono predyspozycję do jaskry z wąskim kątem przesączania.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Notowano pojedyncze przypadki następujących zaburzeń po dostaniu się do oka aerozolu zawierającego bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w skojarzeniu z beta2-mimetykiem: rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oka. Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, aureola wzrokowa lub kolorowe widzenie współistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i rogówki mogą być objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. W razie wystąpienia jednego z wymienionych objawów należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć opinii specjalisty. Pacjenci powinni być poinformowani o właściwym stosowaniu produktu leczniczego. Należy zachować szczególną ostrożność, aby roztwór nie dostał się do oka. Zaleca się, aby roztwór był stosowany przez ustnik. Jeżeli nie jest to możliwe, należy użyć maski do nebulizacji, dokładnie przylegającej do twarzy.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z predyspozycją do jaskry powinni zachować szczególną ostrożność chroniąc oczy w trakcie inhalacji. Działania ogólnoustrojowe W wymienionych poniżej schorzeniach, produkt leczniczy, szczególnie gdy jest stosowany w dawkach większych niż zalecane, może być stosowany jedynie po wnikliwym rozpatrzeniu korzyści i ryzyka: niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkie schorzenia serca lub naczyń krwionośnych, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, występujące uprzednio zaburzenia odpływu z dróg moczowych (np. przerost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W przypadku leków sympatykomimetycznych, w tym Berodual, można zaobserwować wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Istnieją pewne dane z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz opublikowane dane dotyczące rzadkich przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego związanego z agonistami receptorów beta.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, arytmią lub ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują produkt leczniczy Berodual, powinni zostać ostrzeżeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli odczuwają bóle w klatce piersiowej lub inne objawy pogorszenia choroby serca. Należy zwrócić uwagę na ocenę objawów, takich jak duszność i ból w klatce piersiowej, ponieważ mogą one być pochodzenia zarówno oddechowego, jak i sercowego. Hipokaliemia Stosowanie beta2-mimetyków może wywoływać potencjalnie ciężką hipokaliemię (patrz również punkt 4.9). Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na występowanie zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego. Duszność W przypadku ostrej, szybko nasilającej się duszności (trudności z oddychaniem) pacjent powinien bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Stosowanie długotrwałe: u pacjentów z astmą oskrzelową Berodual powinien być stosowany jedynie doraźnie.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc o przebiegu łagodnym, bardziej wskazane jest podawanie preparatu doraźnie (łagodzenie występujących objawów) niż jego regularne stosowanie. u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc reagującą na kortykosteroidy, należy rozważyć dodatkowe podanie leków przeciwzapalnych (lub zwiększenie ich dawki), w celu opanowania stanu zapalnego w obrębie dróg oddechowych i zapobieganiu nasileniu się choroby. Konieczność zwiększania dawki produktów leczniczych zawierających substancje z grupy beta2-agonistów (takich jak produkt leczniczy Berodual) powyżej zalecanych i stosowania ich przez dłuższy okres w celu kontroli objawów pogarszającej się drożności oskrzeli może wskazywać na utratę kontroli nad przebiegiem procesu chorobowego.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogarszającej się drożności oskrzeli, ciągłe zwiększanie dawek preparatów zawierających substancje z grupy beta2-agonistów (takich jak produkt leczniczy Berodual) zalecanych powyżej i stosowanie ich przez dłuższy okres jest niewskazane i ryzykowne. W takim przypadku należy zweryfikować schemat leczenia, zwracając szczególną uwagę na terapię przeciwzapalną kortykosteroidami wziewnymi w celu zapobieżenia zagrażającemu życiu pogorszeniu kontroli nad chorobą. Inne sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela mogą być stosowane jednocześnie z produktem leczniczym wyłącznie pod kontrolą lekarza (patrz punkt 4.5). Ostrzeżenie przed dopingiem Zastosowanie produktu leczniczego Berodual może prowadzić do pozytywnych wyników w odniesieniu do fenoterolu w testach na niekliniczne stosowanie substancji, np. w kontekście poprawy wyników sportowych (doping). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 0,1 mg chlorku benzalkoniowego w każdym ml.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Chlorek benzalkoniowy może powodować sapanie „(świszczący oddech)” lub zaburzenia oddechowe (skurcz oskrzeli), zwłaszcza u pacjentów z astmą.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano przewlekłego, jednoczesnego podawania produktu leczniczego Berodual z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Dlatego nie zaleca się przewlekłego jednoczesnego podawania produktu leczniczego Berodual z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Inne leki beta-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, pochodne ksantynowe (np. teofilina) mogą nasilać działanie rozszerzające oskrzela. Równoczesne podawanie innych beta-mimetyków, ogólnie działających leków przeciwcholinergicznych, pochodnych ksantynowych (np. teofiliny), może nasilać działania niepożądane. Równoczesne podawanie beta-adrenolityków może wywołać potencjalnie niebezpieczne zmniejszenie efektu działania rozszerzającego oskrzela. Hipokaliemia wywołana podawaniem beta-mimetyków, może ulec nasileniu po jednoczesnym leczeniu pochodnymi ksantyny, kortykosteroidami lub lekami moczopędnymi.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Interakcje
Należy to wziąć pod uwagę, szczególnie u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych. Hipokaliemia może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Dodatkowo niedotlenienie może pogłębiać niekorzystny wpływ zmniejszonego stężenia potasu na rytm serca. W takich przypadkach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania beta2-mimetyków u pacjentów przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ leki te mogą nasilać działanie beta-mimetyków. Inhalacja halogenowych środków do znieczulenia ogólnego, takich jak: halotan, trójchloroetylen i enfluran może nasilać działanie beta2-mimetyków na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane nie kliniczne i dostępne badania kliniczne nie dostarczyły dowodów niekorzystnego oddziaływania fenoterolu lub ipratropium w okresie ciąży. Należy jednak zachować zwykłe środki ostrożności dotyczące stosowania leków w okresie ciąży, a szczególnie w jej pierwszym trymestrze. Trzeba wziąć pod uwagę fakt, że fenoterol hamuje czynność skurczową macicy. Karmienie piersi? Badania nie kliniczne wykazały, że bromowodorek fenoterolu jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie wiadomo, czy bromek ipratropiowy jest wydzielany do mleka kobiecego. Wydaje się mało prawdopodobne, aby bromek ipratropiowy mógł przedostać się do organizmu dziecka w znaczącej ilości, szczególnie gdy lek jest stosowany w postaci aerozolu. Jednakże, ponieważ u człowieka wiele leków wydziela się do mleka kobiecego, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Berodual u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności nie są dostępne dla jednoczesnego stosowania bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu, ani dla żadnego z dwóch związków. Badania niekliniczne przeprowadzone dla poszczególnych składników – bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy jednak poinformować, że podczas leczenia produktem leczniczym Berodual mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, drżenie mięśni, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i niewyraźne widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym i beta-adrenergicznym produktu leczniczego Berodual. Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych produkt leczniczy Berodual może wywoływać miejscowe podrażnienie. Działania niepożądane produktu leczniczego zostały zidentyfikowane na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii podczas stosowania produktu leczniczego po dopuszczeniu do obrotu. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych to kaszel, suchość w ustach, ból głowy, drżenie mięśni, zapalenie gardła, nudności, zawroty głowy, dysfonia, tachykardia, kołatanie serca, wymioty, zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi oraz nerwowość.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane
Częstość zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do <1/10; niezbyt często ≥ 1/1 000 do <1/100; rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko <1/10 000; nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: nadwrażliwość *, reakcje anafilaktyczne * Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: hipokaliemia * Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nerwowość Rzadko: pobudzenie, zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, drżenie mięśni Zaburzenia oka Rzadko: jaskra *, zwiększone ciśnienie śródgałkowe *, zaburzenia akomodacji *, rozszerzenie źrenic *, zaburzenia widzenia *, ból oka *, obrzęk rogówki *, przekrwienie spojówek *, widzenie halo (obwódki) * Zaburzenia serca Niezbyt często: częstoskurcz, zwiększona częstość akcji serca, kołatanie serca, Rzadko: arytmie, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy *, niedokrwienie mięśnia sercowego * Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, Niezbyt często: zapalenie gardła, dysfonia Rzadko: podrażnienie gardła, skurcz oskrzeli, obrzęk gardła, skurcz krtani *, paradoksalny skurcz oskrzeli *, suchość w gardle * Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: suchość w ustach, nudności, wymioty Rzadko: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, biegunka, zaparcia *, obrzęk jamy ustnej * Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy *, nadmierna potliwość * Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: bóle mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zatrzymanie moczu Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększone ciśnienie skurczowe krwi Rzadko: zmniejszone ciśnienie rozkurczowe krwi * Działanie niepożądane nie zostało zaobserwowane w żadnym z badań klinicznych produktu leczniczego Berodual.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane
Ocena częstości jest oparta na górnej granicy 95% przedziału ufności, obliczonego na podstawie całkowitej liczby leczonych pacjentów zgodnie z wytycznymi UE dotyczących ChPL (3/4968 = 0,00060, co odpowiada “rzadko”). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 492 13 01, faks: +48 22 492 13 09; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania związane są głównie z działaniem fenoterolu. Potencjalne objawy przedawkowania w następstwie nadmiernej stymulacji beta-adrenergicznej to w szczególności: tachykardia, kołatanie serca, drżenie mięśni, podwyższenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie różnicy pomiędzy ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym, bóle dławicowe, zaburzenia rytmu serca, zaczerwienienie twarzy. Obserwowano również kwasicę metaboliczną i hipokaliemię podczas stosowania fenoterolu w dawkach większych niż zalecane dla zatwierdzonych wskazań produktu leczniczego Berodual. Potencjalne objawy przedawkowania bromku ipratropiowego (takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji) są łagodne, ponieważ biodostępność ogólnoustrojowa wziewnego ipratropium jest bardzo mała. Leczenie Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Berodual. Należy rozważyć monitorowanie równowagi kwasowo zasadowej i elektrolitowej.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedawkowanie
Podawanie leków uspokajających, w ciężkich przypadkach intensywna terapia. Jako specyficzne antidota można zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, najlepiej beta1-selektywne, pamiętając jednak o możliwym zmniejszeniu drożności oskrzeli i o szczególnie ostrożnym dostosowaniu dawki u pacjentów chorych na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc z powodu ryzyka wystąpienia nagłego ciężkiego skurczu oskrzeli, który może zakończyć się zgonem.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych; fenoterol i bromek ipratropiowy. Kod ATC: R03AL01 Produkt leczniczy Berodual zawiera dwie substancje czynne wykazujące działanie rozszerzające oskrzela: bromek ipratropiowy, o działaniu przeciwcholinergicznym i bromowodorek fenoterolu pobudzający receptory beta-adrenergiczne. Bromek ipratropiowy jest czwartorzędową pochodną amonową o właściwościach przeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych). Z badań przedklinicznych wynika, że będąc antagonistą działania acetylocholiny – neuroprzekaźnika uwalnianego z nerwu błędnego – hamuje on odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Leki przeciwcholinergiczne zapobiegają wzrostowi stężenia wewnątrzkomórkowego Ca++ w następstwie oddziaływania acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Uwalnianie Ca++ odbywa się za pośrednictwem układu drugiego przekaźnika, który składa się z trójfosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG). Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowego jest głównie wynikiem działania miejscowego, a nie efektem działania ogólnoustrojowego. Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują brak niekorzystnego wpływu bromku ipratropiowego na wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe i wymianę gazową. Bromowodorek fenoterolu jest bezpośrednio działającym lekiem sympatykomimetycznym, w dawkach terapeutycznych wybiórczo pobudzającym receptory beta2. W większych dawkach pobudza również receptory beta1. Zajęcie receptorów beta2 aktywuje cyklazę adenylową poprzez pobudzające białko Gs. Zwiększenie stężenia cyklicznego AMP uaktywnia kinazę białkową A, która z kolei fosforyluje białka w komórkach mięśni gładkich.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pociąga to za sobą fosforylację kinazy lekkich łańcuchów miozyny, hamowanie hydrolizy inozynofosforanowej i otwarcie kanałów potasowych o dużej przewodności, aktywowanych wapniem. Fenoterol działa spazmolitycznie na mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń chroniąc oskrzela przed skurczem w wyniku działania histaminy, metacholiny, zimnego powietrza i alergenu (odpowiedź wczesna). W następstwie szybkiego podania hamowaniu ulega uwalnianie z komórek tucznych mediatorów zapalnych i kurczących oskrzela. Ponadto wykazano, że większe dawki fenoterolu zwiększają skuteczność rzęskowo-śluzowego oczyszczania dróg oddechowych. Większe stężenia w osoczu, często osiągane po podaniu doustnym, a zwłaszcza dożylnym, hamują czynność skurczową macicy. Większe dawki wywołują również reakcje metaboliczne: lipolizę, glikogenolizę, hiperglikemię i hipokaliemię; ta ostatnia spowodowana jest zwiększonym wychwytem jonów K+ głównie przez mięśnie szkieletowe.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt oddziaływania beta-adrenergicznego na serce, tak jak przyspieszenie rytmu serca i zwiększona kurczliwość, jest spowodowany przez działanie fenoterolu na naczynia, pobudzenie receptorów beta2-adrenergicznych serca, a w dawkach większych od dawek terapeutycznych, pobudzenie receptorów beta1. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków beta-adrenergicznych odnotowano wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania fenoterolu przy pomocy inhalatora typu pMDI (inhalator ciśnieniowy z dozownikiem) zmiany te były nieznaczne i obserwowano je w przypadku stosowania dawek większych niż zalecane. Jednakże, działanie ogólnoustrojowe po podaniu fenoterolu za pomocą nebulizatorów (roztwór do nebulizacji) może być większe niż podczas stosowania zalecanych dawek leku z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem. Drżenie mięśni jest jednym z częstszych obserwowanych skutków działania leków pobudzających receptory beta-adrenergiczne.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Na działanie ogólnoustrojowe beta-agonistów może rozwijać się tolerancja. Nie dotyczy to oddziaływania na mięśnie gładkie oskrzeli. Jednocześnie użyte dwie powyższe substancje czynne rozszerzają oskrzela poprzez oddziaływanie na farmakologicznie różne punkty uchwytu. Dwie substancje czynne mają komplementarne działanie spazmolityczne na mięśniówkę oskrzeli, co umożliwia szerokie zastosowanie terapeutyczne w schorzeniach oskrzelowo-płucnych, którym towarzyszy zwężenie dróg oddechowych. Działanie komplementarne jest na tyle wyrażone, że dla uzyskania pożądanego efektu potrzeba jedynie niewielkiej ilości składnika o działaniu beta-adrenergicznym, co z kolei ułatwia dawkowanie indywidualne przy minimalnych działaniach niepożądanych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: U pacjentów z astmą oskrzelową i POChP wykazano większą skuteczność produktu w porównaniu ze skutecznością wchodzących w skład substancji czynnych: ipratropium i fenoterolu.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa badania dotyczące reakcji na dawki skumulowane wykazały, że u pacjentów z astmą oskrzelową i POChP jest równie skuteczny jak fenoterol w podwójnej dawce podawany bez ipratropium. Jedno z badań wykazało, że był lepiej tolerowany. W ostrym zwężeniu oskrzeli produkt leczniczy Berodual jest skuteczny w krótkim czasie po podaniu i dlatego jest również odpowiedni do stosowania w ostrych napadach skurczu oskrzeli.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Efekt terapeutyczny połączenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu jest wynikiem jego miejscowego działania w drogach oddechowych. Farmakodynamika działania rozszerzającego oskrzela nie zależy więc od farmakokinetyki substancji czynnych. Po podaniu wziewnym, w zależności od składu produktu, techniki inhalacji i urządzenia, 10-39% dawki jest zazwyczaj deponowane w płucach, podczas gdy pozostała część dawki dostarczonej osadza się na ustniku, w ustach i górnej części dróg oddechowych (części ustnej gardła). Podobna część dawki odkłada się w drogach oddechowych po inhalacji z użyciem aerozolu do inhalacji z HFA 134a. W szczególności, po podaniu wziewnym roztworu wodnego z użyciem inhalatora Respimat, obserwowano ponad 2-krotnie większą depozycję w płucach, w porównaniu do aerozolu wziewnego z dozownikiem. Część dawki dostarczonej do płuc jest szybko wchłaniana do krążenia ogólnego (w ciągu kilku minut).
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Część dawki osadzonej w części ustnej gardła jest powoli połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa jest funkcją zarówno biodostępności doustnej, jak i płucnej. Brak dowodów, że farmakokinetyka obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym różni się od farmakokinetyki bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego stosowanych pojedynczo. Bromowodorek fenoterolu Wchłanianie Całkowita biodostępność w następstwie podania doustnego jest mała (ok. 1,5%). Całkowita biodostępność fenoterolu po podaniu wziewnym wynosi 18,7%. Wchłanianie z płuc przebiega dwufazowo. 30% dawki bromowodorku fenoterolu jest szybko wchłaniane z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut, a 70% jest wchłaniane powoli z okresem półtrwania wynoszącym 120 minut. Dystrybucja Fenoterol podlega rozległej dystrybucji do tkanek. Około 40% dawki leku wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W tym modelu trójkompartmentowym pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 189 l (≈ 2,7 l/ kg). Badania niekliniczne wskazywały, że fenoterol i jego metabolity nie przenikają przez barierę krew-mózg. Metabolizm Fenoterol jest intensywnie metabolizowany, u ludzi głównie na drodze sprzęgania z siarczanami i kwasem glukuronowym. Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany głównie przez sprzęganie z kwasem siarkowym. Ta inaktywacja metaboliczna związku macierzystego rozpoczyna się już w ścianie jelita. Eliminacja Po inhalacji z użyciem produktu leczniczego Berodual N aerozol do inhalacji, roztwór około 1% dawki jest wydalane w postaci wolnego fenoterolu w 24-godzinnej zbiórce moczu. Na podstawie tych danych ogólną ogólnoustrojową dostępność biologiczną dawek wziewnych bromowodorku fenoterolu szacuje się na 7%. Dla fenoterolu klirens całkowity wynosił 1,8 l/min, a klirens nerkowy 0,27 l/min.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry kinetyczne fenoterolu obliczono ze stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Po podaniu dożylnym krzywa stężenia leku w osoczu w czasie może być opisana modelem trójkompartmentowym, z okresem półtrwania fazy końcowej wynoszącym około 3 godziny. Po podaniu doustnym całkowita radioaktywność wydalana z moczem wynosiła w przybliżeniu 39% dawki, a całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 40,2% dawki w ciągu 48 godzin. Bromek ipratropiowy Wchłanianie Całkowite wydalanie nerkowe (0-24 godz.) ipratropium (związek macierzysty) wynosi poniżej 1% dawki doustnej i jest zbliżone do około 3-13% dawki wziewnej podawanej za pomocą Berodual N aerozol inhalacyjny, roztwór. W oparciu o te dane całkowitą ogólnoustrojową biodostępność doustnych i wziewnych dawek bromku ipratropiowego ocenia się odpowiednio na 2% i 7-28%. Biorąc to pod uwagę, połknięta dawka bromku ipratropiowego nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium obliczono ze stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Obserwowany był szybki dwufazowy spadek stężenia w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 176 l (≈ 2,4 l /kg). Lek w niewielkim stopniu (mniej niż 20%) wiąże się z białkami osocza. Badania przedkliniczne przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że ipratropium jako amina czwartorzędowa nie przenika przez barierę krew-mózg. Wiązanie głównych metabolitów w moczu z receptorem muskarynowym jest znikome, a metabolity należy uznać za nieaktywne. Metabolizm Po podaniu dożylnym około 60% dawki jest metabolizowane, prawdopodobnie głównie w wątrobie przez utlenianie. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny. Ipratropium wykazuje klirens całkowity wynoszący 2,3 l/min i klirens nerkowy 0,9 l/min.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu opartym na pomiarze wydalania substancji całkowite wydalanie nerkowe (6 dni) radioaktywności związanej z lekiem (w tym związek macierzysty i wszystkie metabolity) wynosiło 9,3% po podaniu doustnym i 3,2% po podaniu wziewnym. Całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek pojedynczych przeprowadzonych dla bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1/2,5 (bromek ipratropiowy/bromowodorek fenoterolu) na myszach i szczurach po podaniu doustnym, dożylnym i wziewnym wykazano niski wskaźnik toksyczności ostrej. W porównaniu do pojedynczych składników, wartości LD50 dla skojarzenia były determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorek fenoterolu i nie wskazywały na wzajemne nasilanie się działania toksycznego obu składników. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu zostały przeprowadzone na szczurach (podanie doustne, podanie wziewne) i na psach (podanie dożylne, podanie wziewne) przez okres do 13 tygodni. Zaobserwowano jedynie niewielkie działanie toksyczne w stężeniach nawet kilkaset razy wyższych niż zalecane u ludzi.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano blizny mięśnia lewej komory serca tylko u jednego zwierzęcia w grupie najwyższej dawki (84 µg/kg/dobę) w 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów. 13-tygodniowe badanie z podaniem doustnym u szczurów oraz 13-tygodniowe badanie z podaniem wziewnym u psów nie wykazały żadnych zmian poza zmianami proporcjonalnymi dla pojedynczych substancji czynnych. Brak danych wskazujących na synergizm działania toksycznego obu substancji stosowanych jednocześnie w porównaniu do działania poszczególnych składników. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane są dobrze znane dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego. Po podaniu wziewnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Nie wykazano również działania teratogennego po podaniu bromku ipratropiowego oraz po podaniu wziewnym bromowodorku fenoterolu.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu doustnym w dawkach >25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych. Obserwowane wady rozwojowe są uważane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów. Płodność nie była upośledzona po podaniu doustnym u szczurów dawek do 90 mg/kg/dobę bromku ipratropiowego oraz do 40 mg/kg/dobę bromowodorku fenoterolu. Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności produktu leczniczego. Testy in vitro i in vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego zarówno bromowodorku fenoterolu, jak i bromku ipratropiowego. Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości produktu leczniczego. Długotrwałe badania z zastosowaniem bromku ipratropiowego na myszach i szczurach nie wykazały ani działania guzotwórczego ani rakotwórczego.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rakotwórczością wykonane zostały dla bromowodorku fenoterolu po podaniu doustnym (myszy 18 miesięcy; szczury 24 miesiące) oraz po podaniu wziewnym (szczury 24 miesiące). Wykazano, że dawka doustna 25 mg/kg masy ciała/dobę zwiększa ryzyko rozwoju mięśniaków gładkokomórkowych macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u myszy oraz mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika u szczurów. Jest to spowodowane miejscowym działaniem beta-adrenergicznym na mięśnie gładkie macicy u myszy i szczurów. Biorąc pod uwagę obecny poziom wiedzy, obserwacje te nie mają przełożenia na ludzi. Wszystkie inne stwierdzone nowotwory zostały uznane jako typowe rodzaje nowotworów spontanicznie występujących u tych gatunków i nie wykazywały istotnego biologicznie, zwiększonego ryzyka wynikającego ze stosowania bromowodorku fenoterolu.
CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian dwuwodny Sodu chlorek Kwas solny 1N Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 1 rok. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego typu III, umieszczona w tekturowym pudełku. Butelka jest wyposażona w kroplomierz i zamknięta plastykową nakrętką. Wielkość opakowania: 20 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2 Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Berodual N, (50 mikrogramów + 21 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka inhalacyjna zawiera 50 mikrogramów fenoterolu bromowodorku (Fenoteroli hydrobromidum) i 21 mikrogramów ipratropiowego bromku jednowodnego (Ipratropii bromidum), co odpowiada 20 mikrogramom ipratropiowego bromku bezwodnego. Pojemnik zawiera 200 dawek inhalacyjnych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera około 13,313 mg alkoholu (etanolu) w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, roztwór
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany jako środek rozszerzający oskrzela w zapobieganiu i leczeniu objawów przewlekłych schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych z odwracalnym skurczem oskrzeli takich jak: astma oskrzelowa oraz w szczególności przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą lub bez rozedmy płuc. U pacjentów z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) należy rozważyć jednoczesne leczenie przeciwzapalne kierując się obowiązującymi standardami leczenia tych chorób.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaleca się następujące dawkowanie u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat: Ostre napady astmy oskrzelowej: 2 rozpylenia w wielu przypadkach są dawką wystarczającą do natychmiastowego usunięcia objawów. W cięższych przypadkach, w których po upływie 5 minut nie uzyskano znaczącej poprawy w oddychaniu, można zastosować dodatkowe 2 rozpylenia. Jeżeli napad astmy nie ustąpił po 4 rozpyleniach, konieczne może się okazać zastosowanie większej ilości rozpyleń. Wówczas pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem lub z najbliższym szpitalem. Leczenie okresowe i długotrwałe: W leczeniu astmy Berodual N powinien być stosowany jedynie doraźnie. Jedna dawka wynosi 1 lub 2 rozpylenia, maksymalnie do 8 rozpyleń na dobę (przeciętnie 1 lub 2 rozpylenia 3 razy na dobę).
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie
Produkt leczniczy może być stosowany u dzieci jedynie na zlecenie lekarza i pod nadzorem osoby dorosłej. Pacjenci powinni zostać poinstruowani odnośnie właściwego stosowania aerozolu inhalacyjnego w celu zapewnienia skuteczności terapii (patrz Sposób podawania). Sposób podawania Przed pierwszym użyciem należy przestrzegać następujących zasad: Zdjąć kapturek ochronny i dwukrotnie nacisnąć zawór dozujący. Podczas każdego użycia produktu leczniczego należy przestrzegać następujących zasad: Zdjąć kapturek ochronny. Jeżeli produkt leczniczy nie jest używany przez okres dłuższy niż 3 dni, przed kolejnym użyciem należy uaktywnić zawór dozujący poprzez jego jednorazowe naciśnięcie. Wykonać głęboki wydech. Trzymając pojemnik z aerozolem w pozycji jak na Rys.1 zacisnąć wargi na ustniku. Strzałka i dno pojemnika powinny być zwrócone ku górze. Wykonać wdech tak głęboko, jak to tylko możliwe, równocześnie naciskając dno pojemnika, co spowoduje uwolnienie jednej dawki.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie
Wstrzymać oddech na kilka sekund, a następnie wyjąć ustnik z ust i wykonać wydech. Powtórzyć te same czynności przy drugiej inhalacji. Po użyciu ponownie założyć kapturek ochronny. Pojemnik nie jest przezroczysty, tym samym nie ma możliwości sprawdzenia, czy jest pusty. Nowy pojemnik zawiera 200 dawek inhalacyjnych (rozpyleń). Po wykorzystaniu wszystkich dawek w pojemniku może znajdować się jeszcze niewielka ilość roztworu. Należy jednak wymienić inhalator na nowy, gdyż dalsze jego stosowanie może nie zapewnić dostarczenia odpowiedniej dawki produktu leczniczego. Zawartość aerozolu w pojemniku można oszacować w następujący sposób: potrząsanie pojemnikiem wskaże, czy w pojemniku pozostał jeszcze roztwór. Ustnik inhalatora należy myć przynajmniej raz w tygodniu. Ważne jest, aby utrzymywać ustnik inhalatora w czystości, by mieć pewność, że lek nie odkłada się na ściankach ustnika i nie zablokuje on użycia inhalatora.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie
Przed umyciem ustnika należy najpierw zdjąć kapturek ochronny i usunąć pojemnik z lekiem z inhalatora. Ustnik należy przepłukać ciepłą wodą aż do momentu usunięcia wszystkich widocznych zanieczyszczeń. Po umyciu wstrząsnąć ustnikiem i pozostawić na powietrzu do wyschnięcia. Nie używać jakichkolwiek urządzeń suszących. Kiedy ustnik inhalatora jest suchy, należy z powrotem umieścić w inhalatorze pojemnik z lekiem i kapturek ochronny.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromowodorek fenoterolu, bromek ipratropiowy, substancje atropinopodobne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w przypadku pacjentów z zaporową kardiomiopatią przerostową i tachyarytmią.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Po zastosowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości takie jak rzadkie przypadki pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, obrzęk jamy ustnej i gardła oraz anafilaksja. Paradoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych podawanych drogą wziewną, Berodual N może wywołać mogący zagrażać życiu paradoksalny skurcz oskrzeli. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu leczniczego Berodual N i wdrożyć alternatywną terapię. Zaburzenia oka Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których stwierdzono predyspozycję do jaskry z wąskim kątem przesączania.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Notowano pojedyncze przypadki następujących zaburzeń po dostaniu się do oka aerozolu zawierającego bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w skojarzeniu z beta2-mimetykiem: rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oka. Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, aureola wzrokowa lub kolorowe widzenie współistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i rogówki mogą być objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. W razie wystąpienia jednego z wymienionych objawów należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć opinii specjalisty. Pacjenci powinni być poinformowani o właściwym stosowaniu produktu leczniczego. Należy zachować szczególną ostrożność, aby roztwór nie dostał się do oka.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Działania ogólnoustrojowe W wymienionych poniżej schorzeniach produkt leczniczy może być stosowany jedynie po wnikliwym rozpatrzeniu stosunku korzyści i ryzyka, zwłaszcza jeżeli stosowane są dawki większe niż zalecane: niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ostatnio przebyty zawał serca i (lub) ciężkie schorzenia serca lub naczyń, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, występujące uprzednio zaburzenia odpływu z dróg moczowych (np. przerost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W przypadku leków sympatykomimetycznych, w tym Berodual N, można zaobserwować wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Istnieją pewne dane z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz opublikowane dane dotyczące rzadkich przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego związanego z agonistami receptorów beta. Pacjenci z ciężką chorobą serca (np.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
chorobą niedokrwienną serca, arytmią lub ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują produkt leczniczy Berodual N, powinni zostać ostrzeżeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli odczuwają bóle w klatce piersiowej lub inne objawy pogorszenia choroby serca. Należy zwrócić uwagę na ocenę objawów, takich jak duszność i ból w klatce piersiowej, ponieważ mogą one być pochodzenia zarówno oddechowego, jak i sercowego. Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta2 może wywoływać potencjalnie groźną hipokaliemię (patrz również punkt 4.9). Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na wystąpienie zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego. Duszność W przypadku ostrej, szybko nasilającej się duszności (trudności z oddychaniem) pacjent powinien bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie długotrwałe: u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc o łagodnym przebiegu, bardziej wskazane może być podawanie produktu leczniczego doraźnie, w celu usunięcia objawów niż jego regularne stosowanie. u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc reagującą na leczenie kortykosteroidami, należy rozważyć dodatkowe podanie leków przeciwzapalnych (lub zwiększenie ich dawki), w celu opanowania stanu zapalnego w obrębie dróg oddechowych i zapobiegania nasileniu się choroby. Konieczność zwiększenia dawki produktów leczniczych zawierających substancje z grupy agonistów receptora beta2 (np. produktu leczniczego Berodual N) i stosowania ich przez dłuższy okres w celu kontroli objawów pogarszającej się drożności oskrzeli może wskazywać na utratę kontroli nad przebiegiem procesu chorobowego.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogarszającej się drożności oskrzeli, ciągłe zwiększanie dawek produktów leczniczych zawierających substancje z grupy agonistów receptora beta2 (np. produktu leczniczego Berodual N) powyżej dawek zalecanych i przez dłuższy czas jest niewskazane i ryzykowne. W takim przypadku należy ponownie rozważyć plan leczenia, zwracając szczególną uwagę na terapię przeciwzapalną kortykosteroidami wziewnymi, by zapobiec zagrażającemu życiu pogorszeniu kontroli nad chorobą. Inne sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela mogą być stosowane jednocześnie z produktem leczniczym wyłącznie pod kontrolą lekarza (patrz punkt 4.5). Ostrzeżenie przed dopingiem Zastosowanie produktu leczniczego Berodual N może prowadzić do pozytywnych wyników w odniesieniu do fenoterolu w testach na niekliniczne stosowanie substancji, np. w kontekście poprawy wyników sportowych (doping). Ten produkt leczniczy zawiera około 13,313 mg alkoholu (etanolu) w każdym rozpyleniu.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Ilość alkoholu w każdym rozpyleniu tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano przewlekłego, jednoczesnego podawania produktu leczniczego Berodual N z innymi lekami przeciw cholinergicznymi. Dlatego nie zaleca się przewlekłego jednoczesnego podawania produktu leczniczego Berodual N z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Inne leki beta-adrenergiczne, antycholinergiczne, pochodne ksantynowe (np. teofilina) mogą nasilać działanie rozszerzające oskrzela. Równoczesne podawanie innych agonistów receptorów beta, ogólnie działających leków antycholinergicznych, pochodnych ksantynowych (np. teofiliny), może nasilać działania niepożądane. Równoczesne podawanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać potencjalnie niebezpieczne zmniejszenie efektu rozszerzania oskrzeli wywoływanego przez produkt leczniczy.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Interakcje
Hipokaliemia wywołana podawaniem agonistów receptora beta2, może ulec nasileniu przy jednoczesnym leczeniu pochodnymi ksantyny, kortykosteroidami lub lekami moczopędnymi. Należy to wziąć pod uwagę, szczególnie u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych. Hipokaliemia może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Dodatkowo niedotlenienie może pogłębiać niekorzystny wpływ zmniejszonego stężenia potasu na rytm serca. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania agonistów receptora beta2 w przypadku pacjentów przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ leki te mogą nasilać działanie agonistów receptorów beta-adrenergicznych. Inhalacja halogenowych leków anestetycznych takich jak halotan, trójchloroetylen i enfluran może nasilać działanie agonistów receptorów β-adrenergicznych na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane niekliniczne i dostępne dane kliniczne nie dostarczyły dowodów niekorzystnego oddziaływania fenoterolu lub ipratropium w okresie ciąży. Należy jednak zachować zwykłe środki ostrożności dotyczące stosowania leków w okresie ciąży, a szczególnie w jej pierwszym trymestrze. Trzeba wziąć pod uwagę fakt, że fenoterol hamuje czynność skurczową macicy. Karmienie piersi? Badania niekliniczne wykazały, że bromowodorek fenoterolu przenika do mleka kobiecego. Nie wiadomo, czy bromek ipratropiowy przenika do mleka kobiecego. Jest jednak mało prawdopodobne, aby bromek ipratropiowy mógł przedostać się do organizmu dziecka w znaczącej ilości – szczególnie w przypadku stosowania produktu leczniczego w postaci aerozolu inhalacyjnego. Jednakże, ponieważ u człowieka wiele leków przenika do mleka kobiecego, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u kobiet w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności nie są dostępne dla jednoczesnego stosowania bromku ipratropium i bromowodorku fenoterolu, ani dla żadnego z dwóch związków. Badania niekliniczne przeprowadzone dla poszczególnych składników bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy jednak poinformować, że podczas leczenia produktem leczniczym Berodual N mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, drżenie, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i niewyraźne widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym i beta-adrenergicznym produktu leczniczego Berodual N. Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych produkt leczniczy Berodual N może wywoływać miejscowe podrażnienie. Działania niepożądane produktu leczniczego zostały zidentyfikowane na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii podczas stosowania produktu leczniczego po dopuszczeniu do obrotu. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych to kaszel, suchość w ustach, ból głowy, drżenie, zapalenie gardła, nudności, zawroty głowy, dysfonia, tachykardia, kołatanie serca, wymioty, zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi oraz nerwowość. Częstość zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do <1/10; niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100; rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko <1/10 000; częstość nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: nadwrażliwość *, reakcje anafilaktyczne * Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: hipokaliemia * Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nerwowość Rzadko: pobudzenie, zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, drżenie Zaburzenia oka Rzadko: jaskra *, zwiększone ciśnienie śródgałkowe *, zaburzenia akomodacji *, rozszerzenie źrenic *, zaburzenia widzenia *, ból oka *, obrzęk rogówki *, przekrwienie spojówek *, widzenie halo (obwódki) * Zaburzenia serca Niezbyt często: częstoskurcz, zwiększona częstość akcji serca, kołatanie serca, Rzadko: arytmie, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy *, niedokrwienie mięśnia sercowego * Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel Niezbyt często: zapalenie gardła, dysfonia Rzadko: podrażnienie gardła, skurcz oskrzeli, obrzęk gardła, skurcz krtani *, paradoksalny skurcz oskrzeli *, suchość w gardle * Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: suchość w ustach, nudności, wymioty Rzadko: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, biegunka, zaparcia *, obrzęk jamy ustnej * Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy *, nadmierna potliwość * Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: bóle mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zatrzymanie moczu Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększone ciśnienie skurczowe krwi Rzadko: z mniejszone ciśnienie rozkurczowe krwi * Działanie niepożądane nie zostało zaobserwowane w żadnym z badań klinicznych produktu leczniczego Berodual N.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane
Ocena częstości jest oparta na górnej granicy 95% przedziału ufności, obliczonego na podstawie całkowitej liczby leczonych pacjentów zgodnie z wytycznymi UE dotyczących ChPL (3/4968 = 0,00060, co odpowiada “rzadko”). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 492 13 01, fax: +48 22 492 13 09; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania związane są głównie z działaniem bromowodorku fenoterolu. Potencjalne objawy przedawkowania w następstwie nadmiernej stymulacji beta-adrenergicznej obejmują w szczególności: tachykardię, kołatanie serca, drżenie, podwyższenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie różnicy pomiędzy ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym, bóle wieńcowe, zaburzenia rytmu serca, zaczerwienienie twarzy. Obserwowano również kwasicę metaboliczną i hipokaliemię podczas stosowania fenoterolu w dawkach większych niż zalecane dla zatwierdzonych wskazań produktu leczniczego Berodual N. Potencjalne objawy przedawkowania bromku ipratropiowego (takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji) są łagodne, ponieważ biodostępność ogólnoustrojowa wziewnego ipratropium jest bardzo mała. Leczenie Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Berodual N. Należy rozważyć monitorowanie równowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przedawkowanie
Podawanie środków uspokajających, w ciężkich przypadkach intensywna terapia. Jako specyficzne antidota można zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, najlepiej beta-1 selektywne, pamiętając jednak o możliwym zmniejszeniu drożności oskrzeli i o szczególnie ostrożnym dostosowaniu dawki u pacjentów z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, by nie doprowadzić do ciężkiego skurczu oskrzeli, który może zakończyć się zgonem.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych; fenoterol i bromek ipratropiowy, kod ATC: R03AL01. Produkt leczniczy Berodual N zawiera dwie substancje czynne wykazujące działanie rozszerzające oskrzela: bromek ipratropiowy, o działaniu antycholinergicznym i bromowodorek fenoterolu pobudzający receptory beta-adrenergiczne. Bromek ipratropiowy jest czwartorzędową solą amoniową o właściwościach antycholinergicznych (parasympatykolitycznych). Z badań przedklinicznych wynika, że będąc antagonistą działania acetylocholiny – neuroprzekaźnika uwalnianego z nerwu błędnego – hamuje on odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Środki antycholinergiczne zapobiegają wzrostowi wewnątrzkomórkowego stężenia Ca++ spowodowanego oddziaływaniem acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Uwalnianie Ca++ odbywa się za pośrednictwem układu drugiego przekaźnika, który składa się z trójfosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG). Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowego jest głównie wynikiem działania miejscowego, a nie efektem działania ogólnoustrojowego. Badania przedkliniczne i kliniczne sugerują brak niekorzystnego wpływu bromku ipratropiowego na wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe i wymianę gazową. Bromowodorek fenoterolu jest bezpośrednio działającym środkiem sympatykomimetycznym, w dawkach terapeutycznych wybiórczo pobudzającym receptory beta2. W większych dawkach pobudza również receptory beta1. Zajęcie receptorów β2 aktywuje cyklazę adenylową poprzez pobudzające białko Gs. Zwiększenie stężenia cyklicznego AMP uaktywnia kinazę białkową A, która z kolei fosforyluje białka w komórkach mięśni gładkich.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Pociąga to za sobą fosforylację kinazy lekkich łańcuchów miozyny, hamowanie hydrolizy inozynofosforanowej i otwarcie aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności. Fenoterol działa spazmolitycznie na mięśniówkę gładką oskrzeli i naczyń, chroniąc oskrzela przed skurczem w wyniku działania histaminy, metacholiny, zimnego powietrza i alergenu (odpowiedź wczesna). W następstwie szybkiego podania hamowaniu ulega wydzielanie z komórek tucznych mediatorów zapalnych i kurczących oskrzela. Ponadto wykazano, że większe dawki fenoterolu zwiększają skuteczność rzęskowo-śluzowego oczyszczania dróg oddechowych. Większe stężenia w osoczu, często osiągane po podaniu doustnym, a zwłaszcza dożylnym, hamują czynność skurczową macicy. Większe dawki wywołują również reakcje metaboliczne: lipolizę, glikogenolizę, hiperglikemię i hipokaliemię. Ta ostatnia spowodowana jest zwiększonym wychwytem jonów K+ głównie przez mięśnie szkieletowe.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt oddziaływania beta-adrenergicznego na serce, taki jak przyspieszenie rytmu serca i zwiększona kurczliwość, jest spowodowany przez działanie fenoterolu na naczynia, stymulację receptorów beta2-adrenergicznych serca, a w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne, stymulację receptorów beta1. Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptorów beta obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania fenoterolu przy pomocy inhalatora typu pMDI (inhalator ciśnieniowy z dozownikiem) zmiany te były nieznaczne i obserwowano je w przypadku stosowania dawek większych niż zalecane. Jednakże, działanie ogólnoustrojowe po podaniu za pomocą nebulizatorów (roztwór do nebulizacji) może być większe niż podczas stosowania zalecanych dawek leku z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem. Znaczenie kliniczne tego faktu nie zostało ustalone. Drżenia mięśniowe są jednym z częstszych obserwowanych skutków działania leków pobudzających receptory beta-adrenergiczne.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Na działanie ogólnoustrojowe beta-agonistów może rozwijać się tolerancja. Nie dotyczy to oddziaływania na mięśniówkę gładką oskrzeli. Jednocześnie użyte dwie powyższe substancje czynne rozszerzają oskrzela poprzez oddziaływanie na farmakologicznie różne punkty uchwytu. Dwie substancje czynne mają komplementarne działanie spazmolityczne na mięśniówkę oskrzeli, co umożliwia szerokie zastosowanie terapeutyczne w schorzeniach oskrzelowo-płucnych, którym towarzyszy zwężenie dróg oddechowych. Działanie komplementarne jest na tyle wyrażone, że dla uzyskania pożądanego efektu potrzeba jedynie niewielkiej ilości składnika o działaniu beta-adrenergicznym, co z kolei ułatwia dawkowanie indywidualne przy minimalnych działaniach niepożądanych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania U pacjentów z astmą oskrzelową i POChP wykazano większą skuteczność produktu w porównaniu ze skutecznością wchodzących w jego skład substancji czynnych: ipratropium i fenoterolu.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa badania (jedno z udziałem pacjentów z astmą oskrzelową i jedno z udziałem pacjentów z POChP) wykazały, że fenoterol (100 µg) podany jednocześnie z bromkiem ipratropium (40 µg) przy pomocy inhalatora typu pMDI jest równie skuteczny jak fenoterol w podwójnej dawce (200 µg) podawany bez ipratropium. Jedno z tych badań wykazało lepszą tolerancję jednoczesnego podania fenoterolu z bromkiem ipratropium niż fenoterolu podanego w podwójnej dawce. Produkt leczniczy Berodual N jest skuteczny w krótkim czasie po podaniu, dlatego jest odpowiednim produktem leczniczym do stosowania również w ostrych napadach skurczu oskrzeli.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Efekt terapeutyczny produktu leczniczego Berodual N jest wynikiem jego miejscowego działania w drogach oddechowych. Czas występowania działania terapeutycznego – rozszerzenia oskrzeli, nie jest zależny więc od stężenia substancji czynnych w osoczu. Dostępność leku podanego wziewnie jest zależna od składu produktu, techniki inhalacji i urządzenia. Zazwyczaj około 10-30% dawki jest deponowana w płucach, podczas gdy pozostała część dostarczonej dawki osadza się na ustniku, w jamie ustnej, górnej części dróg oddechowych (części ustnej gardła). Część dawki dostarczonej do płuc jest szybko wchłaniana do krążenia ogólnego (w ciągu kilku minut). Część dawki osadzonej w części ustnej gardła jest powoli połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa zależy od biodostępności części dawki, która została połknięta i części dawki wchłoniętej w płucach.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dowodów, że farmakokinetyka obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym różni się od farmakokinetyki bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego stosowanych pojedynczo. Bromowodorek fenoterolu Wchłanianie Całkowita biodostępność w następstwie podania doustnego jest mała (ok. 1,5%). Całkowita biodostępność fenoterolu po podaniu wziewnym wynosi około 18,7% u osób zdrowych i 7-11% u pacjentów z astmą. Wchłanianie z płuc przebiega dwufazowo. 30% dawki bromowodorku fenoterolu jest szybko wchłaniane z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut, a 70% jest wchłaniane powoli z okresem półtrwania wynoszącym 120 minut. Dystrybucja Fenoterol podlega rozległej dystrybucji do tkanek. Około 40% leku wiąże się z białkami osocza. W tym modelu trójkompartmentowym pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 189 l (≈ 2,7 l/kg). Badania niekliniczne wskazywały, że fenoterol i jego metabolity nie przenikają przez barierę krew-mózg.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Fenoterol jest intensywnie metabolizowany, u ludzi głównie na drodze sprzęgania z siarczanami i kwasem glukuronowym. Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany głównie przez sprzęganie z kwasem siarkowym. Ta inaktywacja metaboliczna związku macierzystego rozpoczyna się już w ścianie jelita. Eliminacja Po inhalacji z użyciem Berodual N, aerozol do inhalacji, roztwór około 1% dawki jest wydalane w postaci wolnego fenoterolu w 24-godzinnej zbiórce moczu. Dla fenoterolu klirens całkowity wynosił 1,8 l/min, a klirens nerkowy 0,27 l/min. Parametry kinetyczne fenoterolu obliczono ze stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Po podaniu dożylnym krzywa stężenia leku w osoczu w czasie może być opisana modelem trójkompartmentowym, z okresem półtrwania fazy końcowej wynoszącym około 3 godziny. Po podaniu doustnym całkowita radioaktywność wydalana z moczem wynosiła w przybliżeniu 39% dawki, a całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 40,2% dawki w ciągu 48 godzin.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Bromek ipratropiowy Wchłanianie Całkowite wydalanie nerkowe (0-24 godz.) ipratropium (związek macierzysty) wynosi poniżej 1% dawki doustnej i jest zbliżone do około 3-13% dawki wziewnej podawanej za pomocą produktu leczniczego Berodual N aerozol inhalacyjny, roztwór. W oparciu o te dane ogólną ogólnoustrojową biodostępność doustnych i wziewnych dawek bromku ipratropiowego ocenia się odpowiednio na 2% i 7-28%. Biorąc to pod uwagę, połknięta dawka bromku ipratropiowego nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Dystrybucja Parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium obliczono ze stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Obserwowany był szybki dwufazowy spadek stężenia w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 176 l (≈ 2,4 l/kg). Lek w niewielkim stopniu (mniej niż 20%) wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Badania przedkliniczne przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że ipratropium jako amina czwartorzędowa nie przenika przez barierę krew-mózg. Wiązanie głównych metabolitów w moczu z receptorem muskarynowym jest znikome, a metabolity należy uznać za nieaktywne. Metabolizm Po podaniu dożylnym około 60% dawki jest metabolizowane, prawdopodobnie głównie w wątrobie przez utlenianie. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny. Ipratropium wykazuje klirens całkowity wynoszący 2,3 l/min i klirens nerkowy 0,9 l/min. W badaniu opartym na pomiarze wydalania substancji całkowite wydalanie nerkowe (6 dni) radioaktywności związanej z lekiem (w tym związek macierzysty i wszystkie metabolity) wynosiło 9,3% po podaniu doustnym i 3,2% po podaniu wziewnym. Całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek pojedynczych przeprowadzonych dla bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1/2,5 (bromek ipratropiowy/bromowodorek fenoterolu) na myszach i szczurach po podaniu doustnym, dożylnym i wziewnym wykazano niski wskaźnik toksyczności ostrej. W porównaniu do pojedynczych składników, wartości LD50 dla skojarzenia były determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorek fenoterolu i nie wskazywały na wzajemne nasilanie się działania toksycznego obu składników. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu zostały przeprowadzone na szczurach (podanie doustne, podanie wziewne) i na psach (podanie dożylne, podanie wziewne) przez okres do 13 tygodni. Zaobserwowano jedynie niewielkie działanie toksyczne w stężeniach nawet kilkaset razy wyższych niż zalecane u ludzi.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano blizny mięśnia lewej komory serca tylko u jednego zwierzęcia w grupie najwyższej dawki (84 µg/kg/dobę) w 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów. 13-tygodniowe badanie z podaniem doustnym u szczurów oraz 13-tygodniowe badanie z podaniem wziewnym u psów nie wykazały żadnych zmian poza zmianami proporcjonalnymi dla pojedynczych substancji czynnych. Brak danych wskazujących na synergizm działania toksycznego obu substancji stosowanych jednocześnie w porównaniu do działania poszczególnych składników. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane są dobrze znane dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego. Po podaniu wziewnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Nie wykazano również działania teratogennego po podaniu bromku ipratropiowego oraz po podaniu wziewnym bromowodorku fenoterolu.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu doustnym w dawkach >25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych. Obserwowane wady rozwojowe są uważane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów. Płodność nie była upośledzona po podaniu doustnym u szczurów dawek do 90 mg/kg/dobę bromku ipratropiowego oraz do 40 mg/kg/dobę bromowodorku fenoterolu. Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności produktu leczniczego. Testy in vitro i in vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego zarówno bromowodorku fenoterolu, jak i bromku ipratropiowego. Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości produktu leczniczego. Długotrwałe badania z zastosowaniem bromku ipratropiowego na myszach i szczurach nie wykazały ani działania guzotwórczego ani rakotwórczego.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rakotwórczością wykonane zostały dla bromowodorku fenoterolu po podaniu doustnym (myszy 18 miesięcy; szczury 24 miesiące) oraz po podaniu wziewnym (szczury 24 miesiące). Wykazano, że dawka doustna 25 mg/kg masy ciała/dobę zwiększa ryzyko rozwoju mięśniaków gładkokomórkowych macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u myszy oraz mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika u szczurów. Jest to spowodowane miejscowym działaniem beta-adrenergicznym na mięśnie gładkie macicy u myszy i szczurów. Biorąc pod uwagę obecny poziom wiedzy, obserwacje te nie mają przełożenia na ludzi. Wszystkie inne stwierdzone nowotwory zostały uznane jako typowe rodzaje nowotworów spontanicznie występujących u tych gatunków i nie wykazywały istotnego biologicznie, zwiększonego ryzyka wynikającego ze stosowania bromowodorku fenoterolu.
CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Woda oczyszczona Etanol bezwodny 1,1,1,2- tetrafluoroetan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Chronić przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego, ogrzewaniem, zamrażaniem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Stalowy pojemnik ze stali nierdzewnej, zawór dozujący i ustnik w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: jeden aerozol inhalacyjny zawierający 200 dawek inhalacyjnych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atrovent N, 20 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 odmierzona dawka (rozpylenie) zawiera 21 mikrogramów ipratropiowego bromku (Ipratropii bromidum), co odpowiada 20 mikrogramom ipratropiowego bromku bezwodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna dawka odmierzona zawiera 8,415 mg etanolu bezwodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, roztwór
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór jest wskazany jako środek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym stanów skurczowych oskrzeli w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), obejmującej przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc oraz w astmie oskrzelowej.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. W trakcie leczenia pacjenci powinni być pod opieką lekarza. Nie należy przekraczać zalecanej dobowej dawki. Pacjenta należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w celu ustalenia nowego planu leczenia, jeśli leczenie nie przynosi znaczącej poprawy lub jeśli stan pacjenta ulega pogorszeniu oraz o konieczności bezzwłocznego skonsultowania się z lekarzem w przypadku nagłej lub gwałtownie nasilającej się duszności (trudności w oddychaniu). Zaleca się następujące dawkowanie: Dorośli i dzieci w wieku powyżej 6 lat: 2 odmierzone dawki (rozpylenia) 4 razy na dobę. Potrzeba zwiększania dawek sugeruje konieczność włączenia dodatkowych produktów leczniczych, nie należy więc przekraczać dawki całkowitej 12 rozpyleń w ciągu doby.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
Ze względu na niewystarczającą ilość informacji na temat stosowania produktu u dzieci, Atrovent N aerozol inhalacyjny, roztwór powinien być stosowany tylko po przepisaniu produktu przez lekarza i pod kontrolą osoby dorosłej. Sposób podawania Należy uważnie przeczytać instrukcję użycia, aby mieć pewność właściwego dawkowania. Właściwe stosowanie ma istotne znaczenie dla skuteczności terapii. Przed pierwszym użyciem inhalatora należy dwukrotnie nacisnąć zawór dozujący. Podczas każdego użycia produktu leczniczego należy przestrzegać następujących zasad: Zdjąć kapturek ochronny. Wykonać głęboki wydech. Trzymać inhalator w pozycji jak na rys. 1, zacisnąć wargi na ustniku. Strzałka na pojemniku i dno pojemnika powinny być zwrócone ku górze. Wykonać wdech tak głęboko, jak to tylko możliwe, równocześnie naciskając silnie dno pojemnika, co spowoduje uwolnienie jednej odmierzonej dawki produktu leczniczego. Wstrzymać oddech na kilka sekund, a następnie wyjąć ustnik z ust i wykonać wydech.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
Powtórzyć te same czynności przy drugiej inhalacji. Po użyciu ponownie założyć kapturek ochronny. Jeżeli nie używa się inhalatora przez okres trzech dni, przed ponownym zastosowaniem należy jednorazowo nacisnąć zawór dozujący. Pojemnik nie jest przezroczysty. Dlatego nie można zobaczyć, czy już jest pusty. Inhalator dostarcza 200 rozpyleń. Po wykorzystaniu tej liczby dawek (zazwyczaj po 3 tygodniach stosowania zgodnie z zalecanym dawkowaniem), w pojemniku może nadal znajdować się niewielka ilość roztworu. Należy jednak wymienić inhalator na nowy, by mieć pewność, że każde rozpylenie dostarcza odpowiednią dawkę leku. Ustnik inhalatora należy myć przynajmniej raz w tygodniu. Ważne jest utrzymywać go w czystości, aby mieć pewność, że lek nie odkłada się na ściankach ustnika i nie zablokuje on użycia inhalatora. Aby umyć ustnik inhalatora należy najpierw zdjąć kapturek ochronny i usunąć pojemnik z lekiem z ustnika.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
Przepłukać ustnik inhalatora ciepłą wodą aż do momentu usunięcia wszystkich widocznych zanieczyszczeń. Po umyciu wytrząsnąć ustnik i pozostawić na powietrzu do wyschnięcia. Nie używać jakichkolwiek urządzeń suszących. Kiedy ustnik inhalatora jest suchy, należy z powrotem umieścić w ustniku pojemnik z lekiem i kapturek ochronny. UWAGA: Plastikowy ustnik zaprojektowano specjalnie do użytku z aerozolem inhalacyjnym Atrovent N, by zapewnić dostarczanie każdorazowo odpowiedniej dawki produktu leczniczego. Ustnika nigdy nie wolno wykorzystywać z jakimkolwiek innym aerozolem inhalacyjnym i odwrotnie, Atrovent N aerozol inhalacyjny nie może być stosowany z ustnikiem innym niż dołączony do produktu. Pojemnik znajduje się pod ciśnieniem i pod żadnym pozorem nie należy używać siły przy jego otwieraniu ani wystawiać go na działanie temperatury wyższej niż 50°C.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atropinę lub jej pochodne (takie jak substancja czynna ipratropiowy bromek) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Po podaniu produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, co potwierdziły rzadkie przypadki wysypki, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, obrzęku błony śluzowej jamy ustnej i gardła, skurczu oskrzeli oraz anafilaksji. Paradoksalny skurcz oskrzeli Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, po podaniu produktu Atrovent N może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli mogący stanowić zagrożenie dla życia. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Atrovent N i zastosować inne leczenie. Powikłania dotyczące narządu wzroku Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skłonnością do rozwoju jaskry z wąskim kątem przesączania. Istnieją nieliczne doniesienia o wystąpieniu powikłań dotyczących narządu wzroku (np.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oczu) w następstwie kontaktu z oczami aerozolu zawierającego sam bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w połączeniu z agonistą receptorów beta2-adrenergicznych. Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów współistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i obrzęku rogówki mogą być objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów, w dowolnym połączeniu, należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć porady lekarza specjalisty. Należy poinstruować pacjentów odnośnie prawidłowego stosowania produktu Atrovent N. Należy zachować ostrożność tak, aby mgiełka powstająca podczas stosowania produktu nie dostała się do oczu.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ aerozol inhalacyjny jest stosowany z ustnikiem i kontrolowany manualnie, ryzyko przedostania się mgiełki leku do oczu jest ograniczone. Wpływ na nerki i układ moczowy Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu (np. rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego). Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. Informacje dotyczące substancji pomocniczej o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera około 8,415 mg alkoholu (etanolu) w każdym rozpyleniu (w każdej dawce odmierzonej). Ilość alkoholu w każdym rozpyleniu tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Długotrwałe podawanie produktu Atrovent N z innymi lekami przeciwcholinergicznymi nie było badane. W związku z tym długotrwałe podawanie produktu Atrovent N z tymi lekami nie jest zalecane. Produkty lecznicze oddziałujące na receptory beta-adrenergiczne i produkty ksantynowe mogą nasilać działanie rozszerzające oskrzela.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Atrovent N w okresie ciąży nie zostało ustalone. Należy rozważyć, czy korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania produktu leczniczego w czasie potwierdzonej ciąży lub w przypadku podejrzenia ciąży przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Badania przedkliniczne nie wykazały embriotoksycznego ani teratogennego wpływu produktu podanego w postaci wziewnej lub donosowo w dawkach znacznie przekraczających zalecane do stosowania u ludzi. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka kobiecego. Wydaje się mało prawdopodobne, by produkt leczniczy – zwłaszcza po zastosowaniu w postaci wziewnej – mógł przedostać się do organizmu dziecka w znaczącej ilości. Jednakże należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Atrovent N u kobiet karmiących piersią. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności nie są dostępne dla bromku ipratropiowego.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania nie kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem bromku ipratropiowego nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia lekiem Atrovent N mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym produktu Atrovent N. Tak jak wszystkie leki wziewne Atrovent N może wywołać objawy miejscowego podrażnienia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych były: ból głowy, podrażnienie gardła, kaszel, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (w tym zaparcia, biegunka i wymioty), nudności i zawroty głowy. Następujące działania niepożądane odnotowano w czasie stosowania produktu leczniczego Atrovent N w badaniach klinicznych oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją MedDRA: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niebyt często: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie, rozszerzenie źrenic, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, jaskra, ból oka, aureola wzrokowa, przekrwienie spojówki, obrzęk rogówki Rzadko: Zaburzenia akomodacji Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie serca, częstoskurcz nadkomorowy Rzadko: Migotanie przedsionków, przyspieszenie czynności serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Podrażnienie gardła, kaszel Niezbyt często: Skurcz oskrzeli, paradoksalny skurcz oskrzeli, skurcz krtani, obrzęk błony śluzowej gardła, suchość w gardle Zaburzenia żołądka i jelit Często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, nudności, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Niezbyt często: Biegunka, zaparcia, wymioty, zapalenie jamy ustnej, obrzęk jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Wysypka, świąd, obrzęk naczynioruchowy Rzadko: Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu 6.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: +48 22 492 13 01, faks: +48 22 492 13 09, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono objawów typowych dla przedawkowania. Biorąc pod uwagę szeroki zakres terapeutyczny i miejscowe podawanie produktu leczniczego, nie należy spodziewać się żadnych poważnych objawów działania przeciwcholinergicznego. Mogą wystąpić łagodne ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego produktu, takie jak: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji oraz przyspieszenie czynności serca.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane wziewnie, leki przeciwcholinergiczne; kod ATC: R03BB01 Atrovent N jest produktem leczniczym zawierającym czwartorzędową pochodną amonową o właściwościach przeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych). Z badań przedklinicznych wynika, że jako antagonista acetylocholiny, neuroprzekaźnika uwalnianego z nerwu błędnego, hamuje odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Leki przeciwcholinergiczne zapobiegają zwiększeniu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia Ca++. Efekt działania acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli osiągany jest za pośrednictwem układu drugiego przekaźnika, który składa się z trójfosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG).
