Flutykazon – stosowanie u dzieci

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AVAMYS, 27,5 mikrogramów/dawkę aerozol do nosa, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka aerozolu zawiera 27,5 mikrogramów flutykazonu furoinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, zawiesina Biała zawiesina

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli, młodzież (w wieku 12 lat i starsi) i dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Avamys jest wskazany w leczeniu:  objawów alergicznego nieżytu nosa.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Flutykazonu furoinian w postaci aerozolu do nosa przeznaczony jest wyłącznie do podawania do nosa. W celu uzyskania pełnych korzyści terapeutycznych, zaleca się regularne stosowanie preparatu, zgodnie ze schematem jego dawkowania. Początek działania preparatu występuje po upływie 8 godzin od podania pierwszej dawki. Jednak osiągnięcie maksymalnego działania terapeutycznego może trwać nawet kilka dni, należy więc poinformować pacjenta, że zmniejszenie nasilenia objawów wymaga ciągłego, regularnego stosowania preparatu (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia powinien być dostosowany do czasu ekspozycji na alergen. Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi) Początkowo zaleca się stosowanie dwóch dawek aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa 110 mikrogramów).

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniego opanowania objawów, w leczeniu podtrzymującym można zmniejszyć dawkę i stosować jedną dawkę aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa 55 mikrogramów). Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Początkowo zaleca się stosowanie jednej dawki aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa 55 mikrogramów). U pacjentów, u których zastosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa 55 mikrogramów) nie spowoduje ustąpienia objawów, można podać po dwie dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa 110 mikrogramów). Po uzyskaniu odpowiedniej kontroli objawów, w leczeniu podtrzymującym zaleca się zmniejszenie dawki i stosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa 55 mikrogramów).

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.1 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie nie zostało dostatecznie ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W przypadku niewielkich lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 oraz 5.2). Dozownik z aerozolem do nosa należy wstrząsnąć przed użyciem. Dozownik jest przygotowany pierwszy raz do użycia przez naciśnięcie przycisku na boku co najmniej 6 razy (aż widoczna będzie jednolita mgiełka), trzymając go pionowo.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Powtórne przygotowanie dozownika (przez naciśnięcie pompki co najmniej 6 razy, aż widoczna będzie jednolita mgiełka) konieczne jest wyłącznie w przypadku, gdy przez 5 dni dozownik nie był zabezpieczony nasadką lub w przypadku, gdy aerozol do nosa nie był używany przez 30 dni lub dłużej. Po każdym użyciu należy oczyścić dozownik i założyć na niego nasadkę.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego Avamys.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Flutykazonu furoinian podlega nasilonemu metabolizmowi „pierwszego przejścia”, dlatego ekspozycja ogólnoustrojowa podawanego do nosa flutykazonu furoinianu u pacjentów z ciężką chorobą wątroby może być zmieniona (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zalecana jest ostrożność podczas leczenia takich pacjentów. Rytonawir Jednoczesne stosowanie z rytonawirem nie jest zalecane z powodu ryzyka zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej flutykazonu furoinianu (patrz punkt 4.5). Stosowanie donosowe kortykosteroidów może spowodować wystąpienie objawów ogólnoustrojowych, szczególnie w przypadku podawania leku w dużych dawkach, przez długi okres. Działanie to cechuje się zmiennością osobniczą i jest różne w zależności od rodzaju kortykosteroidu (patrz punkt 5.2). Stosowanie kortykosteroidów donosowych w dawkach większych niż zalecane może spowodować znaczące klinicznie zahamowanie czynności nadnerczy.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania dawek większych niż zalecane należy rozważyć zastosowanie dodatkowo kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo w okresie narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Stosowanie flutykazonu furoinianu w dawce 110 mikrogramów raz na dobę nie wiązało się z zahamowaniem czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś PPN) u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci. Jednak należy zmniejszyć dawkę flutykazonu furoinianu podawanego donosowo do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów nieżytu nosa. Tak jak w przypadku innych kortykosteroidów stosowanych do nosa, należy rozważyć całkowite obciążenie kortykosteroidami, jeżeli stosowane są jednocześnie inne przepisane kortykosteroidy. Zaobserwowano spowolnienie wzrostu u dzieci, u których stosowano donosowo niektóre kortykosteroidy w zalecanych dawkach. Zaleca się regularne pomiary wzrostu u dzieci leczonych długotrwale kortykosteroidami stosowanymi do nosa.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli stwierdza się spowolnienie wzrostu, należy zweryfikować leczenie i zmniejszyć dawkę kortykosteroidu stosowanego donosowo, jeśli to możliwe, do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów nieżytu nosa. Ponadto należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza pediatry (patrz punkt 5.1). W przypadku podejrzenia zaburzenia czynności nadnerczy, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których leki steroidowe stosowane ogólnoustrojowo zamieniane są na podawany donosowo flutykazonu furoinian. Avamys zawiera chlorek benzalkoniowy. Może on powodować podrażnienie błony śluzowej nosa.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Flutykazonu furoinian jest szybko eliminowany w wyniku nasilonego metabolizmu „pierwszego przejścia” z udziałem izoenzymu 3A4 cytochromu P450. Na podstawie wyników badań innych glikokortykosteroidów (flutykazonu propionian), metabolizowanych z udziałem CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru, ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu furoinianu i silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ nie można wykluczyć wystąpienia zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. W przeprowadzonym badaniu interakcji flutykazonu furoinianu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, większa liczba pacjentów miała mierzalne stężenia flutykazonu furoinianu w grupie otrzymującej ketokonazol (6 z 20), niż w grupie nie otrzymującej ketokonazolu (1 z 20).

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

To niewielkie zwiększenie ekspozycji nie powodowało statystycznie znaczącej różnicy w 24- godzinnych stężeniach kortyzolu pomiędzy obiema grupami (patrz punkt 4.4). Dane z badań indukcji oraz hamowania aktywności enzymów wskazują, że nie ma podstaw teoretycznych do przewidywanych interakcji metabolicznych pomiędzy flutykazonu furoinianem, a innymi związkami metabolizowanymi z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450, w istotnych z punktu widzenia klinicznego dawkach, podawanych donosowo. Z tego względu nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ocenę interakcji flutykazonu furoinianu z innymi lekami. 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania flutykazonu furoinianu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy powodują wady rozwojowe, w tym rozszczep podniebienia i opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki preparatu, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 5.2). Flutykazonu furoinian można stosować u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka. Nie wiadomo czy podawany do nosa flutykazonu furoinian przenika do mleka kobiecego. Stosowanie flutykazonu furoinianu u kobiet karmiących piersią można rozważyć jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flutykazonu furoinianu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących duże populacje pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1000) i bardzo rzadko (  1/10 000).

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia
Bardzo często	Krwawienie z nosa
Często	Owrzodzenie błony śluzowej nosa

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

Nasilenie krwawień z nosa było zazwyczaj niewielkie lub umiarkowane. U dorosłych oraz u młodzieży częstość występowania krwawień z nosa była większa w przypadku długotrwałego leczenia (dłużej niż 6 tygodni) niż w przypadku leczenia krótkotrwałego (do 6 tygodni). W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż 12 tygodni, prowadzonych w grupie dzieci, częstość występowania krwawień z nosa w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian była podobna, jak w grupie pacjentów otrzymujących placebo. 4.9 Przedawkowanie W badaniach biodostępności, w których podawano donosowo dawki do 2640 mikrogramów na dobę, przez trzy dni, nie obserwowano występowania objawów ogólnoustrojowych (patrz punkt 5.2). Ostre przedawkowanie z reguły nie wymaga leczenia, poza obserwacją pacjenta.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania flutykazonu furoinianu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy powodują wady rozwojowe, w tym rozszczep podniebienia i opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego. Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki preparatu, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 5.2). Flutykazonu furoinian można stosować u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka. Nie wiadomo czy podawany do nosa flutykazonu furoinian przenika do mleka kobiecego. Stosowanie flutykazonu furoinianu u kobiet karmiących piersią można rozważyć jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flutykazonu furoinianu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących duże populacje pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1000) i bardzo rzadko (  1/10 000).

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia
Bardzo często	Krwawienie z nosa
Często	Owrzodzenie błony śluzowej nosa

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Nasilenie krwawień z nosa było zazwyczaj niewielkie lub umiarkowane. U dorosłych oraz u młodzieży częstość występowania krwawień z nosa była większa w przypadku długotrwałego leczenia (dłużej niż 6 tygodni) niż w przypadku leczenia krótkotrwałego (do 6 tygodni). W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż 12 tygodni, prowadzonych w grupie dzieci, częstość występowania krwawień z nosa w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian była podobna, jak w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach biodostępności, w których podawano donosowo dawki do 2640 mikrogramów na dobę, przez trzy dni, nie obserwowano występowania objawów ogólnoustrojowych (patrz punkt 5.2). Ostre przedawkowanie z reguły nie wymaga leczenia, poza obserwacją pacjenta.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Kortykosteroidy. Kod ATC: R01AD12. Flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym, posiadającym bardzo duże powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego. Dane kliniczne: Sezonowy alergiczny nieżyt nosa u dorosłych oraz u młodzieży We wszystkich 4 badaniach wykazano, że zastosowanie flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, powodowało w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę w zakresie objawów ze strony nosa (obejmujących wyciek wodnistej wydzieliny z nosa, uczucie zatkania nosa, kichanie oraz uczucie swędzenia w nosie) oraz oczu (obejmujących świąd/pieczenie, łzawienie oraz zaczerwienienie oczu). Skuteczność produktu leczniczego utrzymywała się w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami podawanymi raz na dobę.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania terapeutycznego obserwowano już po 8 godzinach od podania pierwszej dawki, a dalszą poprawę obserwowano w ciągu kolejnych kilku dni. We wszystkich 4 badaniach flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa powodował znamienną poprawę w zakresie całkowitej odpowiedzi na leczenie, ocenianej przez pacjenta oraz poprawę zależnej od choroby jakości życia (ocenianej na podstawie kwestionariusza Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ). Całoroczny alergiczny nieżyt nosa u dorosłych oraz u młodzieży W obu badaniach wykazano, że w porównaniu z placebo, flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, znacząco zmniejsza objawy ze strony nosa, jak również poprawia całkowitą odpowiedź na leczenie ocenianą przez pacjentów.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu flutykazonu furoinian, podawany w dawce 110 mikrogramów w postaci aerozolu do nosa, raz na dobę znacząco poprawiał objawy ze strony oczu, jak również zależną od choroby jakość życia pacjentów (RQLQ), w porównaniu z placebo. Skuteczność produktu leczniczego utrzymywała się w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami podawanymi raz na dobę. Sezonowy i całoroczny alergiczny nieżyt nosa u dzieci: Sposób dawkowania u dzieci ustalony został na podstawie oceny danych dotyczących skuteczności, w populacji dzieci z alergicznym nieżytem nosa. W przypadku sezonowego alergicznego nieżytu nosa, skuteczne było podawanie flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, ale nie zaobserwowano jednak znaczącej różnicy pomiędzy zastosowaniem flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, w dawce 55 mikrogramów raz na dobę a placebo, w żadnym z punktów końcowych.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W całorocznym alergicznym nieżycie nosa, flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 55 mikrogramów raz na dobę wykazywał bardziej jednorodny profil skuteczności niż flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, w trakcie 4-tygodniowej obserwacji. Wyniki analiz typu post-hoc, przeprowadzonych po 6 i 12 tygodniach w tym badaniu, jak również w 6. tygodniowym badaniu wpływu na bezpieczeństwo, dotyczącym osi PPN, potwierdziły skuteczność flutykazonu furoinianu, podawanego w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę. Badanie trwające 6 tygodni, mające na celu ocenę wpływu stosowania flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, podawanego w dawce 110 mikrogramów raz na dobę na czynność nadnerczy u dzieci w wieku od 2 do 11 lat, wykazało, że stosowanie preparatu nie wpływa znamiennie na 24-godzinny profil stężenia kortyzolu, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kontrolowanego placebo badania knemometrycznego, dotyczącego flutykazonu furoinianu podawanego w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę nie wykazały klinicznie znaczącego wpływu na współczynnik wzrostu kończyny dolnej u dzieci (w wieku 6-11 lat), w krótkotrwałym okresie obserwacji. Sezonowy i całoroczny alergiczny nieżyt nosa u dzieci (w wieku poniżej 6 lat) Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przeprowadzono u 271 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat zarówno z sezonowym, jak i całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowj nosa, z których 176 pacjentów otrzymywało flutykazonu furoinian. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie nie zostało ustalone.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Flutykazonu furoinian podlega niecałkowitemu wchłanianiu i jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie oraz w jelicie w mechanizmie „pierwszego przejścia”, w wyniku czego jego działanie ogólnoustrojowe jest pomijalne. Podanie do nosa dawki 110 mikrogramów raz na dobę zazwyczaj nie prowadzi do pojawienia się mierzalnego stężenia leku w osoczu (< 10 pg/ml). Całkowita biodostępność flutykazonu furoinianu, podawanego do nosa wynosi 0,50 %, tak więc 1 mikrogram flutykazonu furoinianu będzie dostępny ogólnoustrojowo po podaniu dawki 110 mikrogramów (patrz punkt 4.9). Dystrybucja: Flutykazonu furoinian w ponad 99 % wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji flutykazonu furoinianu w stanie stacjonarnym wynosi średnio 608 l. Metabolizm: Flutykazonu furoinian jest szybko eliminowany z krwiobiegu (całkowity klirens osoczowy wynosi 58,7 l/h), głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie do nieaktywnego metabolitu 17  – karboksylowego (GW694301X), z udziałem enzymu CYP3A4 układu cytochromu P450.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza aktywnej formy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitu kwasu 17  -karboksylowego. Badania prowadzone w warunkach in vivo nie wykazały odłączania reszt furanokarboksylowych, prowadzącego do powstania flutykazonu. Wydalanie: Po podaniu doustnym lub dożylnym lek jest wydalany przede wszystkim z kałem, co wskazuje na wydzielanie flutykazonu furoinianu oraz jego metabolitów z żółcią. Okres półtrwania w fazie eliminacji, po podaniu dożylnym, wynosi średnio 15,1 godziny. Wydalanie z moczem stanowi około 1 % i 2 % dawki podanej odpowiednio doustnie lub dożylnie. Dzieci: U większości pacjentów stężenie flutykazonu furoinianu, podanego do nosa w dawce 110 mikrogramów raz na dobę jest niemierzalne (< 10 pg/ml). Mierzalne stężenia były obserwowane u 15,1 % dzieci, po donosowym podaniu 110 mikrogramów preparatu raz na dobę i tylko u 6,8 % dzieci, po podaniu 55 mikrogramów raz na dobę.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dowodów na większą częstość występowania mierzalnych stężeń flutykazonu furoinianu u młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat). Średnie stężenie flutykazonu furoinianu u tych pacjentów, po podaniu 55 mikrogramów wynosiło 18,4 pg/ml i 18,9 pg/ml, odpowiednio u pacjentów w wieku 2-5 lat i 6-11 lat. Po podaniu 110 mikrogramów, średnie stężenie flutykazonu furoinianu u tych pacjentów wynosiło 14,3 pg/ml i 14,4 pg/ml, odpowiednio u pacjentów w wieku 2-5 lat i 6-11 lat. Wartości te są zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych (w wieku powyżej 12 lat), u których średnie stężenie oznaczalnych stężeń wynosiło 15,4 pg/ml i 21,8 pg/ml po podaniu odpowiednio 55 mikrogramów i 110 mikrogramów. Pacjenci w podeszłym wieku: Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskano na stosunkowo nielicznej grupie pacjentów w podeszłym wieku (  65 lat, n=23/872; 2,6 %).