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji produktu leczniczego Atrovent N (bromek ipratropiowy) jest wywołane miejscowym, a nie ogólnoustrojowym działaniem produktu leczniczego. Badania niekliniczne i kliniczne nie wykazały ujemnego wpływu produktu leczniczego Atrovent N na wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe czy wymianę gazową. Badania kliniczne Badania, w których leczono przez okres do trzech miesięcy pacjentów dorosłych z astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) oraz dzieci z astmą oskrzelową, porównujące Atrovent N zawierający w składzie HFA (hydrofluoroalkan) z produktem Atrovent N zawierającym CFC (chlorofluorowęglowodor), wykazały, że obydwa produkty lecznicze są równoważne pod względem terapeutycznym. W kontrolowanych 90-dniowych badaniach u pacjentów ze skurczem oskrzeli w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma płuc) znacząca poprawa czynności płuc wystąpiła w ciągu 15 minut, a maksymalna poprawa nastąpiła po 1-2 godzinach.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów działanie utrzymywało się przez okres do 4 – 6 godzin. W kontrolowanych 90-dniowych badaniach u pacjentów ze skurczem oskrzeli w przebiegu astmy oskrzelowej uzyskano znaczącą poprawę czynności płuc (zwiększenie wartości FEV1 o 15%) u 51% pacjentów. Poprawa wartości FEV1 była odnotowana w czasie do 5 godzin po podaniu leku.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Działanie terapeutyczne produktu leczniczego jest wynikiem jego miejscowego działania w drogach oddechowych. Czas występowania działania terapeutycznego – rozszerzenia oskrzeli jest niezależny od farmakokinetyki ogólnoustrojowej. W następstwie podania produktu leczniczego drogą wziewną, 10-30% dawki, w zależności od składu i techniki inhalacji, gromadzi się głównie w drogach oddechowych. Większa część dawki jest połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Część dawki dostająca się do płuc bardzo szybko przedostaje się do krwiobiegu (w ciągu kilku minut). Łączne wydalanie przez nerki (0-24 godzin) niezmienionej substancji czynnej oszacowano na 46% dawki po podaniu dożylnym, poniżej 1% po podaniu doustnym i około 3 do 13% po podaniu wziewnym. Na podstawie tych danych oceniono, że całkowita ogólnoustrojowa biodostępność bromku ipratropiowego po podaniu doustnym i inhalacji wynosiła odpowiednio 2% i od 7 do 28%.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Biorąc to pod uwagę połknięta część dawki nie ma istotnego wpływu na stężenie substancji czynnej w osoczu. Dystrybucja Parametry farmakokinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium wyliczono na podstawie stężeń w osoczu krwi po podaniu dożylnym. Obserwuje się szybkie dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu krwi. Pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 176 l (ok. 2,4 l/kg). Wiązanie produktu z białkami osocza jest niewielkie (poniżej 20%). Dane niekliniczne wskazują, że czwartorzędowa amina ipratropium nie przenika przez barierę łożyskową i barierę krew-mózg. Metabolizm Po podaniu dożylnym około 60% dawki jest metabolizowane, prawdopodobnie głównie w wątrobie na drodze utleniania. Zidentyfikowane metabolity powstałe na drodze hydrolizy, odwodnienia lub eliminacji grupy hydroksymetylowej w obrębie kwasu tropowego wykazują słabe powinowactwo do receptora muskarynowego i uważane są za nieczynne.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny. Klirens całkowity ipratropium wynosi 2,3 l/min., a klirens nerkowy 0,9 l/min. W badaniu bilansu wydalania z użyciem produktu leczniczego znakowanego radioaktywnie stwierdzono, że w ciągu 6 dni 72,1%, 9,3% i 3,2% dawki znakowanego produktu (zarówno w postaci niezmienionej jak i w postaci metabolitów) odpowiednio po podaniu dożylnym, doustnym i wziewnym wydalane jest z moczem. Odzysk w kale wynosił 6,3% po podaniu dożylnym, 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym. Wydalanie produktu leczniczego po podaniu dożylnym oznaczane jako odzysk radioaktywności odbywa się głównie przez nerki. Okres półtrwania dla eliminacji mierzonej z użyciem znakowanego izotopowo związku (pomiar dla związku w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitów) wynosi 3,6 godziny.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badanie tolerancji miejscowej i ogólnoustrojowej bromku ipratropiowego badano na kilku gatunkach zwierząt z wykorzystaniem różnych dróg podania. Toksyczność po podaniu jednorazowym Toksyczność ostra po podaniu wziewnym, doustnym i dożylnym była oceniana na wielu gatunkach gryzoni i innych zwierząt. Po podaniu wziewnym minimalna dawka śmiertelna u samców świnek morskich wynosiła 199 mg/kg. U szczurów nie zanotowano śmiertelności nawet po największych, technicznie możliwych do podania dawkach (np. 0,05 mg/kg po 4 godzinach podawania lub 160 rozpyleniach bromku ipratropiowego, 0,02 mg/rozpylenie). Wartości LD50 dla myszy, szczurów i królików wynosiły odpowiednio 1585, 1925 i 1920 mg/kg po podaniu doustnym. Po podaniu dożylnym LD50 dla myszy, szczurów i psów wynosił odpowiednio 13,6, 15,8 i około 18,2 mg/kg. Objawy kliniczne obejmują: rozszerzenie źrenic, suchość błony śluzowej jamy ustnej, duszność, drżenie, skurcze i (lub) tachykardię.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym zostały przeprowadzone u szczurów, królików, psów i małp gatunku Rhesus. Badania dotyczące podawania wziewnego trwające do 6 miesięcy u szczurów, psów i małp gatunku Rhesus, wykazały, że dawki wynoszące odpowiednio 0,38 mg/kg/dobę, 0,18 mg/kg/dobę i 0,8 mg/kg/dobę, stanowiły poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL, ang. no-observed adverse effect level). U psów zaobserwowano suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz tachykardię. Nie zaobserwowano żadnych histopatologicznych zmian związanych z podawaniem substancji w obrębie układu oskrzelowo-płucnego oraz w żadnych innych organach. U szczurów wartość NOAEL po podaniu doustnym po 18 miesiącach stosowania wyniosła 0,5 mg/kg/dobę.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawki wziewnej u szczurów przez okres do 6 miesięcy i u psów przez okres do 3 miesięcy prowadzone z wykorzystaniem leków w innej postaci (postać donosowa, alternatywny propelent HFA 134a lub proszek do inhalacji z laktozą), nie dostarczyły nowych danych dotyczących ogólnego profilu toksyczności bromku ipratropiowego. Podczas podawania psom produktu donosowo przez okres do 6 miesięcy wykazano, że nie wywiera on toksycznego działania w dawkach większych niż 0,20 mg/kg/dobę i tym samym potwierdzono wyniki wcześniejszych badań, w których produkt podawany był donosowo przez okres do 13 tygodni. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym bromku ipratropiowego wykazały, że profil toksykologiczny leku zawierającego w składzie HFA oraz tradycyjnego zawierającego w składzie CFC jest podobny.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tolerancja miejscowa Wodny roztwór bromku ipratropiowego (0,05 mg/kg) był dobrze tolerowany miejscowo po podaniu wziewnym szczurom (pojedyncze podanie przez ponad 4 godziny). W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym bromek ipratropiowy był dobrze tolerowany miejscowo. Immunogenność Nie wykazano żadnych czynnych ani biernych skórnych reakcji anafilaktycznych u świnek morskich. Genotoksyczność i rakotwórczość Nie wykazano genotoksycznego działania w badaniach in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojądrowy, test dominującego czynnika letalnego u myszy, cytogenny na komórkach szpiku kostnego chomika chińskiego). Długotrwałe badania na myszach i szczurach nie wykazały działania guzotwórczego ani rakotwórczego. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono badania dotyczące ewentualnego wpływu bromku ipratropiowego na płodność, badania toksyczności w odniesieniu do zarodka i płodu oraz dotyczące rozwoju okołoporodowego i poporodowego u myszy, szczurów i królików.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największe zastosowane doustnie dawki, tj. 1000 mg/kg/dobę u szczurów i 125 mg/kg/dobę u królików były toksyczne dla matek obydwu gatunków i toksyczne dla zarodka i płodu u szczurów, u których stwierdzono zmniejszenie masy płodu. Nie stwierdzono wad rozwojowych związanych z leczeniem. Największe, technicznie możliwe do podania wziewnego dawki aerozolu inhalacyjnego wynoszące 1,5 mg/kg/dobę u szczurów i 1,8 mg/kg/dobę u królików, nie wykazały niepożądanego wpływu na rozmnażanie.
CHPL leku Atrovent N, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1,1,1,2- czterofluoroetan (HFA 134a) Kwas cytrynowy bezwodny Etanol bezwodny Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Chronić przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik ze stali nierdzewnej, z zastawką dozującą i ustnikiem w tekturowym pudełku. 1 pojemnik zawierający 10 ml roztworu (200 dawek) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Otrivin ipra MAX, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml, aerozol do nosa, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg ksylometazoliny chlorowodorku i 0,6 mg ipratropiowego bromku. 1 dawka (około 140 mikrolitrów) zawiera 70 mikrogramów ksylometazoliny chlorowodorku i 84 mikrogramy ipratropiowego bromku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, roztwór. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Objawowe leczenie przekrwienia błony śluzowej nosa i wodnistej wydzieliny z nosa, związanych z przeziębieniem.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: 1 dawka aerozolu do każdego otworu nosowego, do 3 razy na dobę. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 6 godzin. Nie należy przekraczać 3 aplikacji na dobę do każdego otworu nosowego. Czas trwania leczenia nie powinien być dłuższy niż 7 dni (patrz punkt 4.4). Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Stosować najmniejszą skuteczną częstotliwość dawkowania w możliwie najkrótszym czasie. Gdy objawy choroby zmniejszą się, zaleca się przerwanie leczenia, nawet jeśli trwało ono krócej niż maksymalny czas trwania leczenia wynoszący 7 dni, w celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież: Produkt Otrivin ipra MAX nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak wystarczającej dokumentacji. Pacjenci w podeszłym wieku: Istnieje tylko ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Instrukcja stosowania dla pompki dozującej uruchamianej pionowo (dwoma palcami). Przed pierwszym użyciem należy uruchomić pompkę poprzez czterokrotne naciśnięcie dozownika. Po uruchomieniu pompka jest gotowa do regularnego, codziennego stosowania przez cały okres leczenia. Oczyścić nos. Butelkę trzymać pionowo, kciukiem przytrzymując dno butelki, końcówkę trzymać między dwoma palcami. Pochylić głowę do przodu i umieścić końcówkę w otworze nosowym. Nacisnąć pompkę i jednocześnie wciągnąć nosem powietrze. Powtórzyć czynności podczas podawania produktu do drugiego otworu nosowego. Po każdym użyciu oczyścić i osuszyć końcówkę dozownika przed nałożeniem nasadki ochronnej. Jeśli po wciśnięciu pompki dozowanie jest nieprawidłowe lub jeśli produkt nie był stosowany przez dłużej niż 6 dni, należy powtórzyć aktywację poprzez 4-krotne naciśnięcie dozownika, jak przed pierwszym użyciem.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Dawkowanie
W przypadku nie uzyskania pełnej dawki leku podczas podawania, nie należy powtarzać dawkowania. Instrukcja stosowania dla pompki dozującej uruchamianej z boku (kciukiem). Przed pierwszym użyciem: Należy uruchomić pompkę naciskając 5 razy dozownik znajdujący się na boku pompki. Pompka będzie gotowa do dalszego używania przez cały zalecany okres stosowania. Zdjąć nasadkę ochronną. Oczyścić nos. Butelkę trzymać pionowo. Kciuk należy umieścić na dozowniku znajdującym się na boku pompki. Pozostać w pozycji pionowej aby zapobiec kapaniu. Umieścić krótką końcówkę w otworze nosowym. Nacisnąć dozownik i jednocześnie delikatnie wciągnąć nosem powietrze. Powtórzyć czynności (punkty od 2 do 4) podczas podawania leku do drugiego otworu nosowego. Po każdym użyciu należy wyczyścić i wysuszyć końcówkę. Nałożyć nasadkę ochronną do momentu usłyszeniu charakterystycznego kliknięcia.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Dawkowanie
W przypadku, gdy po naciśnięciu dozownika znajdującego się na boku pompki aerozol nie zostanie rozpylony, albo w przypadku, kiedy lek nie był używany przez okres dłuższy niż 7 dni, należy ponownie przygotować pompkę przez 2-krotne naciśnięcie dozownika. W przypadku przyjęcia niepełnej dawki, nie należy powtarzać aplikacji. Opakowanie produktu leczniczego powinno być stosowane tylko przez jedną osobę, aby uniknąć możliwych zakażeń. Należy chronić oczy przed kontaktem z aerozolem.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu Otrivin ipra MAX nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak wystarczającej dokumentacji. Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na atropinę lub substancje atropinopodobne, takie jak np. hioscyjamina i skopolamina. U pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie opony twardej, np. po przezklinowym usunięciu przysadki lub innych zabiegach przeprowadzanych drogą przeznosową. Jaskra. Wysychające zapalenie błony śluzowej nosa lub zanikowe zapalenie błony śluzowej nosa.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z uczuleniem na substancje adrenomimetyczne, które może powodować objawy, takie jak: zaburzenia snu, zawroty głowy, drżenie, zaburzenia rytmu serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze krwi. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z: nadciśnieniem tętniczym, chorobami układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z zespołem długiego odstępu QT leczeni ksylometazoliną mogą być w większym stopniu narażeni na ciężki arytmie komorowe, nadczynnością tarczycy, cukrzycą, rozrostem gruczołu krokowego i zwężeniem szyi pęcherza moczowego, guzem chromochłonnym, mukowiscydozą, leczonymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) obecnie lub w ciągu dwóch tygodni od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.5 – Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji), przyjmujących trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne obecnie lub w ciągu dwóch tygodni od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.5 – Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji), przyjmujących leki z grupy agonistów receptora beta-2-adrenergicznego (patrz punkt 4.5 – Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów ze skłonnością do: jaskry z zamkniętym kątem przesączania, krwawienia z nosa (np. u osób w podeszłym wieku), niedrożności porażennej jelit. Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, takie jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, obrzęk gardła, anafilaksja. Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 7 dni, ponieważ długotrwałe stosowanie ksylometazoliny chlorowodorku może powodować obrzęk błony śluzowej nosa oraz nadmierne wydzielanie spowodowane zwiększoną wrażliwością komórek (efekt z „odbicia”, polekowe zapalenie błony śluzowej nosa). Pacjentów należy poinformować, aby unikali rozpylania produktu Otrivin ipra MAX w pobliżu oczu. Jeśli produkt Otrivin ipra MAX dostanie się do oczu, mogą wystąpić: przemijające niewyraźne widzenie, podrażnienie, ból i zaczerwienienie oczu. Może również wystąpić zaostrzenie jaskry zamykającego się kąta.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy poinstruować pacjenta o konieczności przemycia oczu zimną wodą, jeśli Otrivin ipra MAX dostanie się do oczu, oraz o konieczności zasięgnięcia porady lekarza, jeśli wystąpi ból oczu lub niewyraźne widzenie. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) oraz trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Jednoczesne stosowanie lub stosowanie w ciągu ostatnich 2 tygodni leków sympatykomimetycznych może powodować znaczne podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi i dlatego nie jest zalecane. Leki sympatykomimetyczne uwalniają katecholaminę, co powoduje uwolnienie znacznych ilości noradrenaliny, która powoduje zwężenie naczyń krwionośnych i podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi. W ciężkich przypadkach podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi leczenie produktem Otrivin ipra MAX należy przerwać i rozpocząć leczenie nadciśnienia tętniczego. (patrz punkt 4.4 – Ostrzeżenia i Środki ostrożności). Agoniści receptora beta-2-adrenergicznego. Jednoczesne stosowanie ipratropium może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrej jaskry u pacjentów z jaskrą z zamkniętym kątem przesączania w wywiadzie.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Interakcje
Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia powikłań ocznych (t.j. rozszerzenie źrenic, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oka) w przypadku kontaktu z okiem ipratropiowego bromku, podawanego samodzielnie lub w połączeniu ze stosowanym agonistą receptora beta-2-adrenergicznego, podczas rozpylania produktu (patrz punkt 4.4 – Ostrzeżenia i Środki ostrożności). Jednoczesne stosowanie innych leków cholinolitycznych może nasilać działanie przeciwcholinergiczne. Powyższe interakcje badano w odniesieniu do każdej z substancji czynnych produktu leczniczego Otrivin ipra MAX oddzielnie, nie w skojarzeniu. Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji z innymi substancjami.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach są niewystarczające do ustalenia toksyczności reprodukcyjnej (patrz Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Zalecane jest nie przyjmowanie tego leku w czasie ciąży. Ksylometazolina Dostępne dane wskazują na zdolność ksylometazoliny do wywoływania ogólnoustrojowego działania obkurczania naczyń. Ze względu na ogólnoustrojowe działanie obkurczające naczynia wskazane jest, aby nie stosować ksylometazoliny w okresie ciąży. Ipratropium Nie przeprowadzono badań klinicznych bezpieczeństwa stosowania ipratropiowego bromku u kobiet w ciąży. Przedkliniczne badania na królikach wykazały działanie embriotoksyczne po podaniu wziewnym ipratropiowego bromku w dawkach większych niż dawki kliniczne (patrz Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Karmienie piersi?
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie ma wystarczających danych do określenia, czy produkt ten jest wydzielany z mlekiem matki. Produkt ten może być stosowany podczas karmienia piersią tylko pod nadzorem lekarza. Jeżeli spodziewana korzyść dla matki jest większa niż możliwe ryzyko dla niemowlęcia, można rozważyć stosowanie leku z najmniejszą skuteczną częstotliwością dawkowania, przez najkrótszy czas leczenia. Ksylometazolina Brak dowodów na jakiekolwiek działanie niepożądane na niemowlęta karmione piersią. Nie wiadomo, czy ksylometazolina przenika do mleka matki. Ipratropium Nie wiadomo, czy ipratropiowy bromek przenika do mleka matki. Płodność Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu produktu na płodność. Ksylometazolina Brak odpowiednich danych dotyczących wpływu ksylometazoliny chlorowodorku na płodność oraz brak danych z badań na zwierzętach.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ipratropium Przedkliniczne badania na szczurach nie wykazały zaburzenia płodności po podaniu doustnym ipratropiowego bromku w dawkach większych niż dawki kliniczne (patrz Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas stosowania produktu Otrivin ipra MAX zgłaszano zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie, rozszerzenie źrenic), zawroty głowy i zmęczenie. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia takich objawów nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych czynności, podczas których objawy te mogą spowodować zagrożenie dla nich lub dla innych osób.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są krwawienie z nosa występujące u 14,8% pacjentów oraz suchość błony śluzowej nosa występująca u 11,3% pacjentów. Wiele ze zgłaszanych działań niepożądanych to również objawy przeziębienia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione poniżej przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania określono według następującej klasyfikacji MedDRA: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Działania niepożądane
Ksylometazolina i Ipratropium Poniższe działania niepożądane dla skojarzeniaksylometazoliny oraz ipratropium zgłaszano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych oraz w jednym nieinterwencyjnym badaniu po wprowadzeniu produktu do obrotu, a także podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie ksylometazoliny chlorowodorku przyjmowanej doustnie lub stosowanej miejscowo może spowodować silne zawroty głowy, nadmierne pocenie się, znaczne obniżenie temperatury ciała, ból głowy, bradykardię, nadciśnienie tętnicze, depresję oddechową, śpiączkę i drgawki. Po wzroście ciśnienia tętniczego może wystąpić niedociśnienie tętnicze. Małe dzieci są bardziej niż dorośli wrażliwe na działanie toksyczne. Wchłanianie po podaniu donosowym lub doustnym jest bardzo małe. Ostre przedawkowanie bromku ipratropiowego podanego donosowo jest mało prawdopodobne, ale, jeśli wystąpi, jego objawami są suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia. Leczenie jest objawowe. Znaczne przedawkowanie może powodować cholinolityczne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak omamy, które należy leczyć inhibitorami cholinoesterazy.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Przedawkowanie
Należy rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące u wszystkich osób, u których podejrzewa się przedawkowanie, a w uzasadnionych przypadkach wskazane jest niezwłoczne zastosowanie leczenia objawowego pod nadzorem lekarza. Takie postępowanie uwzględnia m.in. obserwację pacjenta przez co najmniej 6 godzin. W przypadku znacznego przedawkowania z zatrzymaniem akcji serca resuscytację należy prowadzić przez co najmniej 1 godzinę. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z lokalnymi wytycznymi centrów toksykologii, jeśli dostępne.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Sympatykomimetyki, produkty złożone, z wyjątkiem kortykosteroidów. Kod ATC: R 01 AB 06 Ksylometazoliny chlorowodorek jest sympatykomimetykiem działającym na receptory α-adrenergiczne. Ksylometazolina ma działanie zwężające naczynia krwionośne. Działanie występuje po 5-10 minutach i utrzymuje się przez 6-8 godzin. Bromek ipratropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym o działaniu cholinolitycznym. Podanie donosowe powoduje zmniejszenie ilości wydzieliny z nosa w wyniku konkurencyjnego hamowania receptorów cholinergicznych w nabłonku nosa. Działanie występuje zwykle w ciągu 15 minut i utrzymuje się średnio przez 6 godzin.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu 24 zdrowym osobom po jednej dawce 140 µg ksylometazoliny i 84 µg bromku ipratropiowego do każdego otworu nosowego, średnie maksymalne stężenia wynoszące 0,085 ng/ml i 0,13 ng/ml osiągnięto po upływie jednej i dwóch godzin po podaniu odpowiednio bromku ipratropiowego i ksylometazoliny. Stężenia we krwi są bardzo małe. Jednak, na podstawie dostępnych danych, oczekuje się, że bromek ipratropiowy, a zwłaszcza ksylometazolina, będą kumulowały się po zastosowaniu proponowanej dawki 3 razy na dobę.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania chlorowodorku ksylometazoliny, jak i bromku ipratropiowego nie wykazały ich szkodliwego działania przy zalecanym dawkowaniu i stosowaniu produktu leczniczego. Rakotwórczość i mutagennność Brak dostępnych danych na temat działania rakotwórczego chlorowodorku ksylometazoliny. Jednakże dostępne dane genotoksyczne in vitro i in vivo oraz sama substancja czynna nie wykazują potencjału genotoksycznego. Badania przedkliniczne bromku ipratropiowego nie wykazały jego działania mutagennego, genotoksycznego, czy też rakotwórczego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Brak dostępnych danych przedklinicznych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej ksylometazoliny. Dane z badań przedklinicznych na królikach wykazały embriotoksyczność po podaniu wziewnym bromku ipratropiowego w dawkach około 14-razy większych niż dawki kliniczne podawane ludziom.
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu edetynian Glicerol 85% Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu, produkt może być stosowany do końca okresu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE zawierająca 10 ml (około 70 dawek), zaopatrzona w pompkę dozującą (tworzywa mające kontakt z roztworem: LDPE, HDPE, PE/butyl, stal nierdzewna) oraz końcówkę z PP z nasadką ochronną, w tekturowym pudełku. Dostępne są 2 różne pompki: pompka uruchamiana pionowo dwoma palcami i pompka uruchamiana z boku kciukiem (z nasadką ochronną).
CHPL leku Otrivin Ipra Max, aerozol do nosa, roztwór, (0,5 mg + 0,6 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atrodil, 20 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka inhalacyjna zawiera 21 mikrogramów ipratropiowego bromku jednowodnego, co odpowiada 20 mikrogramom ipratropiowego bromku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: etanol bezwodny 8,42 mg/dawkę odmierzoną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, roztwór
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Atrodil jest wskazany jako produkt rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym stanów skurczowych oskrzeli w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc – POChP (obejmującej przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę płuc) oraz w astmie oskrzelowej.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. W trakcie leczenia pacjenci powinni być pod opieką lekarza. Nie należy przekraczać zalecanej dobowej dawki podczas leczenia zarówno ostrych stanów, jak i w leczeniu podtrzymującym. Pacjenta należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w celu ustalenia nowego planu leczenia, jeśli leczenie nie przynosi znaczącej poprawy lub jeśli stan pacjenta ulega pogorszeniu oraz o konieczności bezzwłocznego skonsultowania się z lekarzem w przypadku nagłej lub gwałtownie nasilającej się duszności (trudności w oddychaniu). Jeśli lekarz nie przepisze inaczej, zaleca się następujące dawkowanie. Dorośli i dzieci w wieku powyżej 6 lat: 2 odmierzone dawki (rozpylenia) 4 razy na dobę. Potrzeba zwiększania dawek sugeruje konieczność włączenia dodatkowych produktów leczniczych, nie należy więc przekraczać dawki całkowitej 12 rozpyleń w ciągu doby.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
Ze względu na niewystarczającą ilość informacji na temat stosowania produktu u dzieci, Atrodil aerozol inhalacyjny, roztwór powinien być stosowany tylko po przepisaniu produktu przez lekarza i pod kontrolą osoby dorosłej. Należy uważnie przeczytać instrukcję użycia, aby mieć pewność właściwego dawkowania. Sprawdzanie inhalatora Przed użyciem inhalator należy wstrząsnąć. Nie wstrząsać zbyt energicznie. Jeżeli inhalator jest nowy lub nie był używany przez okres przynajmniej trzech dni, należy wstrząsnąć inhalatorem, a następnie uwolnić dwie dawki w powietrze w celu sprawdzenia poprawności działania. Instrukcja stosowania Zdjąć nasadkę ochronną z ustnika, patrz rysunek 1. Wstrząsnąć inhalatorem. Trzymając inhalator, wykonać głęboki wydech, a następnie natychmiast… Umieścić ustnik w ustach przytrzymując go wargami. Po rozpoczęciu wolnego, głębokiego wdechu przez usta, nacisnąć mocno pojemnik z aerozolem w sposób przedstawiony poniżej, tak aby uwolnić dawkę leku Atrodil.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
Następnie kontynuować wdech. Patrz rysunek 2. Wstrzymać oddech na kilka sekund, lub tak długo jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, a następnie wyjąć ustnik z ust i wykonać wydech. Jeżeli pacjent ma przyjąć więcej niż jedną dawkę, należy odczekać co najmniej jedną minutę, a następnie ponownie wstrząsnąć inhalator i powtórzyć czynności 3, 4 i 5. Po użyciu założyć ponownie nasadkę ochronną na ustnik. Pojemnik nie jest przezroczysty. Dlatego nie można zobaczyć, czy już jest pusty. Inhalator zawiera 200 dawek. Po ich wykorzystaniu, w pojemniku może nadal znajdować się niewielka ilość roztworu. Należy jednak wymienić inhalator na nowy, gdyż dalsze jego stosowanie może nie zapewnić dostarczenia odpowiedniej dawki produktu leczniczego. Czyszczenie inhalatora Ustnik inhalatora należy myć przynajmniej raz w tygodniu. Ważne jest utrzymywanie go w czystości, aby mieć pewność, że lek nie odkłada się na ściankach ustnika i nie zablokuje on użycia inhalatora.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
Aby umyć ustnik inhalatora, należy najpierw zdjąć nasadkę ochronną i usunąć pojemnik z lekiem z inhalatora. Przepłukiwać ustnik inhalatora ciepłą wodą aż do momentu usunięcia wszystkich widocznych zanieczyszczeń – patrz rysunek 3. Po umyciu wytrząsnąć wodę i pozostawić ustnik na powietrzu do wyschnięcia. Nie używać jakichkolwiek urządzeń suszących. Kiedy ustnik inhalatora jest suchy, należy z powrotem umieścić w inhalatorze pojemnik z lekiem i nasadkę ochronną, patrz rysunek 4. UWAGA: Plastikowy ustnik zaprojektowano specjalnie do użytku z aerozolem inhalacyjnym Atrodil, by zapewnić dostarczanie każdorazowo odpowiedniej dawki produktu leczniczego. Ustnika nigdy nie wolno wykorzystywać z jakimkolwiek innym aerozolem inhalacyjnym i odwrotnie, Atrodil aerozol inhalacyjny nie może być stosowany z ustnikiem innym niż dołączony do produktu.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dawkowanie
U pacjentów, którzy mają trudności ze zsynchronizowaniem rozpoczęcia wdechu z uwolnieniem leku z inhalatora, zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku, produkt leczniczy Atrodil należy stosować z komorą inhalacyjną AeroChamber. Pacjent powinien zapoznać się z instrukcją stosowania komory inhalacyjnej AeroChamber dołączoną do opakowania, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat jej właściwego użytkowania. Pojemnik znajduje się pod ciśnieniem i pod żadnym pozorem nie należy używać siły przy jego otwieraniu ani wystawiać go na działanie temperatury wyższej niż 50°C.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, atropinę, jej pochodne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że początek działania ipratropiowego bromku jest wolniejszy niż wziewnych sympatykomimetyków rozszerzających oskrzela. Reakcje nadwrażliwości Po podaniu produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, co potwierdziły rzadkie przypadki wysypki, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, obrzęku błony śluzowej jamy ustnej i gardła, skurczu oskrzeli oraz anafilaksji. Wpływ na nerki i drogi moczowe Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z chorobami utrudniającymi odpływ moczu (np. z rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego). Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. U tych pacjentów bromek ipratropiowy, jak i inne produkty przeciwcholinergiczne należy stosować ostrożnie.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Powikłania dotyczące narządu wzroku Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie stosowania produktów przeciwcholinergicznych u pacjentów ze skłonnością do rozwoju jaskry z wąskim kątem przesączania. Istnieją nieliczne doniesienia o wystąpieniu powikłań dotyczących narządu wzroku (np. rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oczu) w następstwie kontaktu z oczami aerozolu zawierającego sam bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w połączeniu z agonistą receptorów beta2-adrenergicznych. Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów współistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i obrzęku rogówki mogą być objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów, w dowolnym połączeniu, należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć porady lekarza specjalisty. Należy poinstruować pacjentów odnośnie prawidłowego stosowania produktu Atrodil. Należy zachować ostrożność tak, aby mgiełka powstająca podczas stosowania produktu nie dostała się do oczu. Jeśli produkt jest stosowany przez maskę i kontrolowany manualnie, ryzyko przedostania się mgiełki leku do oczu jest ograniczone. Paradoksalny skurcz oskrzeli Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, po podaniu produktu Atrodil może wystąpić skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu. W takiej sytuacji należy niezwłocznie podać pacjentowi szybko działający, wziewny lek rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać stosowanie ipratropiowego bromku, ocenić stan pacjenta, i jeśli to konieczne, zastosować leczenie alternatywne.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt zawiera małe ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę. Jedna odmierzona dawka (rozpylenie) zawiera 8,42 mg etanolu bezwodnego.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze oddziałujące na receptory beta-adrenergiczne i produkty ksantynowe mogą nasilać działanie rozszerzające oskrzela. Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego stosowania bromku ipratropiowego z innymi produktami przeciwcholinergicznymi. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego długotrwałego stosowania tego produktu z innymi produktami przeciwcholinergicznymi.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania bromku ipratropiowego w okresie ciąży. Należy rozważyć, czy korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania produktu leczniczego w czasie potwierdzonej ciąży lub w przypadku podejrzenia ciąży przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Badania przedkliniczne nie wykazały embriotoksycznego ani teratogennego wpływu bromku ipratropiowego podanego w postaci wziewnej lub donosowo w dawkach znacznie przekraczających zalecane do stosowania u ludzi. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek ipratropiowy przenika do mleka kobiecego. Jest mało prawdopodobne, aby bromek ipratropiowy mógł przedostać się do organizmu niemowlęcia w znaczącej ilości, jednakże należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Atrodil u kobiet karmiących piersią. Płodność Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem bromku ipratropiowego nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane kliniczne dotyczące płodności nie są dostępne dla bromku ipratropiowego.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia lekiem Atrodil mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta wystąpiły wyżej wymienione działania niepożądane, należy unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym bromku ipratropiowego. Tak jak wszystkie leki wziewne Atrodil może wywołać objawy miejscowego podrażnienia. Działania niepożądane zostały określone na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i podczas monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu bromku ipratropiowego do obrotu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych były: ból głowy, podrażnienie gardła, kaszel, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (w tym zaparcia, biegunka i wymioty), nudności i zawroty głowy. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją MedDRA: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niebyt często: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie, rozszerzenie źrenic, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, jaskra, ból oka, aureola wzrokowa, przekrwienie spojówki, obrzęk rogówki Rzadko: Zaburzenia akomodacji Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie serca, częstoskurcz nadkomorowy Rzadko: Migotanie przedsionków, przyspieszenie czynności serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Podrażnienie gardła, kaszel Niezbyt często: Skurcz oskrzeli, paradoksalny skurcz oskrzeli, skurcz krtani, obrzęk błony śluzowej gardła, suchość w gardle Zaburzenia żołądka i jelit Często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, nudności, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Niezbyt często: Biegunka, zaparcia, wymioty, zapalenie jamy ustnej, obrzęk jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Wysypka, świąd, obrzęk naczynioruchowy Rzadko: Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu 1 Powikłania dotyczące oczu były zgłaszane w przypadku przedostania się do gałki ocznej rozpylonego produktu zawierającego wyłącznie ipratropiowy bromek, bądź łącznie z agonistą receptora β2, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Działania niepożądane
2 Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, po podaniu produktu Atrodil może wystąpić skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu. W takiej sytuacji należy niezwłocznie podać pacjentowi szybko działający, wziewny lek rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać stosowanie ipratropiowego bromku, ocenić stan pacjenta, i jeśli to konieczne, zastosować leczenie alternatywne. 3 Ryzyko zatrzymania moczu może być zwiększone u pacjentów z istniejącym wcześniej utrudnionym odpływem moczu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono objawów typowych dla przedawkowania. Biorąc pod uwagę szeroki zakres terapeutyczny i miejscowe podawanie produktu leczniczego, nie należy spodziewać się żadnych poważnych objawów działania przeciwcholinergicznego. Mogą wystąpić łagodne ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego produktu, takie jak: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji oraz przyspieszenie czynności serca.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane wziewnie, leki przeciwcholinergiczne; kod ATC: R03BB01 Atrodil jest produktem leczniczym zawierającym czwartorzędową pochodną amonową o właściwościach przeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych). Z badań przedklinicznych wynika, że jako antagonista acetylocholiny, neuroprzekaźnika uwalnianego z nerwu błędnego, hamuje odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Leki przeciwcholinergiczne zapobiegają zwiększeniu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia Ca++. Efekt działania acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli osiągany jest za pośrednictwem układu drugiego przekaźnika, który składa się z trójfosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG).
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji produktu leczniczego Atrodil (bromek ipratropiowy) jest wywołane miejscowym, a nie ogólnoustrojowym działaniem produktu leczniczego. Badania przedkliniczne i kliniczne nie wykazały ujemnego wpływu bromku ipratropiowego na wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe czy wymianę gazową. W kontrolowanych 90-dniowych badaniach u pacjentów ze skurczem oskrzeli w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma płuc) znacząca poprawa czynności płuc wystąpiła w ciągu 15 minut, a maksymalna poprawa nastąpiła po 1-2 godzinach. U większości pacjentów działanie utrzymywało się przez okres do 4-6 godzin. W kontrolowanych 90-dniowych badaniach u pacjentów ze skurczem oskrzeli w przebiegu astmy oskrzelowej uzyskano znaczącą poprawę czynności płuc (zwiększenie wartości FEV1 o 15%) u 51% pacjentów. Poprawa wartości FEV1 była odnotowana w czasie do 5 godzin po podaniu bromku ipratropiowego.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Działanie terapeutyczne produktu leczniczego jest wynikiem jego miejscowego działania w drogach oddechowych. Czas występowania działania terapeutycznego – rozszerzenia oskrzeli jest niezależny od farmakokinetyki ogólnoustrojowej. W następstwie podania produktu leczniczego drogą wziewną 10-30% dawki, w zależności od składu i techniki inhalacji, gromadzi się głównie w drogach oddechowych. Większa część dawki jest połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Ze względu na nieznaczną absorpcję bromku ipratropiowego z przewodu pokarmowego, biodostępność połkniętej części produktu wynosi jedynie około 2% dawki. Taka część dawki nie ma istotnego wpływu na stężenie substancji czynnej w osoczu. Część dawki dostająca się do płuc bardzo szybko przedostaje się do krwiobiegu (w ciągu kilku minut) i charakteryzuje się prawie całkowitą biodostępnością.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych dotyczących wydalania bromku ipratropiowego przez nerki (0-24 godzin) oceniono, że całkowita ogólnoustrojowa biodostępność bromku ipratropiowego po inhalacji (część dawki zdeponowana w płucach i część przechodząca do przewodu pokarmowego) wynosiła od 7 do 28%. Parametry farmakokinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium wyliczono na podstawie stężeń w osoczu krwi po podaniu dożylnym. Obserwuje się szybkie dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu krwi. Objętość dystrybucji (Vz) wynosi 338 l (około 4,6 l/kg). Wiązanie produktu z białkami osocza jest niewielkie (poniżej 20%). Czwartorzędowa amina ipratropium nie przenika przez barierę krew-mózg. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny. Klirens całkowity ipratropium wynosi 2,3 l/min. Większa część dawki dostępnej ogólnoustrojowo, około 60%, wydalana jest na drodze przemian metabolicznych zachodzących najprawdopodobniej w wątrobie.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity stwierdzane w moczu wykazują słabe powinowactwo do receptora muskarynowego i uważane są za nieczynne. Około 40% dawki dostępnej ogólnoustrojowo wydalane jest z moczem, co odpowiada stwierdzanemu doświadczalnie klirensowi nerkowemu wielkości 0,9 l/min. Po podaniu doustnym mniej niż 1% dawki wydalane jest przez nerki, co świadczy o nieznacznej absorpcji bromku ipratropiowego z przewodu pokarmowego. Wyniki badań bilansu wydalania po podaniu dożylnym bromku ipratropiowego znakowanego radioaktywnie wskazują, że mniej niż 10% dawki znakowanego produktu (zarówno w postaci niezmienionej jak i w postaci metabolitów) wydalane jest z żółcią i kałem. Wydalanie bromku ipratropiowego odbywa się głównie przez nerki.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badanie tolerancji miejscowej i ogólnoustrojowej bromku ipratropiowego badano na kilku gatunkach zwierząt z wykorzystaniem różnych dróg podania. Toksyczność ostra po podaniu wziewnym, doustnym i dożylnym była oceniana na wielu gatunkach gryzoni i innych zwierząt. Po podaniu wziewnym minimalna dawka śmiertelna u samców świnek morskich wynosiła 199 mg/kg mc. U szczurów nie zanotowano śmiertelności nawet po największych, technicznie możliwych do podania dawkach (np. 0,05 mg/kg mc. po 4 godzinach podawania lub 160 rozpyleniach bromku ipratropiowego, 0,02 mg/rozpylenie). Wartości LD50 dla myszy, szczurów i królików wynosiły odpowiednio 1585, 1925 i 1920 mg/kg mc. po podaniu doustnym. Po podaniu dożylnym LD50 dla myszy, szczurów i psów wynosił odpowiednio 13,6, 15,8 i około 18,2 mg/kg mc. Objawy kliniczne obejmują: rozszerzenie źrenic, suchość błony śluzowej jamy ustnej, duszność, drżenie, skurcze i (lub) tachykardię.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym zostały przeprowadzone u szczurów, królików, psów i małp gatunku Rhesus. Badania dotyczące podawania wziewnego trwające do 6 miesięcy u szczurów, psów i małp gatunku Rhesus, wykazały, że dawki wynoszące odpowiednio 0,38 mg/kg mc./dobę, 0,18 mg/kg mc./dobę i 0,8 mg/kg mc./dobę, stanowiły poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL, ang. no-observed adverse effect level). U psów zaobserwowano suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz tachykardię. Nie zaobserwowano żadnych histopatologicznych zmian związanych z podawaniem substancji w obrębie układu oskrzelowo-płucnego oraz w żadnych innych organach. U szczurów wartość NOAEL po podaniu doustnym po 18 miesiącach stosowania wyniosła 0,5 mg/kg mc./dobę. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawki wziewnej u szczurów przez okres do 6 miesięcy i u psów przez okres do 3 miesięcy prowadzone z wykorzystaniem leków w innej postaci farmaceutycznej, nie dostarczyły nowych danych dotyczących ogólnego profilu toksyczności bromku ipratropiowego.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas podawania psom bromku ipratropiowego donosowo przez okres do 6 miesięcy wykazano, że nie wywiera on toksycznego działania w dawkach większych niż 0,20 mg/kg mc./dobę i tym samym potwierdzono wyniki wcześniejszych badań, w których produkt podawany był donosowo przez okres do 13 tygodni. Wodny roztwór bromku ipratropiowego (0,05 mg/kg mc.) był dobrze tolerowany miejscowo po podaniu wziewnym szczurom (pojedyncze podanie przez ponad 4 godziny). W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym bromek ipratropiowy był dobrze tolerowany miejscowo. Nie wykazano żadnych czynnych ani biernych skórnych reakcji anafilaktycznych u świnek morskich. Nie wykazano genotoksycznego działania w badaniach in vitro (test Amesa) oraz in vivo (test mikrojądrowy, test dominującego czynnika letalnego u myszy, cytogenny na komórkach szpiku kostnego chomika chińskiego). Długotrwałe badania na myszach i szczurach nie wykazały działania guzotwórczego ani rakotwórczego.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzono badania dotyczące ewentualnego wpływu bromku ipratropiowego na płodność, badania toksyczności w odniesieniu do zarodka i płodu oraz dotyczące rozwoju okołoporodowego i poporodowego u myszy, szczurów i królików. Największe zastosowane doustnie dawki, tj. 1000 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików były toksyczne dla matek obydwu gatunków i toksyczne dla zarodka i płodu u szczurów, u których stwierdzono zmniejszenie masy płodu. Nie stwierdzono wad rozwojowych związanych z leczeniem. Największe, technicznie możliwe do podania wziewnego dawki aerozolu wynoszące 1,5 mg/kg mc./dobę u szczurów i 1,8 mg/kg mc./dobę u królików, nie wykazały niepożądanego wpływu na rozmnażanie.
CHPL leku Atrodil, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inh.
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1,1,1,2-tetrafluoroetan Kwas cytrynowy bezwodny Woda oczyszczona Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Chronić przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego i nie zamrażać. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie dziurawić ani nie palić, nawet jeśli wydaje się, że pojemnik jest pusty. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik aluminiowy z warstwą FCP (polimer fluorowęglowodorowy) z zaworem dozującym 50 μl z ustnikiem z PP i zamknięciem z PP, w tekturowym pudełku. Każdy pojemnik jest wypełniony 10 ml bezbarwnego, przezroczystego roztworu, co odpowiada około 200 dawkom. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ipravent Inhaler, 20 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka odmierzona (opuszczająca zawór dozujący) zawiera 20 mikrogramów ipratropiowego bromku (w postaci jednowodnej). Odpowiada to dawce dostarczonej (opuszczająca inhalator) wynoszącej 17 mikrogramów ipratropiowego bromku (w postaci jednowodnej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda dawka odmierzona (opuszczająca zawór dozujący) zawiera 8,4 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, roztwór Produkt leczniczy Ipravent Inhaler to bezbarwny roztwór w aluminiowym pojemniku wyposażonym w odpowiedni zawór dozujący i plastikowy element uruchamiający.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ipravent Inhaler wskazany jest do stosowania w regularnym leczeniu odwracalnego skurczu oskrzeli związanego z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i przewlekłą astmą u dorosłych.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę należy dostosować do potrzeb pacjenta. Zarówno w przypadku leczenia doraźnego, jak i podtrzymującego nie zaleca się przekraczania zalecanej dawki dobowej. Dawkowanie Do podania wziewnego. W leczeniu dorosłych zaleca się następujące dawki: 1–2 inhalacje cztery razy na dobę, maksymalnie 12 inhalacji na dobę U osób w wieku podeszłym należy stosować taką samą dawkę jak u dorosłych. Kontrola leczenia: na ponownej wizycie należy sprawdzić stosowaną przez pacjenta technikę inhalacji. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Jeśli inhalator był wystawiony na działanie niskich temperatur, pacjent powinien wyjąć metalowy pojemnik z plastikowej obudowy i ogrzewać go w dłoniach przez co najmniej dwie minuty. Prawidłowe podawanie bromku ipratropiowego z inhalatora ma zasadnicze znaczenie dla powodzenia terapii.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Dawkowanie
Od czasu do czasu niezbędne jest sprawdzenie stosowanej przez pacjenta techniki inhalacji w celu zapewnienia optymalnego podawania ipratropiowego bromku do płuc. Szczegółowa instrukcja obsługi jest zamieszczona w ulotce dołączonej do opakowania. Przed pierwszym użyciem inhalatora lub jeśli inhalator nie był używany przez 3 dni lub dłużej, pojemnik należy nacisnąć dwukrotnie, aby wypuścić dwie dawki odmierzone do otoczenia. Ma to na celu upewnienie się, że inhalator działa prawidłowo i jest gotowy do użycia. Przy każdym użyciu inhalatora należy przestrzegać poniższych instrukcji: Zdjąć osłonkę z ustnika. Trzymać inhalator pionowo (strzałka na podstawie pojemnika powinna być skierowana ku górze), wykonać wydech (powoli i jak najgłębiej wypuszczać powietrze do momentu, kiedy nie spowoduje to dyskomfortu), a następnie otoczyć ustnik ustami.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Dawkowanie
Wykonać głęboki i powolny wdech przez usta, bezpośrednio po rozpoczęciu wdechu naciskając mocno górną część inhalatora w celu uwolnienia jednej dawki. Kontynuować równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech do momentu, kiedy nie spowoduje to dyskomfortu (o ile to możliwe na 10 sekund), a następnie wyjąć ustnik z ust i wykonać powolny wydech. Jeśli niezbędna jest druga inhalacja, należy odczekać co najmniej jedną minutę, a następnie powtórzyć opisane powyżej czynności 2 i 3. Po użyciu założyć osłonkę. Plastikowy ustnik jest przeznaczony specjalnie do stosowania z produktem leczniczym Ipravent Inhaler, aby upewnić się, że każda dawka odmierzona zawiera prawidłową ilość produktu leczniczego. Ustnika nie wolno używać z innym inhalatorem ciśnieniowym z dozownikiem ani produktu leczniczego Ipravent Inhaler nie wolno stosować z ustnikiem innym niż dostarczony z produktem. Ustnik należy utrzymywać w czystości (patrz punkt 6.6). Pojemnik nie jest przezroczysty.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Dawkowanie
W związku z tym nie można zobaczyć, kiedy będzie pusty. Inhalator zawiera 200 dawek. Po zastosowaniu wszystkich dawek (zwykle po 3–4 tygodniach regularnego stosowania) może wydawać się, że inhalator zawiera niewielką ilość płynu. Jednakże inhalator należy wymienić, aby upewnić się, że każda dawka odmierzona zawiera prawidłową ilość produktu leczniczego. Przed użyciem i inhalacją należy przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania, w której można znaleźć stosowne instrukcje. Inhalatora można używać ze spejserem Aerochamber Plus. Może być to przydatne dla pacjentów, którym synchronizacja oddechu i uruchomienia inhalatora sprawia trudności.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Ipravent Inhaler nie należy stosować u pacjentów ze zdiagnozowaną nadwrażliwością na atropinę lub jej pochodne, hioscyjaminę i skopolaminę.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Po zastosowaniu ipratropiowego bromku obserwowano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Występowały one w postaci rzadkich przypadków pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, wysypki, skurczu oskrzeli, obrzęku jamy ustnej i gardła oraz anafilaksji. Jeśli leczenie produktem leczniczym Ipravent Inhaler nie zapewni istotnej poprawy lub w razie nasilenia się objawów bądź wystąpienia zmniejszonej odpowiedzi na leczenie, pacjent powinien zasięgnąć porady lekarskiej. W razie wystąpienia ostrych lub gwałtownie nasilających się duszności (trudności w oddychaniu) pacjent powinien niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Produkt leczniczy Ipravent Inhaler może powodować uczucie suchości w jamie ustnej, co w przypadku terapii długotrwałej może doprowadzić do zmian w obrębie zębów i błony śluzowej jamy ustnej. Należy dwa razy dziennie dokładnie szczotkować zęby pastą z fluorem.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania produktów leczniczych przeciwcholinergicznych u pacjentów ze skłonnością lub zdiagnozowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania lub występującą niedrożnością układu moczowego (np. rozrostem gruczołu krokowego lub blokadą odpływu moczu z pęcherza moczowego). Ponieważ pacjenci z mukowiscydozą mogą mieć tendencję do zaburzeń motoryki układu pokarmowego, u tych pacjentów ipratropiowy bromek, podobnie jak inne produkty lecznicze przeciwcholinergiczne, należy stosować z zachowaniem ostrożności. Istnieją pojedyncze doniesienia na temat powikłań dotyczących oczu (tj. przemijające zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oczu) po dostaniu się do oczu rozpylonego ipratropiowego bromku, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z beta2-mimetykami.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinstruować o konieczności prawidłowego stosowania inhalatora i ostrzec przed przypadkowym dostaniem się aerozolu do oczu. Kiedy produkt leczniczy aplikowany jest przez ustnik i kontrolowany manualnie, ryzyko przedostania się leku do oczu jest ograniczone. W razie przypadkowego przedostania się produktu leczniczego Ipravent Inhaler do oczu, należy przepłukać je bieżącą wodą. U osób podatnych terapia przeciwjaskrowa jest skuteczna w profilaktyce jaskry z wąskim kątem przesączania. Pacjentów, którzy mogą być podatni na wystąpienie jaskry, należy przestrzec o konieczności ochrony oczu. Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, efekt halo lub kolorowe obrazy w powiązaniu z zaczerwienieniem oczu z powodu przekrwienia spojówek i obrzęku rogówki mogą być przedmiotowymi objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia dowolnej kombinacji tych objawów należy rozpocząć leczenie kroplami o działaniu miotycznym i niezwłocznie skonsultować się ze specjalistą. Pacjenci powinni być poinformowani podczas rozpoczynania leczenia, iż początek działania bromku ipratropiowego jest wolniejszy niż w przypadku wziewnych sympatykomimetyków rozszerzających oskrzela. Podobnie jak w przypadku każdej terapii wziewnej może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem się świszczącego oddechu i skróceniem oddechu po podaniu produktu leczniczego. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działający produkt leczniczy rozszerzający oskrzela i powinien być leczony od razu. Należy natychmiast przerwać stosowanie bromku ipratropiowego, ocenić stan pacjenta, i jeśli to konieczne, zastosować leczenie alternatywne. Ten lek zawiera 8,4 mg alkoholu (etanolu) w jednej dawce. Ilość alkoholu w dawce tego leku jest równoważna mniej niż 4,3 ml piwa lub 1,72 ml wina.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Specjalne środki ostrozności
Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Istnieją dowody wskazujące, że podawanie ipratropiowego bromku z beta-adrenergicznymi produktami leczniczymi i preparatami ksantyny może doprowadzić do wystąpienia addytywnego działania rozszerzającego oskrzela. Donoszono o kilku przypadkach, w których terapia skojarzona z zastosowaniem salbutamolu oraz ipratropium w astmie (nebulizator) doprowadziła do wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania. Terbutalina, podawana za pomocą nebulizatora, wchodzi prawdopodobnie w interakcję z ipratropium tak samo jak salbutamol. U pacjentów z taką skłonnością nie zaleca się stosowania tego skojarzenia produktów leczniczych.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność W badaniach przedklinicznych dotyczących ipratropiowego bromku nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu ipratropiowego bromku na płodność. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania ipratropium u kobiet w ciąży. Należy rozważyć korzyści związane ze stosowaniem ipratropiowego bromku w okresie ciąży potwierdzonej lub w razie podejrzenia ciąży w stosunku do potencjalnego ryzyka dla płodu. W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania embriotoksycznego ani teratogennego po inhalacji lub donosowym podaniu w dawkach znacznie większych niż zalecane u ludzi. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania ipratropium w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ipratropiowy bromek przenika do mleka matki.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jest mało prawdopodobne, że bromek ipratropiowy przedostanie się do organizmu niemowlęcia w znaczących ilościach, jednakże należy zachować ostrożność podczas stosowania ipratropiowego bromku u matek karmiących piersią. Badania dotyczące stosowania HFA-134a u szczurów i królików w okresie ciąży i laktacji nie wykazały szczególnych zagrożeń.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ipravent Inhaler wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia produktem leczniczym Ipravent Inhaler mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i niewyraźne widzenie. Jeśli u pacjentów wystąpią wymienione powyżej działania niepożądane, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych niżej działań niepożądanych można wiązać z przeciwcholinergicznymi właściwościami produktu leczniczego Ipravent Inhaler. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych stosowanych wziewnie, produkt leczniczy Ipravent Inhaler może powodować objawy miejscowego podrażnienia. Działania niepożądane zostały określone na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i podczas monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęstsze działania niepożądane ból głowy podrażnienie gardła kaszel uczucie suchości w jamie ustnej zaburzenia motoryki układu pokarmowego (w tym zaparcia, biegunka i wymioty) nudności zawroty głowy Częstości występowania Bardzo często >1/10 Często >1/100 do <1/10 Niezbyt często >1/1 000 do <1/100 Rzadko >1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (1) – Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna – Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy języka, warg i twarzy – Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy – Często Zawroty głowy – Często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – Niezbyt często Rozszerzenie źrenic (2) – Niezbyt często Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (2) – Niezbyt często Jaskra (2) – Niezbyt często Ból oka (2) – Niezbyt często Zaburzenia widzenia (efekt halo) – Niezbyt często Przekrwienie spojówek – Niezbyt często Obrzęk rogówki – Niezbyt często Zaburzenia akomodacji – Rzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca – Niezbyt często Tachykardia nadkomorowa – Niezbyt często Migotanie przedsionków – Rzadko Zwiększenie częstości akcji serca – Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Podrażnienie gardła – Często Kaszel – Często Skurcz oskrzeli – Niezbyt często Paradoksalny skurcz oskrzeli (3) – Niezbyt często Skurcz krtani – Niezbyt często Obrzęk gardła – Niezbyt często Suchość w gardle – Niezbyt często Duszność – Częstość nieznana Suchość błony śluzowej nosa i przekrwienie błony śluzowej nosa – Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej – Często Nudności – Często Zaburzenia motoryki układu pokarmowego – Często np.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Działania niepożądane
Biegunka – Niezbyt często Zaparcia – Niezbyt często Wymioty – Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej – Niezbyt często Obrzęk jamy ustnej – Niezbyt często Nieprzyjemny smak – Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka – Niezbyt często Świąd – Niezbyt często Pokrzywka – Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu (4) – Niezbyt często (1) Po zastosowaniu ipratropiowego bromku obserwowano reakcje nadwrażliwości. Występowały one w postaci pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, wysypki, skurczu oskrzeli, obrzęku jamy ustnej i gardła oraz anafilaksji. (2) O powikłaniach dotyczących oczu donoszono w przypadku przedostania się do oczu rozpylonego ipratropiowego bromku, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z beta2-mimetykami; patrz punkt 4.4.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Działania niepożądane
(3) Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, prowadzący do natychmiastowego nasilenia świszczącego oddechu i duszności po podaniu dawki. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działający wziewny produkt leczniczy rozszerzający oskrzela. Leczenie należy rozpocząć natychmiast. Stosowanie produktu leczniczego Ipravent Inhaler należy niezwłocznie przerwać, ocenić stan pacjenta i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie alternatywne. (4) Ryzyko zatrzymania moczu może być podwyższone u pacjentów z istniejącą niedrożnością dróg moczowych. 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Toksyczność Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące przedawkowania. Bardzo małe wchłanianie po podaniu doustnym. Objawy Nie można wykluczyć głównie obwodowych objawów cholinolitycznych, takich jak suchości w jamie ustnej, rozszerzenia źrenic, tachykardii, zatrzymania moczu, zaparć, bólu głowy, zawrotów głowy. Po zastosowaniu dużych dawek mogą wystąpić ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak pobudzenie OUN oraz omamy. Leczenie Leczenie objawowe. W celu złagodzenia ośrodkowych objawów cholinolitycznych podaje się fizostygminę.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B01 Ipratropiowy bromek to czwartorzędowa pochodna amonowa o właściwościach przeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych). Na napięcie mięśni oskrzeli wpływa parasympatyczny układ nerwowy (powodując skurcz) oraz sympatyczny układ nerwowy (powodując rozluźnienie). Impulsy skurczowe przekazywane są przez nerw błędny. Aktywność tą można odwrócić za pomocą produktów leczniczych przeciwcholinergicznych, takich jak ipratropium. W badaniach przedklinicznych środek ten hamował odruchy nerwu błędnego, działając antagonistycznie do acetylocholiny, przekaźnika uwalnianego przez nerw błędny. Produkty lecznicze przeciwcholinergiczne zapobiegają zwiększeniu wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca++, które spowodowane jest interakcją pomiędzy acetylocholiną a receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich oskrzeli.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Właściwości farmakodynamiczne
W uwalnianiu jonów Ca++ uczestniczy drugi układ przekaźników składający się z IP3 (trójfosforan inozytolu) oraz DAG (diacyloglicerol). Rozszerzenie oskrzeli po inhalacji ipratropiowego bromku indukowane jest przez miejscowe stężenia leku wystarczające do zapewnienia skuteczności przeciwcholinergicznej na poziomie mięśni gładkich oskrzeli, a nie przez ogólnoustrojowe stężenia leku. Produkt leczniczy Ipravent Inhaler zapewnia lepsze działanie w przypadku przewlekłego zapalenia oskrzeli niż w astmie prawdopodobnie dlatego, że odruch nerwu błędnego odgrywa kluczową rolę w skurczu oskrzeli w przewlekłym zapaleniu oskrzeli. W badaniach klinicznych z wykorzystaniem inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem u pacjentów z odwracalnym skurczem oskrzeli związanym z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc istotna poprawa czynności płuc (FEV1 zwiększenie o co najmniej 15%) występowała w ciągu 15 minut, przy czym maksimum występowało w ciągu 1–2 godzin, i utrzymywała się przez około 4 godziny.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Właściwości farmakodynamiczne
Dowody przedkliniczne i kliniczne sugerują brak niekorzystnego wpływu ipratropiowego bromku na wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, klirens śluzowo-rzęskowy oraz wymianę gazową. Działanie występuje w ciągu 15 minut. Działanie maksymalne osiągane jest po upływie 1-2 godzin. Działanie utrzymuje się przez około 4–6 godzin. Produkt leczniczy Ipravent Inhaler można stosować z beta-mimetykami (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Działanie terapeutyczne produktu leczniczego Ipravent Inhaler spowodowane jest miejscowym działaniem w drogach oddechowych. W związku z tym nie ma postępującego związku pomiędzy rozszerzeniem oskrzeli a farmakokinetyką ogólnoustrojową. W zależności od postaci urządzenia i techniki inhalacji po podaniu wziewnym około 10 do 30% [13,3% ± 6,9% (średnia ±SD)] dawki dociera do płuc. Główna część dawki zostaje połknięta i przechodzi przez układ pokarmowy. Część dawki, która dotrze do płuc, przenika do krwiobiegu w ciągu kilku minut. Skumulowane wydalanie leku w postaci niezmienionej z moczem (0–24 godziny) szacowane jest na poziomie 46% dawki podanej dożylnie, poniżej 1% dawki podanej doustnie oraz około 3 do 13% dawki podanej wziewnie. Na podstawie tych danych całkowita ogólnoustrojowa biodostępność ipratropiowego bromku po podaniu doustnym i wziewnym szacowana jest na poziomie, odpowiednio 2% i 7 do 28%.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Właściwości farmakokinetyczne
Uwzględniając te dane, połknięta część dawki ipratropiowego bromku nie wpływa znacząco na ekspozycję ogólnoustrojową. Dystrybucja Kinetyczne parametry ipratropium obliczono na podstawie stężeń w osoczu po podaniu dożylnym. Można zaobserwować szybki, dwufazowy spadek stężenia w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 176 l (2,4 l/kg). Produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w bardzo niewielkim stopniu [średnio 17 ± 4,2% (średnia ±SD)]. Dane niekliniczne wskazują, że czwartorzędowa amina, ipratropium, nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm Po podaniu dożylnym około 59% (SD = ±7,1%) dawki podlega przemianom metabolicznym, najprawdopodobniej w drodze utleniania w wątrobie. Eliminacja Ipratropium charakteryzuje się średnim klirensem całkowitym wynoszącym 2,3 l/min (SD = ±0,58%) oraz klirensem nerkowym wynoszącym 0,9 l/min. Średni końcowy okres półtrwania wynosi około 1,6 godziny.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wziewnym ipratropiowego bromku z propelentem (HFA-134a lub CFC) skumulowane wydalanie z moczem w ciągu 24 godzin wynosiło odpowiednio około 12% i 10%. W badaniu dotyczącym równowagi wydalania skumulowane wydalanie z moczem (6 dni) związanej z lekiem radioaktywności (w tym niezmienionego leku i wszystkich metabolitów) wynosiło 72,1% po podaniu dożylnym, 9,3% po podaniu doustnym i 3,2% po podaniu wziewnym. Łączna radioaktywność wydalona z kałem wynosiła 6,3% po podaniu dożylnym, 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym. W przypadku wydalania radioaktywności związanej z lekiem po podaniu dożylnym główną drogą jest wydalanie z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji radioaktywności związanej z lekiem (w postaci niezmienionej i w postaci metabolitów) wynosi 3,2 godziny. Główne metabolity w moczu słabo wiążą się z receptorem muskarynowym i należy traktować je jako nieskuteczne.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Propelent: norfluran (HFA-134a) Etanol bezwodny Woda oczyszczona Kwas cytrynowy bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Chronić przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego, wysoką temperaturą i mrozem. Jeśli inhalator był wystawiony na działanie niskich temperatur, pacjent powinien wyjąć metalowy pojemnik z plastikowej obudowy i ogrzewać go w dłoniach przez co najmniej dwie minuty. Pojemnik zawiera płyn pod ciśnieniem. Nie wystawiać na działanie temperatur powyżej 50°C. Nie przebijać pojemnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie wewnętrzne to pojemnik z anodowanego aluminium o pojemności 19 ml wyposażony w zawór dozujący 50 mikrolitrów oraz plastikowy element uruchamiający.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Dane farmaceutyczne
Zawór składa się z termoplastycznego, dwuczęściowego rdzenia, korpusu, komory pomiarowej, 2 gniazd elastomerowych oraz uszczelki, metalowej tulejki i sprężyny. Plastikowy korpus i osłonka elementu uruchamiającego wykonane są z polipropylenu. Każdy pojemnik zawiera 200 odmierzonych dawek. Wielkości opakowań Opakowanie pojedyncze: Każde opakowanie zawiera pojemnik zawierający 200 dawek. Opakowanie zbiorcze: 400 dawek (2 x 200). Zestaw zawierający 2 opakowania pojedyncze. 600 dawek (3 x 200). Zestaw zawierający 3 opakowania pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego można znaleźć w ulotce dołączonej do opakowania. Czyszczenie Ważne jest regularne czyszczenie inhalatora. W przeciwnym wypadku może on nie działać prawidłowo. Wyjąć pojemnik i zdjąć zieloną osłonkę.
CHPL leku Ipravent Inhaler, aerozol inhalacyjny, roztwór, 20 mcg/dawkę inhalacyjną
Dane farmaceutyczne
Umyć i oczyścić biały ustnik w ciepłej wodzie z mydłem. Wypłukać w ciepłej wodzie i pozostawić do wyschnięcia; nie stosować systemów grzewczych. Dokładnie umyć mały otwór w ustniku. Po wyschnięciu białego ustnika należy ponownie umieścić pojemnik i założyć osłonkę. METALOWEGO POJEMNIKA NIE WOLNO UMIESZCZAĆ W WODZIE. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ipratropium/Salbutamol Cipla, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda 2,5 ml ampułka dostarczająca jedną dawkę zawiera 0,5 mg ipratropiowego bromku (w postaci 525 mikrogramów ipratropiowego bromku jednowodnego) i 2,5 mg salbutamolu (w postaci salbutamolu siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 2,5 ml ampułka dostarczająca jedną dawkę zawiera 8,8 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. Ampułka polietylenowa zawierająca klarowny, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ipratropium /Salbutamol Cipla jest wskazany w leczeniu skurczu oskrzeli u pacjentów w wieku powyżej 12 lat z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, wymagających leczenia objawowego za pomocą bromku ipratropiowego i salbutamolu.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza, np. w warunkach szpitalnych. Leczenie domowe można zalecić w wyjątkowych przypadkach (ciężkie objawy lub doświadczeni pacjenci wymagający większych dawek), gdy niskodawkowy szybko działający beta-agonista rozszerzający oskrzela nie zapewniał dostatecznej ulgi, i po konsultacji z doświadczonym lekarzem. Leczenie roztworem do nebulizacji Ipratropium /Salbutamol Cipla należy zawsze rozpoczynać od zalecanej dawki. (Ampułka zawierająca 1 dawkę). W bardzo ciężkich przypadkach do złagodzenia objawów konieczne może być użycie 2 ampułek z pojedynczymi dawkami. Pacjenta należy poinformować, by niezwłocznie skonsultował się z lekarzem w przypadku ostrych, szybko nasilających się duszności. Pacjenta należy też ostrzec, by zwrócił się po poradę lekarską w przypadku wyraźnego zmniejszenia odpowiedzi na leczenie. Podawania należy zaprzestać po osiągnięciu zadowalającego złagodzenia objawów.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