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania mierzalnych stężeń flutykazonu furoinianu u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zaburzenia czynności nerek: Flutykazonu furoinian nie jest wykrywalny w moczu zdrowych ochotników po podaniu donosowym. Mniej niż 1 % dawki jest wydalane z moczem, z tego względu nie wydaje się, aby farmakokinetyka flutykazonu furoinianu zmieniała się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: Brak danych dotyczących stosowania flutykazonu furoinianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu, w którym jednorazowo podawano 400 mikrogramów flutykazonu furoinianu w postaci inhalacji doustnej pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wykazano zwiększenie wartości C max (42 %) oraz AUC(0-  ) (172 %) oraz umiarkowane (średnio 23 %) zmniejszenie stężenia kortyzolu, w porównaniu z grupą zdrowych uczestników.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników tego badania, wydaje się, że donosowe podanie 110 mikrogramów flutykazonu furoinianu pacjentowi z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie spowoduje zahamowania wydzielania kortyzolu. Nie wydaje się, aby umiarkowane zaburzenia czynności wątroby było przyczyną wystąpienia istotnych z punktu widzenia klinicznego efektów po podaniu zwykle stosowanej dawki u dorosłych. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na flutykazonu furoinian jest prawdopodobnie zwiększona u tych pacjentów.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki ogólnych badań toksykologicznych były podobne do obserwowanych dla innych glikokortykosteroidów i są związane z nasiloną aktywnością kliniczną. Te wyniki nie wydają się istotne dla ludzi otrzymujących zalecane dawki donosowo, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności nie obserwowano działania genotoksycznego flutykazonu furoinianu. Ponadto nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania guzów w dwuletnich badaniach inhalacyjnych u szczurów i myszy.

CHPL leku Avamys, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glukoza bezwodna Celuloza dyspersyjna Polisorbat 80 Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres trwałości po pierwszym użyciu: 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Avamys, aerozol do nosa jest umieszczony w prawie białej plastikowej obudowie z okienkiem wskazującym ilość dawek, z jasnoniebieskim przyciskiem dozującym i nasadką, która zawiera blokadę. Plastikowa obudowa zawiera zawiesinę do nosa w butelce z oranżowego szkła Typu 1, wyposażonej w pompkę dozującą. Produkt leczniczy jest dostępny w trzech wielkościach opakowań: 30, 60 i 120 dawek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Relvar Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu i 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu i 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka dostarczona zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z żółtą osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma Relvar Ellipta jest wskazany do systematycznego leczenia astmy u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego beta 2 -mimetyku i wziewnego kortykosteroidu:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą astmy mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego, wziewnego beta 2 -mimetyku, stosowanego doraźnie.  u pacjentów, u których astma jest odpowiednio kontrolowana za pomocą kortykosteroidu wziewnego stosowanego z długo działającym beta 2 -mimetykiem. POChP (Przewlekła obturacyjna choroba płuc) Relvar Ellipta jest wskazany w objawowym leczeniu dorosłych z POChP z FEV 1 <70% wartości należnej (po podaniu leku rozszerzającego oskrzela), z zaostrzeniami w wywiadzie pomimo regularnego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Astma U pacjentów z astmą należy stosować produkt Relvar Ellipta o mocy zawierającej dawkę flutykazonu furoinianu (FF) dostosowaną do ciężkości ich choroby. Należy wziąć pod uwagę, że u pacjentów z astmą dawka 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu (FF) raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (FP) dwa razy na dobę, podczas gdy dawka 200 mikrogramów FF raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 500 mikrogramów FP dwa razy na dobę. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie wziewnego kortykosteroidu w dawce małej do średniej w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, jako dawkę początkową należy rozważyć jedną inhalację produktu leczniczego Relvar Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jeśli kontrola astmy u pacjenta jest niewystarczająca podczas stosowania dawki produktu leczniczego Relvar Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, dawkę można zwiększyć do 184 mikrogramów / 22 mikrogramy, co może zapewnić dodatkową poprawę kontroli astmy. Pacjentów należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, aby dawka flutykazonu furoinianu z wilanterolem, którą otrzymuje pacjent była dawką optymalną. Dawkę można zmienić tylko na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie większej dawki wziewnego kortykosteroidu w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, należy rozważyć zastosowanie dawki produktu leczniczego Relvar Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjenci zwykle odczuwają poprawę czynności płuc w ciągu 15 minut od inhalacji produktu leczniczego Relvar Ellipta.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jednakże pacjentów należy poinformować, że regularne, codzienne stosowanie produktu jest niezbędne do utrzymania kontroli objawów astmy, i że należy kontynuować stosowanie nawet, gdy objawy ustąpiły. Jeśli objawy wystąpią w okresie pomiędzy dawkami, należy zastosować krótko działający, wziewny beta 2 -mimetyk w celu uzyskania doraźnej poprawy. Dzieci w wieku poniżej 12 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Relvar Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat w leczeniu astmy. Nie należy stosować produktu leczniczego Relvar Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2. POChP Dorośli w wieku 18 lat i powyżej Jedna inhalacja Relvar Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę. Relvar Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy nie jest wskazany u pacjentów z POChP.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Nie ma żadnych dodatkowych korzyści ze stosowania dawki 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do dawki 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i istnieje zwiększone ryzyko zapalenia płuc i wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kortykosteroidów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci zwykle odczuwają poprawę czynności płuc w ciągu 16-17 minut po inhalacji produktu leczniczego Relvar Ellipta. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Relvar Ellipta u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badania dotyczące pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wskazują na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego na flutykazonu furoinian (zarówno C max i AUC) (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z kortykosteroidami może być większe. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawka maksymalna to 92 mikrogramy / 22 mikrogramy (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Relvar Ellipta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta. Należy go stosować codziennie o tej samej porze. Ostateczną decyzję, czy dawkę należy stosować rano czy wieczorem, należy pozostawić lekarzowi. Po inhalacji pacjenci powinni przepłukać jamę ustną wodą bez połykania. W razie pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jeśli inhalator jest przechowywany w lodówce, przed użyciem należy pozostawić go w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę. Przed pierwszym użyciem inhalatora, nie ma potrzeby sprawdzania, czy działa poprawnie, ani przygotowywania go do użycia w szczególny sposób. Należy przestrzegać instrukcji „krok po kroku”. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z zasobnika, pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym". Na etykiecie inhalatora w polu występującym po określeniu „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Przedstawiona poniżej szczegółowa instrukcja stosowania inhalatora Ellipta zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora Ellipta zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). Instrukcja stosowania 1. Należy przeczytać przed rozpoczęciem stosowania Gdy pokrywa inhalatora Ellipta jest otwierana i zamykana bez inhalacji produktu leczniczego, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe, dodatkowe zastosowanie produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

2. Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora dopiero wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Inhalatorem nie wolno wstrząsać. Należy przesunąć pokrywę w dół, aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika dawek nie zmniejszyło się po usłyszeniu „kliknięcia” oznacza to, że inhalator nie dostarczy produktu leczniczego i należy zwrócić się do farmaceuty po poradę.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

3. Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać z dala od ust i wykonać wydech aż do granicy odczuwalnego komfortu. Nie wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie blokować palcami wlotu powietrza podczas użycia.  Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (co najmniej 3-4 sekundy)  Wyjąć inhalator z ust  Wykonać spokojny i delikatny wydech. Kształt ustnika jest tak wyprofilowany, aby pasował do ust. Nie blokować palcami wlotu powietrza.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego, ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. 4. Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pogorszenie kontroli choroby Flutykazonu furoinianu z wilanterolem nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy lub zaostrzenia POChP. W tym celu konieczne jest zastosowanie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów, świadczy o pogorszeniu kontroli choroby i lekarz powinien zweryfikować leczenie takiego pacjenta. Nie należy przerywać leczenia flutykazonu furoinianem z wilanterolem w astmie lub POChP bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Podczas leczenia z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z wilanterolem mogą wystąpić zaostrzenia i zdarzenia niepożądane związane z astmą.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Relvar Ellipta nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu leku może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagle nasilającym się świszczącym oddechem. Należy niezwłocznie zastosować krótko działający, wziewny lek rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Relvar Ellipta, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. Zaburzenia czynności układu krążenia Podczas stosowania sympatykomimetycznych produktów leczniczych, w tym produktu Relvar Ellipta, mogą występować zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu kontrolowanym placebo u osób z umiarkowaną postacią POChP i chorobą układu krążenia w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia, nie stwierdzono zwiększenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących furoinian flutykazonu z wilanterolem w porównaniu z placebo (patrz punkt 5.1). Jednakże flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką chorobą układu krążenia lub z zaburzeniami rytmu serca, z nadczynnością tarczycy, z niewyrównaną hipokaliemią lub u pacjentów z predyspozycją do występowania małych stężeń jonów potasowych w surowicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, należy stosować dawkę 92 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćma, jaskra i dużo rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z gruźlicą płuc lub u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów. Hiperglikemia Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych ze względu na różnice miedzy produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Zapalenie płuc u pacjentów z astmą Przypadki zapalenia płuc u pacjentów z astmą występowały często podczas stosowania większych dawek. Liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z astmą przyjmujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy była większa, w porównaniu do tych otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy lub placebo (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie zidentyfikowano czynników ryzyka. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta 2 -adrenergiczne, chyba że istnieją ważne przyczyny uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4 w wątrobie.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir oraz produktami zawierającymi kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu interakcji z inhibitorami CYP3A4 z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QTcF. Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie wilanterolu z werapamilem, który jest silnym inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, u osób zdrowych w klinicznym badaniu farmakologicznym nie wykazało znaczącego wpływu na farmakokinetykę wilanterolu. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem glikoproteiny P i flutykazonu furoinianem.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie innych leków sympatykomimetycznych (pojedynczo lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane flutykazonu furoinianu z wilanterolem. Produktu leczniczego Relvar Ellipta nie należy stosować w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działającego agonistę receptora beta 2 -adrenergicznego. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu u kobiet w ciąży. Stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Istnieją niewystarczające dane dotyczące przenikania flutykazonu furoinianu lub trifenylooctanu wilanterolu i (lub) ich metabolitów do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu na płodność (patrz punkt 5.3) .