Zalecana dawka Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku i dzieci w wieku powyżej 12 lat) Zawartość jednej ampułki 3 lub 4 razy na dobę. Dawkę można powtórzyć nie wcześniej niż po upływie 6 godzin. Nie należy stosować więcej niż 4 ampułki na dobę. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ipratropium /Salbutamol Cipla u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Brak dostępnych danych. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Ipratropium /Salbutamol Cipla u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Wyłącznie do jednorazowego użytku. Zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu ampułki. Wyrzucić natychmiast po pierwszym użyciu.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Ipratropium /Salbutamol Cipla może być podawany przy użyciu odpowiedniego nebulizatora, np. nebulizatora PARI LC PLUS, nebulizatora dyszowego lub respiratora z przerywanym ciśnieniem dodatnim, po otwarciu ampułki zawierającej jedną dawkę i umieszczeniu jej zawartości w komorze nebulizatora. Stosowanie roztworu do nebulizacji nie ogranicza się tylko do podanych przykładów, ale może być również oparte na doświadczeniu specjalisty klinicznego. Należy poinformować pacjenta, aby przed rozpoczęciem inhalacji zapoznał się uważnie z ulotką danego urządzenia w celu uzyskania dokładnej instrukcji dotyczącej korzystania z nebulizatora. Charakterystykę dostarczania substancji czynnej badano in vitro przy użyciu nebulizatora PARI LC PLUS. Dystrybucja wielkości kropli (mikrometry) Szybkość dostarczania dawki substancji czynnej (mikrogramy/min) Całkowita ilość dostarczanej dawki substancji czynnej (mikrogramy/2,5 ml) D10 Salbutamol: 78,30 D50 Ipratropium: 15,31 Salbutamol: 532,96 Ipratropium: 106,23 Brak dostępnych danych na temat inhalacji płucnych i dostarczanej dawki przez zestawy do nebulizacji, które nie były badane.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
Zastosowanie alternatywnego, nieprzebadanego zestawu do nebulizacji może zmienić dostarczaną dawkę substancji czynnej do płuc; to z kolei może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo produktu, w konsekwencji może okazać się konieczne dostosowanie odpowiedniej dawki. Roztwór w ampułce zawierającej jedną dawkę leku przeznaczony jest wyłącznie do inhalacji i nie należy podawać go doustnie ani pozajelitowo. Instrukcja użycia nebulizatora Przygotować nebulizator do użycia zgodnie z zaleceniami producenta i wskazaniami lekarza. Ostrożnie oddzielić nową ampułkę od blistra miękkiego. Nigdy nie używać ampułki, jeśli była uprzednio otwarta. Otworzyć ampułkę przez przekręcenie górnej części, trzymając ją zawsze ostrożnie w pozycji pionowej. Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, wycisnąć całą zawartość plastikowej ampułki do komory nebulizatora. Zmontować nebulizator i używać go zgodnie z zaleceniami lekarza. Czas przeznaczony na inhalację całej dawki wynosi zwykle od 5 do 15 minut.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
Po nebulizacji umyć nebulizator zgodnie z zaleceniami producenta. Istotne jest utrzymywanie nebulizatora w czystości. Opakowania zawierające pojedyncze dawki leku nie zawierają środków konserwujących, dlatego ważne jest, aby zużyć zawartość ampułki natychmiast po otwarciu oraz przy każdym podaniu leku używać nowej ampułki w celu uniknięcia zanieczyszczeń drobnoustrojami. Częściowo zużyte, otwarte lub uszkodzone opakowania zawierające pojedyncze dawki leku należy wyrzucić. Roztwór pozostały w komorze nebulizatora należy wylać. W żadnym wypadku nie należy mieszać produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla z innymi lekami w tym samym nebulizatorze. Każda ampułka jest gotowa do użycia i nie wymaga rozcieńczania. Jednak w przypadku niektórych typów urządzeń wymagana objętość wynosi więcej niż 2,5 ml. W tych przypadkach należy dodać sól fizjologiczną do roztworu bromku ipratropiowego z salbutamolem w celu uzyskania minimalnej wymaganej objętości.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego Ipratropium /Salbutamol Cipla jest przeciwwskazane u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu lub tachyarytmią. Nadwrażliwość na salbutamol, bromek ipratropiowy, atropinę lub jej pochodne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 i (lub) na inne leki przeciwcholinergiczne i β-adrenergiczne.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia ostrej, szybko nasilającej się duszności lub w przypadku wyraźnego zmniejszenia odpowiedzi na leczenie. Pacjentom, którym przepisano leki przeciwzapalne do regularnego stosowania (np. wziewne kortykosteroidy), należy zalecić kontynuowanie stosowania leków przeciwzapalnych nawet po ustąpieniu objawów i gdy nie jest już konieczne stosowanie leku Ipratropium /Salbutamol Cipla. Zwiększone zużycie krótko działających leków rozszerzających oskrzela, zwłaszcza agonistów receptora beta-2 stosowanych w celu złagodzenia objawów, wskazuje na pogorszenie możliwości utrzymywania astmy pod kontrolą i należy poinformować pacjenta, że powinien zasięgnąć porady lekarskiej tak szybko, jak to możliwe. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić plan leczenia pacjenta.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Nadużywanie krótko działających beta-agonistów może maskować postęp choroby podstawowej i przyczyniać się do pogorszenia możliwości utrzymania astmy pod kontrolą, co prowadzi do zwiększonego ryzyka ciężkich zaostrzeń astmy i śmierci. Pacjentów, którzy przyjmują salbutamol więcej niż dwa razy w tygodniu „w razie potrzeby”, nie licząc profilaktycznego stosowania przed wysiłkiem fizycznym, należy ponownie ocenić (tj. pod względem objawów występujących w ciągu dnia, wybudzeń nocnych i ograniczenia aktywności ze względu na astmę) w celu dostosowania odpowiedniego leczenia, gdyż u tych pacjentów występuje ryzyko nadużywania salbutamolu. Nadwrażliwość Po zastosowaniu roztworu do nebulizacji zawierającego bromek ipratropiowy z salbutamolem, w rzadkich przypadkach mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości z objawami pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, wysypki, skurczu oskrzeli, obrzęku błony śluzowej jamy ustnej i gardła oraz anafilaksji.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Paradoksalny skurcz oskrzeli Podobnie, jak w przypadku stosowania innych leków wziewnych, istnieje ryzyko zwężenia oskrzeli lub paradoksalnego skurczu oskrzeli wywołanego inhalacją. W takiej sytuacji po zastosowaniu leku u pacjenta nagle pojawiają się nasilające się objawy świszczącego oddechu oraz duszności wymagające natychmiastowego podania leku inną drogą lub zastosowania innego, szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela. Należy wówczas niezwłocznie przerwać podawanie bromku ipratropiowego z salbutamolem, ocenić stan pacjenta i jeśli to konieczne, wprowadzić inne leczenie. Zaburzenia dotyczące oczu Istnieją również rzadkie doniesienia o zaburzeniach dotyczących oczu występujących po przypadkowym rozpyleniu do oczu bromku ipratropiowego w postaci aerozolu, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z agonistą receptorów beta2–adrenergicznych.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy poinstruować pacjenta odnośnie do prawidłowego stosowania bromku ipratropiowego z salbutamolem z nebulizatorem posiadanym przez pacjenta oraz poinformować go o konieczności ochrony oczu przed kontaktem z roztworem do nebulizacji lub aerozolem. Aby uniknąć przypadkowego przedostania się produktu do oczu, zaleca się stosowanie zawiesiny do nebulizacji raczej za pomocą ustnika, a nie maski na twarz. Mogą wystąpić zaburzenia dotyczące oczu, takie jak rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, ból oka i jaskra z wąskim kątem przesączania (w tym ostry napad jaskry z wąskim kątem przesączania). Pacjentów, którzy mogą być podatni na wystąpienie jaskry, należy dokładnie poinformować o konieczności ochrony oczu. Leki stosowane w jaskrze są skuteczne w zapobieganiu ostrego napadu jaskry z wąskim kątem przesączania u podatnych na nią pacjentów.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania mogą być: ból oka lub dyskomfort, nieostre widzenie, widzenie kolorowej obwódki wokół źródeł światła lub barwnych plam w połączeniu z zaczerwienieniem oczu spowodowanym przekrwieniem spojówek lub obrzękiem rogówki. Jeżeli u pacjenta wystąpią którekolwiek z wymienionych objawów, w dowolnym połączeniu, należy rozpocząć leczenie z zastosowaniem kropli do oczu zwężających źrenicę, a pacjent powinien natychmiast zwrócić się po poradę do specjalisty. Działanie układowe Bromek ipratropiowy z salbutamolem może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w następujących sytuacjach: nieodpowiednio kontrolowana cukrzyca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkie organiczne choroby serca lub naczyń krwionośnych, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, rozrost gruczołu krokowego, utrudniony odpływ z pęcherza moczowego oraz ryzyko jaskry z wąskim kątem przesączania.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego Należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku ipratropiowego z salbutamolem u pacjentów z chorobą serca (ciężka niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca). Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym salbutamolu, mogą wystąpić objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dane literaturowe dotyczące występowania rzadkich przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego związanego z przyjmowaniem krótko działających beta-mimetyków. Pacjentów z ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu serca, ciężką niewydolnością serca), którzy przyjmują salbutamol w związku z chorobą układu oddechowego, należy ostrzec o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów wskazujących na zaostrzenie choroby serca.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Ze szczególną uwagą należy przeprowadzić ocenę objawów takich jak duszność oraz bóle w klatce piersiowej, gdyż mogą być one objawami zarówno choroby układu oddechowego, jak i choroby serca. Hipokaliemia Podczas leczenia agonistami receptorów beta2–adrenergicznych może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych, ponieważ stosowane równocześnie pochodne ksantynowe, leki moczopędne oraz steroidy mogą nasilać hipokaliemię. Hipokaliemia może prowadzić do zwiększonej podatności na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Dodatkowo wpływ hipokaliemii na zaburzenia rytmu serca może nasilać się w wyniku niedotlenienia. W takich sytuacjach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego U pacjentów z mukowiscydozą może występować zwiększona skłonność do zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego, dlatego podczas stosowania bromku ipratropiowego, podobnie jak innych leków przeciwcholinergicznych, u tych pacjentów należy zachować ostrożność.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli w celu kontroli objawów zwężenia (lub skurczu) oskrzeli konieczne jest zastosowanie większych niż zalecane dawek leku, należy ponownie ocenić sposób leczenia pacjenta. Wpływ na uzębienie Donoszono o występowaniu próchnicy po zastosowaniu salbutamolu. Zaleca się, szczególnie u dzieci, dbałość o właściwą higienę jamy ustnej i regularne kontrole stomatologiczne. Kwasica mleczanowa Donoszono o występowaniu kwasicy mleczanowej w związku z dużymi dawkami leczniczymi podawanych dożylnie i w nebulizacji krótko działających beta-mimetyków, głównie u pacjentów leczonych z powodu ostrego nasilenia skurczów oskrzeli w przebiegu ciężkiej astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) (patrz punkt 4.8 i 4.9). Zwiększenie stężenia mleczanów może powodować duszności i kompensacyjną hiperwentylację, które mogą być błędnie interpretowane jako oznaka niepowodzenia leczenia astmy i prowadzić do nieprawidłowej intensyfikacji leczenia krótko działającymi beta-mimetykami.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego w takim przypadku zaleca się obserwację pacjentów pod kątem podwyższenia stężenia mleczanów w surowicy i spowodowanej tym kwasicy metabolicznej. Dzieci i młodzież Produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla nie należy stosować u dzieci (patrz punkt 4.2). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie dodatkowych beta-mimetyków, pochodnych ksantynowych i kortykosteroidów może nasilić działanie produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla. Jednoczesne stosowanie dodatkowych agonistów receptorów beta2–adrenergicznych, kortykosteroidów, leków przeciwcholinergicznych oraz pochodnych ksantyny (np. teofiliny) może nasilać działania niepożądane. Z powodu przeciwstawnego działania leków, jednoczesne stosowanie leków z grupy beta-adrenolityków, takich jak propranolol, z salbutamolem może prowadzić do potencjalnie znaczącego zmniejszenia działania leku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania salbutamolu u pacjentów przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ mogą one nasilać działanie agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Stosowanie wziewnych środków znieczulających zawierających halogenowane węglowodory, np.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Interakcje
halotan, trójchloroetylen i enfluran, może zwiększać podatność na działania niepożądane ze strony układu krążenia agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, dlatego w takich sytuacjach zaleca się uważną obserwację. Należy także rozważyć przerwanie podawania produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla przed zabiegiem chirurgicznym. Podczas leczenia agonistami receptorów beta2-adrenergicznych może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych, ponieważ stosowane równocześnie pochodne ksantynowe, leki moczopędne oraz steroidy mogą nasilać hipokaliemię. Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zaburzenia rytmu serca. Ryzyko wystąpienia interakcji zwiększa się w przypadku wystąpienia hipokaliemii, dlatego należy regularnie kontrolować stężenie potasu we krwi.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Interakcje
Hipokaliemia może prowadzić do zwiększonej podatności na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Może nasilić się działanie innych leków przeciwcholinergicznych. Nie badano przewlekłego podawania produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla jednocześnie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Z tego względu przewlekłe podawanie produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla jednocześnie z innymi przeciwcholinergicznymi produktami leczniczymi nie jest zalecane.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania bromku ipratropiowego razem z salbutamolem u kobiet w ciąży (we wczesnym okresie ciąży). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód po zastosowaniu bardzo dużych dawek. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne; należy też zachować ostrożność, przepisując produkt kobietom w ciąży (szczególnie podczas pierwszego trymestru). Salbutamol Doświadczenia dotyczące stosowania agonistów receptorów beta2-adrenergicznych we wczesnym okresie ciąży wskazują na brak szkodliwego działania dawek zwykle stosowanych w leczeniu wziewnym. Podanie dużych dawek ogólnoustrojowo pod koniec ciąży może spowodować zahamowanie skurczów macicy i wystąpienie u płodu i (lub) noworodka specyficznych reakcji związanych z pobudzeniem receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak tachykardia i hipoglikemia.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przewiduje się wystąpienia takich niekorzystnych działań niepożądanych po zastosowaniu leczenia wziewnego w zalecanych dawkach pod koniec ciąży. Bromek ipratropiowy Brak danych dotyczących stosowania w okresie ciąży u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu produktu podawanego w okresie ciąży. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Karmienie piersi? Salbutamol można stosować w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, w jakich ilościach bromek ipratropiowy przenika do mleka kobiecego. Ze względu na jego właściwości farmakokinetyczne, nie wydaje się prawdopodobne, aby produkt przenikał do mleka w dużych ilościach. Dlatego bromek ipratropiowy z salbutamolem może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla na płodność u ludzi.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia lekiem Ipratropium /Salbutamol Cipla mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia. Jeśli wystąpią wyżej wymienione objawy, pacjent powinien unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z podanych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym i beta2–sympatykomimetycznym bromku ipratropiowego z salbutamolem. Tak jak wszystkie leki do terapii inhalacyjnej, bromek ipratropiowy z salbutamolem może powodować objawy miejscowego podrażnienia. Działania niepożądane leku stwierdzono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych oraz w wyniku nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych były: ból głowy, podrażnienie gardła, kaszel, suchość w ustach, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (w tym zaparcia, biegunka i wymioty), nudności i zawroty głowy. Wymienione w tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Objawy Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna – Rzadko Nadwrażliwość – Rzadko Obrzęk naczynioruchowy twarzy, warg i języka – Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia – Rzadko Kwasica mleczanowa – Nieznana Zaburzenia psychiczne Nerwowość – Niezbyt często Zaburzenia psychiczne – Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy – Niezbyt często Zawroty głowy, uczucie zdenerwowania, drżenie, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego – Niezbyt często Pocenie się – Rzadko Zaburzenia oka Zaburzenia akomodacji – Rzadko Jaskra z zamkniętym kątem przesączania, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, ból oka, rozszerzenie źrenic, obrzęk rogówki, niewyraźne widzenie, przekrwienie spojówek, efekt „halo” – Rzadko Zaburzenia serca Kołatanie serca, tachykardia – Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa) – Rzadko Niedokrwienie mięśnia sercowego – Rzadko Zaburzenia rytmu serca – Bardzo rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel, dysfonia, podrażnienie gardła – Niezbyt często Skurcz oskrzeli, skurcz krtani, paradoksalny skurcz oskrzeli (tzn.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
skurcz oskrzeli wywołany inhalacją), suchość w gardle, obrzęk gardła – Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, suchość w jamie ustnej, podrażnienie gardła – Często Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (np. biegunka, zaparcie, wymioty), próchnica zębów, obrzęk jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku – Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Reakcje skórne – Niezbyt często Wysypka, świąd, pokrzywka – Rzadko Nadmierne pocenie się, obrzęk naczynioruchowy – Rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni, kurcze i osłabienie mięśni, skurcze mięśni – Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia – Rzadko Badania diagnostyczne Zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi – Niezbyt często Zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego krwi – Rzadko * Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – patrz punkt 4.4.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Wystąpienie ostrych objawów przedawkowania bromku ipratropiowego jest mało prawdopodobne ze względu na słabe ogólnoustrojowe wchłanianie leku zarówno po inhalacji, jak i po podaniu doustnym. Jakiekolwiek objawy przedawkowania prawdopodobnie związane są z działaniem salbutamolu. W związku z tym pacjenci powinni pozostać pod ścisłą kontrolą pod kątem wystąpienia ewentualnych działań niepożądanych wynikających z przedawkowania salbutamolu. Objawami przedawkowania salbutamolu mogą być: ból dławicowy, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie zakresu ciśnienia tętna, kołatanie serca, hipokaliemia, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, ból w klatce piersiowej, drżenie, zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy, niepokój, nudności, hiperglikemia, kwasica metaboliczna, reakcje psychotyczne i zawroty głowy. Po przedawkowaniu salbutamolu obserwowano także kwasicę metaboliczną, w tym kwasicę mleczanową.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Przedawkowanie
Postępowanie Leczenie bromkiem ipratropiowym z salbutamolem należy przerwać i rozważyć monitorowanie równowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej. Po przedawkowaniu salbutamolu może wystąpić hipokaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy. Po przedawkowaniu salbutamolu może wystąpić kwasica metaboliczna i (lub) kwasica mleczanowa, dlatego w przypadku przedawkowania wskazane może być monitorowanie w kierunku zwiększonego stężenia mleczanów w surowicy i spowodowanej tym kwasicy metabolicznej (zwłaszcza w przypadku utrzymującego się lub nasilającego przyspieszonego oddechu, mimo ustąpienia innych objawów skurczu oskrzeli, takich jak świszczący oddech). Zalecaną odtrutką stosowaną w przypadku przedawkowania salbutamolu jest kardioselektywny lek blokujący receptory beta-adrenergiczne, jednak należy zachować ostrożność podczas podawania takich leków u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach przebiegających ze skurczem oskrzeli; Wziewne leki adrenergiczne; Leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL02 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Bromek ipratropiowy jest lekiem przeciwcholinergicznym hamującym odruchy pochodzące z nerwu błędnego poprzez działanie antagonistyczne w stosunku do działania muskarynowego acetylocholiny. Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowego jest wynikiem przede wszystkim działania miejscowego, specyficznego w obrębie płuc, a nie działania ogólnoustrojowego. Salbutamol jest agonistą beta2-adrenergicznym, który działa na mięśnie gładkie dróg oddechowych powodując ich rozkurcz. Salbutamol powoduje rozkurcz wszystkich mięśni gładkich od tchawicy do końcowych oskrzelików, zapobiegając zwężeniu oskrzeli.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Ipratropium /Salbutamol Cipla umożliwia jednoczesne podanie bromku ipratropiowego oraz siarczanu salbutamolu, co powoduje działanie na receptory muskarynowe oraz beta2–adrenergiczne w płucach. Zapewnia to silniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż po zastosowaniu każdej z substancji oddzielnie. Dzieci i młodzież Bromek ipratropiowy z salbutamolem nie był badany na populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ipratropium Wchłanianie Na podstawie danych dotyczących całkowitego wydalania bromku ipratropiowego przez nerki (CRE 0-24 h) wynoszącą około 3-4 %, oceniono, że całkowita ogólnoustrojowa biodostępność bromku ipratropiowego po inhalacji wynosi od 7 do 9 %. Dystrybucja Parametry farmakokinetyczne opisujące rozmieszczenie bromku ipratropiowego wyliczono na podstawie stężeń w osoczu krwi po podaniu dożylnym. Obserwuje się szybkie dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu krwi. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 176 l (ok. 2,4 l/kg). Wiązanie substancji czynnej z białkami osocza jest niewielkie (poniżej 20 %). Tak jak w przypadku innych czwartorzędowych związków amin, nie przewiduje się, aby bromek ipratropiowy przenikał przez barierę krew-mózg. Metabolizm Klirens całkowity ipratropium wynosi 2,3 l/min, a klirens nerkowy 0,9 l/min.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu w inhalacji około 87 %-89 % dawki jest metabolizowane najprawdopodobniej głównie w wątrobie drogą utleniania. Eliminacja Po podaniu w inhalacji, około 3,2 % dawki znakowanego produktu, zarówno w postaci niezmienionej jak i w postaci metabolitów, wydalane jest z moczem. Po podaniu wziewnym całkowita radioaktywność jest wydalana z kałem. Po podaniu wziewnym okres półtrwania w fazie eliminacji znakowanej radioaktywnie substancji czynnej wynosi 3,2 godziny. Główne metabolity, stwierdzane w moczu, wykazują słabe powinowactwo do receptora muskarynowego i uważane są za nieczynne. Salbutamol Wchłanianie Salbutamol jest szybko i całkowicie wchłaniany zarówno po podaniu doustnym, jak po inhalacji. Biodostępność wynosi około 50 %. Średnie, maksymalne stężenia salbutamolu w osoczu, wynoszące 492 pg/ml występują w ciągu trzech godzin po inhalacji ipratropium z salbutamolem.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Parametry farmakokinetyczne wyliczono na podstawie stężeń w osoczu krwi po podaniu dożylnym. Pozorna objętość dystrybucji (Vz) wynosi około 156 l (około 2,5 l/kg). Tylko 8 % substancji czynnej wiąże się z białkami osocza. W badaniach przedklinicznych stwierdzono stężenie salbutamolu w mózgu, wynoszące około 5 % stężenia w osoczu. Jednakże ilość ta prawdopodobnie oznacza dystrybucję substancji do pozakomórkowej przestrzeni wodnej mózgu. Metabolizm i eliminacja Po jednorazowym podaniu wziewnym, około 27 % szacowanej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin. Średni okres półtrwania wynosi około 4 godziny. Średni całkowity klirens wynosi 480 ml/min, a średni klirens nerkowy 291 ml/min. Salbutamol jest metabolizowany drogą koniugacji do salbutamolu 4′-O-siarczanu. Enancjomer R(-) salbutamolu (lewosalbutamol) jest preferencyjnie metabolizowany, dlatego jest usuwany z organizmu szybciej niż S (+) -enancjomer.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym, całkowite wydalenie z moczem występowało po około 24 godzinach. Większość dawki było wydalane w postaci niezmienionej (64,2), a 12,0 % było w postaci koniugatu siarczanu. Po podaniu doustnym wydalanie z moczem substancji czynnej w postaci niezmienionej, jak i w postaci koniugatu siarczanu wynosiło odpowiednio 31,8 % i 48,2 podanej dawki. Charakterystyka wchłaniania bromku ipratropiowego w mieszaninie z siarczanem salbutamolu Jednoczesna nebulizacja bromku ipratropiowego oraz siarczanu salbutamolu nie wpływa na zwiększenie wchłaniania ogólnoustrojowego któregokolwiek ze składników. Nasilone działanie addytywne produktu Ipratropium /Salbutamol Cipla po inhalacji wynika ze skojarzonego miejscowego działania obu leków na płuca.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas siarkowy 1 N (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 2 lata. Po usunięciu laminowanej saszetki: 3 miesiące. Po pierwszym otwarciu ampułki: zużyć natychmiast, wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać ampułki w zewnętrznej saszetce lub tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z LDPE, pakowane po 5 w laminowane saszetki Poliester/Aluminium/Polietylen, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 40, 60, 80 lub 100 ampułek po 2,5 ml roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ipratropium /Salbutamol Cipla, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Częściowo zużyte, otwarte lub uszkodzone ampułki należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iprixon Neb, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułka 2,5 ml zawiera 0,5 mg ipratropiowego bromku (w postaci ipratropiowego bromku jednowodnego) i 2,5 mg salbutamolu (w postaci salbutamolu siarczanu), jako dawka pojedyncza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. Klarowny, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór. pH: 3,00 – 4,00 Osmolarność: (280 – 320) mmol/kg
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Iprixon Neb jest wskazany do stosowania w leczeniu skurczu oskrzeli u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), wymagających systematycznego leczenia za pomocą ipratropiowego bromku i salbutamolu.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie: Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku i dzieci w wieku powyżej 12 lat): Zawartość jednej ampułki trzy lub cztery razy na dobę. Dzieci: Nie zaleca się stosowania produktu Iprixon Neb u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Sposób podawania: Wyłącznie do podawania wziewnego. Iprixon Neb może być podawany przy użyciu odpowiedniego nebulizatora lub respiratora z przerywanym ciśnieniem dodatnim, po otwarciu ampułki zawierającej jedną dawkę leku i umieszczeniu jej zawartości w komorze nebulizatora. Należy przestrzegać zaleceń producenta aparatu dotyczących podawania. Roztwór w ampułce zawierającej jedną dawkę leku przeznaczony jest wyłącznie do podania wziewnego i nie należy przyjmować go doustnie ani podawać pozajelitowo. I. Przygotować nebulizator do użycia zgodnie z zaleceniami producenta i wskazaniami lekarza prowadzącego. II.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
Ostrożnie oddzielić nową ampułkę od blistra. Nigdy nie używać ampułki, jeśli była uprzednio otwarta. III. Otworzyć ampułkę przez przekręcenie górnej części, trzymając ją ostrożnie w pozycji pionowej. IV. Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, wycisnąć całą zawartość plastikowej ampułki do komory nebulizatora. V. Zmontować nebulizator i używać zgodnie z zaleceniami lekarza. Czas przeznaczony na inhalację całej dawki wynosi zwykle od 5 do 15 minut. VI. Po nebulizacji umyć nebulizator zgodnie z zaleceniami producenta. Istotne jest, by utrzymywać nebulizator w czystości. Opakowania zawierające pojedyncze dawki leku nie zawierają środków konserwujących, dlatego ważne jest, aby zużyć zawartość ampułki natychmiast po otwarciu oraz użyć nowej ampułki przy każdym podaniu leku w celu uniknięcia zanieczyszczeń drobnoustrojami. Częściowo zużyte, otwarte lub uszkodzone opakowania zawierające pojedyncze dawki leku należy wyrzucić. Roztwór pozostały w komorze nebulizatora należy wylać.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dawkowanie
W żadnym wypadku nie należy mieszać produktu Iprixon Neb z innymi lekami w tym samym nebulizatorze.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Iprixon Neb jest przeciwwskazany u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu lub tachyarytmią. Iprixon Neb jest przeciwwskazany również u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na bromek ipratropiowy, salbutamol, atropinę lub jej pochodne.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Iprixon Neb nie należy stosować u dzieci (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia ostrej, gwałtownie nasilającej się duszności lub w przypadku wyraźnego zmniejszenia odpowiedzi na leczenie. Nadwrażliwość Po zastosowaniu produktu rzadko mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości z objawami pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, wysypki, skurczu oskrzeli, obrzęku błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Paradoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków wziewnych, istnieje ryzyko paradoksalnego skurczu oskrzeli wywołanego inhalacją, gdy po zastosowaniu leku u pacjenta nagle pojawiają się nasilające się objawy świszczącego oddechu oraz duszności. Paradoksalny skurcz oskrzeli wymaga natychmiastowego podania szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Należy wówczas niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iprixon Neb, ocenić stan pacjenta i, jeśli to konieczne, zastosować inne leczenie. Powikłania okulistyczne Istnieją rzadkie doniesienia o licznych powikłaniach okulistycznych (tj. rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie jaskra z wąskim kątem przesączania i ból oka) występujących w wyniku przypadkowego rozpylenia do oczu bromku ipratropiowego w postaci aerozolu, zarówno samego, jak i w skojarzeniu z agonistą receptorów beta2–adrenergicznych. Z tego powodu należy poinstruować pacjenta odnośnie prawidłowego stosowania produktu Iprixon Neb z użyciem nebulizatora oraz poinformować o konieczności ochrony oczu przed kontaktem z roztworem lub rozpylonym aerozolem. Aby uniknąć przypadkowego dostania się leku do oczu, zaleca się stosowanie zawiesiny do nebulizacji raczej za pomocą ustnika, a nie maski na twarz.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Przykładem tego typu powikłań okulistycznych może być ostry napad jaskry z wąskim kątem przesączania, rozszerzenie źrenic, nieostre widzenie, wzrost ciśnienia śródgałkowego, ból oka i jaskra z wąskim kątem przesączania. Pacjenci, którzy mogą być podatni na wystąpienie jaskry, powinni być dokładnie poinformowani o konieczności ochrony oczu. Leki stosowane w jaskrze są skuteczne w zapobieganiu ostrego napadu jaskry z wąskim kątem przesączania u podatnych na nią pacjentów. Objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania mogą być: ból oka lub dyskomfort, nieostre widzenie, widzenie kolorowej obwódki wokół źródeł światła lub barwnych plam w połączeniu z zaczerwienieniem oczu spowodowanym przekrwieniem spojówek lub obrzękiem rogówki. Jeżeli u pacjenta wystąpi zespół takich objawów, należy rozpocząć leczenie z zastosowaniem kropli do oczu zwężających źrenicę, a pacjent powinien natychmiast zwrócić się po poradę do specjalisty.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Produkt Iprixon Neb może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w następujących sytuacjach: nieodpowiednio kontrolowana cukrzyca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkie organiczne choroby serca lub naczyń krwionośnych, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, niedrożność jelit, rozrost gruczołu krokowego, utrudniony odpływ z pęcherza moczowego oraz ryzyko jaskry z wąskim kątem przesączania. Działanie ogólnoustrojowe Produkt Iprixon Neb może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w następujących sytuacjach: nieodpowiednio kontrolowana cukrzyca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkie organiczne choroby serca lub naczyń krwionośnych, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, ryzyko jaskry z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub niedrożność szyi pęcherza moczowego.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Iprixon Neb u pacjentów z chorobą serca (ciężka niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu serca). Pacjentów należy poinstruować, aby w razie wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub duszności skontaktowali się z oddziałem ratunkowym najbliższego szpitala. Po zastosowaniu leków sympatykomimetycznych, w tym produktu Iprixon Neb, mogą wystąpić objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dane literaturowe dotyczące występowania rzadkich przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego, związanego z przyjmowaniem salbutamolu. Pacjenci z ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu serca, ciężką niewydolnością serca), którzy przyjmują salbutamol w chorobie układu oddechowego, powinni zostać pouczeni o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub innych objawów wskazujących na zaostrzenie choroby serca.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy, takie jak duszność oraz bóle w klatce piersiowej, gdyż mogą być one objawami choroby układu oddechowego, ale także choroby serca. Hipokaliemia Podczas leczenia beta2-agonistami może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką niedrożnością dróg oddechowych, ponieważ stosowane równocześnie pochodne ksantynowe, leki moczopędne oraz steroidy mogą nasilać hipokaliemię. Hipokaliemia może prowadzić do zwiększonej podatności na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Dodatkowo wpływ hipokaliemii na zaburzenia rytmu serca może nasilać się w wyniku niedotlenienia. W takich sytuacjach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego U pacjentów z mukowiscydozą może występować zwiększona skłonność do zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego, dlatego podczas stosowania bromku ipratropiowego, podobnie jak innych leków przeciwcholinergicznych, u tych pacjentów należy zachować ostrożność.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Duszności Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków wziewnych, istnieje ryzyko zwężenia oskrzeli lub paradoksalnego skurczu oskrzeli wywołanego inhalacją. W takiej sytuacji po zastosowaniu leku u pacjenta nagle pojawiają się nasilające się objawy świszczącego oddechu oraz duszności, wymagające natychmiastowego podania leku inną drogą lub zastosowania innego, szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela. Należy wówczas niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iprixon Neb, ocenić stan pacjenta i, jeśli to konieczne, zastosować inne leczenie. Jeśli w celu kontroli objawów zwężenia (lub skurczu) oskrzeli konieczne jest zastosowanie większych niż zalecane dawek leku, należy ponownie ocenić sposób leczenia pacjenta. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych lub innych procedur diagnostycznych Stosowanie produktu Iprixon Neb może prowadzić do pozytywnych wyników w odniesieniu do salbutamolu w testach nieklinicznych nadużywania substancji, np.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Specjalne środki ostrozności
w celu zwiększenia wydajności sportowców (doping).
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego, jednoczesnego stosowania produktu Iprixon Neb z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Dlatego nie zaleca się długotrwałego, jednoczesnego stosowania produktu Iprixon Neb z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Jednoczesne stosowanie beta2-agonistów, kortykosteroidów, leków przeciwcholinergicznych oraz pochodnych ksantyny może nasilać wpływ produktu Iprixon Neb na czynność dróg oddechowych oraz nasilać działania niepożądane. Z powodu przeciwstawnego działania leków, jednoczesne stosowanie leków z grupy beta-adrenolityków, takich jak propranolol, z salbutamolem może prowadzić do potencjalnie znaczącego zmniejszenia działania leku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania salbutamolu u pacjentów przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ mogą one nasilać działanie agonistów receptorów beta2-adrenergicznych.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Interakcje
Stosowanie wziewnych środków znieczulających, zawierających halogenowane węglowodory, np. halotan, trójchloroetylen i enfluran, może zwiększać podatność na działania niepożądane beta2-agonistów ze strony układu krążenia, dlatego w takich sytuacjach zaleca się uważną obserwację. Jako alternatywę, należy rozważyć przerwanie podawania produktu Iprixon Neb przed zabiegiem chirurgicznym. Podczas leczenia beta2-agonistami może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką niedrożnością dróg oddechowych, ponieważ stosowane równocześnie pochodne ksantynowe, leki moczopędne oraz steroidy mogą nasilać hipokaliemię. Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i produktu Iprixon Neb mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zaburzenia rytmu serca. Ryzyko wystąpienia interakcji zwiększa się w przypadku wystąpienia hipokaliemii, dlatego należy regularnie kontrolować stężenie potasu we krwi.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Interakcje
Hipokaliemia może prowadzić do zwiększonej podatności na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu bromku ipratropiowego na płodność. Przeprowadzone badania niekliniczne dla bromku ipratropiowego nie wykazały, aby wpływał na płodność. Brak informacji dotyczących wpływu salbutamolu na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano, aby salbutamol wpływał na płodność zwierząt. Ciąża Bromek ipratropiowy jest powszechnie stosowany od kilkunastu lat i brak jednoznacznych dowodów, aby stosowany w okresie ciąży powodował konsekwencje zdrowotne; badania na zwierzętach nie wykazały zagrożenia. Wieloletnie, powszechne stosowanie salbutamolu nie wykazało niekorzystnego wpływu w czasie ciąży. Brak odpowiednich danych literaturowych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania we wczesnym okresie ciąży u ludzi, jednak badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód w przypadku zastosowania bardzo dużych dawek.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania bromku ipratropiowego razem z salbutamolem u kobiet w ciąży (we wczesnym okresie ciąży). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Iprixon Neb nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne oraz należy zachować ostrożność przepisując produkt kobietom w ciąży (szczególnie podczas pierwszego trymestru). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek ipratropiowy przenika do mleka kobiecego. Dane dotyczące przenikania produktu Iprixon Neb do mleka u ludzi oraz u zwierząt są niewystarczające/ograniczone. Należy podjąć decyzję, czy kontynuować/przerwać karmienie piersią lub kontynuować/przerwać leczenie produktem Iprixon Neb biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści ze stosowania produktu Iprixon Neb dla matki.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, należy poinformować pacjentów, że mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i zaburzenia widzenia w trakcie leczenia produktem Iprixon Neb. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione objawy, powinien unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych można przypisać antycholinergicznym oraz beta2-sympatykomimetycznym właściwościom produktu Iprixon Neb. Tak jak w przypadku innych leków wziewnych Iprixon Neb może wywoływać objawy miejscowego podrażnienia. Działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych oraz z obserwacji prowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniach klinicznych, to: ból głowy, podrażnienie błony śluzowej gardła, kaszel, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (w tym zaparcia, biegunka i wymioty), nudności i zawroty głowy. Wymienione poniżej w tabeli działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko – Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy języka, warg i twarzy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Rzadko – Hipokaliemia Zaburzenia psychiczne: Rzadko – Zaburzenia pamięci, Niezbyt często – Nerwowość Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często – Ból głowy, zawroty głowy, drżenie Zaburzenia oka: Rzadko – Zaburzenia akomodacji, ból oka, rozszerzenie źrenic, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, obrzęk rogówki, jaskra, nieostre widzenie, przekrwienie spojówek, widzenie kolorowej obwódki wokół źródeł światła Zaburzenia serca: Niezbyt często – Kołatanie serca, tachykardia; Rzadko – Zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, choroba niedokrwienna serca, tachykardia nadkomorowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często – Kaszel, dysfonia, podrażnienie błony śluzowej gardła; Rzadko – Skurcz oskrzeli, paradoksalny skurcz oskrzeli, suchość w gardle, skurcz krtani, obrzęk błony śluzowej jamy ustnej i gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Niezbyt często – Suchość w jamie ustnej, nudności; Rzadko – Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (np.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
biegunka, zaparcia, wymioty), obrzęk ust, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często – Reakcje skórne; Rzadko – Nadmierna potliwość, wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Rzadko – Kurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często – Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Rzadko – Osłabienie (astenia) Badania diagnostyczne: Niezbyt często – Podwyższone ciśnienie skurczowe; Rzadko – Obniżone ciśnienie rozkurczowe (1) powikłania okulistyczne zgłaszano w wyniku rozpylenia do oczu bromku ipratropiowego w postaci aerozolu, zarówno samego, jak i w skojarzeniu z agonistą receptorów beta2–adrenergicznych – patrz punkt 4.4. (2) Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków wziewnych, istnieje ryzyko paradoksalnego skurczu oskrzeli z objawami nasilającego się świszczącego oddechu oraz duszności po podaniu leku.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Działania niepożądane
Paradoksalny skurcz oskrzeli wymaga natychmiastowego podania szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela. Należy wówczas niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iprixon Neb, ocenić stan pacjenta i, jeśli to konieczne, zastosować inne leczenie – patrz punkt 4.4. (3) Ryzyko zatrzymania moczu może być wyższe u pacjentów ze stwierdzonym utrudnionym odpływem z pęcherza moczowego.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy ostrego przedawkowania bromku ipratropiowego są łagodne i przemijające (takie jak suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji), ze względu na słabe ogólnoustrojowe wchłanianie leku zarówno po podaniu wziewnym jak i doustnym. Wszelkie objawy przedawkowania prawdopodobnie związane są z działaniem salbutamolu. Objawami przedawkowania salbutamolu mogą być: tachykardia, ból dławicowy, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, drżenie, hipokaliemia, niedociśnienie tętnicze, wysokie ciśnienie tętna, zaburzenia rytmu serca oraz zaczerwienienie. Po przedawkowaniu salbutamolu obserwowano również kwasicę metaboliczną. Należy przerwać stosowanie produktu Iprixon Neb oraz rozważyć monitorowanie równowagi kwasowo-zasadowej i poziomu elektrolitów. Zalecaną odtrutką stosowaną w przypadku przedawkowania salbutamolu jest kardioselektywny lek blokujący receptory beta-adrenergiczne, jednak należy zachować ostrożność podczas podawania takich leków u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, Kod ATC: R03AL02 Mechanizm działania oraz właściwości farmakodynamiczne Bromek ipratropiowy jest lekiem przeciwcholinergicznym (parasymaptykomimetyk), hamującym odruchy pochodzące z nerwu błędnego, poprzez działanie antagonistyczne w stosunku do działania muskarynowego acetylocholiny. Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowego jest wynikiem przede wszystkim działania miejscowego, specyficznego w obrębie płuc, a nie działania ogólnoustrojowego. Salbutamol jest agonistą beta2-adrenergicznym, który działa na mięśnie gładkie dróg oddechowych powodując ich rozkurcz. Salbutamol powoduje rozkurcz wszystkich mięśni gładkich od tchawicy do końcowych oskrzelików, zapobiegając zwężeniu oskrzeli.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Iprixon Neb umożliwia jednoczesne podanie bromku ipratropiowego oraz siarczanu salbutamolu, co powoduje działanie zarówno na receptory muskarynowe oraz beta2-adrenergiczne w płucach. To zapewnia silniejsze działanie rozszerzające oskrzela, niż po zastosowaniu każdej substancji oddzielnie. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań produktu Iprixon Neb u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane dotyczące wchłaniania skojarzenia bromek ipratropiowy – siarczan salbutamolu. Ipratropium Wchłanianie Na podstawie całkowitej ilości substancji wydalanej przez nerki (0–24 godzin), wynoszącej 3-4%, szacuje się, że biodostępność ogólnoustrojowa bromku ipratropiowego po inhalacji wynosi 7–9%. Dystrybucja Parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie bromku ipratropiowego obliczono na podstawie wartości stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Odnotowano gwałtowny spadek stężenia w osoczu przebiegający dwufazowo. Pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi w przybliżeniu 176 l (≈ 2,4 l/kg). Lek w minimalnym stopniu (mniej niż 20%) wiąże się z białkami osocza. Dane przedkliniczne wskazują, że czwartorzędowa amina ipratropium nie przenika przez łożysko ani barierę krew-mózg. Metabolizm Klirens całkowity ipratropium wynosi 2,3 l/min natomiast klirens nerkowy 0,9 l/min.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wziewnym około 87%-89% dawki podlega biotransformacji, najprawdopodobniej głównie w wątrobie na drodze oksydacji. Eliminacja Po podaniu wziewnym około 3,2% radioaktywności, za którą odpowiada cząsteczka niezmieniona oraz metabolity, wydalane jest z moczem. Ta droga podania odpowiada za całkowitą radioaktywność wydalaną z kałem. Okres półtrwania w fazie eliminacji leku znakowanego radioaktywnie, po podaniu wziewnym, wynosi 3,2 godziny. Główne metabolity wydalane z moczem słabo wiążą się z receptorem muskarynowym i należy je uznać za nieaktywne. Salbutamol Wchłanianie Salbutamol jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym zarówno w postaci inhalacji jak i dojelitowej, a jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 50%. Średnia wartość maksymalnego stężenia salbutamolu w osoczu, wynosząca 492 pg/ml występowała po 3 godzinach od podania wziewnego skojarzenia bromku ipratropiowego i siarczanu salbutamolu.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Parametry kinetyczne obliczono na podstawie wartości stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Pozorna objętość dystrybucji (Vz) wynosi w przybliżeniu 156 l (≈ 2,5 l/kg). Jedynie 8% leku wiąże się z białkami osocza. W badaniach przedklinicznych, około 5% stężenia osoczowego salbutamolu stwierdzono w mózgu. Za ilość tą jednak odpowiada prawdopodobnie dystrybucja substancji w płynie zewnątrzkomórkowym w mózgu. Metabolizm i eliminacja Po podaniu wziewnym pojedynczej dawki, około 27% dawki uwolnionej do ustnika wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin. Całkowity okres półtrwania wynosił średnio około 4 godzin, średnia wartość klirensu całkowitego to 480 ml/min, natomiast klirensu nerkowego 291 ml/min. Salbutamol jest jednocześnie metabolizowany do 4′-O-siarczanu salbutamolu. Biotransformacji podlega głównie enancjomer R(-) salbutamolu (lewosalbutamol), dlatego jest szybciej usuwany z organizmu niż enancjomer S(+).
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym, salbutamol usuwany był z moczem w ciągu 24 godzin. Większość dawki wydalana była w postaci niezmienionej cząsteczki (64,2%) natomiast 12,0% dawki wydalane było w postaci siarczanu. Po podaniu doustnym z moczem wydalane było 31,8% i 48,2% dawki leku odpowiednio w postaci niezmienionej oraz w postaci siarczanu. Jednoczesne podanie wziewne bromku ipratropiowego oraz siarczanu salbutamolu nie wpływa na zwiększenie wchłaniania ogólnoustrojowego któregokolwiek ze składników. Nasilone działanie farmakodynamiczne produktu Iprixon Neb wynika ze skojarzonego miejscowego działania obu leków na płuca.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny 1 N (do korekty pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu torebki: 7 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z LDPE (Steri-Neb), pakowane po 5 w torebki PET/Aluminium/PE, w tekturowym pudełku. Pudełko zawiera 20 lub 30 ampułek (Steri-Neb) po 2,5 ml roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opakowania zawierające pojedyncze dawki leku nie zawierają środków konserwujących, dlatego ważne jest, aby zużyć zawartość ampułki natychmiast po jej otwarciu oraz użyć nowej ampułki przy każdym podaniu leku w celu uniknięcia zanieczyszczeń drobnoustrojami.
CHPL leku Iprixon Neb, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 2,5 mg)/2,5 ml
Dane farmaceutyczne
Częściowo zużyte, otwarte lub uszkodzone opakowania zawierające pojedyncze dawki leku należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Po nebulizacji umyć nebulizator zgodnie z zaleceniami producenta w następujący sposób: ustnik należy umyć gorącą wodą. Jeśli używa się mydła, ustnik należy dokładnie wypłukać wodą. Po wyschnięciu, należy z powrotem nałożyć nasadkę na ustnik.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bromiduo, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fenoteroli hydrobromidum + Ipratropii bromidum 1 ml (20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera 0,5 mg fenoterolu bromowodorku i 0,26 mg jednowodnego bromku ipratropiowego, co odpowiada 0,25 mg bezwodnego bromku ipratropiowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : 1 ml (= 20 kropli) roztworu do nebulizacji zawiera 3,6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany jako środek rozszerzający oskrzela w zapobieganiu i leczeniu objawów przewlekłych schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych z odwracalnym skurczem oskrzeli, takich jak astma oskrzelowa oraz w szczególności przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą lub bez rozedmy płuc. U pacjentów z astmą oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) należy rozważyć jednoczesne leczenie przeciwzapalne kierując się obowiązującymi standardami leczenia tych chorób.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 20 kropli produktu leczniczego = 1 ml (co odpowiada 0,25 mg bromku ipratropiowego i 0,5 mg bromowodorku fenoterolu). Podczas rozpoczynania leczenia i w trakcie leczenia pacjenci powinni znajdować się pod kontrolą lekarza, np. w warunkach szpitalnych. Leczenie w warunkach domowych można prowadzić po konsultacji z lekarzem doświadczonym w leczeniu schorzeń obturacyjnych dróg oddechowych u pacjentów, u których mała dawka szybko działającego beta-agonisty rozszerzającego oskrzela nie zapewniała złagodzenia objawów. Leczenie takie można również prowadzić u pacjentów wymagających leczenia z użyciem nebulizatora z innych przyczyn, np. trudności związanych z korzystaniem z aerozolu wziewnego w postaci roztworu lub konieczności stosowania większych dawek. Leczenie należy zawsze rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki. Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
Podawanie należy przerwać po osiągnięciu wystarczającego złagodzenia objawów. Zaleca się następujące dawkowanie: Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) i młodzież (w wieku powyżej 12 lat): Ostre napady skurczu oskrzeli W zależności od nasilenia ostrego napadu można stosować dawki w zakresie od 1 ml = 20 kropli do 2,5 ml = 50 kropli. W szczególnie ciężkich przypadkach można stosować dawki do 4 ml = 80 kropli. Dzieci w wieku 6 – 12 lat: Ostre napady astmy W zależności od nasilenia ostrego napadu można stosować dawki w zakresie od 0,5 ml = 10 kropli do 2 ml = 40 kropli. Dzieci w wieku poniżej 6 lat (o masie ciała mniejszej niż 22 kg): Ponieważ ilość informacji dotyczących tej grupy wiekowej jest ograniczona, zalecone poniżej dawkowanie należy stosować tylko pod kontrolą lekarza: około 25 mikrogramów bromku ipratropiowego + 50 mikrogramów bromowodorku fenoterolu (tzn. 0,1 ml = 2 krople) na 1 kilogram masy ciała do maksymalnie 0,5 ml (10 kropli).
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Roztwór do nebulizacji należy podawać wziewnie przy użyciu nebulizatorów. Nie przyjmować doustnie. Zalecaną dawkę należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do objętości 3 do 4 ml i inhalować do momentu całkowitego zużycia roztworu. Produktu leczniczego nie należy rozcieńczać wodą destylowaną. Roztwór do nebulizacji należy rozcieńczać przed każdorazowym użyciem , a pozostały, niezużyty rozcieńczony roztwór należy wyrzucić. Rozcieńczony roztwór należy zużyć bezpośrednio po przygotowaniu. Czas inhalacji może być regulowany objętością roztworu. Produkt leczniczy Bromiduo roztwór do nebulizacji może być stosowany za pomocą różnych dostępnych w obrocie nebulizatorów. Dawka dostarczana do płuc i ilość leku wchłonięta do krążenia ogólnoustrojowego może zależeć od typu nebulizatora. Jeżeli dostępna jest tlenowa instalacja ścienna, należy stosować przepływ 6-8 litrów na minutę.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie
Pacjenci powinni zastosować się do instrukcji dotyczącej właściwego użycia, przechowywania i utrzymywania w czystości nebulizatora, opracowanej przez wytwórcę danego nebulizatora.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromowodorek fenoterolu, bromek ipratropiowy, substancje atropinopodobne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaporową kardiomiopatią przerostową i tachyarytmią.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Po zastosowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, takie jak rzadkie przypadki pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, obrzęk jamy ustnej i gardła oraz anafilaksja. Paradoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych podawanych drogą wziewną, Bromiduo może wywołać mogący zagrażać życiu paradoksalny skurcz oskrzeli. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu leczniczego Bromiduo i wdrożyć alternatywną terapię. Zaburzenia oka Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których stwierdzono predyspozycję do jaskry z wąskim kątem przesączania.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Notowano pojedyncze przypadki następujących zaburzeń po dostaniu się do oka aerozolu zawierającego bromek ipratropiowy lub bromek ipratropiowy w skojarzeniu z beta 2 -mimetykiem: rozszerzenie źrenic, zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, jaskra z wąskim kątem przesączania, ból oka. Ból oka lub dyskomfort, niewyraźne widzenie, aureola wzrokowa lub kolorowe widzenie współistniejące z zaczerwienieniem oczu w następstwie przekrwienia spojówki i rogówki mogą być objawami ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania. W razie wystąpienia jednego z wymienionych objawów należy rozpocząć leczenie kroplami zwężającymi źrenicę oka i natychmiast zasięgnąć opinii specjalisty. Pacjenci powinni być poinformowani o właściwym stosowaniu produktu leczniczego. Należy zachować szczególną ostrożność, aby roztwór nie dostał się do oka. Zaleca się, aby roztwór był stosowany przez ustnik. Jeżeli nie jest to możliwe, należy użyć maski do nebulizacji, dokładnie przylegającej do twarzy.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z predyspozycją do jaskry powinni zachować szczególną ostrożność chroniąc oczy w trakcie inhalacji. Działania ogólnoustrojowe W wymienionych poniżej schorzeniach, produkt leczniczy, szczególnie gdy jest stosowany w dawkach większych niż zalecane, może być stosowany jedynie po wnikliwym rozpatrzeniu korzyści i ryzyka: niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego i (lub) ciężkie schorzenia serca lub naczyń krwionośnych, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, występujące uprzednio zaburzenia odpływu z dróg moczowych (np. rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy W przypadku leków sympatykomimetycznych, w tym Bromiduo, można zaobserwować wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Istnieją pewne dane z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz opublikowane dane dotyczące rzadkich przypadków niedokrwienia mięśnia sercowego związanego z agonistami receptorów beta.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ciężką chorobą serca (np. chorobą niedokrwienną serca, arytmią lub ciężką niewydolnością serca), którzy otrzymują produkt leczniczy Bromiduo, powinni zostać ostrzeżeni o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli odczuwają bóle w klatce piersiowej lub inne objawy nasilenie choroby serca. Należy zwrócić uwagę na ocenę objawów, takich jak duszność i ból w klatce piersiowej, ponieważ mogą one być pochodzenia zarówno oddechowego, jak i sercowego. Hipokaliemia Stosowanie beta 2 -mimetyków może wywoływać potencjalnie ciężką hipokaliemię (patrz również punkt 4.9). Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Pacjenci z mukowiscydozą mogą być bardziej podatni na występowanie zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego. Duszność W przypadku ostrej, szybko nasilającej się duszności (trudności z oddychaniem) pacjent powinien bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Stosowanie długotrwałe: – u pacjentów z astmą oskrzelową Bromiduo powinien być stosowany jedynie doraźnie.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc o przebiegu łagodnym, bardziej wskazane jest podawanie produktu doraźnie (łagodzenie występujących objawów) niż jego regularne stosowanie. – u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc reagującą na kortykosteroidy, należy rozważyć dodatkowe podanie leków przeciwzapalnych (lub zwiększenie ich dawki), w celu opanowania stanu zapalnego w obrębie dróg oddechowych i zapobieganiu nasileniu się choroby. Konieczność zwiększania dawki produktów leczniczych zawierających substancje z grupy beta 2 – agonistów (takich jak produkt leczniczy Bromiduo) powyżej zalecanych i stosowania ich przez dłuższy okres w celu kontroli objawów pogarszającej się drożności oskrzeli może wskazywać na utratę kontroli nad przebiegiem procesu chorobowego.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pogarszającej się drożności oskrzeli, ciągłe zwiększanie dawek produktów zawierających substancje z grupy beta 2 -agonistów (takich jak produkt leczniczy Bromiduo) zalecanych powyżej i stosowanie ich przez dłuższy okres jest niewskazane i ryzykowne. W takim przypadku należy zweryfikować schemat leczenia, zwracając szczególną uwagę na terapię przeciwzapalną kortykosteroidami wziewnymi w celu zapobieżenia zagrażającemu życiu pogorszeniu kontroli nad chorobą. Inne sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela mogą być stosowane jednocześnie z produktem leczniczym wyłącznie pod kontrolą lekarza (patrz punkt 4.5). Ostrzeżenie przed dopingiem Zastosowanie produktu leczniczego Bromiduo może prowadzić do pozytywnych wyników w odniesieniu do fenoterolu w testach na niekliniczne stosowanie substancji, np. w kontekście poprawy wyników sportowych (doping). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 0,04 mg chlorku benzalkoniowego w każdym ml.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Chlorek benzalkoniowy może powodować sapanie „(świszczący oddech)” lub zaburzenia oddechowe (skurcz oskrzeli), zwłaszcza u pacjentów z astmą. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano długotrwałego, jednoczesnego podawania produktu leczniczego Bromiduo z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Dlatego nie zaleca się długotrwałegojednoczesnego podawania produktu leczniczego Bromiduo z innymi lekami przeciwcholinergicznymi. Inne leki beta-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne, pochodne ksantynowe (np. teofilina) mogą nasilać działanie rozszerzające oskrzela. Równoczesne podawanie innych beta-mimetyków, leków przeciwcholinergicznych działających ogólnoustrojowo, pochodnych ksantynowych (np. teofiliny), może nasilać działania niepożądane. Równoczesne podawanie beta-adrenolityków może wywołać potencjalnie niebezpieczne zmniejszenie efektu działania rozszerzającego oskrzela. Hipokaliemia wywołana podawaniem beta-mimetyków, może ulec nasileniu po jednoczesnym leczeniu pochodnymi ksantyny, kortykosteroidami lub lekami moczopędnymi.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Interakcje
Należy to wziąć pod uwagę, szczególnie u pacjentów z ciężką obturacją dróg oddechowych. Hipokaliemia może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych digoksyną. Dodatkowo niedotlenienie może pogłębiać niekorzystny wpływ zmniejszonego stężenia potasu na rytm serca. W takich przypadkach zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania beta 2 -mimetyków u pacjentów przyjmujących inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ponieważ leki te mogą nasilać działanie beta-mimetyków. Inhalacja halogenowych środków do znieczulenia ogólnego, takich jak: halotan, trójchloroetylen i enfluran może nasilać działanie beta 2 -mimetyków na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane niekliniczne i dostępne badania kliniczne nie dostarczyły dowodów niekorzystnego oddziaływania fenoterolu lub ipratropium w okresie ciąży. Należy jednak zachować zwykłe środki ostrożności dotyczące stosowania leków w okresie ciąży, a szczególnie w jej pierwszym trymestrze. Trzeba wziąć pod uwagę fakt, że fenoterol hamuje czynność skurczową macicy. Karmienie piersią Badania niekliniczne wykazały, że bromowodorek fenoterolu przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy bromek ipratropiowy przenika do mleka ludzkiego. Wydaje się mało prawdopodobne, aby bromek ipratropiowy mógł przedostać się do organizmu dziecka w znaczącej ilości, szczególnie gdy lek jest stosowany w postaci aerozolu. Jednakże, ponieważ u człowieka wiele leków przenika do mleka kobiecego, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Bromiduo u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności nie są dostępne dla jednoczesnego stosowania bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu, ani dla żadnego z dwóch związków. Badania niekliniczne przeprowadzone dla poszczególnych składników – bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy jednak poinformować, że podczas leczenia produktem leczniczym Bromiduo mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, drżenie mięśni, zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic i niewyraźne widzenie. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych można przypisać właściwościom przeciwcholinergicznym i beta-adrenergicznym produktu leczniczego Bromiduo. Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych produkt leczniczy Bromiduo może wywoływać miejscowe podrażnienie. Działania niepożądane produktu leczniczego zostały zidentyfikowane na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii podczas stosowania produktu leczniczego po dopuszczeniu do obrotu. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych to kaszel, suchość w jamie ustnej, ból głowy, drżenie mięśni, zapalenie gardła, nudności, zawroty głowy, dysfonia, tachykardia, kołatanie serca, wymioty, zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi oraz nerwowość.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane
Częstość zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do <1/10; niezbyt często ≥ 1/1 000 do <1/100; rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko <1/10 000 nieznana – częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: nadwrażliwość *, reakcje anafilaktyczne * Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: hipokaliemia * Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nerwowość Rzadko: pobudzenie, zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: ból głowy, zawroty głowy, drżenie mięśni Zaburzenia oka Rzadko: jaskra *, zwiększone ciśnienie śródgałkowe *, zaburzenia akomodacji *, rozszerzenie źrenic *, zaburzenia widzenia *, ból oka *, obrzęk rogówki *, przekrwienie spojówek *, widzenie halo (obwódki)* Zaburzenia serca Niezbyt często: częstoskurcz, zwiększona częstość akcji serca, kołatanie serca, Rzadko: arytmie, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy *, niedokrwienie mięśnia sercowego * Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, Niezbyt często: zapalenie gardła, dysfonia Rzadko: podrażnienie gardła, skurcz oskrzeli, obrzęk gardła, skurcz krtani *, paradoksalny skurcz oskrzeli *, suchość w gardle * Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, nudności, wymioty Rzadko: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, biegunka, zaparcia *, obrzęk jamy ustnej * Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy *, nadmierna potliwość * Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: bóle mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zatrzymanie moczu Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększone ciśnienie skurczowe krwi Rzadko: zmniejszone ciśnienie rozkurczowe krwi * Działanie niepożądane nie zostało zaobserwowane w żadnym z badań klinicznych produktu leczniczego zawierającego bromowodorek fenoterolu i bromek ipratropiowy.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane
Ocena częstości jest oparta na górnej granicy 95% przedziału ufności, obliczonego na podstawie całkowitej liczby leczonych pacjentów zgodnie z wytycznymi UE dotyczącymi ChPL (3/4968 = 0,00060, co odpowiada "rzadko"). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 492 13 01, faks: +48 22 492 13 09; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania związane są głównie z działaniem fenoterolu. Potencjalne objawy przedawkowania w następstwie nadmiernej stymulacji beta-adrenergicznej to w szczególności:, tachykardia, kołatanie serca, drżenie mięśni, podwyższenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie różnicy pomiędzy ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym, bóle dławicowe, zaburzenia rytmu serca, zaczerwienienie twarzy. Obserwowano również kwasicę metaboliczną i hipokaliemię podczas stosowania fenoterolu w dawkach większych niż zalecane dla zatwierdzonych wskazań produktu leczniczego Bromiduo. Potencjalne objawy przedawkowania bromku ipratropiowego (takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia akomodacji) są łagodne, ponieważ biodostępność ogólnoustrojowa wziewnego ipratropium jest bardzo mała. Leczenie Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Bromiduo. Należy rozważyć monitorowanie równowagi kwasowo zasadowej i elektrolitowej.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedawkowanie