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian ani wilanterol nie wpływają lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do określenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z flutykazonu furoinianem i wilanterolem wykorzystano dane pochodzące z dużych badań klinicznych dotyczących astmy i POChP. Do badań klinicznych dotyczących astmy, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych, włączono w sumie 7034 pacjentów. Do badań klinicznych dotyczących POChP, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych, włączono w sumie 6237 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi flutykazonu furoinianu i wilanterolu były ból głowy i zapalenie nosogardzieli. Z wyjątkiem zapalenia płuc i złamań, profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z astmą i POChP. W trakcie badań klinicznych, zapalenie płuc i złamania były częściej obserwowane u pacjentów z POChP.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000) i bardzo rzadko (  1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc* Zakażenie górnych dróg oddechowych Zapalenie oskrzeli GrypaKandydoza jamy ustnej i gardła	Często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypkai pokrzywka	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenie	Bardzo częstoRzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Skurcze dodatkoweKołatanie sercaTachykardia	Niezbyt częstoRzadko Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie nosogardzieli Ból jamy ustnej i gardła Zapalenie zatok Zapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosaKaszelBezgłosParadoksalny skurcz oskrzeli	Bardzo często CzęstoRzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból plecówZłamania kości**Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Często

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

*, ** Patrz poniżej ‘Opis wybranych działań niepożądanych’ Opis wybranych działań niepożądanych *Zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) W zintegrowanej analizie dwóch badań o tej samej konstrukcji, trwających jeden rok każde, z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, SD 13%) , u których wystąpiło zaostrzenie w poprzednim roku (n = 3255), liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 97,9 w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI) w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy; 85,7 w grupie pacjentów otrzymujących FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 42,3 w grupie pacjentów otrzymujących wilanterol (VI) w dawce 22 mikrogramy. W przypadku ciężkiego zapalenia płuc analogiczna liczba zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła odpowiednio 33,6, 35,5 i 7,6, podczas gdy w przypadku poważnego zapalenia płuc liczba odpowiadających zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła 35,1 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, 42,9 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 12,1 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

I na koniec, skorygowana o wartości ekspozycji, częstość występowania przypadków śmiertelnego zapalenia płuc wynosiła 8,8 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, w porównaniu z 1,5 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 0 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy. W kontrolowanym placebo badaniu (SUMMIT) u osób z umiarkowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 60%, SD 6%), i chorobą układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby układu sercowo- naczyniowego, częstość występowania zapalenia płuc u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI), flutykazonu furoinian (FF), wilanterol (VI) i placebo określono odpowiednio: jako zdarzenia niepożądane (6%, 5%, 4%, 5%); jako ciężkie zdarzenia niepożądane (3%, 4%, 3%, 3%); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc stwierdzono odpowiednio (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) to odpowiednio: zdarzenia niepożądane (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); ciężkie zdarzenia niepożądane (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

W zintegrowanej analizie 11 badań dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość występowania zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 18,4 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do 9,6 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 8,0 w grupie placebo. **Złamania W dwóch 12 miesięcznych badaniach o tej samej konstrukcji w sumie u 3255 pacjentów z POChP częstość złamań kości była ogólnie mała we wszystkich grupach, z większą częstością we wszystkich grupach otrzymujących Relvar Ellipta (2%) w porównaniu z grupą otrzymującą wilanterol w dawce 22 mikrogramy (<1 %). Choć złamań w grupach otrzymujących Relvar Ellipta było więcej w porównaniu do grupy otrzymującej wilanterol w dawce 22 mikrogramy, złamania zwykle związane ze stosowaniem kortykosteroidów (np.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

kompresja rdzenia kręgowego / złamania kręgów piersiowych, złamania kości biodrowej i panewki stawu biodrowego) występowały u mniej niż 1% pacjentów z grup leczonych produktem Relvar Ellipta i wilanterolem. W badaniu SUMMIT częstość występowania wszystkich zdarzeń dotyczących złamań u pacjentów otrzymujących FF/VI, FF, VI i placebo wyniosła 2% w każdym ramieniu; złamania zwykle związane ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (ICS) stanowiły mniej niż 1% w każdym ramieniu. Skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) dla wszystkich zdarzeń dotyczących złamań to odpowiednio 13,6; 12,8; 13,2; 11,5; a dla zdarzeń dotyczących złamań zwykle związanych ze stosowaniem ICS to odpowiednio 3,4; 3,9; 2,4; 2,1. W zintegrowanej analizie 11 badań klinicznych dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość złamań wynosiła <1%, i zwykle związane były one z urazem.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedmiotowe i podmiotowe objawy Przedawkowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem może wywoływać objawy związane z działaniem poszczególnych składników, w tym obserwowane w przypadku przedawkowania innych agonistów receptora beta 2 i zgodne ze znanymi działaniami grupy wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie reagują na leczenie podtrzymujące. Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie powinno być zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zgodnie z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK10 Mechanizm działania Flutykazonu furoinian i wilanterol należą do dwóch grup leków (syntetyczny kortykosteroid i selektywny, długo działający agonista receptora beta 2 ). Działania farmakodynamiczne Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy astmy i POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np. eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin biorących udział w reakcji zapalnej). Wilanterolu trifenylooctan Wilanterolu trifenylooctan jest selektywnym, długo działającym agonistą receptora beta 2 (LABA).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakologiczne działania agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, w tym trifenylooctanu wilanterolu, przynajmniej w części wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Między kortykosteroidami i LABA występują oddziaływania na poziomie molekularnym, w wyniku których steroidy aktywują gen receptora beta 2 , zwiększając wrażliwość i liczbę receptorów, a LABA wstępnie aktywują receptor glikokortykosteroidowy dla dalszej aktywacji w obecności steroidu, i nasilają translokację do jądra komórki.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Te synergiczne interakcje znajdują odzwierciedlenie w zwiększonym działaniu przeciwzapalnym, co wykazano in vitro i in vivo dla różnych komórek zapalnych związanych z patofizjologią zarówno astmy, jak i POChP. W komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej u osób z POChP, obserwowano większe działanie przeciwzapalne w obecności skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem w porównaniu z samym flutykazonu furoinianem w stężeniach osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych. Wzmocnione działanie przeciwzapalne składnika LABA było podobne do uzyskanego w przypadku stosowania innych skojarzeń ICS/LABA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Astma W trzech podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach III fazy (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) o różnym czasie trwania, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów stosowano ICS (wziewny kortykosteroid) z lub bez LABA przez co najmniej 12 tygodni przed 1. wizytą. W badaniu HZA106837 u wszystkich pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zaostrzenie wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów w roku poprzedzającym 1. wizytę. Podczas 12-tygodniowego badania HZA106827 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 201] i FF w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 205]) w porównaniu z placebo raz na dobę [n = 203]. Podczas 24-tygodniowego badania HZA106829 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 197] i FF w dawce 184 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 194]), w porównaniu do FP w dawce 500 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 195].

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach HZA106827 i HZA106829 skojarzonymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były zmiana FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) na koniec okresu leczenia względem wartości początkowej przy 1. wizycie w poradni (przed zastosowaniem leku rozszerzającego oskrzela i podaniem dawki) u wszystkich badanych i średnia ważona serii FEV 1 w ciągu 0-24 godzin obliczana po podaniu dawki w podgrupie osób na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. Wyniki uzyskane w tych badaniach dla pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych są opisane w tabeli 1. Tabela 1 – Wyniki pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych w badaniach HZA106827 i HZA106829

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Numer badania	HZA106829	HZA106827
Dawka leczniczaFF/VI* (mikrogramy)	FF/VI 184 / 22raz na dobę vs FF 184 raz nadobę	FF/VI 184 / 22raz na dobę vs FP 500 dwa razyna dobę	FF/VI 92 / 22raz na dobę vs FF 92 raz nadobę	FF/VI 92 / 22 raz na dobę vs placebo raz nadobę
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1) od wartości początkowej do ostatniej dokonanej obserwacji (LOCF)
Różnica w leczeniu	193 ml	210 ml	36 ml	172 ml
wartość p	p<0,001	p<0,001	p=0,405	p<0,001
(95% CI)	(108; 277)	(127; 294)	(-48; 120)	(87; 258)
Średnia ważona serii FEV1 w ciągu 0-24 godzin po podaniu dawki
Różnica w leczeniu	136 ml	206 ml	116 ml	302 ml
wartość p	p=0,048	p=0,003	p=0,06	p<0,001
(95% CI)	(1; 270)	(73; 339)	(-5; 236)	(178; 426)

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
Różnica w leczeniu wartość p(95% CI)	11,7% p<0,001(4,9; 18,4)	6,3% p=0,067(-0,4; 13,1)	10,6%p<0,001(4,3; 16,8)	19,3%p<0,001(13,0; 25,6)
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bezobjawowych
Różnica w leczeniu	8,4%	4,9%	12,1%	18,0%
wartość p	p=0,010	p=0,137	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(2,0; 14,8)	(-1,6; 11,3)	(6,2; 18,1)	(12,0; 23,9)
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej(AM PEF)
Różnica w leczeniu	33,5 l/min	32,9 l/min	14,6 l/min	33,3 l/min
wartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,3; 41,7)	(24,8; 41,1)	(7,9; 21,3)	(26,5; 40,0)
Zmiana szczytowego wieczornego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej(PM PEF)
Różnica w leczeniu	30,7 l/min	26,2 l/min	12,3 l/min	28,2 l/min
wartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,5; 38,9)	(18,0; 34,3)	(5,8; 18,8)	(21,7; 34,8)

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*FF/VI = flutykazonu furoinian z wilanterolem Czas trwania leczenia w badaniu HZA106837 był zmienny (od minimum 24 tygodni do maksymalnie 76 tygodni, z czego większość pacjentów leczono przez co najmniej 52 tygodnie). W badaniu HZA106837 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 1009] lub FF w dawce 92 mikrogramy [n = 1010], oba podawane raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania HZA106837 był czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy. Ciężkie zaostrzenie astmy było definiowane jako zaostrzenie astmy, wymagające stosowania kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub konieczność wizyty w oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Skorygowaną średnią zmianę od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) oceniano również jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HZA106837 ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zmniejszyło się o 20% w porównaniu z FF w dawce 92 mikrogramy w monoterapii (współczynnik ryzyka 0,795, p = 0,036 95% CI 0,642; 0,985). Częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u jednego pacjenta na rok wynosiła 0,19 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 5 lat) i 0,14 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 7 lat). Stosunek częstości zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy wynosił 0,755 (95% CI 0,603; 0,945).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stanowi to 25% zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów leczonych flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do tych leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p = 0,014). 24-godzinne działanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez cały, roczny okres leczenia bez oznak utraty skuteczności (brak tachyfilaksji). U pacjentów stosujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w sposób stały uzyskiwano poprawę od 83 ml do 95 ml FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) w tygodniach 12., 36. i 52. i punkcie końcowym w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p <0,001 95% CI: 52, 126 ml w punkcie końcowym). Czterdzieści cztery procent pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy było dobrze kontrolowanych (ACQ7 ≤0,75) na koniec leczenia w porównaniu z 36% pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (p<0,001 95% CI 1,23 i 1,82).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania porównawcze ze skojarzeniem salmeterolu z flutykazonu propionianem W 24-tygodniowym badaniu (HZA113091) u pacjentów dorosłych i młodzieży z niekontrolowaną, przewlekłą astmą zarówno w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę wieczorem, jak i salmeterol z flutykazonu propionianem podawany w dawce 50 mikrogramów / 250 mikrogramów dwa razy na dobę wykazano poprawę czynności płuc w porównaniu do początku badania. Skorygowane średnie zmian od wartości początkowej FEV 1 jako średnie ważone wartości FEV 1 w okresie 0-24 godzin wynoszące 341 ml (flutykazonu furoinian z wilanterolem) i 377 ml (salmeterol z flutykazonu propionianem) wykazały ogólną poprawę czynności płuc w ciągu 24 godzin dla obu rodzajów leczenia. Skorygowana średnia różnica wyników leczenia wynosząca -37 ml między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,162).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w skorygowanej średniej wynosząca -19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) pomiędzy średnimi wartościami LS zmiany od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) uzyskanymi u osób z grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem (281 ml) i u osób z grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem (300 ml), nie była statystycznie istotna (p = 0,485). 24-tygodniowe randomizowane badanie (201378), z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy równoległej przeprowadzono, aby wykazać równoważność (z marginesem -100 ml dla zmiany FEV 1 w stosunku do wartości początkowej – trough FEV 1 ) flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanymi raz na dobę i salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę u dorosłych i młodzieży, u których astma była dobrze kontrolowana po 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby z zastosowaniem salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę (N = 1504).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że czynność płuc u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej FF/VI raz na dobę jest porównywalna do uzyskanej u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem dwa razy na dobę [różnica w stosunku do wartości początkowej FEV 1 +19 ml (95% CI: -11, 49)]. Nie prowadzono badań porównawczych, z zastosowaniem skojarzenia flutykazonu propionianu z salmeterolem ani z innymi skojarzeniami ICS z LABA, mających na celu odpowiednie porównanie działania w zaostrzeniach astmy. Flutykazonu furoinian stosowany w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (FFA112059), oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 114] oraz flutykazonu propionianu w dawce 250 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 114] w porównaniu do placebo [n = 115] u pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą (wizyta decydująca o włączeniu do badania) musieli przyjmować wziewny kortykosteroid (ICS) w stałej dawce i niedozwolone było przyjmowanie długo działających agonistów receptora beta (LABA) w ciągu 4 tygodni od 1. wizyty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od wartości początkowej w czasie wizyty w poradni (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i początkowej dawki) FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) do wartości obserwowanych na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. W 24. tygodniu badania w grupach otrzymujących flutykazonu furoinian (FF) i flutykazonu propionian (FP) wartość FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) zwiększyła się odpowiednio o 146 ml (95% CI: 36; 257 ml, p = 0,009) i 145 ml (95% CI: 33; 257 ml, p = 0,011), w porównaniu do placebo.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących FF i FP odnotowano zwiększenie odsetka dla 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków odpowiednio o 14,8% (95% CI: 6,9; 22,7, p <0,001) i 17,9% (95% CI: 10,0; 25,7, p <0,001), w porównaniu do placebo. Badanie prowokacji alergenem W naprzemiennym czterogrupowym badaniu kontrolowanym placebo z podaniem wielokrotnym (HZA113126) oceniane było ochronne działanie na oskrzela flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy we wczesnej i późnej fazie reakcji astmatycznej na wziewny alergen u pacjentów z łagodną astmą. Pacjenci byli przydzieleni losowo do grup otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian (FF) z wilanterolem (VI) w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, FF w dawce 92 mikrogramy, wilanterolu w dawce 22 mikrogramy lub placebo raz na dobę przez 21 dni, a następnie narażani na prowokację alergenem po 1 godzinie od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanymi alergenami były roztocza kurzu domowego, sierść kota lub pyłek brzozy; wybór został oparty na indywidualnych badaniach przesiewowych. Serie pomiarów FEV 1 porównano z wartościami przed narażeniem na alergen uzyskanymi po inhalacji soli fizjologicznej (wartość początkowa). Podsumowując, największe oddziaływanie we wczesnej reakcji astmatycznej obserwowano w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu z grupą otrzymującą tylko flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy lub grupą otrzymującą tylko wilanterol w dawce 22 mikrogramy. Zarówno podawanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, jak i samego flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy praktycznie powodowało zniesienie późnej reakcji astmatycznej w porównaniu z podawaniem samego wilanterolu.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zapewniał znacznie większą ochronę przed nadreaktywnością oskrzeli wywołaną alergenem w porównaniu z monoterapiami flutykazonu furoinianem i wilanterolem, w prowokacji metacholiną w badaniu w dniu 22. Badanie dotyczące ochronnego działania na oskrzela i oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) Ochronne działanie FF na oskrzela i oś HPA w porównaniu z FP lub budezonidem (BUD) oceniano w kontrolowanym placebo, badaniu naprzemiennym (crossover study) (203162) eskalacji dawki wielokrotnej u 54 osób dorosłych z astmą w wywiadzie, charakteryzującą się nadwrażliwością dróg oddechowych i FEV 1 ≥65% wartości należnej. Pacjentów przydzielano losowo do jednego lub dwóch okresów leczenia, obejmujących pięć 7-dniowych faz zwiększania dawki FF (25, 100, 200, 400, 800 mikrogramów na dobę), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 mikrogramów na dobę), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 mikrogramów na dobę) lub placebo.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Po każdej fazie zwiększania dawki oceniano działanie ochronne na oskrzela poprzez ocenę nadwrażliwości dróg oddechowych na adenozyny-5'-monofosforan (AMP) (prowokacyjne stężenie powodujące ≥20% zmniejszenie FEV 1 [AMP PC20]) i 24-godzinną średnią ważoną stężenia kortyzolu w osoczu. W zatwierdzonych zakresach dawek terapeutycznych stosowanych w astmie wartości AMP PC20 (mg/ml) i hamowanie wydzielania kortyzolu (%) wynosiły odpowiednio od 81 do 116 mg/ml i od 7% do 14% w przypadku FF (100 do 200 mikrogramów na dobę), od 20 do 76 mg/ml i od 7% do 50% dla FP (200 do 2000 mikrogramów na dobę) i od 24 do 54 mg/ml i od 13% do 44% dla BUD (400 do 1600 mikrogramów na dobę). Przewlekła obturacyjna choroba płuc Program badań klinicznych POChP obejmował jedno 12-tygodniowe badanie (HZC113107), dwa 6 miesięczne badania (HZC112206, HZC112207), dwa roczne (HZC102970, HZC102871) i jedno trwające >1 rok badanie (SUMMIT).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Były to randomizowane badania kontrolowane u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. W badaniach tych oceniano czynność płuc, nasilenie duszności i występowanie zaostrzeń stopnia umiarkowanego i ciężkiego. Badania 6-miesięczne HZC112206 i HZC112207 były 24-tygodniowymi, randomizowanymi badaniami z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z zastosowaniem równoległych grup, porównującymi działanie skojarzenia wilanterolu i flutykazonu furoinianu, każdego z nich osobno i placebo. W badaniu HZC112206 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy [n = 206] i flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 206] w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy [n = 206], wilanterolem w dawce 22 mikrogramy [n = 205] i placebo (n = 207), wszystkie podawane raz na dobę.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HZC112207 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 204] i flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 205] w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy [n = 204], flutykazonu furoinianem w dawce 184 mikrogramy [n = 203] i wilanterolem w dawce 22 mikrogramy [n = 203] oraz placebo [n = 205], wszystkie podawane raz na dobę. Kryterium włączenia u wszystkich pacjentów były: historia palenia co najmniej 10 paczkolat w wywiadzie; stosunek FEV 1 /FVC po podaniu salbutamolu mniejszy lub równy 0,70; FEV 1 po podaniu salbutamolu mniejsza lub równa 70% wartości należnej i  2 stopień duszności (skala 0-4) w zmodyfikowanej skali nasilenia duszności (ang. Modified Medical Research Council, mMRC) w badaniach przesiewowych.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przesiewowych średnie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wynosiły odpowiednio 42,6% i 43,6% wartości należnej, a średnie odwracalności wynosiły odpowiednio 15,9% i 12,0%, w badaniu HZC112206 i HZC112207. Dwoma pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były średnie ważone oznaczeń FEV 1 od zera do 4 godzin od podania leku w dniu 168. oraz różnica wartości FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) oznaczanych w dniu 169., w odniesieniu do wartości początkowych badania przed podaniem pierwszej dawki. W zintegrowanej analizie obu badań wykazano, że flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy powodował znaczącą klinicznie poprawę czynności płuc. W dniu 169. flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i wilanterol powodowały zwiększenie skorygowanej średniej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) odpowiednio o 129 ml (95% CI: 91; 167 ml, p <0,001) i 83 ml (95% CI: 46; 121 ml, p <0,001), w porównaniu do placebo.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zwiększenie FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) było większe o 46 ml w porównaniu do uzyskanego w grupie wilanterolu (95% CI: 8, 83 ml, p = 0,017). W dniu 168. wzrost skorygowanej średniej, średniej ważonej FEV 1 w grupach otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i wilanterol w okresie 0-4 godzin wynosił odpowiednio 193 ml (95% CI: 156; 230 ml, p <0,001) i 145 ml (95% CI: 108; 181 ml, p <0,001), w porównaniu do placebo. Podawanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zwiększało wartości skorygowanej średniej, średniej ważonej FEV 1 w okresie 0-4 godzin o 148 ml w porównaniu do podawanego samego flutykazonu furoinianu (95% CI: 112; 184 ml, p <0,001).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania 12-miesięczne HZC102970 i HZC102871 były 52-tygodniowymi, randomizowanymi badaniami z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem równoległych grup, porównującymi wpływ flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy z wilanterolem w dawce 22 mikrogramy, wszystkie podawane raz dobę, na roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich u pacjentów z POChP z paleniem tytoniu, co najmniej 10 paczkolat w wywiadzie i stosunku FEV 1 /FVC po podaniu salbutamolu mniejszym lub równym 0,70; FEV 1 po podaniu salbutamolu mniejszą lub równą 70% wartości należnej i udokumentowaną historią co najmniej 1 zaostrzenia POChP, wymagającego zastosowania antybiotyku i (lub) doustnych kortykosteroidów lub hospitalizacji w okresie 12 miesięcy przed 1. wizytą.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania zaostrzeń o stopniu umiarkowanym i ciężkim. Zaostrzenia umiarkowane do ciężkich zostały zdefiniowane jako objawy zaostrzenia wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i (lub) antybiotyków lub hospitalizacji. W obu badaniach występował 4-tygodniowy okres wstępny, podczas którego wszyscy uczestnicy otrzymywali otwarcie oznakowany etykietą salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów / 250 mikrogramów dwa razy na dobę w celu standaryzacji farmakoterapii POChP i stabilizacji choroby przed przydzieleniem losowym do zaślepionego badania trwającego 52 tygodnie. Przed okresem wstępnym, pacjenci przerwali przyjmowanie leków wcześniej stosowanych w POChP z wyjątkiem krótko działających leków rozszerzających oskrzela.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W całym okresie badania stosowanie innych wziewnych długo działających leków rozszerzających oskrzela (agonistów receptora beta 2 i antagonistów receptora cholinergicznego), produktów będących skojarzeniem ipratropium z salbutamolem, doustnych beta 2 -agonistów i preparatów teofiliny było zabronione. Stosowanie doustnych kortykosteroidów i antybiotyków było dozwolone w doraźnym leczeniu zaostrzeń POChP z zachowaniem specyficznych wytycznych dotyczących stosowania. W okresie badania pacjenci stosowali salbutamol w razie potrzeby. Wyniki obu badań wykazały, że leczenie flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę zmniejsza roczną częstość występowania umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z wilanterolem (tabela 2). Tabela 2: Analiza częstości zaostrzeń po 12 miesiącach leczenia

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	HZC102970	HZC102871	HZC102970 i HZC102871połączone
Wilanterol(n=409)	Flutykazonufuroinianz wilanterole m 92 / 22(n=403)	Wilanterol(n=409)	Flutykazonufuroinianz wilanterole m 92 / 22(n=403)	Wilanterol(n=818)	Flutykazonufuroinianz wilanterole m 92 / 22(n=806)
Zaostrzenia umiarkowane i ciężkie
Skorygowanaśrednia częstościrocznej	1,14	0,90	1,05	0,70	1,11	0,81
Częstość
w porównaniu
z wilanterolem	0,79	0,66	0,73
95% CI	(0,64; 0,97)	(0,54; 0,81)	(0,63; 0,84)
Wartość p	0,024	<0,001	<0,001
% zmniejszenia	21	34	27
95% CI	(3; 36)	(19; 46)	(16; 37)
Bezwzględna
różnica w liczbie
wystąpień
w ciągu roku
w porównaniu
z wilanterolem	0,24	0,36	0,30
95% CI	(0,03; 0,41)	(0,20; 0,48)	(0,18; 0,41)
Czas do
pierwszego
zaostrzenia:
Ryzyko względne	0,80	0,72	0,76
(95% CI)	(0,66; 0,99)	(0,59; 0,89)	(0,66; 0,88)
% zmniejszenia
ryzyka	20	28	24
Wartość p	0,036	0,002	p<0,001