Podawanie leków uspokajających, w ciężkich przypadkach intensywna terapia. Jako specyficzne antidota można zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, najlepiej beta 1 -selektywne, pamiętając jednak o możliwym zmniejszeniu drożności oskrzeli i o szczególnie ostrożnym dostosowaniu dawki u pacjentów chorych na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc z powodu ryzyka wystąpienia nagłego ciężkiego skurczu oskrzeli, który może zakończyć się zgonem.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych; fenoterol i bromek ipratropiowy. Kod ATC: R03AL01 Produkt leczniczy Bromiduo zawiera dwie substancje czynne wykazujące działanie rozszerzające oskrzela: bromek ipratropiowy, o działaniu przeciwcholinergicznym i bromowodorek fenoterolu pobudzający receptory beta-adrenergiczne. Bromek ipratropiowy jest czwartorzędową pochodną amonową o właściwościach przeciwcholinergicznych (parasympatykolitycznych). Z badań przedklinicznych wynika, że będąc antagonistą działania acetylocholiny – neuroprzekaźnika uwalnianego z nerwu błędnego – hamuje on odruchy przewodzone drogą nerwu błędnego. Leki przeciwcholinergiczne zapobiegają wzrostowi stężenia wewnątrzkomórkowego Ca ++ w następstwie oddziaływania acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Uwalnianie Ca ++ odbywa się za pośrednictwem układu drugiego przekaźnika, który składa się z trójfosforanu inozytolu (IP3) oraz diacyloglicerolu (DAG) Rozszerzenie oskrzeli w następstwie inhalacji bromku ipratropiowego jest głównie wynikiem działania miejscowego, a nie efektem działania ogólnoustrojowego. Badania przedkliniczne i kliniczne wskazują na brak niekorzystnego wpływu bromku ipratropiowego na wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, oczyszczanie rzęskowe i wymianę gazową. Bromowodorek fenoterolu jest bezpośrednio działającym lekiem sympatykomimetycznym, w dawkach terapeutycznych wybiórczo pobudzającym receptory beta 2 . W większych dawkach pobudza również receptory beta 1 . Zajęcie receptorów beta 2 aktywuje cyklazę adenylową poprzez pobudzające białko Gs. Zwiększenie stężenia cyklicznego AMP uaktywnia kinazę białkową A, która z kolei fosforyluje białka w komórkach mięśni gładkich.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pociąga to za sobą fosforylację kinazy lekkich łańcuchów miozyny, hamowanie hydrolizy inozynofosforanowej i otwarcie kanałów potasowych o dużej przewodności, aktywowanych wapniem. Fenoterol działa spazmolitycznie na mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń chroniąc oskrzela przed skurczem w wyniku działania histaminy, metacholiny, zimnego powietrza i alergenu (odpowiedź wczesna). W następstwie szybkiego podania hamowaniu ulega uwalnianie z komórek tucznych mediatorów zapalnych i kurczących oskrzela. Ponadto wykazano, że większe dawki fenoterolu zwiększają skuteczność rzęskowo-śluzowego oczyszczania dróg oddechowych. Większe stężenia w osoczu, często osiągane po podaniu doustnym, a zwłaszcza dożylnym, hamują czynność skurczową macicy. Większe dawki wywołują również reakcje metaboliczne: lipolizę, glikogenolizę, hiperglikemię i hipokaliemię; ta ostatnia spowodowana jest zwiększonym wychwytem jonów K + głównie przez mięśnie szkieletowe.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt oddziaływania beta-adrenergicznego na serce, tak jak przyspieszenie rytmu serca i zwiększona kurczliwość, jest spowodowany przez działanie fenoterolu na naczynia, pobudzenie receptorów beta 2 -adrenergicznych serca, a w dawkach większych od dawek terapeutycznych, pobudzenie receptorów beta 1 . Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków beta-adrenergicznych odnotowano wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania fenoterolu za pomocą inhalatora typu pMDI (inhalator ciśnieniowy z dozownikiem) zmiany te były nieznaczne i obserwowano je w przypadku stosowania dawek większych niż zalecane. Jednakże, działanie ogólnoustrojowe po podaniu fenoterolu za pomocą nebulizatorów (roztwór do nebulizacji) może być większe niż podczas stosowania zalecanych dawek leku z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem. Drżenie mięśni jest jednym z częstszych obserwowanych skutków działania leków pobudzających receptory beta-adrenergiczne.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Na działanie ogólnoustrojowe beta-agonistów może rozwijać się tolerancja. Nie dotyczy to oddziaływania na mięśnie gładkie oskrzeli. Jednocześnie użyte dwie powyższe substancje czynne rozszerzają oskrzela poprzez oddziaływanie na farmakologicznie różne punkty uchwytu. Dwie substancje czynne mają komplementarne działanie spazmolityczne na mięśniówkę oskrzeli, co umożliwia szerokie zastosowanie terapeutyczne w schorzeniach oskrzelowo-płucnych, którym towarzyszy zwężenie dróg oddechowych. Działanie komplementarne jest na tyle wyrażone, że dla uzyskania pożądanego efektu potrzeba jedynie niewielkiej ilości składnika o działaniu beta-adrenergicznym, co z kolei ułatwia dawkowanie indywidualne przy minimalnych działaniach niepożądanych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania U pacjentów z astmą oskrzelową i POChP wykazano większą skuteczność produktu w porównaniu ze skutecznością wchodzących w skład substancji czynnych: ipratropium i fenoterolu.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa badania dotyczące reakcji na dawki skumulowane wykazały, że u pacjentów z astmą oskrzelową i POChP jest równie skuteczny jak fenoterol w podwójnej dawce podawany bez ipratropium. Jedno z badań wykazało, że był lepiej tolerowany. W ostrym zwężeniu oskrzeli produkt leczniczy Bromiduo jest skuteczny w krótkim czasie po podaniu i dlatego jest również odpowiedni do stosowania w ostrych napadach skurczu oskrzeli.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Działanie terapeutyczne połączenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu jest wynikiem jego miejscowego działania w drogach oddechowych. Farmakodynamika działania rozszerzającego oskrzela nie zależy więc od farmakokinetyki substancji czynnych. Po podaniu wziewnym, w zależności od składu produktu, techniki inhalacji i urządzenia,10-39% dawki jest zazwyczaj deponowane w płucach, podczas gdy pozostała część dawki dostarczonej osadza się na ustniku, w jamie ustnej i górnej części dróg oddechowych (części ustnej gardła). Podobna część dawki odkłada się w drogach oddechowych po inhalacji z użyciem aerozolu do inhalacji z HFA 134a. W szczególności, po podaniu wziewnym roztworu wodnego z użyciem inhalatora Respimat, obserwowano ponad 2-krotnie większą depozycję w płucach, w porównaniu do aerozolu wziewnego z dozownikiem. Część dawki dostarczonej do płuc jest szybko wchłaniana do krążenia ogólnoustrojowego (w ciągu kilku minut).
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Część dawki osadzonej w części ustnej gardła jest powoli połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. Dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa jest funkcją zarówno biodostępności doustnej, jak i płucnej. Brak dowodów, że farmakokinetyka obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym różni się od farmakokinetyki bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego stosowanych pojedynczo. Bromowodorek fenoterolu Wchłanianie Całkowita biodostępność w następstwie podania doustnego jest mała (ok. 1,5%). Całkowita biodostępność fenoterolu po podaniu wziewnym wynosi 18,7%. Wchłanianie z płuc przebiega dwufazowo. 30% dawki bromowodorku fenoterolu jest szybko wchłaniane z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut, a 70% jest wchłaniane powoli z okresem półtrwania wynoszącym 120 minut. Dystrybucja Fenoterol podlega rozległej dystrybucji do tkanek. Około 40% dawki leku wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W tym modelu trójkompartmentowym pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 189 l (≈ 2,7 l/ kg). Badania niekliniczne wskazywały, że fenoterol i jego metabolity nie przenikają przez barierę krew-mózg. Metabolizm Fenoterol jest intensywnie metabolizowany, u ludzi głównie na drodze sprzęgania z siarczanami i kwasem glukuronowym. Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany głównie przez sprzęganie z kwasem siarkowym. Ta inaktywacja metaboliczna związku macierzystego rozpoczyna się już w ścianie jelita. Eliminacja Po inhalacji z użyciem produktu leczniczego zawierającego bromowodorek fenoterolu i bromek ipratropiowy w postaci aerozolu do inhalacji, roztwór około 1% dawki jest wydalane w postaci wolnego fenoterolu w 24-godzinnej zbiórce moczu. Na podstawie tych danych ogólną ogólnoustrojową dostępność biologiczną dawek wziewnych bromowodorku fenoterolu szacuje się na 7%.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dla fenoterolu klirens całkowity wynosił 1,8 l/min, a klirens nerkowy 0,27 l/min. Parametry kinetyczne fenoterolu obliczono ze stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Po podaniu dożylnym krzywa stężenia leku w osoczu w czasie może być opisana modelem trójkompartmentowym, z okresem półtrwania fazy końcowej wynoszącym około 3 godziny. Po podaniu doustnym całkowita radioaktywność wydalana z moczem wynosiła w przybliżeniu 39% dawki, a całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 40,2% dawki w ciągu 48 godzin. Bromek ipratropiowy Wchłanianie Całkowite wydalanie nerkowe (0-24 godz.) ipratropium (związek macierzysty) wynosi poniżej 1% dawki doustnej. W oparciu o te dane całkowitą ogólnoustrojową biodostępność doustnych i wziewnych dawek bromku ipratropiowego ocenia się odpowiednio na 2% i 7-28%. Biorąc to pod uwagę, połknięta dawka bromku ipratropiowego nie ma znaczącego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Parametry kinetyczne opisujące rozmieszczenie ipratropium obliczono ze stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Obserwowany był szybki dwufazowy spadek stężenia w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła w przybliżeniu 176 l (≈ 2,4 l/kg). Lek w niewielkim stopniu (mniej niż 20%) wiąże się z białkami osocza. Badania przedkliniczne przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że ipratropium jako amina czwartorzędowa nie przenika przez barierę krew-mózg. Wiązanie głównych metabolitów w moczu z receptorem muskarynowym jest znikome, a metabolity należy uznać za nieaktywne. Metabolizm Po podaniu dożylnym około 60% dawki jest metabolizowane, prawdopodobnie głównie w wątrobie przez utlenianie. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 1,6 godziny. Ipratropium wykazuje klirens całkowity wynoszący 2,3 l/min i klirens nerkowy 0,9 l/min.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu opartym na pomiarze wydalania substancji całkowite wydalanie nerkowe (6 dni) radioaktywności związanej z lekiem (w tym związek macierzysty i wszystkie metabolity) wynosiło 9,3% po podaniu doustnym i 3,2% po podaniu wziewnym. Całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła 88,5% po podaniu doustnym i 69,4% po podaniu wziewnym.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawek pojedynczych przeprowadzonych dla bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1/2,5 (bromek ipratropiowy/bromowodorek fenoterolu) na myszach i szczurach po podaniu doustnym, dożylnym i wziewnym wykazano niski wskaźnik toksyczności ostrej. W porównaniu do pojedynczych składników, wartości LD 50 dla skojarzenia były determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorek fenoterolu i nie wskazywały na wzajemne nasilanie się działania toksycznego obu składników. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu zostały przeprowadzone na szczurach (podanie doustne, podanie wziewne) i na psach (podanie dożylne, podanie wziewne) przez okres do 13 tygodni. Zaobserwowano jedynie niewielkie działanie toksyczne w stężeniach nawet kilkaset razy wyższych niż zalecane u ludzi.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano blizny mięśnia lewej komory serca tylko u jednego zwierzęcia w grupie najwyższej dawki (84 µg/kg/dobę) w 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów. 13-tygodniowe badanie z podaniem doustnym u szczurów oraz 13-tygodniowe badanie z podaniem wziewnym u psów nie wykazały żadnych zmian poza zmianami proporcjonalnymi dla pojedynczych substancji czynnych. Brak danych wskazujących na synergizm działania toksycznego obu substancji stosowanych jednocześnie w porównaniu do działania poszczególnych składników. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane są dobrze znane dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego. Po podaniu wziewnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Nie wykazano również działania teratogennego po podaniu bromku ipratropiowego oraz po podaniu wziewnym bromowodorku fenoterolu.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu doustnym w dawkach >25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych. Obserwowane wady rozwojowe są uważane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów. Płodność nie była zaburzona po podaniu doustnym u szczurów dawek do 90 mg/kg/dobę bromku ipratropiowego oraz do 40 mg/kg/dobę bromowodorku fenoterolu. Nie przeprowadzono badań dotyczących genotoksyczności produktu leczniczego. Testy in vitro i in vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego zarówno bromowodorku fenoterolu, jak i bromku ipratropiowego. Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości produktu leczniczego. Długotrwałe badania z zastosowaniem bromku ipratropiowego na myszach i szczurach nie wykazały ani działania guzotwórczego ani rakotwórczego.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rakotwórczością wykonane zostały dla bromowodorku fenoterolu po podaniu doustnym (myszy 18 miesięcy; szczury 24 miesiące) oraz po podaniu wziewnym (szczury 24 miesiące). Wykazano, że dawka doustna 25 mg/kg/dobę zwiększa ryzyko rozwoju mięśniaków gładkokomórkowych macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u myszy oraz mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika u szczurów. Jest to spowodowane miejscowym działaniem beta-adrenergicznym na mięśnie gładkie macicy u myszy i szczurów. Biorąc pod uwagę obecny poziom wiedzy, obserwacje te nie mają przełożenia na ludzi. Wszystkie inne stwierdzone nowotwory zostały uznane jako typowe rodzaje nowotworów spontanicznie występujących u tych gatunków i nie wykazywały istotnego biologicznie, zwiększonego ryzyka wynikającego ze stosowania bromowodorku fenoterolu.
CHPL leku Bromiduo, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian (E 386) Sodu chlorek Kwas solny 1M roztwór Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 1 rok. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z oranżowego szkła typu III z zakrętką z HDPE, z zabezpieczeniem przed otwarciem oraz kroplomierzem z LDPE, umieszczona w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2 Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva, 18 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 18 mikrogramów tiotropium (Tiotropium) w postaci bromku tiotropiowego jednowodnego mikronizowanego – 22,5 mikrograma. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika aparatu do inhalacji HandiHaler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium. Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych. Jasnozielone kapsułki twarde. Na każdej kapsułce nadrukowany jest kod leku TI 01 i logo firmy.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spiriva jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony jedynie do stosowania wziewnego. Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Kapsułki Spiriva mogą być stosowane tylko wziewnie. Nie stosować doustnie. Kapsułek Spiriva nie należy połykać. Kapsułki Spiriva mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu podanym w punkcie 4.1. Mukowiscydoza Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Spiriva u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aparat do inhalacji HandiHaler jest dostosowany tylko do kapsułek leku Spiriva. Nie należy go używać do podawania innych leków. Aparat do inhalacji HandiHaler jest przewidziany jedynie dla jednego pacjenta i jest przeznaczony do wielokrotnego użycia. W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dawkowanie
Instrukcja użycia i obsługi aparatu do inhalacji HandiHaler Pacjenci powinni postępować zgodnie z poniższymi punktami podczas korzystania z aparatu do inhalacji HandiHaler. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących stosowania leku Spiriva. Po pierwszym użyciu, aparat do inhalacji HandiHaler można używać przez okres jednego roku w celu podawania produktu leczniczego. HandiHaler Osłona górna Ustnik Obudowa z okienkiem Przycisk przekłuwający Komora centralna 1. Aby otworzyć osłonę górną, należy wcisnąć całkowicie przycisk przekłuwający, a następnie go puścić. 2. Należy otworzyć osłonę górną aparatu do inhalacji odciągając ją do góry. Następnie należy podnieść do góry ustnik. 3. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Spiriva z blistra (patrz punkt „Wyjmowanie kapsułki z blistra”) i umieścić ją w komorze centralnej (5) w sposób pokazany na rysunku. Nie ma znaczenia, którym końcem kapsułka zostanie wprowadzona do komory. 4.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dawkowanie
Zamknąć dokładnie ustnik zatrzaskując go. Osłonę górną pozostawić otwartą. 5. Trzymając aparat do inhalacji HandiHaler z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć jeden raz do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek przygotowany do inhalacji. 6. Wykonać głęboki wydech. Uwaga: Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 7. Przyłożyć aparat do inhalacji HandiHaler do ust, szczelnie zacisnąć wargi wokół ustnika. Trzymając głowę w pozycji pionowej wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki. Nabrać jak najwięcej powietrza do płuc. Następnie wstrzymać oddech tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu, jednocześnie wyjąć aparat do inhalacji z ust. Powrócić do normalnego oddychania. Powtórzyć jeszcze jeden raz czynności opisane w punktach 6 i 7; pozwoli to na całkowite opróżnienie kapsułki. 8. Otworzyć ponownie ustnik i usunąć zużytą kapsułkę.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dawkowanie
W czasie, kiedy aparat do inhalacji nie jest używany, ustnik i osłona górna powinny być zamknięte. Czyszczenie aparatu do inhalacji HandiHaler Aparat do inhalacji HandiHaler należy myć raz w miesiącu. Otworzyć osłonę górną i ustnik, a następnie unosząc przycisk przekłuwający, otworzyć obudowę z okienkiem. Usunąć resztki proszku przemywając cały aparat do inhalacji ciepłą wodą. Strząsnąć nadmiar wody, po czym pozostawić otwarty aparat do inhalacji na powietrzu, na papierowym ręczniku do wysuszenia. Do całkowitego wysuszenia potrzeba około 24 godzin, najlepiej więc umyć aparat do inhalacji natychmiast po użyciu tak, aby był gotowy do podania następnej dawki. Jeżeli konieczne, zewnętrzną część ustnika można przetrzeć wilgotną, lecz nie mokrą, ściereczką. Wyjmowanie kapsułki z blistra A. Oddzielić paski blistra produktu leczniczego Spiriva, przerywając wzdłuż perforacji. B. Odciągnąć folię (tuż przed użyciem) aż odsłoni się jedna kapsułka.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dawkowanie
Jeżeli przez przypadek odsłoni się druga kapsułka w blistrze, należy ją wyrzucić. C. Wyjąć kapsułkę. Kapsułka produktu leczniczego Spiriva zawiera tylko niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym jest ona wypełniona tylko częściowo.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium lub oksytropium, bądź też na substancję pomocniczą, laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli. Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwcholinergicznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Leki stosowane wziewnie mogą powodować skurcz oskrzeli wywołany inhalacją. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Specjalne środki ostrozności
Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Kapsułka produktu Spiriva zawiera 5,5 mg laktozy jednowodnej.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak: sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, nie powodowało wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Nie stwierdzono wpływu często stosowanych przez pacjentów z POChP leków (LABA, ICS i ich połączenia) na ekspozycję na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w zakresie dawek klinicznych (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiriva w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie produktu leczniczego Spiriva w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli wystąpią zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznym działaniem produktu Spiriva. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – Niezbyt często Ból głowy – Niezbyt często Zaburzenia smaku – Niezbyt często Bezsenność – Rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – Niezbyt często Jaskra – Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe – Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – Niezbyt często Częstoskurcz nadkomorowy – Rzadko Tachykardia – Rzadko Kołatanie serca – Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie gardła – Niezbyt często Dysfonia – Niezbyt często Kaszel – Niezbyt często Skurcz oskrzeli – Rzadko Krwawienie z nosa – Rzadko Zapalenie krtani – Rzadko Zapalenie zatok – Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – Często Choroba refluksowa przełyku – Niezbyt często Zaparcia – Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła – Niezbyt często Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit – Rzadko Zapalenie dziąseł – Rzadko Zapalenie języka – Rzadko Dysfagia (utrudnione przełykanie) – Rzadko Zapalenie jamy ustnej – Rzadko Nudności – Rzadko Próchnica zębów – Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka – Niezbyt często Pokrzywka – Rzadko Świąd – Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe) – Rzadko Obrzęk naczynioruchowy – Rzadko Reakcje anafilaktyczne – Częstość nieznana Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry – Częstość nieznana Suchość skóry – Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów – Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – Niezbyt często Zatrzymanie moczu – Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych – Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej obserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Działania niepożądane
W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów: Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Przedawkowanie
Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, produkt Spiriva podawany w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. Badania kliniczne (trwające do 12 miesięcy) Duszność, tolerancja wysiłku. Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie produktu Spiriva przez 6 tygodni znacząco poprawia ograniczony, z powodu choroby, czas tolerancji wysiłku.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo. Jakość życia związana ze stanem zdrowia W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, produkt leczniczy Spiriva poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Spiriva, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej produkt Spiriva w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie. Zaostrzenia POChP W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń do 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia produktem Spiriva 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku. Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń Punkt końcowy Spiriva 18 mikrogramów (HandiHaler) N = 3707 Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669 Współczynnik (95% CI) Wartość p Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia † 187 145 0,83 (0,77 – 0,90) <0,001 Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) § – – 0,72 (0,61 – 0,85) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 zaostrzenie, n (%)* 1277 (34,4) 1414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 – 0,89) <0,001 † Czas [dni] odnosi się do 1.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. § Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały. * Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do salmeterolu, produkt Spiriva spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Produkt Spiriva spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001). Długoterminowe badania kliniczne (trwające od roku do czterech lat) W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymujących placebo, a 2987 otrzymujących produkt Spiriva), poprawa FEV1 w wyniku stosowania produktu leczniczego Spiriva, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów leczonych produktem Spiriva, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla produktu Spiriva oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999). Badania tiotropium z aktywną kontrol?
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa produktów Spiriva Handihaler oraz Spiriva Respimat (5 694 pacjentów otrzymujących Spiriva Handihaler, 5711 pacjentów otrzymujących Spiriva Respimat). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem). Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (wskaźnik ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla produktu Spiriva HandiHaler i 719 dla Spiriva Respimat.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie rozkurczające oskrzela Spiriva HandiHaler utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do Spiriva Respimat. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l). W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu TioSpir, porównującym produkty Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (iloraz ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiriva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Dystrybucja: Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do osiągnięcia stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od postaci farmaceutycznej. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku ≥ 65 lat z POChP).
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie skutkowało to wzrostem wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po podaniu raz na dobę tiotropium w postaci wziewnej do stanu stacjonarnego pacjentom z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) skutkowały nieznacznym zwiększeniem AUC0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobnymi wartościami Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min), dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC0-4 godz i 52% większe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna mikronizowana Laktoza jednowodna 200 M Skład kapsułki żelatynowej: Żelatyna Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu blistra: 9 dni. Aparat do inhalacji HandiHaler należy wyrzucić po upływie 12 miesięcy od pierwszego użycia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/PVC/Al umieszczone w tekturowym pudełku oraz blistry Al/PVC/Al wraz z aparatem do inhalacji HandiHaler umieszczone w tekturowym pudełku. HandiHaler – aparat do inhalacji pojedynczych dawek produktu, wykonany z tworzywa sztucznego akrylonitryl-butadien-styren (ABS) i stali nierdzewnej.
CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg
Dane farmaceutyczne
Komora kapsułki wykonana jest z tworzywa sztucznego metakrylan-metylu-akrylonitryl-butadien-styren (MABS) lub poliwęglanu (PC). Wielkość opakowań: Tekturowe pudełko zawierające 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające aparat do inhalacji HandiHaler i 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające 90 kapsułek (9 blistrów po 10 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva Respimat, 2,5 mikrograma/dawkę odmierzoną, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka odmierzona zawiera 2,5 mikrograma tiotropium na jedno rozpylenie (na jedną dawkę leczniczą składają się dwa rozpylenia), co odpowiada 3,124 mikrogramom jednowodnego bromku tiotropiowego. Dawka odmierzona jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania POChP Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Astma Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako dodatkowy lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężką astmą, u których wystąpiło jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy w poprzedzającym roku (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i stosować jedynie w inhalatorze Respimat (patrz punkt 4.2). Dwa rozpylenia z inhalatora Respimat odpowiadają jednej dawce leczniczej. Dawką zalecaną dla dorosłych jest 5 mikrogramów tiotropium podawane jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. W leczeniu astmy pełne korzyści terapeutyczne będą widoczne po przyjęciu kilku dawek produktu leczniczego. U dorosłych pacjentów z ciężką astmą, tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (≥ 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i co najmniej jednego leku kontrolującego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min, patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Astma Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat wynosi 5 mikrogramów tiotropium podawanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę, o tej samej porze. U młodzieży (w wieku 12-17 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 800 – 1600 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (400 – 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
U dzieci (w wieku 6-11 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (200 – 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku 6-17 lat z umiarkowaną astmą. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dostępne obecnie dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zalecanego dawkowania. POChP Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
Mukowiscydoza Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, jak używać inhalator.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Dzieci powinny stosować produkt leczniczy Spiriva Respimat z pomocą dorosłych. Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiriva Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia 1. Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. 2. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiriva Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3).
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dawkowanie
Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, atropinę lub jej pochodne takie jak ipratropium, czy oksytropium.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako początkowego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli lub w celu doraźnego złagodzenia ostrych objawów choroby. W przypadku wystąpienia ostrego napadu skurczu oskrzeli należy zastosować szybko działającego β2-agonistę. Produktu leczniczego Spiriva Respimat nie należy stosować w leczeniu astmy jako monoterapii. Pacjentów z astmą należy pouczyć, aby po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat nie przerywali stosowania leków przeciwzapalnych, tj. wziewnych kortykosteroidów, nawet jeśli nastąpi poprawa ich stanu zdrowia.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Specjalne środki ostrozności
Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w roztworze do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, podczas stosowania bromku tiotropiowego, należy zachować ostrożność u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią serca lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż jeden raz na dobę (patrz punkt 4.9). Produkt Spiriva Respimat nie jest zalecany do stosowania w mukowiscydozie. W przypadku stosowania u pacjentów chorych na mukowiscydozę, Spiriva Respimat może nasilić objawy podmiotowe i przedmiotowe mukowiscydozy (np. ciężkie działania niepożądane, zaostrzenia płucne i zakażenia układu oddechowego).
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP i astmy, takimi jak: krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, leki przeciwhistaminowe, leki mukolityczne, leki przeciwleukotrienowe, kromony, leki anty-IgE, nie powodowało wystąpienia interakcji lekowych. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających beta-agonistów (ang. long-acting beta-agonists, LABA) lub glikokortykosteroidów wziewnych (ang. inhaled corticosteroids, ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu Spiriva Respimat podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka matki. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka matki, stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium na płodność. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działaniach przypisanych tiotropium), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium na podstawie łącznej analizy 7 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów chorych na POChP (3 282 pacjentów) oraz 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży chorych na astmę (1 930 pacjentów) z okresami leczenia wynoszącymi od 4 tygodni do 1 roku.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy: Niezbyt często Ból głowy: Niezbyt często Bezsenność: Rzadko Zaburzenia oka Jaskra: Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe: Rzadko Niewyraźne widzenie: Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków: Rzadko Kołatanie serca: Rzadko Częstoskurcz nadkomorowy: Rzadko Tachykardia: Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel: Niezbyt często Zapalenie gardła: Niezbyt często Dysfonia: Niezbyt często Krwawienie z nosa: Rzadko Skurcz oskrzeli: Rzadko Zapalenie krtani: Rzadko Zapalenie zatok: Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej: Często Zaparcia: Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła: Niezbyt często Dysfagia: Rzadko Choroba refluksowa przełyku: Rzadko Próchnica zębów: Rzadko Zapalenie dziąseł: Rzadko Zapalenie języka: Rzadko Zapalenie jamy ustnej: Częstość nieznana Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit: Częstość nieznana Nudności: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka: Niezbyt często Świąd: Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy: Rzadko Pokrzywka: Rzadko Zakażenie skóry, owrzodzenie skóry: Rzadko Sucha skóra: Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe): Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów: Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu: Niezbyt często Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu: Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych: Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP często obserwowanymi działaniami niepożądanymi były działania niepożądane związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu leczniczego Spiriva Respimat, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która występowała u około 2,9% pacjentów.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Działania niepożądane
U pacjentów chorych na astmę częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 0,83%. W 7 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 3 spośród 3 282 (0,1%) pacjentów przyjmujących tiotropium. W 12 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na astmę (1 930 pacjentów) nie wystąpiły przypadki przerwania leczenia z powodu suchości błony śluzowej jamy ustnej. Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Dzieci i młodzież Dane bezpieczeństwa obejmują 560 dzieci i młodzieży (296 pacjentów w wieku 1 do 11 lat i 264 pacjentów w wieku 12 do 17 lat) z 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z okresami leczenia wynoszącymi od 12 tygodni do jednego roku.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Działania niepożądane
Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są podobne jak u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano niepożądanych działań związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Dodatkowo, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny począwszy od 7. dnia, nie zanotowano istotnych działań niepożądanych.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Bardzo powolna dysocjacja cząsteczki tiotropium w szczególności od receptorów M3, ujawnia się w postaci istotnie dłuższego okresu połowicznej dysocjacji w porównaniu z ipratropium. Dysocjacja tiotropium od receptorów M2 jest szybsza niż w przypadku receptorów M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność w stosunku do podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania, bardzo wolna dysocjacja od receptora i wybiórczość po miejscowym podaniu wziewnym znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci istotnego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP i astmą.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Program III fazy badań klinicznych obejmował dwa roczne, dwa 12-tygodniowe i dwa 4-tygodniowe badania z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2901 pacjentów z POChP (1038 otrzymywało tiotropium w dawce 5 µg). Program roczny obejmował dwa badania kontrolowane placebo. Dwa 12-tygodniowe badania były kontrolowane zarówno leczeniem aktywnym ipratropium, jak i placebo. We wszystkich sześciu badaniach oceniano czynność płuc. Dodatkowo w dwóch rocznych badaniach oceniano istotne dla zdrowia wskaźniki: duszność, jakość życia związaną ze stanem zdrowia i wpływ na zaostrzenia choroby. Badania kontrolowane placebo Czynność płuc Tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w pojedynczej dawce dobowej pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki, w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1 30 minut po podaniu: 0,113 litrów; 95% przedział ufności (CI): 0,102 do 0,125 litrów, p<0,0001).
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa czynności płuc w stanie stacjonarnym utrzymywała się przez 24 godziny w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1: 0,122 litrów; 95% CI: 0,106 do 0,138 litrów, p<0,0001). Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu jednego tygodnia. Podanie produktu leczniczego Spiriva Respimat powodowało istotną poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), uzyskanych na podstawie codziennych zapisów prowadzonych przez pacjenta, w porównaniu z placebo (średnia poprawa PERF: poprawa w godzinach porannych 22 l/min; 95% CI: 18 do 55 l/min, p<0,0001; poprawa w godzinach wieczornych 26 l/min; 95% CI: 23 do 30 l/min, p<0,0001). Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat zmniejszyło konieczność stosowania doraźnie leku rozszerzającego oskrzela w porównaniu z placebo (średnie zmniejszenie stosowania leku doraźnego: 0,66 przypadków/dobę, 95% CI: 0,51 do 0,81 przypadków na dobę, p<0,0001).
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakodynamiczne
Rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Spiriva Respimat utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji. Duszność, jakość życia związana ze stanem zdrowia, zaostrzenia POChP w badaniach długoterminowych (trwających rok) Duszność Produkt leczniczy Spiriva Respimat powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index) w porównaniu z placebo (średnia poprawa 1,05 jednostek; 95% CI: 0,73 do 1,38 jednostek, p<0,0001). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. Jakość życia związana ze stanem zdrowia Średnia poprawa jakości życia w ocenie pacjenta (oceniana za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire), przeprowadzona na końcu dwóch rocznych badań wyniosła 3,5 jednostki (95 % CI: 2,1 do 4,9, p<0,0001) dla produktu leczniczego Spiriva Respimat w porównaniu z placebo. Zmiana o 4 jednostki jest uznawana za istotną klinicznie.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakodynamiczne
Zaostrzenia POChP W trzech rocznych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzeń POChP w porównaniu do placebo. Zaostrzenia w przebiegu POChP zdefiniowano jako „zespół co najmniej dwóch zdarzeń/objawów ze strony układu oddechowego, trwających 3 dni lub dłużej i wymagających zmiany leczenia (przepisanie antybiotyków i (lub) kortykosteroidów działających ogólnie i (lub) znacząca zmiana w zakresie przepisanych leków działających na układ oddechowy)”. Stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu zaostrzenia POChP (istotnie w dużym i posiadającym odpowiednią moc statystyczną badaniu dotyczącym zaostrzeń). Analiza zbiorcza wyników dwóch badań fazy III i oddzielna analiza dodatkowego badania zaostrzeń została przedstawiona w Tabeli 1.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mogli jednocześnie stosować wszystkie leki działające na układ oddechowy, tzn. leki z grupy szybko działających beta-agonistów, kortykosteroidy wziewne i ksantyny, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych i długo działających beta-agonistów. W badaniu dotyczącym zaostrzeń dodatkowo dozwolone było jednoczesne stosowanie długo działających beta-agonistów. Tabela 1: Statystyczna analiza zaostrzeń POChP i hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP u pacjentów z umiarkowanym do bardzo ciężkiego stadium POChP
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci roztworu do inhalacji za pomocą inhalatora Respimat. Około 40% dawki po podaniu wziewnym osadza się w narządzie docelowym, czyli w płucach, pozostała część dawki w przewodzie pokarmowym. Niektóre z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecana dawka lecznicza. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Dane uzyskane na podstawie analizy moczu sugerują, że po podaniu produktu w postaci roztworu do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, około 33% dawki wziewnej dostaje się do układu krążenia. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wydaje się, aby spożywanie pokarmów wpływało na wchłanianie tego IV-rzędowego związku amoniowego. Największe stężenie tiotropium w osoczu obserwowane było 5–7 minut po inhalacji. W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 10,5 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,60 pg/ml. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 5,15 pg/ml uzyskano 5 minut po podaniu takiej samej dawki pacjentom z astmą. Ekspozycja ogólnoustrojowa na tiotropium po inhalacji za pomocą inhalatora Respimat była zbliżona do inhalacji za pomocą urządzenia HandiHaler. Dystrybucja: Lek wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji tiotropium u zdrowych ochotników i pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin po inhalacji. Efektywny okres półtrwania u pacjentów z astmą wynosił 34 godziny. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji pacjentom z POChP do stanu stacjonarnego, 18,6% (0,93 µg) zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji u zdrowych ochotników, 20,1-29,4 % zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. U pacjentów z astmą 11,9% (0,595 µg) dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w okresie 24 godzin po przyjęciu dawki w stanie stacjonarnym. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz na dobę u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od sposobu podania. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku > 65 lat).
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
Nie towarzyszyły temu wzrosty wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Stwierdzono, że ekspozycja na tiotropium u pacjentów z astmą nie zmienia się z wiekiem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC0-6,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z astmą i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) tiotropium podawane wziewnie nie powodowało istotnego zwiększenia ekspozycji w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież Astma: Maksymalna i całkowita (AUC – pole pod krzywą i wydalanie z moczem) ekspozycja na tiotropium jest porównywalna u pacjentów z astmą w wieku 6 – 11 lat, 12 – 17 lat i ≥18 lat. W oparciu o wydalanie z moczem całkowita ekspozycja na tiotropium u pacjentów w wieku 1 do 5 lat była o 52 do 60% niższa niż w innych, starszych grupach wiekowych. Ekspozycja całkowita po skorygowaniu względem powierzchni ciała była porównywalna we wszystkich grupach wiekowych. Produkt leczniczy Spiriva Respimat był podawany u pacjentów w wieku 1 do 5 lat z użyciem komory inhalacyjnej z zaworem i maską. POChP: W programie badań dotyczących POChP nie uczestniczyły dzieci i młodzież. Mukowiscydoza: Po zainhalowaniu 5 µg tiotropium, stężenie tiotropium w osoczu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku ≥5 lat wynosiło 10,1 pg/ml po 5 minutach po podaniu dawki leku w stanie stacjonarnym, następnie szybko się zmniejszało.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja dawki dostępnej u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat, u których stosowano komorę inhalacyjną i maskę twarzową, była w przybliżeniu 3–4-krotnie mniejsza niż obserwowana u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 5 lat i starszych. U chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat ekspozycja na tiotropium była zależna od masy ciała. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość błony śluzowej jamy ustnej i w nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i przyspieszenie akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani oraz zapalenie gruczołu krokowego wraz ze złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. U młodych szczurów poddawanych działaniu produktu leczniczego od 7.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu do momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej obserwowano takie same bezpośrednie i pośrednie zmiany farmakologiczne jak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, a także zapalenie błony śluzowej nosa. Nie zaobserwowano toksyczności układowej, jak również nie stwierdzono istotnego wpływu na najważniejsze parametry rozwojowe, tchawicę lub rozwój najważniejszych narządów. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego wpływającego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa w żadnej z zastosowanych dawek leku.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 3,6% (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiriva Respimat: 3 miesiące Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i rodzaj materiału opakowania będącego w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór znajduje się we wkładzie wykonanym z polietylenu i polipropylenu, zamkniętym polipropylenowym wieczkiem z silikonową uszczelką. Wkład umieszczony jest w aluminiowym cylindrze.
CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną
Dane farmaceutyczne
Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braltus, 10 mikrogramów/ dawkę dostarczoną, proszek do inhalacji w kapsułce twardej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 16 mikrogramów bromku tiotropiowego, co odpowiada 13 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Zonda) zawiera 10 mikrogramów tiotropium na kapsułkę. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 18 miligramów laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej. Bezbarwne i przezroczyste kapsułki rozmiar 3, zawierające biały proszek.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Braltus jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Braltus jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Droga podania: Podanie wziewne. Zalecana dawka Dorośli w wieku 18 lat i starsi: Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, za pomocą inhalatora Zonda. Inhalację należy przeprowadzać o tej samej porze każdego dnia. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Dawka dostarczona z jednej kapsułki (10 mikrogramów) jest wystarczająca i jest standardową dawką w leczeniu produktem leczniczym Braltus. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być stosowane tylko wziewnie; nie należy ich połykać. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą inhalatora Zonda. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Dawkowanie
Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Braltus nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bromku tiotropiowego w leczeniu mukowiscydozy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania / Instrukcja użycia i obsługi W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Dawkowanie
Inhalator Zonda jest dostosowany tylko do kapsułek produktu leczniczego Braltus; nie należy go używać do podawania innych leków. Kapsułki produktu leczniczego Braltus należy podawać tylko za pomocą inhalatora Zonda. Nie wolno używać innego inhalatora do podawania kapsułek produktu leczniczego Braltus. Należy poradzić pacjentowi, aby postępował dokładnie tak jak opisano to w instrukcji użytkowania zawartej w ulotce. Należy poinformować pacjenta o dodatkowych zdjęciach na wewnętrznej stronie klapki pudełka, które przedstawiają prawidłowy sposób umieszczenia kapsułki w inhalatorze. Aby uniknąć ryzyka zadławienia należy poinstruować pacjenta, aby NIGDY nie wkładał kapsułki bezpośrednio do ustnika. Inhalatora Zonda należy używać tylko z kapsułkami z butelki dostarczonej w tym samym opakowaniu, co inhalator, lub z kapsułkami z butelki dostarczonej w opakowaniu dołączonym do opakowania z inhalatorem. Nie należy ponownie używać inhalatora dla drugiej butelki z kapsułkami.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Dawkowanie
Inhalator Zonda należy wyrzucić po 30 użyciach (15 użyciach, jeśli jest stosowany w zestawie z 15 kapsułkami). Instrukcja użycia inhalatora Zonda Otworzyć chroniące przed kurzem wieczko inhalatora odchylając je do góry. Przytrzymać obudowę inhalatora i otworzyć ustnik podnosząc go do góry, w kierunku strzałki. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Braltus z butelki i zamknąć butelkę szczelnie. Umieścić jedną kapsułkę w komorze centralnej w obudowie inhalatora. Nie należy przechowywać kapsułki w inhalatorze Zonda. Aby uniknąć ryzyka zadławienia NIGDY nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. Zamknąć ustnik, aż do kliknięcia, a wieczko chroniące przed kurzem pozostawić otwarte. Trzymając inhalator z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek będzie gotowy do inhalacji przez pacjenta. Wykonać głęboki wydech.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Dawkowanie
Ważne jest, aby zrobić to z dala od ustnika. Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 8. Umieścić ustnik inhalatora w ustach i trzymać głowę w pozycji pionowej Objąć ustnik wargami i wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki wewnątrz komory centralnej. Następnie wstrzymać oddech tak długo jak można, jednocześnie wyjąć inhalator z ust. Powrócić do normalnego oddychania. W celu całkowitego opróżnienia kapsułki, należy powtórzyć czynności opisane w punktach 7 i 8. 9. Po użyciu Po użyciu, ponownie otworzyć ustnik i usunąć zużytą kapsułkę. Zamknąć ustnik i wieczko chroniące przed kurzem, i odłożyć inhalator Zonda. Kapsułki produktu leczniczego Braltus zawierają niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym są wypełnione tylko częściowo. W razie konieczności, można przetrzeć ustnik inhalatora Zonda po użyciu suchą szmatką lub chusteczką.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w tym laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli (zwanej terapią doraźną). Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na swoje działanie przeciwcholinergiczne bromek tiotropiowy należy stosować ostrożnie u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych wziewnie może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inne leczenie, jeśli istnieje taka konieczność. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Specjalne środki ostrozności
Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9).
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Specjalne środki ostrozności
Każda kapsułka zawiera 18 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji leku, bromek tiotropiowy w postaci proszku do inhalacji był stosowany równocześnie z innymi lekami bez wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Leki te obejmowały sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz steroidy doustne i wziewne – powszechnie stosowane w leczeniu POChP. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających ß₂ -agonistów (ang. LABA) lub wziewnych kortykosteroidów (ang. ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków przeciwcholinergicznych nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Braltus w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie bromku tiotropiowego w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Braltus należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Braltus.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia lub bólu głowy może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych związane jest z przeciwcholinergicznym działaniem bromku tiotropiowego. Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, Ból głowy, Zaburzenia smaku, Bezsenność, Zaburzenia oka, Niewyraźne widzenie, Jaskra, Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe Zaburzenia serca: Migotanie przedsionków Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zapalenie gardła, Dysfonia, Kaszel, Skurcz oskrzeli, Krwawienie z nosa, Zapalenie krtani, Zapalenie zatok Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Choroba refluksowa przełyku, Zaparcia, Kandydoza jamy ustnej i gardła, Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, Zapalenie dziąseł, Zapalenie języka, Dysfagia (utrudnione przełykanie), Zapalenie jamy ustnej, Nudności, Próchnica zębów Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego: Wysypka, Pokrzywka, Świąd, Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe), Obrzęk naczynioruchowy, Reakcja anafilaktyczna, Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Obrzęk stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, Zatrzymanie moczu, Zakażenie dróg moczowych Reakcje alergiczne Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Działania niepożądane
W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i podjąć stosowne leczenie. Odruchowy skurcz oskrzeli Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inny lek, jeśli istnieje taka konieczność. Opis wybranych działań niepożądanych Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych w kontrolowanych badaniach klinicznych należały działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Działania niepożądane
W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Przedawkowanie
Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M₁ do M₅). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M₃ w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M₃, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Rezultat działania farmakodynamicznego Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M₂ jest szybsza niż w przypadku receptora M₃, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M₃ względem M₂.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: w badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), podawany przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV₁ i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. Wchłanianie Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie bromku tiotropiowego w osoczu występuje po upływie 5 – 7 minut od inhalacji.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji bromku tiotropiowego proszku do inhalacji była zbliżona do inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji rzędu 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Biotransformacja Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci suchego proszku do inhalacji pacjentom z POChP w stanie stacjonarnym, 7% (1.3 mikrogramów) zastosowanej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej w okresie 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz dziennie u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od formulacji.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 271 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥65 lat). Nie skutkowało to odpowiednim zwiększeniem wartości AUC₀₋₆,ss lub Cmₐₓ,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz dziennie do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC₀₋₆,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmₐₓ,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego. Bromek tiotropiowy jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zahamowanie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (zawiera białko mleka) Kapsułka składa się z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), powszechnie zwanej hypromelozą. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 24 miesiące Po pierwszym otwarciu: 30 dni (butelki zawierające 15 kapsułek) lub 60 dni (butelki zawierające 30 kapsułek) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z tworzywa HDPE (polietylen wysokiej gęstości), zamknięte nakrętką z polipropylenu (PP) z polietylenowym (PE) pierścieniem zabezpieczającym i kapsułką osuszającą z LDPE (polietylen niskiej gęstości) zawierającą żel krzemionkowy. Każda butelka zawiera 15 lub 30 kapsułek w pudełku tekturowym z inhalatorem Zonda.
CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg
Dane farmaceutyczne
Zonda jest aparatem do inhalacji pojedynczych dawek produktu z zielonym korpusem i wieczkiem oraz białym przyciskiem, wykonanym z tworzywa sztucznego (akrylonitrylo-butadieno-styren, ABS) i stali nierdzewnej. Jedno opakowanie zawierające 15 lub 30 kapsułek i inhalator Zonda. Opakowania zbiorcze zawierające 60 kapsułek (2 opakowania po 30) i 2 inhalatory Zonda, lub 90 kapsułek (3 opakowania po 30) i 3 inhalatory Zonda. Pakiet: 30 kapsułek (butelka) w pudełku z 1 inhalatorem Zonda zapakowanym w osobne pudełko. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiolto Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów Z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce. Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ: Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ: ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ: Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma: Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego. Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli: Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium: Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu: Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Próchnica: Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek: Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy: Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia: Agoniści receptorów beta 2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia: Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie: Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość: Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze: Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Spiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Interakcje
Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Spiolto Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi?
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Spiolto Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Spiolto Respimat.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. Produkt Spiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedawkowanie
Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedawkowanie
Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Tiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Olodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Spiolto Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2). Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
n Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i (lub) steroidów ogólnoustrojowych i (lub) hospitalizacji”. Leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Spiolto Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5]; jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6].
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Olodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol: W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olodaterol: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)).
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką.
CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dane farmaceutyczne
Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yanimo Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yanimo Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Yanimo Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Yanimo Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Yanimo Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dawkowanie
Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego Produkt leczniczy Yanimo Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Yanimo Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Yanimo Respimat oraz zastosować terapię zastępczą.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Yanimo Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Próchnica Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Yanimo Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Yanimo Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Yanimo Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Yanimo Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Yanimo Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Yanimo Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Yanimo Respimat.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Interakcje
Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Yanimo Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Interakcje
Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Yanimo Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium. Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Yanimo Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi?
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Yanimo Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Yanimo Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Yanimo Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit – nieznane Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Produkt Yanimo Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Yanimo Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Yanimo Respimat.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Yanimo Respimat. Produkt Yanimo Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedawkowanie
Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedawkowanie
Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Yanimo Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Yanimo Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Tiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Olodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Yanimo Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Yanimo Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Yanimo Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]).
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Yanimo Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Yanimo Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Yanimo Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Yanimo Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
n Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Yanimo Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026).
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Yanimo Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Yanimo Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Patient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Yanimo Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Yanimo Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Yanimo Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i(lub) steroidów ogólnoustrojowych i(lub) hospitalizacji”.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Yanimo Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Yanimo Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Yanimo Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Yanimo Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach 12-tygodniowych, Yanimo Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12 tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Yanimo Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Yanimo Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: (i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 4 i 5]; (ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Yanimo Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6].
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Yanimo Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001).
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 6 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yanimo Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7 dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Olodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLCR 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olodaterol Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)).
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Yanimo Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze.
CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg
Dane farmaceutyczne
Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incruse Ellipta 55 mikrogramów proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik inhalatora) zawierającej 55 mikrogramów umeklidynium ( Umeclidinium ) (co odpowiada 65 mikrogramom umeklidyniowego bromku ( Umeclidinii bromidum )). Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 62,5 mikrograma umeklidynium (co odpowiada 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 12,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji) Biały proszek w szarym inhalatorze (Ellipta) z jasnozieloną osłoną ustnika i licznikiem dawek.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incruse Ellipta jest wskazany do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką jest jedna inhalacja umeklidyniowego bromku raz na dobę. Należy stosować o tej samej porze każdego dnia, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Maksymalną dawką jest jedna inhalacja umeklidyniowego bromku raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z tej grupy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie umeklidyniowego bromku u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Wyłącznie do stosowania wziewnego. Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 7 dawek (na 7 dni stosowania). Inhalator jest dostarczany w opakowaniu zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Dawkowanie
Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej ilości produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji. Instrukcja stosowania: a) Jak przygotować dawkę Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki. Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Trzymając inhalator w pewnej odległości od ust należy wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, spokojny i głęboki wdech.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Dawkowanie
Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać powoli spokojny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć leku ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować umeklidyniowego bromku u pacjentów z astmą, ponieważ jego stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu umeklidyniowego bromku może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Nasilenie (pogorszenie kontroli) choroby Umeklidyniowy bromek jest przeznaczony do leczenia podtrzymującego POChP. Nie należy stosować go w celu łagodzenia ostrych objawów, tj. w razie potrzeby w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Ostre objawy należy leczyć krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela. Zwiększenie ilości stosowanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się POChP w trakcie leczenia umeklidyniowym bromkiem należy ponownie ocenić stan pacjenta oraz schemat leczenia POChP. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego, w tym umeklidyniowego bromku, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia (patrz punkt 4.8). Ponadto, pacjenci z klinicznie znaczącą niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, szczególnie z zaburzeniami rytmu serca. Działanie przeciwmuskarynowe Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania. Zawartość laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Specjalne środki ostrozności
Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji po podaniu wziewnym umeklidyniowego bromku w dawkach leczniczych uważa się za mało prawdopodobne z powodu małego stężenia leku w osoczu. Inne produkty lecznicze przeciwmuskarynowe Jednoczesne stosowanie umeklidyniowego bromku z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego lub produktami leczniczymi zawierającymi tę substancję czynną nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane znanych, stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego. Interakcje metaboliczne oraz interakcje na poziomie transportu Umeklidyniowy bromek jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidyniowego bromku w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Interakcje
Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu dawki 4-krotnie większej niż terapeutyczna. Po zastosowaniu 8-krotnie większej dawki obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidyniowego bromku bez wpływu na C max umeklidyniowego bromku. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy jest stosowany u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy). Umeklidyniowy bromek jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem P-gp (stosowanego w dawce 240 mg raz na dobę) na farmakokinetykę umeklidyniowego bromku w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidyniowego bromku. Zaobserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidyniowego bromku.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Interakcje
Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidyniowy bromek stosowany jest w skojarzeniu z inhibitorami P-gp. Inne produkty lecznicze stosowane w POChP Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji lekowych in vivo , umeklidyniowy bromek był stosowany wziewnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w POChP, w tym z krótko i długo działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela i wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania umeklidyniowego bromku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Umeklidyniowy bromek należy stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy umeklidyniowy bromek przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu umeklidyniowego bromku na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu umeklidyniowego bromku na płodność.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Umeklidyniowy bromek nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zapalenie nosogardła (6%) oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa umeklidyniowego bromku oceniano u pacjentów z POChP, którzy otrzymywali dawkę 55 mikrogramów lub większą przez okres do jednego roku. Grupa ta obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 55 mikrogramów raz na dobę. Częstości przypisane do działań niepożądanych, wymienionych w poniższej tabeli, obejmują wstępne częstości występowania obserwowane w badaniach skuteczności, w długotrwałym badaniu bezpieczeństwa stosowania (z udziałem pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek), w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Działania niepożądane
Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardłaZapalenie górnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie gardła Często Często Często CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym: wysypka, pokrzywka i świąd Anafilaksja Niezbyt częstoRzadko
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowyZaburzenia smakuZawroty głowy Często Niezbyt częstoNieznana