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W zintegrowanej analizie badań HZC102970 i HZC102871 w 52. tygodniu, zaobserwowano poprawę podczas stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównywaniu z wilanterolem w dawce 22 mikrogramy, w skorygowanej średniej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) (42 ml, 95% CI: 19; 64 ml, p <0,001). 24-godzinne działanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem rozszerzające oskrzela utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres trwającego rok leczenia i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (brak tachyfilaksji). W sumie w dwóch badaniach łącznie u 2009 (62%) pacjentów stwierdzono w badaniach przesiewowych choroby układu krążenia w wywiadzie lub czynniki ryzyka ich występowania. Częstość występowania w wywiadzie chorób układu krążenia lub czynników ryzyka ich występowania była podobna we wszystkich grupach pacjentów, u których najczęściej występowało nadciśnienie tętnicze (46%), a w następnej kolejności hipercholesterolemia (29%) i cukrzyca (12%).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej podgrupie obserwowano podobne zmniejszenie częstości zaostrzeń stopnia umiarkowanego i ciężkiego, w porównaniu do całej populacji. U pacjentów z chorobą układu krążenia w wywiadzie lub czynnikami ryzyka, stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawkach odpowiednio 92 mikrogramy i 22 mikrogramy powodowało znaczne zmniejszenie częstości występowania w ciągu roku umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z wilanterolem (skorygowana średnia roczna częstość wynosiła odpowiednio 0,83 i 1,18, tj. zmniejszenie o 30% (95% CI 16; 42%, p <0,001). Poprawa była również obserwowana w tej podgrupie w 52. tygodniu zestawiając flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawkach odpowiednio 92 mikrogramy i 22 mikrogramy w porównaniu z wilanterolem 22 mikrogramy w skorygowanej średniej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) (44 ml 95% CI: 15, 73 ml, (p = 0,003)).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania trwające > 1 roku SUMMIT był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą oceniającym wpływ stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92/22 mikrogramy na przeżycie w porównaniu z placebo u 16485 osób. Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność ogólna, a drugorzędowym punktem końcowym było złożenie zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon w trakcie leczenia z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, niestabilna dławica piersiowa lub przemijający napad niedokrwienny). Przed randomizacją, pacjenci musieli zaprzestać przyjmowania wcześniej stosowanych leków na POChP, w tym długo działających leków rozszerzających oskrzela stosowanych z wziewnymi kortykosteroidami (28%), długo działających leków rozszerzających oskrzela (11%) i samych kortykosteroidów wziewnych (4%).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestników badania losowo przydzielono do grup otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy, wilanterol w dawce 22 mikrogramy lub placebo przez średnio 1,7 roku (SD = 0,9 roku). W badaniu brały udział osoby z umiarkowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 60%, SD 6%) i chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego. W ciągu 12 miesięcy przed badaniem u 61% badanych nie zgłoszono zaostrzenia POChP, a 39% badanych osób zgłosiło ≥1 umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP. Śmiertelność ogólna wynosiła: u pacjentów otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian z wilanterolem: 6,0%; placebo: 6,7%; flutykazonu furoinian: 6,1%; wilanterol: 6,4%.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana wartość narażenia na śmierć wszystkich przypadków na 100 pacjentolat (%/rok) wynosiła: u pacjentów otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian z wilanterolem: 3,1%/rok; placebo: 3,5%/rok; flutykazonu furoinian: 3,2%/rok; i wilanterol: 3,4%/rok. Ryzyko śmiertelności w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem nie różniło się istotnie w porównaniu z grupami otrzymującymi odpowiednio: placebo (HR 0,88; 95% CI: 0,74 do 1,04, p=0,137), flutykazonu furoinian (HR 0,96; 95% CI: 0,81 do 1,15, p = 0,681) lub wilanterol (HR 0,91;95% CI: 0,77 do 1,09, p=0,299). Ryzyko wystąpienia złożonego zdarzenia sercowo-naczyniowego w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem nie różniło się istotnie w porównaniu z grupami otrzymującymi odpowiednio placebo (HR 0,93; 95% CI: 0,75 do 1,14), flutykazonu furoinian (HR 1,03; 95% CI: 0,83 do 1,28) lub wilanterol (HR 0,94; 95% CI: 0,76 do 1,16).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania porównawcze ze skojarzeniem salmeterolu z flutykazonu propionianem W 12-tygodniowym badaniu (HZC113107) u pacjentów z POChP wykazano poprawę czynności płuc w porównaniu do wartości początkowej zarówno w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę rano, jak i w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów / 500 mikrogramów dwa razy na dobę. Skorygowana średnia poprawy w wyniku leczenia w porównaniu z wartościami początkowymi jako średnia ważona FEV 1 w okresie 0-24 godzin wyniosła 130 ml (flutykazonu furoinianu z wilanterolem) i 108 ml (salmeterol z FP ) wykazując ogólną poprawę czynności płuc w ciągu 24 godzin dla obu sposobów leczenia. Skorygowana średnia różnicy leczenia o 22 ml (95% CI: -18; 63 ml) między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,282). Skorygowana średnia zmiany od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) w dniu 85.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

wynosiła 111 ml w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem i 88 ml w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem; różnica 23 ml (95% CI: -20, 66) pomiędzy leczonymi grupami nie była klinicznie znacząca lub istotna statystycznie (p=0,294). Nie prowadzono porównawczych badań ze skojarzeniem FP z salmeterolem ani innymi powszechnie stosowanymi lekami rozszerzającymi oskrzela w celu odpowiedniego porównania działania w zaostrzeniach POChP. Dzieci i młodzież Astma Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu (FF) w skojarzeniu z wilanterolem (VI) podawanych raz na dobę w porównaniu z FF podawanym raz na dobę w leczeniu astmy u dzieci w wieku od 5 do 11 lat oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie i 1-tygodniowym okresie obserwacji (HZA107116) z udziałem 673 pacjentów z niekontrolowaną astmą, przyjmujących wziewne kortykosteroidy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali stabilne leczenie astmy [krótko działający agonista receptora beta lub krótko działający antagonista receptora muskarynowego, podawane z inhalatora oraz wziewny kortykosteroid (ICS)] przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą. Podczas istniejącego leczenia astmy pacjenci mieli objawy (tj. pozostawali niekontrolowani). Pacjenci byli leczeni flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy (337 pacjentów) lub flutykazonu furoinianem w dawce 46 mikrogramów (336 pacjentów). U dwóch pacjentów, po jednym w każdym ramieniu, nie można było ocenić skuteczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, w okresie od 1. do 12. tygodnia leczenia, w porannym szczytowym przepływie wydechowym (PEF) przed podaniem dawki (tj. minimalnym), rejestrowana codziennie, za pomocą elektronicznego dzienniczka pacjenta (różnica między skojarzeniem FF/VI a FF).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia dzieci w wieku od 5 do 11 lat w tygodniach od 1. do 12., była drugorzędowym punktem końcowym. Nie stwierdzono różnic w skuteczności pomiędzy FF/VI w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy a FF w dawce 46 mikrogramów (Tabela 3). Podczas tego badania nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem. Tabela 3: Wyniki pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu HZA107116

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie od 1. do 12.	Flutykazonufuroinian/Wilanterol* n=336	Flutykazonu furoinian* n=335
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (AM PEF (l/min))
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	12,0 (1,86)	8,8 (1,86)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	3,2
(95% CI), wartość p	(-2,0; 8,4), p=0,228
Drugorzędowy punkt końcowy
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	27,1 (1,75)	25,8 (1,75)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	1,3
(95% CI), wartość p	(-3,6; 6,2), p=0,614

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pacjenci otrzymywali FF/VI w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy raz na dobę w porównaniu do FF w dawce 46 mikrogramów raz na dobę, LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy; N = liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); (Wszyscy ITT: 337 otrzymujących FF/VI i 336 otrzymujących FF) Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Relvar Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu i wilanterolu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wynosiła średnio, odpowiednio 15,2% i 27,3%. Biodostępność po podaniu doustnym zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu była mała, średnio odpowiednio 1,26% i <2%. Biorąc pod uwagę tę małą biodostępność po podaniu doustnym, ogólnoustrojowa ekspozycja na flutykazonu furoinian oraz wilanterol po wziewnym podaniu jest przede wszystkim zależna od wchłaniania wziewnej części dawki dostarczanej do płuc. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol ulegają szybkiej dystrybucji do tkanek ze średnią objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą odpowiednio 661 l i 165 l. Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol mają małe powinowactwo do krwinek czerwonych.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio odpowiednio >99,6% i 93,9%. In vitro nie stwierdzono zmniejszenia stopnia wiązania z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek lub wątroby. Flutykazonu furoinian i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp), jednak jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie flutykazonu furoinianu i wilanterolu z inhibitorami P-gp wpływało na ogólnoustrojowe narażenie na flutykazonu furoinianu lub wilanterol, ponieważ są to cząsteczki dobrze wchłaniane. Biotranformacja Z danych z badań in vitro wynika, że metabolizm zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu u ludzi zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Flutykazonu furoinian jest metabolizowany głównie poprzez hydrolizę grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wilanterol jest metabolizowany głównie przez O-dealkilację do szeregu metabolitów ze znacznie zmniejszoną aktywnością agonistyczną w stosunku do receptorów  1 i  2 . Wydalanie Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian jest u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi prawie wyłącznie z kałem, poniżej <1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki wydalane jest z moczem. Po podaniu doustnym wilanterol był wydalany u ludzi głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi z moczem i kałem, odpowiednio około 70% i 30% podanej doustnie dawki znakowanej radioaktywnie. Po jednorazowym podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem okres półtrwania wilanterolu w fazie eliminacji wynosi średnio 2,5 godziny. Efektywny okres półtrwania kumulowanego wilanterolu, jaki został ustalony po podawaniu wziewnym wielokrotnych dawek wilanterolu 25 mikrogramów, wynosi 16,0 godzin u osób z astmą i 21,3 godziny u osób z POChP.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych) nie ma zaleceń modyfikacji dawek. Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem badano u dzieci w wieku od 5 do 11 lat, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. (patrz punkt 4.2). Nie określono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu i wilanterolu określono w badaniach III fazy w POChP i astmie. Brak dowodów wpływu wieku (od 12 do 84 lat) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu u pacjentów z astmą. Nie było dowodów wpływu wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu u pacjentów z POChP, natomiast nastąpiło zwiększenie (37%) AUC (0-24) wilanterolu w obserwowanym przedziale wiekowym od 41 do 84 lat.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku (w wieku 84 lat) o niskiej masie ciała (35 kg) przewidywane AUC (0-24) wilanterolu jest większe o 35% od oczekiwanego w populacji pacjentów z POChP w wieku 60 lat i masie ciała 70 kg, podczas gdy C max nie uległo zmianie. Znaczenie kliniczne tych różnic jest mało prawdopodobne. U pacjentów w podeszłym wieku z astmą i u pacjentów w podeszłym wieku z POChP nie ma zaleceń modyfikacji dawek. Zaburzenia czynności nerek W farmakologicznym badaniu klinicznym flutykazonu furoinianu z wilanterolem wykazano, że ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie powodowała znaczącego zwiększenia narażenia na flutykazonu furoinian lub wilanterol lub wystąpienia bardziej widocznych ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów lub agonistów receptora beta 2 w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wpływ hemodializ nie był badany.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu wielokrotnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nastąpiło zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (do trzech razy, mierzone przez AUC (0–24) ) u osób z niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh; flutykazonu furoinian / wilanterol w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy) wiązało się ze zmniejszeniem średnio o 34% stężenia kortyzolu w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi. Dawka znormalizowana ekspozycji ogólnoustrojowej flutykazonu furoinianu była podobna u osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wielokrotnym podawaniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nie nastąpiło znaczące zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na wilanterol (C max i AUC) u osób z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). Nie było żadnego istotnego klinicznie wpływu skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem na ogólnoustrojowe działanie beta-adrenergiczne (częstość akcji serca lub stężenie potasu w surowicy) u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (wilanterol, 22 mikrogramy) lub z ciężką niewydolnością wątroby (wilanterol, 12,5 mikrograma) w porównaniu z osobami zdrowymi. Inne szczególne populacje pacjentów U pacjentów z astmą, oszacowane wartości AUC (0-24) flutykazonu furoinianu u pacjentów z Azji Wschodniej, Japonii i Azji Południowo-Wschodniej (12-13% pacjentów) były średnio 33% do 53% większe w porównaniu do innych ras.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak nie ma dowodów na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego w tej populacji związanego z większym dobowym wydzielaniem kortyzolu do moczu. Przeciętnie, przewidywane wartości C max wilanterolu są od 220 do 287% większe, a wartości AUC (0-24) u pacjentów z Azji są porównywalne do uzyskiwanych u osób z innych grup rasowych. Jednak, nie ma dowodów, że większe C max wilanterolu powodowało klinicznie istotny wpływu na częstość akcji serca. U pacjentów z POChP szacunkowe wartości AUC (0-24) flutykazonu furoinianu u pacjentów z Azji Wschodniej, Japonii i Azji Południowo-Wschodniej (13-14% pacjentów) były średnio 23% do 30% większe w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Jednak nie ma dowodów na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego w tej populacji związanego z większym dobowym wydzielaniem kortyzolu do moczu. Nie stwierdzono wpływu rasy na szacunkowe parametry farmakokinetyczne wilanterolu u osób z POChP.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć, masa ciała i BMI Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej badań III fazy z udziałem 1213 pacjentów z astmą (712 kobiet) oraz 1225 pacjentów z POChP (392 kobiety) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z udziałem 856 pacjentów z astmą (500 kobiet) oraz 1091 pacjentów z POChP (340 kobiet) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę wilanterolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci, masy ciała lub BMI.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu lub wilanterolu obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Podawanie flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na dawki podobne do dawek maksymalnych stosowanych u ludzi. Wilanterolu trifenylooctan W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterolu (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i w przysadce u szczurów. Nie obserwowano zwiększenia częstości, na podstawie AUC, występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na 1,2-lub 30-krotnie większe dawki od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Flutykazonu furoinian Działania widoczne po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem u szczurów były podobne do obserwowanych po podaniu samego flutykazonu furoinianu. Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy narażeniu około 3-krotnie, na podstawie AUC, większym niż po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Wilanterolu trifenylooctan Nie wykazano działania teratogennego trifenylooctanu wilanterolu u szczurów. W badaniach inhalacyjnych u królików trifenylooctan wilanterolu powodował działania podobne do tych obserwowanych w przypadku innych agonistów receptora beta 2 (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie / malrotacja kończyn). Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 84-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi. Ani flutykazonu furoinian, ani trifenylooctan wilanterolu nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność lub na rozwój przed i po porodzie u szczurów.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, żółtej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalanu, styrenu akrylonitryl-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej, które dostarczają łącznie 14 lub 30 dawek (na 14 lub 30 dni stosowania). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Relvar Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 184 mikrogramy flutykazonu furoinianu i 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu) Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 200 mikrogramów flutykazonu furoinianu i 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka dostarczana zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z żółtą osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma Relvar Ellipta jest wskazany do systematycznego leczenia astmy u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego beta 2 -mimetyku i wziewnego kortykosteroidu:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą astmy mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego, wziewnego beta 2 -mimetyku, stosowanego doraźnie.  u pacjentów, u których astma jest odpowiednio kontrolowana za pomocą kortykosteroidu wziewnego stosowanego z długo działającym beta 2 -mimetykiem.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Astma U pacjentów z astmą należy stosować produkt Relvar Ellipta o mocy zawierającej dawkę flutykazonu furoinianu (FF) dostosowaną do ciężkości ich choroby. Należy wziąć pod uwagę, że u pacjentów z astmą dawka 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu (FF) raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (FP) dwa razy na dobę, podczas gdy dawka 200 mikrogramów FF raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 500 mikrogramów FP dwa razy na dobę. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie wziewnego kortykosteroidu w dawce małej do średniej w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, jako dawkę początkową należy rozważyć jedną inhalację produktu leczniczego Relvar Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jeśli kontrola astmy u pacjenta jest niewystarczająca podczas stosowania dawki produktu leczniczego Relvar Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, dawkę można zwiększyć do 184 mikrogramów / 22 mikrogramy, co może zapewnić dodatkową poprawę kontroli astmy. Pacjentów należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, aby dawka flutykazonu furoinianu z wilanterolem, którą otrzymuje pacjent była dawką optymalną. Dawkę można zmienić tylko na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie większej dawki wziewnego kortykosteroidu w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, należy rozważyć zastosowanie dawki produktu leczniczego Relvar Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjenci zwykle odczuwają poprawę czynności płuc w ciągu 15 minut od inhalacji produktu leczniczego Relvar Ellipta.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jednakże pacjentów należy poinformować, że regularne, codzienne stosowanie produktu jest niezbędne do utrzymania kontroli objawów astmy, i że należy kontynuować stosowanie nawet, gdy objawy ustąpiły. Jeśli objawy wystąpią w okresie pomiędzy dawkami, należy zastosować krótko działający, wziewny beta 2 -mimetyk w celu uzyskania doraźnej poprawy. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Relvar Ellipta to 184 mikrogramy/ 22 mikrogramy raz na dobę. Dzieci w wieku poniżej 12 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Relvar Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat w leczeniu astmy. Nie należy stosować produktu leczniczego Relvar Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badania dotyczące pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wskazują na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego na flutykazonu furoinian (zarówno C max i AUC) (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z kortykosteroidami może być większe. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawka maksymalna to 92 mikrogramy / 22 mikrogramy (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Relvar Ellipta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta. Należy go stosować codziennie o tej samej porze. Ostateczną decyzję, czy dawkę należy stosować rano czy wieczorem należy pozostawić lekarzowi.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Po inhalacji pacjenci powinni przepłukać jamę ustną wodą bez połykania. W razie pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze. Jeśli inhalator jest przechowywany w lodówce przed użyciem należy pozostawić go w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę. Przed pierwszym użyciem inhalatora, nie ma potrzeby sprawdzania, czy działa poprawnie, ani przygotowywania go do użycia w szczególny sposób. Należy przestrzegać instrukcji „krok po kroku”. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z zasobnika, pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym".

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Na etykiecie inhalatora w polu występującym po określeniu „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Przedstawiona poniżej szczegółowa instrukcja stosowania inhalatora Ellipta zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora Ellipta zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). Instrukcja stosowania 1. Należy przeczytać przed rozpoczęciem stosowania Gdy pokrywa inhalatora Ellipta jest otwierana i zamykana bez inhalacji produktu leczniczego, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe, dodatkowe zastosowanie produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

2. Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora dopiero wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Inhalatorem nie wolno wstrząsać. Należy przesunąć pokrywę w dół, aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika dawek nie zmniejszyło się po usłyszeniu „kliknięcia” oznacza to, że inhalator nie dostarczy leku i należy zwrócić się do farmaceuty po poradę.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

3. Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać z dala od ust i wykonać wydech aż do granicy odczuwalnego komfortu. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie blokować palcami wlotu powietrza podczas użycia. Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe(na co najmniej 3-4 sekundy)  Wyjąć inhalator z ust  Wykonać spokojny i delikatny wydech. Kształt ustnika jest tak wyprofilowany, aby pasował do ust. Nie blokować palcami wlotu powietrza.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego, ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. 4. Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pogorszenie kontroli choroby Flutykazonu furoinianu z wilanterolem nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celu konieczne jest zastosowanie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów, świadczy o pogorszeniu kontroli choroby i lekarz powinien zweryfikować leczenie takiego pacjenta. Nie należy przerywać leczenia flutykazonu furoinianem z wilanterolem w astmie bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Podczas leczenia z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z wilanterolem mogą wystąpić zaostrzenia i zdarzenia niepożądane związane z astmą. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Relvar Ellipta nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu leku może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagle nasilającym się świszczącym oddechem. Należy niezwłocznie zastosować krótko działający, wziewny lek rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Relvar Ellipta, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. Zaburzenia czynności układu krążenia Podczas stosowania sympatykomimetycznych produktów leczniczych, w tym produktu Relvar Ellipta mogą występować zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe. W badaniu kontrolowanym placebo u osób z umiarkowaną postacią POChP i chorobą układu krążenia w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia, nie stwierdzono zwiększenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących furoinian flutykazonu z wilanterolem w porównaniu z placebo.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką chorobą układu krążenia lub z zaburzeniami rytmu serca, z nadczynnością tarczycy, z niewyrównaną hipokaliemią lub u pacjentów z predyspozycją do występowania małych stężeń jonów potasowych w surowicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, należy stosować dawkę 92 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2). Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćma, jaskra i dużo rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z gruźlicą płuc lub u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych ze względu na różnice miedzy produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Zapalenie płuc u pacjentów z astmą Przypadki zapalenia płuc u pacjentów z astmą występowały często podczas stosowania większych dawek. Liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z astmą przyjmujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy była większa, w porównaniu do tych otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy lub placebo (patrz punkt 4.8). Nie zidentyfikowano czynników ryzyka. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta 2 -adrenergiczne, chyba że istnieją ważne przyczyny uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4 w wątrobie.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir oraz produktami zawierającymi kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu interakcji z inhibitorami CYP3A4 z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0- t ) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QTcF. Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie wilanterolu z werapamilem, który jest silnym inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 u osób zdrowych w klinicznym badaniu farmakologicznym nie wykazało znaczącego wpływu na farmakokinetykę wilanterolu. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem glikoproteiny P i flutykazonu furoinianem.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie innych leków sympatykomimetycznych (pojedynczo lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane flutykazonu furoinianu z wilanterolem. Produktu leczniczego Relvar Ellipta nie należy stosować w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działającego agonistę receptora beta 2 -adrenergicznego. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu u kobiet w ciąży. Stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Istnieją niewystarczające dane dotyczące przenikania flutykazonu furoinianu lub trifenylooctanu wilanterolu i (lub) ich metabolitów do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu na płodność (patrz punkt 5.3) .

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian ani wilanterol nie wpływają lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do określenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z flutykazonu furoinianem i wilanterolem wykorzystano dane pochodzące z dużych badań klinicznych dotyczących astmy i POChP. Do badań klinicznych dotyczących astmy, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych, włączono w sumie 7034 pacjentów. Do badań klinicznych dotyczących POChP, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych włączono w sumie 6237 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi flutykazonu furoinianu i wilanterolu były ból głowy i zapalenie nosogardzieli. Z wyjątkiem zapalenia płuc i złamań, profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z astmą i POChP. W trakcie badań klinicznych, zapalenie płuc i złamania były częściej obserwowane u pacjentów z POChP.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000) i bardzo rzadko (  1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc* Zakażenie górnych dróg oddechowych Zapalenie oskrzeli GrypaKandydoza jamy ustnej i gardła	Często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypkai pokrzywka	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenia	Bardzo częstoRzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Skurcze dodatkoweKołatanie sercaTachykardia	Niezbyt częstoRzadko Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie nosogardzieli Ból jamy ustnej i gardła Zapalenie zatok Zapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosaKaszelBezgłosParadoksalny skurcz oskrzeli	Bardzo często CzęstoRzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból plecówZłamania kości** Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Gorączka	Często

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

*,** Patrz poniżej ‘Opis wybranych działań niepożądanych’ Opis wybranych działań niepożądanych *Zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) W zintegrowanej analizie dwóch badań o tej samej konstrukcji, trwających jeden rok każde, z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, SD 13%) , u których wystąpiło zaostrzenie w poprzednim roku (n = 3255), liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 97,9 w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI) w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy; 85,7 w grupie pacjentów otrzymujących FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 42,3 w grupie pacjentów otrzymujących wilanterol (VI) w dawce 22 mikrogramy. W przypadku ciężkiego zapalenia płuc analogiczna liczba zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła odpowiednio 33,6, 35,5 i 7,6, podczas gdy w przypadku poważnego zapalenia płuc liczba odpowiadających zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła 35,1 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, 42,9 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 12,1 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

I na koniec, skorygowana o wartości ekspozycji, częstość występowania przypadków śmiertelnego zapalenia płuc wynosiła 8,8 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, w porównaniu z 1,5 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 0 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy. W kontrolowanym placebo badaniu (SUMMIT) u osób z umiarkowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 60%, SD 6%), i chorobą układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby układu sercowo- naczyniowego, częstość występowania zapalenia płuc u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI), flutykazonu furoinian (FF), wilanterol (VI) i placebo określono odpowiednio: jako zdarzenia niepożądane (6%, 5%, 4%, 5%); jako ciężkie zdarzenia niepożądane (3%, 4%, 3%, 3%); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc stwierdzono odpowiednio (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) to odpowiednio: zdarzenia niepożądane (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); ciężkie zdarzenia niepożądane (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

W zintegrowanej analizie 11 badań dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość występowania zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 18,4 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do 9,6 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 8,0 w grupie placebo. **Złamania W dwóch 12 miesięcznych badaniach o tej samej konstrukcji w sumie u 3255 pacjentów z POChP częstość złamań kości była ogólnie mała we wszystkich grupach, z większą częstością we wszystkich grupach otrzymujących Relvar Ellipta (2%) w porównaniu z grupą otrzymującą wilanterol w dawce 22 mikrogramy (<1 %). Choć złamań w grupach otrzymujących Relvar Ellipta było więcej w porównaniu do grupy otrzymującej wilanterol w dawce 22 mikrogramy, złamania zwykle związane ze stosowaniem kortykosteroidów (np.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

kompresja rdzenia kręgowego / złamania kręgów piersiowych, złamania kości biodrowej i panewki stawu biodrowego) występowały u mniej niż 1% pacjentów z grup leczonych produktem Relvar Ellipta i wilanterolem. W badaniu SUMMIT częstość występowania wszystkich zdarzeń dotyczących złamań u pacjentów otrzymujących FF/VI, FF, VI i placebo wyniosła 2% w każdym ramieniu; złamania zwykle związane ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (ICS) stanowiły mniej niż 1% w każdym ramieniu. Skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) dla wszystkich zdarzeń dotyczących złamań to odpowiednio 13,6; 12,8; 13,2;11,5; a dla zdarzeń dotyczących złamań zwykle związanych ze stosowaniem ICS to odpowiednio 3,4; 3,9; 2,4; 2,1. W zintegrowanej analizie 11 badań klinicznych dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość złamań wynosiła <1%, i zwykle związane były one z urazem.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedmiotowe i podmiotowe objawy Przedawkowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem może wywoływać objawy związane z działaniem poszczególnych składników, w tym obserwowane w przypadku przedawkowania innych agonistów receptora beta 2 i zgodne ze znanymi działaniami grupy wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie reagują na leczenie podtrzymujące. Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie powinno być zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zgodnie z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK10 Mechanizm działania Flutykazonu furoinian i wilanterol należą do dwóch grup leków (syntetyczny kortykosteroid i selektywny, długo działający agonista receptora beta 2 ). Działania farmakodynamiczne Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy astmy i POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np. eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin biorących udział w reakcji zapalnej). Wilanterolu trifenylooctan Wilanterolu trifenylooctan jest selektywnym, długo działającym agonistą receptora beta 2 (LABA).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakologiczne działania agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, w tym trifenylooctanu wilanterolu, przynajmniej w części wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno -3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Między kortykosteroidami i LABA występują oddziaływania na poziomie molekularnym, w wyniku których steroidy aktywują gen receptora beta 2 , zwiększając wrażliwość i liczbę receptorów, a LABA wstępnie aktywują receptor glikokortykosteroidowy dla dalszej aktywacji w obecności steroidu, i nasilają translokację do jądra komórki.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Te synergiczne interakcje znajdują odzwierciedlenie w zwiększonym działaniu przeciwzapalnym, co wykazano in vitro i in vivo dla różnych komórek zapalnych związanych z patofizjologią zarówno astmy, jak i POChP. W komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej u osób z POChP, obserwowano większe działanie przeciwzapalne w obecności skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem w porównaniu z samym flutykazonu furoinianem w stężeniach osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych. Wzmocnione działanie przeciwzapalne składnika LABA było podobne do uzyskanego w przypadku stosowania innych skojarzeń ICS/LABA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Astma W trzech podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach III fazy (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) o różnym czasie trwania, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów stosowano ICS (wziewny kortykosteroid) z lub bez LABA przez co najmniej 12 tygodni przed 1. wizytą. W badaniu HZA106837 u wszystkich pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zaostrzenie wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów w roku poprzedzającym 1. wizytę. Podczas 12-tygodniowego badania HZA106827, oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 201] i FF w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 205]) w porównaniu z placebo raz na dobę [n = 203]. Podczas 24-tygodniowego badania HZA106829 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 197] i FF w dawce 184 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 194]), w porównaniu do FP w dawce 500 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 195].