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zaburzenia oka Ból okaJaskraNiewyraźne widzenieZwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego Rzadko Nieznana NieznanaNieznana
Zaburzenia serca TachykardiaMigotanie przedsionków Rytm idiowentrykularny Częstoskurcz nadkomorowySkurcze dodatkowe nadkomorowe Często Niezbyt często Niezbyt częstoNiezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często
Zaburzenia żołądka i jelit ZaparciaSuchość w jamie ustnej Często Niezbyt często
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Zatrzymanie moczu Dysuria Nieznana Nieznana

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie umeklidyniowego bromku może wywoływać objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi przyjmowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego (np. suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia). W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne; Kod ATC: R03BB07 Mechanizm działania Umeklidyniowy bromek jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, o właściwościach antagonisty receptora muskarynowego, wykazującą aktywność wobec różnych podtypów cholinergicznego receptora muskarynowego. Mechanizm rozszerzającego oskrzela działania umeklidyniowego bromku polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny do receptorów muskarynowych w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Działania farmakodynamiczne W 6-miesięcznym badaniu III fazy (DB2113373) umeklidyniowy bromek zapewniał klinicznie istotną poprawę czynności płuc w porównaniu do placebo (mierzoną na podstawie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) w okresie 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna po 30 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa o 102 ml, p<0,001  w porównaniu do placebo). Średnia maksymalna poprawa FEV 1 w okresie pierwszych 6 godzin po podaniu leku w porównaniu do placebo wynosiła 130 ml (p <0,001 * ) w tygodniu 24. W całym okresie leczenia umeklidyniowym bromkiem nie zaobserwowano oznak tachyfilaksji. Elektrofizjologia serca Wpływ umeklidyniowego bromku w dawce 500 mikrogramów (dawka podzielona) na odstęp QT oceniano w kontrolowanym placebo i moksyfloksacyną badaniu QT z udziałem 103 zdrowych ochotników.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu wielokrotnym umeklidyniowego bromku w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 10 dni nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT (skorygowanego przy użyciu metody Fridericia) lub wpływu na częstość akcji serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną umeklidyniowego bromku podawanego raz na dobę oceniano u 904 dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, którzy otrzymywali umeklidyniowy bromek lub placebo, w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy: w badaniu 12- tygodniowym (AC4115408) oraz w badaniu 24-tygodniowym (DB2113373). Główne badania kliniczne dotyczące skuteczności Wpływ na czynność płuc W obu głównych badaniach 12- i 24-tygodniowym, umeklidyniowy bromek wykazywał statystycznie i klinicznie istotną poprawę czynności płuc (zdefiniowaną na podstawie zmiany FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej) odpowiednio w tygodniu 12.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
i 24., która stanowiła pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w każdym z badań) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1 ). Rozszerzające oskrzela działania umeklidyniowego bromku w porównaniu z placebo były widoczne po pierwszym dniu leczenia w obu badaniach i utrzymywały się odpowiednio w 12- i 24-tygodniowych okresach leczenia. Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie. Tabela 1: Zmiana FEV1 (ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej (ml) odpowiednio w tygodniu 12. oraz 24. (pierwszorzędowy punkt końcowy)