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach HZA106827 i HZA106829 skojarzonymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były zmiana FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) na koniec okresu leczenia względem wartości początkowej przy 1. wizycie w poradni (przed zastosowaniem leku rozszerzającego oskrzela i podaniem dawki) u wszystkich badanych i średnia ważona serii FEV 1 w ciągu 0-24 godzin obliczana po podaniu dawki w podgrupie osób na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. Wyniki uzyskane w tych badaniach dla pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych są opisane w tabeli 1. Tabela 1 – Wyniki pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych w badaniach HZA106827 i HZA106829

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Numer badania.	HZA106829	HZA106827
Dawka leczniczaFF/VI* (mikrogramy)	FF/VI 184 / 22raz na dobę vsFF 184 raz na dobę	FF/VI 184 / 22raz na dobę vsFP 500 dwa razy na dobę	FF/VI 92 / 22raz na dobę vsFF 92 raz na dobę	FF/VI 92 / 22 raz na dobę vs placebo raz nadobę
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1) od wartości początkowej do ostatniej dokonanej obserwacji(LOCF)
Różnica w leczeniu	193 ml	210 ml	36 ml	172 ml
wartość p	p<0,001	p<0,001	p=0,405	p<0,001
(95% CI)	(108; 277)	(127; 294)	(-48; 120)	(87; 258)
Średnia ważona serii FEV1 w ciągu 0-24 godzin po podaniu dawki
Różnica w leczeniu	136 ml	206 ml	116 ml	302 ml
wartość p	p=0,048	p=0,003	p=0,06	p<0,001
(95% CI)	(1; 270)	(73; 339)	(-5; 236)	(178; 426)
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
Różnica w leczeniu	11,7%	6,3%	10,6%	19,3%
wartość p	p<0,001	p=0,067	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(4,9; 18,4)	(-0,4; 13,1)	(4,3; 16,8)	(13,0; 25,6)
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bezobjawowych
Różnica w leczeniu	8,4%	4,9%	12,1%	18,0%
wartość p	p=0,010	p=0,137	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(2,0; 14,8)	(-1,6; 11,3)	(6,2; 18,1)	(12,0; 23,9)
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (AM PEF)
Różnica w leczeniu	33,5 l/min	32,9 l/min	14,6 l/min	33,3 l/min
wartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,3; 41,7)	(24,8; 41,1)	(7,9; 21,3)	(26,5; 40,0)
Zmiana szczytowego wieczornego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (PM PEF)
Różnica w leczeniu	30,7 l/min	26,2 l/min	12,3 l/min	28,2 l/min
wartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,5; 38,9)	(18,0; 34,3)	(5,8; 18,8)	(21,7; 34,8)

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*FF/VI = flutykazonu furoinian z wilanterolem Czas trwania leczenia w badaniu HZA106837 był zmienny (od minimum 24 tygodni do maksymalnie 76 tygodni, z czego większość pacjentów leczono przez co najmniej 52 tygodnie). W badaniu HZA106837 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 1009] lub FF w dawce 92 mikrogramy [n = 1010], oba podawane raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania HZA106837 był czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy. Ciężkie zaostrzenie astmy było definiowane jako zaostrzenie astmy, wymagające stosowania kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub konieczność wizyty w oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Skorygowaną średnią zmianę od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) oceniano również jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HZA106837 ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zmniejszyło się o 20% w porównaniu z FF w dawce 92 mikrogramy w monoterapii (współczynnik ryzyka 0,795, p = 0,036 95% CI 0,642; 0,985). Częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u jednego pacjenta na rok wynosiła 0,19 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 5 lat) i 0,14 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy/ 22 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 7 lat). Stosunek częstości zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy wynosił 0,755 (95% CI 0,603; 0,945).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stanowi to 25% zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów leczonych flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do tych leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p = 0,014). 24-godzinne działanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez cały, roczny okres leczenia bez oznak utraty skuteczności (brak tachyfilaksji). U pacjentów stosujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w sposób stały uzyskiwano poprawę od 83 ml do 95 ml FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) w tygodniach 12., 36. i 52. i punkcie końcowym w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p <0,001 95% CI: 52, 126 ml w punkcie końcowym). Czterdzieści cztery procent pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy było dobrze kontrolowanych (ACQ7 ≤0,75) na koniec leczenia w porównaniu z 36% pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (p<0,001 95% CI 1,23 i 1,82).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania porównawcze ze skojarzeniem salmeterolu z flutykazonu propionianem W 24-tygodniowym badaniu (HZA113091) u pacjentów dorosłych i młodzieży z niekontrolowaną, przewlekłą astmą zarówno w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę wieczorem, jak i salmeterol z flutykazonu propionianem podawany w dawce 50 mikrogramów / 250 mikrogramów dwa razy na dobę wykazano poprawę czynności płuc w porównaniu do początku badania. Skorygowane średnie zmian od wartości początkowej FEV 1 jako średnie ważone wartości FEV 1 w okresie 0-24 godzin wynoszące 341 ml (flutykazonu furoinian z wilanterolem) i 377 ml (salmeterol z flutykazonu propionianem) wykazały ogólną poprawę czynności płuc w ciągu 24 godzin dla obu rodzajów leczenia. Skorygowana średnia różnica wyników leczenia wynosząca -37 ml między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,162).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w skorygowanej średniej wynosząca -19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) pomiędzy średnimi wartościami LS zmiany od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) uzyskanymi u osób z grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem, (281 ml) i u osób z grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem (300 ml), nie była statystycznie istotna (p = 0,485). 24-tygodniowe randomizowane badanie (201378), z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy równoległej przeprowadzono, aby wykazać równoważność (z marginesem -100 ml dla zmiany FEV 1 w stosunku do wartości początkowej – trough FEV 1 ) flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92 mikrogramy /22 mikrogramy podawanymi raz na dobę i salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę u dorosłych i młodzieży, u których astma była dobrze kontrolowana po 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby z zastosowaniem salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę (N = 1504).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że czynność płuc u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej FF/VI raz na dobę jest porównywalna do uzyskanej u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem dwa razy na dobę [różnica w stosunku do wartości początkowej FEV 1 +19 ml (95% CI: -11, 49)]. Nie prowadzono badań porównawczych, z zastosowaniem skojarzenia flutykazonu propionianu z salmeterolem ani z innymi skojarzeniami ICS z LABA, mających na celu odpowiednie porównanie działania w zaostrzeniach astmy. Flutykazonu furoinian stosowany w monoterapii W 24 tygodniowym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (FFA112059), oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 114] oraz flutykazonu propionianu w dawce 250 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 114] w porównaniu do placebo [n = 115] u pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą (wizyta decydująca o włączeniu do badania) musieli przyjmować wziewny kortykosteroid (ICS) w stałej dawce i niedozwolone było przyjmowanie długo działających agonistów receptora beta (LABA) w ciągu 4 tygodni od 1. wizyty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od wartości początkowej w czasie wizyty w poradni (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i początkowej dawki) FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) do wartości obserwowanych na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. W 24. tygodniu badania w grupach otrzymujących flutykazonu furoinian (FF) i flutykazonu propionian (FP) wartość FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) zwiększyła się odpowiednio o 146 ml (95% CI: 36; 257 ml, p = 0,009) i 145 ml (95% CI: 33; 257 ml, p = 0,011), w porównaniu do placebo.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących FF i FP odnotowano zwiększenie odsetka dla 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków odpowiednio o 14,8% (95% CI: 6,9; 22,7, p <0,001) i 17,9% (95% CI: 10,0; 25,7, p <0,001), w porównaniu do placebo. Badanie prowokacji alergenem W naprzemiennym czterogrupowym badaniu kontrolowanym placebo z podaniem wielokrotnym (HZA113126) oceniane było ochronne działanie na oskrzela flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy we wczesnej i późnej fazie reakcji astmatycznej na wziewny alergen u pacjentów z łagodną astmą. Pacjenci byli przydzieleni losowo do grup otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian (FF) z wilanterolem (VI) w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, FF w dawce 92 mikrogramy, wilanterolu w dawce 22 mikrogramy lub placebo raz na dobę przez 21 dni, a następnie narażani na prowokację alergenem po 1 godzinie od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanymi alergenami były roztocza kurzu domowego, sierść kota lub pyłek brzozy; wybór został oparty na indywidualnych badaniach przesiewowych. Serie pomiarów FEV 1 porównano z wartościami przed narażeniem na alergen uzyskanymi po inhalacji soli fizjologicznej (wartość początkowa). Podsumowując, największe oddziaływanie we wczesnej reakcji astmatycznej obserwowano w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu z grupą otrzymującą tylko flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy lub grupą otrzymującą tylko wilanterol w dawce 22 mikrogramy. Zarówno podawanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, jak i samego flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy praktycznie powodowało zniesienie późnej reakcji astmatycznej w porównaniu z podawaniem samego wilanterolu.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zapewniał znacznie większą ochronę przed nadreaktywnością oskrzeli wywołaną alergenem w porównaniu z monoterapiami flutykazonu furoinianem i wilanterolem, w prowokacji metacholiną w badaniu w dniu 22. Badanie dotyczące ochronnego działania na oskrzela i oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) Ochronne działanie FF na oskrzela i oś HPA w porównaniu z FP lub budezonidem (BUD) oceniano w kontrolowanym placebo, badaniu naprzemiennym (crossover study) (203162) eskalacji dawki wielokrotnej u 54 osób dorosłych z astmą w wywiadzie, charakteryzującą się nadwrażliwością dróg oddechowych i FEV 1 ≥65% wartości należnej. Pacjentów przydzielano losowo do jednego lub dwóch okresów leczenia, obejmujących pięć 7-dniowych faz zwiększania dawki FF (25, 100, 200, 400, 800 mikrogramów na dobę), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 mikrogramów na dobę), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 mikrogramów na dobę) lub placebo.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Po każdej fazie zwiększania dawki oceniano działanie ochronne na oskrzela poprzez ocenę nadwrażliwości dróg oddechowych na adenozyny-5'-monofosforan (AMP) (prowokacyjne stężenie powodujące ≥20% zmniejszenie FEV 1 [AMP PC20]) i 24-godzinną średnią ważoną stężenia kortyzolu w osoczu. W zatwierdzonych zakresach dawek terapeutycznych stosowanych w astmie wartości AMP PC20 (mg/ml) i hamowanie wydzielania kortyzolu (%) wynosiły odpowiednio od 81 do 116 mg/ml i od 7% do 14% w przypadku FF (100 do 200 mikrogramów na dobę), od 20 do 76 mg/ml i od 7% do 50% dla FP (200 do 2000 mikrogramów na dobę) i od 24 do 54 mg/ml i od 13% do 44% dla BUD (400 do 1600 mikrogramów na dobę). Dzieci i młodzież Astma Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu (FF) w skojarzeniu z wilanterolem (VI) podawanych raz na dobę w porównaniu z FF podawanym raz na dobę w leczeniu astmy u dzieci w wieku od 5 do11 lat oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie i 1-tygodniowym okresie obserwacji (HZA107116) z udziałem 673 pacjentów z niekontrolowaną astmą, przyjmujących wziewne kortykosteroidy.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali stabilne leczenie astmy [krótko działający agonista receptora beta lub krótko działający antagonista receptora muskarynowego, podawane z inhalatora oraz wziewny kortykosteroid (ICS)] przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą. Podczas istniejącego leczenia astmy pacjenci mieli objawy (tj. pozostawali niekontrolowani). Pacjenci byli leczeni flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy (337 pacjentów) lub flutykazonu furoinianem w dawce 46 mikrogramów (336 pacjentów). U dwóch pacjentów, po jednym w każdym ramieniu, nie można było ocenić skuteczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, w okresie od 1. do 12. tygodnia leczenia, w porannym szczytowym przepływie wydechowym (PEF) przed podaniem dawki (tj. minimalnym), rejestrowana codziennie, za pomocą elektronicznego dzienniczka pacjenta (różnica między skojarzeniem FF/VI a FF).