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczeniez zastosowaniem umeklidyniowego bromku 55 μg Badanie 12-tygodniowe Różnica w leczeniu1 95% Przedział ufności Wartość p Badanie 24-tygodniowe Różnica w leczeniu1 95% Przedział ufności Wartość p
W porównaniuz placebo 127(52; 202)<0,001 115(76; 155)<0,001

CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
μg = mikrogramy 1. średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% przedział ufności)  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się poniżej porównania, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej w tym porównaniu. W 12-tygodniowym badaniu głównym, w grupie leczonej umeklidyniowym bromkiem wykazano istotną statystycznie większą poprawę średniej ważonej wartości FEV 1 od wartości początkowej w okresie 0-6 godzin po podaniu dawki leku w tygodniu 12. niż w grupie placebo (166 ml, p < 0,001). W 24-tygodniowym badaniu głównym, w grupie leczonej umeklidyniowym bromkiem wykazano większą poprawę średniej ważonej wartości FEV 1 od wartości początkowej w okresie 0-6 godzin po podaniu dawki leku w tygodniu 24. niż w grupie placebo (150 ml, p < 0,001  ).
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objawy Duszność: W badaniu 12-tygodniowym nie wykazano istotnej statystycznie poprawy ocenianej według przejściowego indeksu duszności TDI ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 12. (1,0 jednostki, p=0,05), po zastosowaniu umeklidyniowego bromku w porównaniu do placebo. Istotną statystycznie poprawę ocenianą według przejściowego indeksu duszności TDI w tygodniu 24. (1,0 jednostki, p<0,001) wykazano po zastosowaniu umeklidyniowego bromku w porównaniu do placebo w badaniu 24-tygodniowym. W badaniu 12-tygodniowym odsetek pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek , u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica ( ang. Minimum Clinically Important Difference (MCID)), zdefiniowana jako zmiana przejściowego indeksu duszności TDI o 1 jednostkę w tygodniu 12, wynosił 38% w porównaniu z 15% w grupie placebo.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobnie w badaniu 24-tygodniowym, u większego odsetka pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek uzyskano zmianę przejściowego indeksu duszności o ≥1 jednostkę TDI (53%) w porównaniu do placebo (41%) w tygodniu 24. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia: W badaniu 12-tygodniowym wykazano, że umeklidyniowy bromek statystycznie istotnie poprawiał jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), na podstawie zmniejszenia łącznego wyniku SGRQ w tygodniu 12. (-7,90 jednostki, p < 0,001). Większą poprawę (zmianę od wartości początkowych) w porównaniu do placebo na podstawie łącznego wyniku SGRQ uzyskano w tygodniu 24. u pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek (-4,69 jednostki, p<0,001 * ) w badaniu 24-tygodniowym.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 12-tygodniowym odsetek pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek w dawce 55 mikrogramów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (MCID) mierzona za pomocą SGRQ (zdefiniowana jako zmniejszenie o 4 jednostki od wartości początkowej), był większy (44%) w porównaniu do placebo (26%). Podobnie w badaniu 24- tygodniowym, u większego odsetka pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek wystąpiła co najmniej MCID (44%) w porównaniu do placebo (34%) w tygodniu 24. Zaostrzenia POChP W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z objawowym POChP umeklidyniowy bromek zmniejszał ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP o 40% w porównaniu do placebo (analiza czasu do pierwszego zaostrzenia; ryzyko względne 0,6; 95% CI: 0,4; 1,0; p=0,035  ). Prawdopodobieństwo wystąpienia zaostrzenia w tygodniu 24. u pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek wynosiło 8,9% w porównaniu do 13,7% u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te nie były specjalnie zaplanowane do oceny  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się poniżej porównania, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej w tym porównaniu. wpływu leczenia na zaostrzenia POChP i pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie, byli wyłączani z badania. Stosowanie leków doraźnych W badaniu 12-tygodniowym umeklidyniowy bromek statystycznie istotnie zmniejszał potrzebę stosowania leku doraźnego – salbutamolu w porównaniu do placebo (średnie zmniejszenie o 0,7 dawki wziewnej na dobę w tygodniach od 1 do 12; p = 0,025) i zwiększał odsetek dni, w których nie było konieczności zastosowania leku doraźnego (średnio 46,3%) w porównaniu do placebo (średnio 35,2%; nie przeprowadzono formalnej analizy dla tego punktu końcowego).
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24-tygodniowym badaniu z zastosowaniem leczenia umeklidyniowym bromkiem, średnia (SD) zmiana od wartości początkowej liczby dawek doraźnie stosowanego salbutamolu w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia wynosiła -1,4 (0,20) dla placebo i -1,7 (0,16) dla umeklidyniowego bromku (Różnica = -0,3; 95% CI: -0,8; 0,2, p = 0,276). Odsetek dni, w których nie było konieczności zastosowania leku doraźnego u pacjentów otrzymujących umeklidyniowy bromek, był większy (średnio 31,1%) w porównaniu do placebo (średnio 21,7%). Nie przeprowadzono formalnej analizy statystycznej dla tego punktu końcowego. Wspierające badania dotyczące skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) z udziałem 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, porównywano leczenie flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy) podawanym raz na dobę z pojedynczego inhalatora, z leczeniem flutykazonu furoinianem z wilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramy) podawanym raz na dobę z pojedynczego inhalatora.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania podczas leczenia, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u pacjentów leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI. Średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wyniosła odpowiednio 0,91 i 1,07 dla FF/UMEC/VI i FF/VI (współczynnik częstości: 0,85; 95% CI: 0,80; 0,90; p <0,001). W tygodniu 52. zaobserwowano statystycznie istotną poprawę średniej wartości FEV 1 mierzonej przy najmniejszym stężeniu leku, w stosunku do wartości początkowej, mierzoną metodą najmniejszych kwadratów (LS) dla FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI (średnia zmiana: +94 ml vs. -3 ml; różnica w leczeniu: 97 ml; 95% CI: 85; 109; p<0,001). W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (200109 i 200110), dodanie umeklidyniowego bromku do flutykazonu furoinianu z wilanterolem (FF/VI) (92/22 mikrogramów) raz na dobę u dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, powodowało znaczącą i statystycznie istotną klinicznie poprawę w zakresie głównego punktu końcowego FEV 1 ( ang.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
trough FEV 1 ) w dniu 85. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i FF/VI (124 ml 95% CI: 93; 154; p <0,001 i 122 ml 95% CI: 91; 152; p < 0,001). Poprawa czynności płuc była utrzymywana przy ograniczeniu stosowania salbutamolu w tygodniach od 1 do 12 (-0,4 dawki wziewnej na dobę (95% CI: -0,7; -0,2; p <0,001) i -0,3 dawki wziewnej na dobę (95% CI: -0,5; -0,1; p = 0,003)) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i FF/VI, ale nie odnotowano statystycznie istotnej (200109) lub znaczącej klinicznie (200109 i 200110) poprawy w SGRQ w 12 tygodniu. Krótki czas trwania tych dwóch badań oraz ograniczona liczba przypadków zaostrzeń, uniemożliwia wyciąganie jakichkolwiek wniosków dotyczących dodatkowego wpływu umeklidyniowego bromku na częstość występowania zaostrzeń POChP. Nie stwierdzono nowych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem w tych badaniach połączenia umeklidyniowego bromku z FF/VI.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incruse Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wziewnym podaniu umeklidyniowego bromku zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność umeklidynium po podaniu wziewnym wynosiła średnio 13% dawki, przy nieznacznym udziale leku wchłoniętego w przewodzie pokarmowym. Po wielokrotnym podaniu wziewnie umeklidyniowego bromku stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 7 do 10 dni z 1,5 do 1,8-krotną kumulacją. Dystrybucja Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia objętość dystrybucji wynosiła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosiło średnio 89%. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że umeklidyniowy bromek jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidyniowego bromku jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Eliminacja Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi 151 litrów/godzinę. Po podaniu dożylnym, około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie (lub 73% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z kałem w okresie 192 godzin po podaniu dawki. 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie było wydalane z moczem w ciągu 168 godzin (27% odzyskanej radioaktywności). Wydalanie z kałem po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie leku do żółci. Po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że pochodne radioaktywne są wydalane głównie z kałem (92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie lub 99% odzyskanej radioaktywności) w okresie 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1% dawki podanej doustnie (1% odzyskanej radioaktywności) był wydalany z moczem, co sugeruje nieznaczne wchłanianie po podaniu doustnym.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania umeklidyniowego bromku w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin, z czego 3% do 4% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów z POChP w wieku 65 lat lub starszych farmakokinetyka umeklidyniowego bromku była podobna do tej u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidyniowy bromek (Cmax i AUC), i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidyniowy bromek (Cmax i AUC), i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie oceniano stosowania umeklidyniowego bromku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki umeklidyniowego bromku w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała. W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidyniowy bromek.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem umeklidyniowego bromku obserwowane działania farmakologiczne były charakterystyczne dla antagonistów receptorów muskarynowych i (lub) miejscowego działania drażniącego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Umeklidyniowy bromek nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. W badaniu przed- i poporodowym, podskórne podawanie szczurom umeklidyniowego bromku w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 80-krotnie, na podstawie AUC, większe narażenie niż występujące po zastosowaniu umeklidyniowego bromku w dawce 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matki.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać w zasobniku z laminowanej folii w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta z szarą obudową, jasnozieloną pokrywą ustnika oraz licznikiem dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Incruse Ellipta, proszek do inhalacji, 55 mcg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową. Inhalator ma wiele elementów, które wykonane są z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalanu, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera jeden blister z laminowanej folii aluminiowej z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zawiera inhalator z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 90 (3 inhalatory po 30) dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji). Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (ELLIPTA) z czerwoną osłoną ustnika i licznikiem dawek.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania ANORO ELLIPTA jest wskazany do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką jest jedna inhalacja produktu leczniczego ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. ANORO ELLIPTA należy stosować każdego dnia o tej samej porze, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Maksymalna dawka to jedna inhalacja ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu ANORO ELLIPTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z tej grupy.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu ANORO ELLIPTA u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania ANORO ELLIPTA przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 7 dawek (na 7 dni stosowania). Inhalator ELLIPTA zawiera podzielone dawki i jest gotowy do użycia. Inhalator jest dostarczany w opakowaniu zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym".
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Dawkowanie
Na etykiecie inhalatora w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej ilości produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji. Instrukcja stosowania: a) Jak przygotować dawkę Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do przyjęcia dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Dawkowanie
Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, spokojny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać powoli spokojny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć leku ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z astmą, ponieważ ich stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie umeklidynium z wilanterolem i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Umeklidynium z wilanterolem nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Nasilenie (pogorszenie kontroli) choroby Zwiększenie ilości stosowanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Specjalne środki ostrozności
W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania umeklidynium z wilanterolem należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym umeklidynium z wilanterolem, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia. Pacjenci z niewyrównaną, ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego byli wyłączani z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Działanie przeciwmuskarynowe Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe, należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Specjalne środki ostrozności
Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, co potencjalnie może wywoływać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem z umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy umeklidynium z wilanterolem jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu leczenia umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Choroby współistniejące Umeklidynium z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów, szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 – adrenergicznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki beta-adrenolityczn e Leki beta-adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 – adrenergicznego, takich jak wilanterol. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta-adrenergiczne, chyba że istnieją ważne powody uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje metaboliczne oraz interakcje oparte o mechanizm transportu Wilanterol jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, klarytromycyny, itrakonazolu, rytonawiru, telitromycyny) może hamować jego metabolizm i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na wilanterol. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (400 mg) u zdrowych ochotników zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Interakcje
Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta-mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QT (skorygowany metodą Fridericia). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania umeklidynium z wilanterolem w skojarzeniu z ketokonazolem i innymi, znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych. Stosowanie werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, nie wpływało znacząco na farmakokinetykę wilanterolu. Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu 8-krotnie większej dawki.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Interakcje
Po zastosowaniu 16-krotnie większej dawki obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy). Zarówno umeklidynium, jak i wilanterol są substratami transportera glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem P-gp (stosowanego w dawce 240 mg raz na dobę), na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub C max wilanterolu. Zaobserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Interakcje
Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp. Inne produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie umeklidynium i wilanterolu z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi którąkolwiek z tych substancji nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane znanych, stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (patrz punkty 4.4 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Inne produkty lecznicze stosowane w POChP Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji lekowych in vivo , umeklidynium z wilanterolem był stosowany wziewnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w POChP, w tym z krótko działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela i wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania umeklidynium z wilanterolem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość przy ekspozycjach na wilanterol, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Umeklidynium z wilanterolem należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy umeklidynium lub wilanterol przenikają do mleka kobiecego. Jednak w mleku kobiecym wykrywani są agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie umeklidynium z wilanterolem biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu umeklidynium z wilanterolem na płodność u ludzi.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu umeklidynium lub wilanterolu na płodność .
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Umeklidynium z wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym umeklidynium z wilanterolem było zapalenie nosogardła (9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu ANORO ELLIPTA oparty jest na danych doświadczalnych, dotyczących umeklidynium z wilanterolem i poszczególnych składników, pochodzących z programu badań klinicznych nad rozwojem produktu obejmujących 6855 pacjentów z POChP i zgłoszeń spontanicznych. Program badań klinicznych obejmował 2354 pacjentów otrzymujących umeklidynium z wilanterolem raz na dobę w badaniach klinicznych III fazy trwających 24 tygodnie lub dłużej, z których 1296 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 55/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie, 832 pacjentów otrzymywało większą dawkę 113/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie oraz 226 pacjentów otrzymywało dawkę 113/22 mikrogramów w badaniu trwającym 12 miesięcy.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Działania niepożądane
Częstości przypisane do działań niepożądanych, określone w poniższej tabeli, obejmują wstępne częstości występowania obserwowane w połączonych pięciu badaniach 24-tygodniowych i badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania trwającym 12 miesięcy. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działanie niepożądane Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowychZapalenie zatok Zapalenie nosogardła Zapalenie gardłaZapalenie górnych dróg oddechowych Często Często Często CzęstoCzęsto
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym: WysypkaAnafilaksja, obrzęk naczynioruchowy ipokrzywka Niezbyt częstoRzadko
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Drżenie Zaburzenia smakuZawroty głowy Często Niezbyt często Niezbyt częstoNieznana

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenieJaskraZwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego Ból oka Rzadko Rzadko RzadkoRzadko
Zaburzenia serca Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Rytm idiowentrykularny TachykardiaSkurcze dodatkowe nadkomoroweKołatanie serca Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoNiezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia KaszelBól jamy ustnej i gardłaDysfoniaParadoksalny skurcz oskrzeli Często CzęstoNiezbyt częstoRzadko
Zaburzenia żołądka i jelit ZaparciaSuchość w jamie ustnej Często Często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Wysypka Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni Niezbyt często
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Zatrzymanie moczuDysuria (bolesne oddawanie moczu) Przeszkoda podpęcherzowa Rzadko RzadkoRzadko

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie umeklidynium z wilanterolem może wywoływać objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z działaniem poszczególnych składników, zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi wziewnych antagonistów receptora muskarynowego (np. suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia) lub obserwowanych po przedawkowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (np. zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami. Kod ATC: R03AL03 Mechanizm działania Umeklidynium z wilanterolem to skojarzenie wziewnego długo działającego antagonisty receptora muskarynowego z wziewnym długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Po inhalacji przez usta obie substancje, działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, z aktywnością wobec różnych podtypów receptora muskarynowego.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne W 6-miesięcznych badaniach III fazy umeklidynium z wilanterolem zapewniał klinicznie istotną poprawę czynności płuc w porównaniu do placebo (mierzoną na podstawie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) w okresie 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna po 15 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa o 112 ml (p <0,001  ) w porównaniu do placebo). Średnia maksymalna poprawa FEV 1 w okresie pierwszych 6 godzin po podaniu leku w porównaniu do placebo wynosiła 224 ml (p <0,001 * ) w tygodniu 24. W całym okresie leczenia produktem ANORO ELLIPTA nie zaobserwowano oznak tachyfilaksji.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Elektrofizjologia serca Wpływ umeklidynium z wilanterolem na odstęp QT oceniano w kontrolowanym za pomocą placebo i substancji czynnej (moksyfloksacyny) badaniu QT, w którym 103 zdrowym ochotnikom podawano raz na dobę przez 10 dni podzielone dawki umeklidynium z wilanterolem 113 mikrogramów/22 mikrogramów lub 500 mikrogramów/100 mikrogramów (dawka podzielona umeklidynium osiem razy większa od zalecanej oraz dawka wilanterolu cztery razy większa od zalecanej). Maksymalna średnia różnica dotycząca wydłużenia odstępu QT (skorygowanego metodą Fridericia, QT c F) w porównaniu do placebo po wprowadzeniu korekty wartości początkowej wynosiła 4,3 (90% CI = 2,2 do 6,4) milisekundy 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 8,2 (90% CI = 6,2 do 10,2) milisekundy 30 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 500 mikrogramów/100 mikrogramów.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Dlatego nie zaobserwowano klinicznie istotnego działania proarytmicznego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy. Zaobserwowano również zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalna średnia różnica w częstości akcji serca w porównaniu do placebo, po wprowadzeniu korekty wartości początkowej, wynosiła 8,4 (90% CI = 7,0 do 9,8) uderzenia/minutę i 20,3 (90% CI = 18,9 do 21,7)  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. uderzenia/minutę, 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawkach odpowiednio 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 500 mikrogramów/100 mikrogramów.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na rytm serca w 24-godzinnym monitorowaniu EKG metodą Holtera u 53 pacjentów z POChP, którzy byli leczeni umeklidynium z wilanterolem w dawce 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w jednym badaniu trwającym 6 miesięcy lub u kolejnych 55 pacjentów, którzy otrzymywali umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w innym 6-miesięcznym badaniu, a także u 226 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w badaniu trwającym 12 miesięcy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną umeklidynium z wilanterolem podawanego raz na dobę oceniano w ośmiu badaniach klinicznych III fazy w grupie 6835 pacjentów dorosłych z klinicznym rozpoznaniem POChP; 5618 pacjentów z pięciu badań 6-miesięcznych (dwa kontrolowane placebo i trzy kontrolowane aktywnym komparatorem [tiotropium]), 655 pacjentów z dwóch 3-miesięcznych badań oceniających wydolność wysiłkową i czynność płuc i 562 pacjentów z badania wspierającego trwającego 12 miesięcy.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na czynność płuc W kilku badaniach wykazano, że ANORO ELLIPTA powodował poprawę czynności płuc (zdefiniowaną na podstawie zmiany FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej). W jednym 6- miesięcznym badaniu III fazy produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. w porównaniu z placebo i z każdym ze składników stosowanym w monoterapii. Ponadto produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował klinicznie i statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) w porównaniu do tiotropium w dwóch z trzech 6-miesięcznych badań z aktywnym komparatorem i liczbowo większą poprawę w porównaniu do tiotropium w trzecim badaniu z aktywnym komparatorem (patrz tabela 1). Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na objawy Duszność: ANORO ELLIPTA powodował statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia duszności, oceniane przez wzrost przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24. (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu do placebo (patrz Tabela 1). Poprawa wskaźnika TDI w porównaniu z każdym ze składników w monoterapii oraz z tiotropium nie była istotna statystycznie (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie różnica ( ang. minimum clinically important difference MCID ), zdefiniowana jako zmiana przejściowego indeksu duszności o 1 jednostkę w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu produktu ANORO ELLIPTA (58%) w porównaniu do placebo (41%) oraz z każdą substancją czynną produktu stosowaną w monoterapii (53% dla umeklidynium i 51% dla wilanterolu).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia: Wykazano także, że ANORO ELLIPTA poprawiał jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), na podstawie zmniejszenia łącznego wyniku SGRQ w tygodniu 24. w porównaniu do placebo i każdego ze składników leczenia w monoterapii (patrz Tabela 1). Wykazano, że ANORO ELLIPTA statystycznie istotnie zmniejszał łączny wynik SGRQ w porównaniu do tiotropium w jednym z trzech badań z aktywnym komparatorem (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (MCID) mierzona za pomocą kwestionariusza SGRQ (zdefiniowana jako zmniejszenie o 4 jednostki od wartości początkowej) w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu ANORO ELLIPTA (49%) w porównaniu do placebo (34%) oraz do każdego ze składników leczenia w monoterapii (44% dla umeklidynium i 48% dla wilanterolu).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W jednym z badań z aktywnym komparatorem większy odsetek pacjentów otrzymujących ANORO ELLIPTA (53%) osiągnął w tygodniu 24. znaczącą klinicznie poprawę ocenianą za pomocą kwestionariusza SGRQ w porównaniu do tiotropium (46%). W innych dwóch badaniach z aktywnym komparatorem, odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej MCID w grupie otrzymującej ANORO ELLIPTA i tiotropium był podobny 49% i 54% dla ANORO ELLIPTA w dawce 55/22 mikrogramy oraz 52% i 55% dla tiotropium. Stosowanie leków doraźnych Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał potrzebę stosowania leku doraźnego – salbutamolu w ciągu tygodni od 1. do 24. w porównaniu do placebo i umeklidynium (patrz Tabela 1) i powodował, od początku badania, zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego (średnio 11,1%) w porównaniu ze zmniejszeniem, od początku badania, dla placebo (średnio 0,9%).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W trzech 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych za pomocą aktywnego komparatora wykazano, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał użycie leku doraźnego, którym był salbutamol, w porównaniu z tiotropium, ze statystycznie istotnym zmniejszeniem obserwowanym w dwóch badaniach (patrz Tabela 1). Wykazano również, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował, od początku badania, większe zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego we wszystkich trzech badaniach (średnio w zakresie 17,6% do 21,5%) w porównaniu z tiotropium (średnio w zakresie 11,7% do 13,4%). Tabela 1. Czynność płuc, wpływ na objawy i jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia w tygodniu 24.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczeniez zastosowaniem ANORO ELLIPTA55/22 μg Różnica między metodami leczenia1 (95% przedziały ufności, wartość p)
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1) Indeks TDI Łączny wynikSGRQ Stosowanie leku doraźnego3
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz placebo (N = 280) 167(128; 207)<0,001 1,2(0,7; 1,7)<0,001 -5,51(-7,88; -3,13)<0,001 -0,8(-1,3; -0,3) 0,001*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz umeklidynium 55 μg(N = 418) 52(17; 87)0,004 0,3(-0,2; 0,7)0,244 -0,82(-2,90; 1,27)0,441 -0,6(-1,0; -0,1) 0,014*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz wilanterolem 22 μg(N = 421) 95(60; 130)<0,001 0,4(-0,1; 0,8)0,117 -0,32(-2,41; 1,78)0,767 0,1(-0,3; 0,5)0,675
ANORO ELLIPTA(N = 454) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 451)(Badanie ZEP117115) 112(81; 144)<0,001 n/e -2,10(-3,61; -0,59)0,006 -0,5(-0,7; -0,2)<0,001
ANORO ELLIPTA(N = 207) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 203)(Badanie DB2113360) 90(39; 141)<0,001 0,12(-0,4; 0,5)0,817 0,75(-2,12; 3,63)0,607 -0,7(-1,2; -0,1)0,022
ANORO ELLIPTA(N = 217) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 215)(Badanie DB2113374) 60(10; 109) 0,018* -0,17(-2,85; 2,52)0,904 -0,6(-1,2; 0,0)0,069

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent To Treat population) μg = mikrogramy n/e = nie oceniane 1. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów 2. Połączone dane z badań: DB2113360 i DB2113374 3. Różnica w średniej liczbie inhalacji na dobę w tygodniach 1-24 W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oraz w dwóch z trzech 24- tygodniowych badań kontrolowanych aktywnym komparatorem badano także zastosowanie większej dawki umeklidynium z wilanterolem (113/22 mikrogramów). Wyniki były podobne do tych uzyskanych, dla dawki produktu leczniczego ANORO ELLIPTA i dostarczyły dodatkowych dowodów potwierdzających skuteczność produktu leczniczego ANORO ELLIPTA. Zaostrzenia POChP W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z objawowym POChP produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. o 50% w porównaniu do placebo (na podstawie analizy czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia; hazard względny ( ang. Hazard Ratio (HR)) 0,5; 95% CI: 0,3; 0,8; p=0,004 * ); o 20% w porównaniu do umeklidynium (HR 0,8; 95% CI: 0,5; 1,3; p = 0,391); i o 30% w porównaniu do wilanterolu (HR 0,7; 95% CI: 0,4; 1,1; p = 0,121). Na podstawie danych uzyskanych z trzech badań z aktywnym komparatorem, u pacjentów z objawowym POChP, ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do tiotropium zmniejszyło się o 50% w jednym badaniu (HR 0,5; 95% CI: 0,3; 1,0; p = 0,044). W dwóch innych badaniach ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP zwiększyło się o 20% i 90% (odpowiednio HR 1,2; 95% CI: 0,5; 2,6; p = 0,709 i HR 1,9; 95% CI: 1,0; 3,6; p = 0,062). Badania te nie były skonstruowane do oceny skutków leczenia zaostrzeń POChP i pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie byli wyłączani z badania.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Wspierające badania dotyczące skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zostało losowo przydzielonych (1:2:2) do grup otrzymujących leczenie odpowiednio umeklidynium z wilanterolem (UMEC/VI 55/22 mikrogramy) lub flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy lub flutykazonu furoinianem z wilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramy), podawane raz na dobę z pojedynczego inhalatora. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania podczas leczenia, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u pacjentów leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. Średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wyniosła odpowiednio 0,91 i 1,07 i 1,21 odpowiednio dla FF/UMEC/VI, FF/VI i UMEC/VI.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 14,8% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) dla FF/UMEC/VI w porównaniu do FF/VI ( hazard względny 0,85; 95% CI: 0,80, 0,91; p <0,001) i odpowiednio zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 16,0% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) w porównaniu do UMEC/VI ( hazard względny 0,84; 95% CI: 0,78, 0,91; p <0,001). Wydolność wysiłkowa i objętość płuc Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał w porównaniu do placebo czas dobrej tolerancji wysiłku ocenianego w wytrzymałościowym wahadłowym teście chodu ( ang. endurance shuttle walk test ( ESWT )), w jednym badaniu, ale w drugim już nie. Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA poprawiał w obu badaniach w porównaniu do placebo, wyniki pomiaru objętości płuc u dorosłych pacjentów z POChP z hiperinflacją (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC] >120%).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwszym badaniu wykazano, że stosowanie produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy było związane ze statystycznie istotną i klinicznie znamienną poprawą (na podstawie minimalnej, istotnej klinicznie, różnicy (MCID) między 45 i 85 sekund) parametru czasu wysiłku ( ang. exercise endurance time ( EET )) w porównaniu z placebo, uzyskaną 3 godziny po podaniu leku w tygodniu 12. (69,4 sekundy [p = 0,003]). Poprawę EET w porównaniu z placebo uzyskano w dniu 2. i utrzymywała się ona w tygodniu 6. i w tygodniu 12. W drugim badaniu, różnica EET pomiędzy grupami leczenia po zastosowaniu produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy w porównaniu do placebo wynosiła 21,9 sekundy (p = 0,234) w tygodniu 12. W pierwszym badaniu wykazano również, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy statystycznie istotnie poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 237 ml i 316 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -466 ml i – 643 ml i czynnościowa pojemność zalegająca odpowiednio: -351 ml i -522 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001). W drugim badaniu wykazano, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12. mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 198 ml i 238 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -295 ml i -351 ml i czynnościowa pojemność resztkowa zalegająca odpowiednio: -238 ml do -302 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001  ). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu ANORO ELLIPTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podczas skojarzonego wziewnego podawania umeklidynium z wilanterolem farmakokinetyka poszczególnych składników była podobna do obserwowanej przy podawaniu każdej z substancji czynnych oddzielnie. Tak więc dla celów farmakokinetycznych każdy ze składników może być rozpatrywany oddzielnie. Wchłanianie Umeklidynium Po wziewnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego umeklidynium wynosiła średnio 13% dawki, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego. Po podaniu wielokrotnym wziewnego umeklidynium, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 7 do 10 dni z 1,5 do 1,8-krotną kumulacją. Wilanterol Po wziewnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego wilanterolu wynosiła 27%, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wielokrotnym wziewnego wilanterolu, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 6 dni z do 2,4-krotnią kumulacją. Dystrybucja Umeklidynium Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia objętość dystrybucji wynosiła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 165 litrów. Wiązanie z białkami osocza in vitro w ludzkim osoczu wynosiło średnio 94%. Biotransformacja Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja, w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 – i beta 2 – adrenergicznych. Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniach u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Umeklidynium Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym, około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie (lub 73% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z kałem w ciągu 192 godzin po podaniu dawki. 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie było wydalane z moczem w ciągu 168 godzin (27% odzyskanej radioaktywności). Wydalanie pochodnych leku z kałem po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie leku do żółci. Po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że pochodne radioaktywne są wydalane głównie z kałem (92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie lub 99% odzyskanej radioaktywności) w okresie 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1% dawki podanej doustnie (1% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z moczem, co sugeruje znikome wchłanianie po podaniu doustnym. Okres półtrwania umeklidynium w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni u zdrowych ochotników wynosił średnio 19 godzin, z czego 3% do 4% leku było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Wilanterol Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę. Po doustnym podaniu dawki wilanterolu znakowanej radioaktywnie, analiza bilansu masy wykazała, że 70% dawki znakowanej radioaktywnie wydalane jest z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów w moczu i kale. Okres półtrwania wilanterolu w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Charakterystyki szczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i starszych, farmakokinetyka umeklidynium i wilanterolu była podobna do tej u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium ani na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterol w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych ochotników.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterolu w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych ochotników. Nie oceniano stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki umeklidynium ani wilanterolu w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem umeklidynium i wilanterolu, pojedynczo i w skojarzeniu, obserwowane działania farmakologiczne były charakterystyczne dla antagonistów receptora muskarynowego, jak i agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego i (lub) miejscowego działania drażniącego. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do badań prowadzonych z zastosowaniem poszczególnych składników. Genotoksyczność i rakotwórczość Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki odpowiednio  26 lub  22-krotnie większe, niż stosowany klinicznie u ludzi umeklidynium w dawce 55 mikrogramów.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że trifenylooctan wilanterolu nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodnie z działaniami obserwowanymi po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w badaniach dotyczących stosowania wziewnego, obejmujących obserwację całego okresu życia, wilanterol w postaci trifenylooctanu powodował działania proliferacyjne w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i w szczurzej przysadce. Nie obserwowano, na podstawie AUC, zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na dawki odpowiednio 0,5- lub 13-krotnie większe niż stosowany klinicznie u ludzi wilanterol w dawce 22 mikrogramów. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 80-krotnie, na podstawie AUC, większe narażenie niż występujące po zastosowaniu umeklidynium w dawce 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn) po 6-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu dawek stosowanych klinicznie u ludzi.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 36-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu wilanterolu w dawce 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator ELLIPTA składa się z jasnoszarego korpusu, czerwonej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową. Inhalator ma wiele elementów, które wykonane są z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalowego, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zawiera inhalator z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trelegy Ellipta 92 mikrogramy/55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu, 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji) Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z beżową pokrywą ustnika i licznikiem dawek.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trelegy Ellipta jest wskazany do podtrzymującego leczenia u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stopnia umiarkowanego do ciężkiego, u których stosowanie leczenia wziewnym kortykosteroidem w skojarzeniu z długo działającym β2-agonistą lub długo działającym β2-agonistą w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptora muskarynowego jest niewystarczające (w celu uzyskania informacji o skuteczności w kontrolowaniu objawów i zapobieganiu zaostrzeniom, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną i maksymalną dawką jest jedna inhalacja raz na dobę, każdego dnia o tej samej porze. W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy zainhalować o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie
Sposób podawania Wyłącznie do stosowania wziewnego. Instrukcja stosowania: Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). a) Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku. Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie
Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać spokojny i delikatny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze. Dodatkowe instrukcje dotyczące użycia inhalatora, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z astmą, ponieważ jego stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Nie ma danych klinicznych potwierdzających stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu zaostrzenia POChP (tj. jako terapii ratunkowej). Nasilenie choroby Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów może wskazywać na pogorszenie kontroli choroby. W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Trelegy Ellipta bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, z nagle nasilającym się świszczącym oddechem i dusznością, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Wpływ na układ krążenia Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym odpowiednio umeklidynium i wilanterolu, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta u pacjentów z niestabilną lub zagrażającą życiu chorobą układu krążenia.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących Trelegy Ellipta należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2). Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Choroby współistniejące Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z gruźlicą płuc oraz u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Działanie przeciwcholinergiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych jaskry z wąskim kątem przesączania oraz poinformować, by pacjent zaprzestał stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta i natychmiast skontaktował się z lekarzem prowadzącym, gdy wystąpią takie objawy. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Trelegy Ellipta pacjentom z zatrzymaniem moczu lub czynnikami ryzyka zatrzymania moczu, np.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki ostrego zatrzymania moczu (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na występowanie różnic w stopniu ryzyka zapalenia płuc w zależności od wziewnego kortykosteroidu. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (ang.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
body mass index, BMI) i ciężka postać POChP. Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, która może wywoływać objawy niepożądane ze strony układu krążenia. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Trelegy Ellipta w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy Trelegy Ellipta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności
Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą leczonych flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem i należy wziąć to pod uwagę, przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Trelegy Ellipta u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, takich jak wilanterol. Jeśli zastosowanie leków beta-adrenolitycznych jest wymagane, należy rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami zarówno niewybiórczo, jak i wybiórczo blokującymi receptory beta-adrenergiczne. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Flutykazonu furoinian i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Interakcje
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir, produkty zawierające kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol, co mogłoby prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy/22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Interakcje
Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca lub stężenie potasu we krwi. Interakcje z inhibitorami CYP2D6/polimorfizm CYP2D6 Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (wolni metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu dawki 8-krotnie większej od dawki leczniczej. Po zastosowaniu dawki 16-krotnie większej od dawki leczniczej, obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Interakcje
Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (wolni metabolizerzy). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Flutykazonu furoinian, umeklidynium i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, umiarkowanego inhibitora glikoproteiny P (240 mg raz na dobę) na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub wilanterolu. Obserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Interakcje
Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu furoinianem. Inne długo działające produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane (patrz punkty 4.8 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta u kobiet w okresie ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flutykazonu furoinian, umeklidynium, wilanterol lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy, antagoniści receptorów muskarynowych i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na brak wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3) .
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zapalenie nosogardzieli (7%), ból głowy (5%) i zakażenia górnych dróg oddechowych (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Trelegy Ellipta oparty jest na trzech badaniach klinicznych III fazy i raportach spontanicznych. W przypadku gdy częstości występowania działań niepożądanych różniły się w zależności od badania, poniżej podano wyższą częstość. Działania niepożądane są przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Działania niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płucZakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie oskrzeliZapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatokGrypaZapalenie nosogardzieliKandydoza jamy ustnej i gardła Zakażenie dróg moczowych Często
Zakażenie wirusowe dróg oddechowych Niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkai wysypka Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia Rzadko
Zaburzenia psychiczne Lęk Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często
Drżenia Rzadko
Zaburzenia oka Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4) JaskraBól oka Niezbyt często
Zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego Rzadko
Zaburzenia serca Tachyarytmia nadkomorowa TachykardiaMigotanie przedsionków Niezbyt często
Kołatanie serca Rzadko
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia KaszelBól jamy ustnej i gardła Często
Dysfonia Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Często
Suchość w jamie ustnej Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Ból pleców Często
Złamania kości Niezbyt często
Skurcze mięśni Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Dyzuria Rzadko

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie płuc W sumie u 1810 pacjentów z zaawansowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, odchylenie standardowe (SD) 13%), z czego u 65% wystąpiło umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP w roku poprzedzającym wejście do badania (badanie CTT116853), obserwowano większą częstość występowania przypadków zapalenia płuc zgłaszanych do 24 tygodni u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta (20 pacjentów, 2%) niż u pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem (7 pacjentów, <1%). Zapalenie płuc, które wymagało hospitalizacji, wystąpiło u 1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta i <1% pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem przez okres do 24 tygodni. Opisano jeden przypadek zapalenia płuc zakończony zgonem u pacjenta, który otrzymywał produkt leczniczy Trelegy Ellipta.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane
W podgrupie 430 pacjentów leczonych przez okres do 52 tygodni, częstość występowania przypadków zapalenia płuc zarówno w ramionach Trelegy Ellipta, jak i budezonidu z formoterolem wynosiła 2%. Częstość występowania zapalenia płuc w ramieniu Trelegy Ellipta jest porównywalna z częstością obserwowaną w ramieniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem (FF/VI) 100/25 w badaniach klinicznych FF/VI w POChP. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem łącznie 10 355 pacjentów z POChP, u których w wywiadzie występowały umiarkowane lub ciężkie zaostrzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy (w badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, SD 15%) (badanie CTT116855), częstość występowania zapalenia płuc wynosiła 8% (317 pacjentów) w przypadku stosowania produktu Trelegy Ellipta (n = 4151), 7% (292 pacjentów) w przypadku stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem (n = 4134) i 5% (97 osób) w przypadku stosowania umeklidynium z wilanterolem (n = 2070).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Działania niepożądane
Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu u 12 z 4151 pacjentów (3,5 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących Trelegy Ellipta, 5 z 4134 pacjentów (1,7 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem i 5 z 2070 pacjentów (2,9 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących umeklidynium z wilanterolem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może wywoływać objawy podmiotowe i przedmiotowe lub działania niepożądane związane z działaniami farmakologicznymi poszczególnych składników (np. zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji oka, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). Postępowanie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie odpowiadają na leczenie wspomagające.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przedawkowanie
Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodnee z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami, kod ATC: R03AL08. Mechanizm działania Flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol to skojarzenie syntetycznego wziewnego kortykosteroidu, długo działającego antagonisty receptora muskarynowego i długo działającego agonisty receptora beta 2 -adrenergicznego (ICS/LAMA/LABA). Po inhalacji przez usta, umeklidynium i wilanterol działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli, a flutykazonu furoinian zmniejsza stan zapalny. Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin) biorących udział w reakcji zapalnej. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium w warunkach in vitro wykazuje powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , po podaniu bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego (LABA). Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wpływ flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na odstęp QT nie był oceniany w badaniu QT (TQT). W badaniach TQT FF/VI i umeklidynium/wilanterol (UMEC/VI) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT po podaniu klinicznych dawek FF, UMEC and VI. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc podczas przeglądu centralnie odczytywanych EKG wykonanych u 911 osób z POChP narażonych na flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem przez okres do 24 tygodni lub w podgrupie 210 osób narażonych przez okres do 52 tygodni.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy), podawanego raz na dobę, oceniano u pacjentów z kliniczną diagnozą POChP w dwóch badaniach z aktywną kontrolą oraz w jednym badaniu typu non-inferiority. Wszystkie trzy badania były wieloośrodkowymi, randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami, a kryterium włączenia do badania było występowanie objawów POChP  10 punktów wg testu oceny POChP (ang. COPD Assessment Test, CAT) oraz stosowanie codziennie podtrzymującego leczenia POChP przez co najmniej trzy miesiące przed włączeniem do badania. FULFIL (CTT116853) było 24-tygodniowym badaniem (N = 1810), wydłużonym do 52 tygodni w podgrupie pacjentów (n = 430), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do budezonidu z formoterolem 400/12 mikrogramów (BUD/FOR) podawanych dwa razy na dobę.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, a 65% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. IMPACT (CTT116855) było 52-tygodniowym badaniem (N = 10 355), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92/22 mikrogramy (FF/VI) i umeklidynium z wilanterolem 55/22 mikrogramy (UMEC/VI). W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, a 99% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. W momencie włączenia do badań FULFIL i IMPACT najczęściej stosowanymi skojarzeniami leków w POChP były: ICS + LABA + LAMA (odpowiednio 28% i 34%), ICS + LABA (odpowiednio 29% i 26%), LAMA + LABA (odpowiednio 10% i 8%) i LAMA (odpowiednio 9% i 7%).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ci mogli również przyjmować inne leki stosowane w POChP (np. leki mukolityczne lub antagonistów receptora leukotrienowego). Badanie 200812 było 24-tygodniowym badaniem typu non-inferiority (N = 1055), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) z FF/VI (92/22 mikrogramy) + UMEC (55 mikrogramów), które podawano jednocześnie raz na dobę z niezależnych inhalatorów, pacjentom z zaostrzeniami stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Czynność płuc W badaniu FULFIL, rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta zaobserwowano w pierwszym dniu leczenia i utrzymywało się przez 24 tygodnie (średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 wynosiła 90-222 ml w dniu 1. i 160-339 ml w tygodniu 24.). Produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc (zdefiniowaną jako średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 w tygodniu 24.) (patrz Tabela 1), a poprawa utrzymywała się w podgrupie pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 52.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia. Tabela 1. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu FULFIL

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne

Trelegy Ellipta (N= 911) BUD/FOR(N=899) Różnica w leczeniu(95% CI)
Porównanie z BUD/FOR
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1)w tygodniu 24., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a 0,142(0,0083) -0,029(0,0085) 0,171(0,148; 0,194)

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 2., 4. i 12.). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne

TrelegyEllipta (N= 4151) FF/VI(N=4134) UMEC/VI(N=2070) Różnica w leczeniu(95% CI)
PorównanieTrelegyz FF/VI PorównanieTrelegyz UMEC/VI
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1) w tygodniu 52., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a 0,094(0,004) -0,003(0,004) 0,040(0,006) 0,0970,085; 0,109 0,0540,039; 0,069

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI w okresie 52 tygodni (patrz tabela 2). Tabela 2. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu IMPACT FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. FF/VI i FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 4., 16., 28. i 40.). W badaniu 200812 produkt leczniczy Trelegy Ellipta był nie gorszy niż z FF/VI + UMEC, podawany jednocześnie z dwóch inhalatorów, w poprawie FEV 1 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 24. Z góry określony margines non-inferiority wynosił 50 ml. Zaostrzenia W badaniu IMPACT, w ciągu 52 tygodni, Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 15% (95% CI: 10, 20) w porównaniu z FF/VI (częstość: 0,91 wobec 1,07 zdarzenia na pacjento-rok) i o 25% (95% CI: 19, 30) w porównaniu z UMEC/VI (częstość: 0,91 wobec 1,21 zdarzenia na pacjento-rok).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu FULFIL, na podstawie danych do 24 tygodni, Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p = 0,002) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 35% (95% CI: 14, 51) w porównaniu z BUD/FOR. W badaniu IMPACT produkt leczniczy Trelegy Ellipta wydłużył czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia i istotnie zmniejszył (p <0,001) ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia, mierzone czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia, w porównaniu z FF/VI (14,8%; 95% CI: 9,3; 19,9) i UMEC/VI (16,0%, 95% CI: 9,4; 22,1). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z BUD/FOR w ciągu 24 tygodni (33%, 95% CI: 12; 48; p = 0,004). W badaniu IMPACT leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń (tj. wymagających hospitalizacji lub skutkujących zgonem) o 13% w porównaniu z FF/VI (95% CI: -1, 24; p = 0,064).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta znacząco zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń o 34% w porównaniu z UMEC/VI (95% CI: 22, 44; p <0,001). Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia Produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia (mierzoną za pomocą łącznego wyniku badania z wykorzystaniem kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) zarówno w badaniu FULFIL (tydzień 24.) porównywany z BUD/FOR (-2,2 jednostki, 95% CI: -3,5; -1,0), jak i w badaniu IMPACT (tydzień 52.) porównywany z FF/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,4; -1,1) i UMEC/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,6; -1,0). Większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta odpowiedział klinicznie znaczącą poprawą całkowitego wyniku SGRQ w badaniu FULFIL w tygodniu 24.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 50% i 41%), iloraz szans odpowiedzi wobec braku odpowiedzi (OR) (1,41; 95% CI: 1,16; 1,70) i w badaniu IMPACT w 52. tygodniu w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI (odpowiednio 42%, 34% i 34%), OR wobec FF/VI (1,41; 95% CI: 1,29; 1,55) i OR wobec UMEC/VI (1,41; 95% CI: 1,26; 1,57); wszystkie porównania leczenia były statystycznie istotne (p <0,001). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT (zdefiniowane jako 2 jednostki poniżej wartości początkowej lub mniejsze) w tygodniu 24., był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (53% vs. 45%, OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT w 52. tygodniu był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta (42%) w porównaniu z FF/VI (37%, OR 1,24, 95% CI: 1,14; 1,36) i UMEC/VI (36%, OR 1,28, 95% CI: 1,15; 1,43).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Ustępowanie objawów Duszność była mierzona przy użyciu przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24. badania FULFIL oraz w tygodniu 52. badania IMPACT (podgrupa pacjentów, n = 5058). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, według TDI (zdefiniowany jako co najmniej 1 jednostka) był istotnie większy (p <0,001) dla Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (61% względem 51%, OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie był również znacząco większy (p <0,001) dla Trelegy Ellipta (36%) w porównaniu z FF/VI (29%, OR 1,36, 95% CI: 1,19; 1,55) i UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Trelegy Ellipta poprawiał codzienne objawy POChP oceniane z zastosowaniem oceny objawów oddechowych w POChP ( ang. Evaluating Respiratory Symptoms in COPD [E-RS:COPD]), w porównaniu z BUD/FOR (zmniejszenie o ≥2 jednostki od wartości początkowej).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek osób odpowiadających na leczenie według E-RS w ciągu 21-24 tygodni był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 47% i 37%, OR 1,59; 95% CI: 1,30; 1,94). Stosowanie leków doraźnych W badaniu FULFIL, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego pomiędzy tygodniami 1. i 24. w porównaniu z BUD/FOR (różnica w leczeniu: -0,2 zastosowania na dobę, 95% CI: -0,3; -0,1). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego (zastosowanie na dobę) w każdym 4-tygodniowym okresie w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. W tygodniach od 49. do 52. różnica w leczeniu wyniosła -0,28 (95% CI: -0,37; -0,19) w porównaniu z FF/VI i -0,30 (95% CI: -0,41; -0,19) z UMEC/VI.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakodynamiczne
Nocne przebudzenia W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta statystycznie znacząco zmniejszył średnią liczbę przebudzeń w nocy z powodu POChP w porównaniu z FF/VI (-0,05; 95% CI: -0,08, -0,01; p = 0,005) oraz z UMEC/VI (-0,10; 95% CI: -0,14, -0,05; p <0,001) w tygodniach od 49. do 52. Obserwowano znaczące zmniejszenie w porównaniu ze wszystkimi innymi punktami czasowymi dla UMEC/VI (p <0,001) oraz dla wszystkich z wyjątkiem dwóch punktów czasowych dla FF/VI (p ≤0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Trelegy Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wziewnym podaniu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu z pojedynczego inhalatora zdrowym osobom, farmakokinetyka każdego składnika była podobna do farmakokinetyki, jaką obserwowano, gdy każda substancja czynna była podawana jako skojarzenie flutykazonu furoinianu z wilanterolem lub skojarzenie umeklidynium z wilanterolem lub samego umeklidynium. Populacyjną analizę farmakokinetyczną dotyczącą FF/UMEC/VI przeprowadzono na podstawie połączonych danych farmakokinetycznych z trzech badań III fazy pochodzących od 821 pacjentów z POChP. Stężenia ogólnoustrojowe leku (C max i AUC w stanie stacjonarnym) FF, UMEC i VI po podaniu FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (potrójne skojarzenie) mieściły się w zakresie tych obserwowanych po podaniu FF/VI + UMEC z dwóch inhalatorów, podwójnych skojarzeń (FF/VI i UMEC/VI), a także po podaniu indywidualnym z pojedynczych inhalatorów (FF, UMEC i VI).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza kowariancji wykazała większy pozorny klirens FF (42%) przy porównywaniu FF/VI do FF/UMEC/VI; jednakże nie jest to uważane za istotne klinicznie. Wchłanianie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max flutykazonu furoinianu wystąpiło po 15 minutach. Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wyniosła 15,2%, głównie z powodu wchłaniania wdychanej części dawki dostarczanej do płuc, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem osiągnięto stan stacjonarny w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,6-krotną wartością kumulacji. Umeklidynium Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max umeklidynium wystąpiło po 5 minutach.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność umeklidynium po podaniu wziewnym wyniosła średnio 13%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium stan stacjonarny osiągnięto pomiędzy 7 a 10 dniem, z maksymalnie 1,5 do 2-krotną wartością kumulacji. Wilanterol Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max wilanterolu wystąpiło po 7 minutach. Bezwzględna biodostępność wilanterolu po podaniu wziewnym wyniosła 27%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,5-krotną wartością kumulacji. Dystrybucja Flutykazonu furoinian Po dożylnym podaniu flutykazonu furoinianu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 661 litrów. Flutykazonu furoinian ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio >99,6%. Umeklidynium Po dożylnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji wyniosła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po dożylnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 165 litrów. Wilanterol ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 94%. Metabolizm Flutykazonu furoinian W badaniach in vitro wykazano, że flutykazonu furoinianu u ludzi jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym flutykazonu furoinianu jest hydroliza grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacząco zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 – i beta 2 -adrenergicznych.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniu u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem, okres półtrwania flutykazonu furoinianu w osoczu, w końcowej fazie eliminacji wynosił średnio 24 godziny. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił średnio 15,1 godziny. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 65,4 litrów/godzinę. Wydalanie z moczem stanowiło około 2% dawki podanej dożylnie. Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian był u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm, przy czym metabolity wydalane były prawie wyłącznie z kałem, a poniżej 1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki zostało wydalone z moczem.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Umeklidynium Okres półtrwania umeklidynium w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin, z czego w stanie stacjonarnym od 3% do 4% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę. Po podaniu dożylnym około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z kałem, a około 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem. Wydalanie z kałem pochodnych leku po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie do żółci. Po podaniu doustnym, 92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone głównie z kałem. Mniej niż 1% podanej doustnie dawki (1% odzyskanej radioaktywności) zostało wydalone z moczem, co sugeruje pomijalne wchłanianie po podaniu doustnym. Wilanterol Okres półtrwania wilanterolu w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie wilanterolu, 70% dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem został oceniony na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych skutków wymagających dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem i umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem, które nie wykazały zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono badania dotyczące wiązania z białkami in vitro u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników i nie zaobserwowano klinicznie istotnych dowodów na zmiany w wiązaniu z białkami. Wpływ hemodializy nie był badany. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem oraz umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem. Flutykazonu furoinian z wilanterolem, składniki produktu Trelegy Ellipta, oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że w przypadku flutykazonu furoinianu ogólnoustrojowa ekspozycja była do trzech razy większa (FF 184 mikrogramy); dlatego pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali połowę dawki (FF 92 mikrogramy).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Po zastosowaniu tej dawki nie zaobserwowano wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale nie jest zalecane dostosowywanie dawki na podstawie czynności wątroby. Nie stwierdzono istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub wilanterol (C max i AUC). Nie oceniano wpływu umeklidynium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów W analizie farmakokinetyki populacyjnej oceniano również wpływ rasy, płci i masy ciała na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu. Szacowane wartości AUC (ss) flutykazonu furoinianu u 113 pacjentów z POChP z Japonii i pochodzenia wschodnioazjatyckiego, którzy otrzymywali FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (27% pacjentów), były średnio 30% większe w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak te większe wartości ogólnoustrojowej ekspozycji pozostają poniżej progu stężenia FF wywołującego zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i moczu, i nie są uważane za istotne klinicznie. Nie stwierdzono wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne umeklidynium lub wilanterolu u osób z POChP. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic wymagających dostosowania dawki w zależności od rasy, płci lub masy ciała u pacjentów stosujących flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol. W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu, obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Podawanie psom flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych lub ciężkich zaostrzeń związanych z oczekiwanym działaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu, stosowanych oddzielnie. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio 1,4-krotnie lub 2,9-krotnie większe od występującego u ludzi po dawce dobowej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, na podstawie AUC.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Umeklidynium Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio  20- lub  17-krotnie większe niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów, na podstawie AUC. Wilanterol Wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterol (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu, podawany wziewnie, powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy oraz w przysadce u szczurów.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy po narażeniu odpowiednio 0,9- lub 22-krotnie większym niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy, na podstawie AUC. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Nie wykazano niekorzystnego wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu na płodność samców i samic szczura. Flutykazonu furoinian Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych. Przy ekspozycji 6,6-krotnie większej, na podstawie AUC, niż po zastosowaniu klinicznie stosowanej u ludzi dawki dobowej 92 mikrogramy, nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Flutykazonu furoinian nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Umeklidynium Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików. W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 61-krotnie większa ekspozycja niż występująca po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn).
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po ekspozycji 62-krotnie większej niż występująca po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC. Wilanterol nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, beżowej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym, środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Dane farmaceutyczne
Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, tereftalanu polibutylenu, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 14 lub 30 dawkami (na 14 lub 30 dni stosowania). Na jednym pasku każde zagłębienie blistra zawiera flutykazonu furoinian, na drugim pasku każde zagłębienie blistra zawiera umeklidynium (w postaci bromku) i wilanterol (w postaci trifenylooctanu). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 90 (3 inhalatory po 30) dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Po inhalacji pacjent powinien wypłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Dane farmaceutyczne
Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu ‘zamkniętym’. Na etykiecie inhalatora i opakowaniu tekturowym w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej dawki leku lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.
CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosogardłaZapalenie górnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie gardła	Często Często Często CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym: wysypka, pokrzywka i świąd Anafilaksja	Niezbyt częstoRzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyZaburzenia smakuZawroty głowy	Często Niezbyt częstoNieznana

Leczeniez zastosowaniem umeklidyniowego bromku 55 μg	Badanie 12-tygodniowe Różnica w leczeniu1 95% Przedział ufności Wartość p	Badanie 24-tygodniowe Różnica w leczeniu1 95% Przedział ufności Wartość p
W porównaniuz placebo	127(52; 202)<0,001	115(76; 155)<0,001

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowychZapalenie zatok Zapalenie nosogardła Zapalenie gardłaZapalenie górnych dróg oddechowych	Często Często Często CzęstoCzęsto
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym: WysypkaAnafilaksja, obrzęk naczynioruchowy ipokrzywka	Niezbyt częstoRzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenie Zaburzenia smakuZawroty głowy	Często Niezbyt często Niezbyt częstoNieznana

Leczeniez zastosowaniem ANORO ELLIPTA55/22 μg	Różnica między metodami leczenia1 (95% przedziały ufności, wartość p)
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1)	Indeks TDI	Łączny wynikSGRQ	Stosowanie leku doraźnego3
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz placebo (N = 280)	167(128; 207)<0,001	1,2(0,7; 1,7)<0,001	-5,51(-7,88; -3,13)<0,001	-0,8(-1,3; -0,3) 0,001*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz umeklidynium 55 μg(N = 418)	52(17; 87)0,004	0,3(-0,2; 0,7)0,244	-0,82(-2,90; 1,27)0,441	-0,6(-1,0; -0,1) 0,014*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz wilanterolem 22 μg(N = 421)	95(60; 130)<0,001	0,4(-0,1; 0,8)0,117	-0,32(-2,41; 1,78)0,767	0,1(-0,3; 0,5)0,675
ANORO ELLIPTA(N = 454) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 451)(Badanie ZEP117115)	112(81; 144)<0,001	n/e	-2,10(-3,61; -0,59)0,006	-0,5(-0,7; -0,2)<0,001
ANORO ELLIPTA(N = 207) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 203)(Badanie DB2113360)	90(39; 141)<0,001	0,12(-0,4; 0,5)0,817	0,75(-2,12; 3,63)0,607	-0,7(-1,2; -0,1)0,022
ANORO ELLIPTA(N = 217) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 215)(Badanie DB2113374)	60(10; 109) 0,018*	-0,17(-2,85; 2,52)0,904	-0,6(-1,2; 0,0)0,069

	Trelegy Ellipta (N= 911)	BUD/FOR(N=899)	Różnica w leczeniu(95% CI)
Porównanie z BUD/FOR
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1)w tygodniu 24., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,142(0,0083)	-0,029(0,0085)	0,171(0,148; 0,194)

	TrelegyEllipta (N= 4151)	FF/VI(N=4134)	UMEC/VI(N=2070)	Różnica w leczeniu(95% CI)
PorównanieTrelegyz FF/VI	PorównanieTrelegyz UMEC/VI
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1) w tygodniu 52., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,094(0,004)	-0,003(0,004)	0,040(0,006)	0,0970,085; 0,109	0,0540,039; 0,069

Ipratropium – stosowanie u dzieci

Spis treści

Stosowanie leków u dzieci – dlaczego wymaga szczególnej ostrożności?

Ipratropium – zakres stosowania u dzieci

Roztwory do nebulizacji i aerozole wziewne

Dawkowanie ipratropium u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania ipratropium u dzieci – środki ostrożności i przeciwwskazania

Podsumowanie – ipratropium a bezpieczeństwo stosowania u dzieci

Pytania i odpowiedzi

Czy ipratropium można stosować u dzieci?

Jakie są przeciwwskazania do stosowania ipratropium u dzieci?

Czy są dostępne bezpieczne dawki ipratropium dla dzieci?

Czy ipratropium w połączeniu z innymi lekami jest bezpieczny dla dzieci?

Ipratropium w połączeniach z innymi substancjami

Ryzyko działań niepożądanych przy inhalacjach

Znaczenie właściwej techniki podawania leku

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Atrovent, roztwór do nebulizacji, 0,25 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Berodual, roztwór do nebulizacji, (0,5 mg + 0,25 mg)/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Wskazania do stosowania

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Dawkowanie

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Przeciwwskazania

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Berodual N, aerozol inhalacyjny, roztwór, (50 mcg + 21 mcg)/dawkę inh.
Specjalne środki ostrozności