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia dzieci w wieku od 5 do 11 lat w tygodniach od 1. do 12., była drugorzędowym punktem końcowym. Nie stwierdzono różnic w skuteczności pomiędzy FF/VI w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy a FF w dawce 46 mikrogramów (Tabela 2). Podczas tego badania nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem. Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu HZA107116

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie od 1. do 12.	Flutykazonufuroinian/Wilanterol* n=336	Flutykazonu furoinian* n=335
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (AM PEF (l/min))
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	12,0 (1,86)	8,8 (1,86)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	3,2
(95% CI), wartość p	(-2,0; 8,4), p=0,228
Drugorzędowy punkt końcowy
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	27,1 (1,75)	25,8 (1,75)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	1,3
(95% CI), wartość p	(-3,6; 6,2), p=0,614

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pacjenci otrzymywali FF/VI w dawce 46 mikrogramów /22 mikrogramy raz na dobę w porównaniu do FF w dawce 46 mikrogramów raz na dobę, LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy; N = liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT);(Wszyscy ITT: 337 otrzymujących FF/VI i 336 otrzymujących FF)

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu i wilanterolu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wynosiła średnio, odpowiednio 15,2% i 27,3%. Biodostępność po podaniu doustnym zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu była mała, średnio odpowiednio 1,26% i <2%. Biorąc pod uwagę tę małą biodostępność po podaniu doustnym, ogólnoustrojowa ekspozycja na flutykazonu furoinian oraz wilanterol po wziewnym podaniu jest przede wszystkim zależna od wchłaniania wziewnej części dawki dostarczanej do płuc. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol ulegają szybkiej dystrybucji do tkanek ze średnią objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą odpowiednio 661 l i 165 l. Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol mają małe powinowactwo do krwinek czerwonych.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio odpowiednio >99,6% i 93,9%. In vitro nie stwierdzono zmniejszenia stopnia wiązania z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek lub wątroby. Flutykazonu furoinian i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp), jednak jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie flutykazonu furoinianu i wilanterolu z inhibitorami P-gp wpływało na ogólnoustrojowe narażenie na flutykazonu furoinianu lub wilanterol, ponieważ są to cząsteczki dobrze wchłaniane. Biotranformacja Z danych z badań in vitro wynika, że metabolizm zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu u ludzi zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Flutykazonu furoinian jest metabolizowany głównie poprzez hydrolizę grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wilanterol jest metabolizowany głównie przez O-dealkilację do szeregu metabolitów ze znacznie zmniejszoną aktywnością agonistyczną w stosunku do receptorów  1 i  2 . Wydalanie Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian jest u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi prawie wyłącznie z kałem, poniżej <1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki wydalane jest z moczem. Po podaniu doustnym wilanterol był wydalany u ludzi głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi z moczem i kałem, odpowiednio około 70% i 30% podanej doustnie dawki znakowanej radioaktywnie. Po jednorazowym podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem okres półtrwania wilanterolu w fazie eliminacji wynosi średnio 2,5 godziny. Efektywny okres półtrwania kumulowanego wilanterolu, jaki został ustalony po podawaniu wziewnym wielokrotnych dawek wilanterolu 25 mikrogramów, wynosi 16,0 godzin u osób z astmą i 21,3 godziny u osób z POChP.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych), nie ma zaleceń modyfikacji dawek. Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem badano u dzieci w wieku od 5 do 11 lat, ale nie można sformułować zaleceń dotyczacych dawkowania. (patrz punkt 4.2). Nie określono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu i wilanterolu określono w badaniach III fazy w POChP i astmie. Brak dowodów wpływu wieku (od 12 do 84 lat) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu u pacjentów z astmą. U pacjentów w podeszłym wieku z astmą i u pacjentów w podeszłym wieku z POChP nie ma zaleceń modyfikacji dawek.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W farmakologicznym badaniu klinicznym flutykazonu furoinianu z wilanterolem wykazano, że ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie powodowała znaczącego zwiększenia narażenia na flutykazonu furoinian lub wilanterol lub wystąpienia bardziej widocznych ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów lub agonistów receptora beta 2 w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wpływ hemodializ nie był badany. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu wielokrotnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nastąpiło zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (do trzech razy, mierzone przez AUC (0–24) ) u osób z niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh; flutykazonu furoinian / wilanterol w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy) wiązało się ze zmniejszeniem średnio o 34% stężenia kortyzolu w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi. Dawka znormalizowana ekspozycji ogólnoustrojowej flutykazonu furoinianu była podobna u osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Po wielokrotnym podawaniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nie nastąpiło znaczące zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na wilanterol (C max i AUC) u osób z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). Nie było żadnego istotnego klinicznie wpływu skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem na ogólnoustrojowe działanie beta-adrenergiczne (częstość akcji serca lub stężenie potasu w surowicy) u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (wilanterol, 22 mikrogramy) lub z ciężką niewydolnością wątroby (wilanterol, 12,5 mikrograma) w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szczególne populacje pacjentów U pacjentów z astmą, oszacowane wartości AUC (0-24) flutykazonu furoinianu u pacjentów z Azji Wschodniej, Japonii i Azji Południowo-Wschodniej (12-13% pacjentów) były średnio 33% do 53% większe w porównaniu do innych ras. Jednak nie ma dowodów na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego w tej populacji związanego z większym dobowym wydzielaniem kortyzolu do moczu. Przeciętnie, przewidywane wartości C max wilanterolu są od 220 do 287% większe, a wartości AUC (0-24) u pacjentów z Azji są porównywalne do uzyskiwanych u osób z innych grup rasowych. Jednak, nie ma dowodów, że większe C max wilanterolu powodowało klinicznie istotny wpływu na częstość akcji serca. Płeć, masa ciała i BMI Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej badań III fazy z udziałem 1213 pacjentów z astmą (712 kobiet) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z udziałem 856 pacjentów z astmą (500 kobiet) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę wilanterolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci, masy ciała lub BMI.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu lub wilanterolu obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Podawanie flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na dawki podobne do dawek maksymalnych stosowanych u ludzi. Wilanterolu trifenylooctan W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterolu (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i przysadce u szczurów. Nie obserwowano zwiększenia częstości, na podstawie AUC, występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na 1,2-lub 30-krotnie większe dawki od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Flutykazonu furoinian Działania widoczne po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem u szczurów były podobne do obserwowanych po podaniu samego flutykazonu furoinianu. Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy narażeniu około 3-krotnie, na podstawie AUC, większym niż po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Wilanterolu trifenylooctan Nie wykazano działania teratogennego trifenylooctanu wilanterolu u szczurów. W badaniach inhalacyjnych u królików trifenylooctan wilanterolu powodował działania podobne do tych obserwowanych w przypadku innych agonistów receptora beta 2 (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie / malrotacja kończyn). Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 84-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi. Ani flutykazonu furoinian, ani trifenylooctan wilanterolu nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność lub na rozwój przed i po porodzie u szczurów.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, żółtej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

CHPL leku Relvar Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalanu, styrenu akrylonitryl-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej, które dostarczają łącznie 14 lub 30 dawek (na 14 lub 30 dni stosowania). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji). Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (ELLIPTA) z czerwoną osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania ANORO ELLIPTA jest wskazany do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką jest jedna inhalacja produktu leczniczego ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. ANORO ELLIPTA należy stosować każdego dnia o tej samej porze, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Maksymalna dawka to jedna inhalacja ANORO ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu ANORO ELLIPTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z tej grupy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu ANORO ELLIPTA u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania ANORO ELLIPTA przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 7 dawek (na 7 dni stosowania). Inhalator ELLIPTA zawiera podzielone dawki i jest gotowy do użycia. Inhalator jest dostarczany w opakowaniu zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym".

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Na etykiecie inhalatora w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej ilości produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji. Instrukcja stosowania: a) Jak przygotować dawkę Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do przyjęcia dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, spokojny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać powoli spokojny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć leku ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z astmą, ponieważ ich stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie umeklidynium z wilanterolem i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Umeklidynium z wilanterolem nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Nasilenie (pogorszenie kontroli) choroby Zwiększenie ilości stosowanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania umeklidynium z wilanterolem należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym umeklidynium z wilanterolem, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia. Pacjenci z niewyrównaną, ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego byli wyłączani z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Działanie przeciwmuskarynowe Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe, należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, co potencjalnie może wywoływać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem z umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy umeklidynium z wilanterolem jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Choroby współistniejące Umeklidynium z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów, szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 – adrenergicznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki beta-adrenolityczn e Leki beta-adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 – adrenergicznego, takich jak wilanterol. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta-adrenergiczne, chyba że istnieją ważne powody uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje metaboliczne oraz interakcje oparte o mechanizm transportu Wilanterol jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, klarytromycyny, itrakonazolu, rytonawiru, telitromycyny) może hamować jego metabolizm i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na wilanterol. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (400 mg) u zdrowych ochotników zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta-mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QT (skorygowany metodą Fridericia). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania umeklidynium z wilanterolem w skojarzeniu z ketokonazolem i innymi, znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych. Stosowanie werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, nie wpływało znacząco na farmakokinetykę wilanterolu. Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu 8-krotnie większej dawki.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Po zastosowaniu 16-krotnie większej dawki obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy). Zarówno umeklidynium, jak i wilanterol są substratami transportera glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem P-gp (stosowanego w dawce 240 mg raz na dobę), na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub C max wilanterolu. Zaobserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp. Inne produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie umeklidynium i wilanterolu z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi którąkolwiek z tych substancji nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane znanych, stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (patrz punkty 4.4 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Inne produkty lecznicze stosowane w POChP Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji lekowych in vivo , umeklidynium z wilanterolem był stosowany wziewnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w POChP, w tym z krótko działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela i wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania umeklidynium z wilanterolem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość przy ekspozycjach na wilanterol, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Umeklidynium z wilanterolem należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy umeklidynium lub wilanterol przenikają do mleka kobiecego. Jednak w mleku kobiecym wykrywani są agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie umeklidynium z wilanterolem biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu umeklidynium z wilanterolem na płodność u ludzi.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu umeklidynium lub wilanterolu na płodność .

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Umeklidynium z wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym umeklidynium z wilanterolem było zapalenie nosogardła (9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu ANORO ELLIPTA oparty jest na danych doświadczalnych, dotyczących umeklidynium z wilanterolem i poszczególnych składników, pochodzących z programu badań klinicznych nad rozwojem produktu obejmujących 6855 pacjentów z POChP i zgłoszeń spontanicznych. Program badań klinicznych obejmował 2354 pacjentów otrzymujących umeklidynium z wilanterolem raz na dobę w badaniach klinicznych III fazy trwających 24 tygodnie lub dłużej, z których 1296 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 55/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie, 832 pacjentów otrzymywało większą dawkę 113/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie oraz 226 pacjentów otrzymywało dawkę 113/22 mikrogramów w badaniu trwającym 12 miesięcy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Częstości przypisane do działań niepożądanych, określone w poniższej tabeli, obejmują wstępne częstości występowania obserwowane w połączonych pięciu badaniach 24-tygodniowych i badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania trwającym 12 miesięcy. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowychZapalenie zatok Zapalenie nosogardła Zapalenie gardłaZapalenie górnych dróg oddechowych	Często Często Często CzęstoCzęsto
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym: WysypkaAnafilaksja, obrzęk naczynioruchowy ipokrzywka	Niezbyt częstoRzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenie Zaburzenia smakuZawroty głowy	Często Niezbyt często Niezbyt częstoNieznana

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenieJaskraZwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego Ból oka	Rzadko Rzadko RzadkoRzadko
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Rytm idiowentrykularny TachykardiaSkurcze dodatkowe nadkomoroweKołatanie serca	Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoNiezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	KaszelBól jamy ustnej i gardłaDysfoniaParadoksalny skurcz oskrzeli	Często CzęstoNiezbyt częstoRzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	ZaparciaSuchość w jamie ustnej	Często Często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Wysypka	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Zatrzymanie moczuDysuria (bolesne oddawanie moczu) Przeszkoda podpęcherzowa	Rzadko RzadkoRzadko

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie umeklidynium z wilanterolem może wywoływać objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z działaniem poszczególnych składników, zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi wziewnych antagonistów receptora muskarynowego (np. suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia) lub obserwowanych po przedawkowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (np. zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami. Kod ATC: R03AL03 Mechanizm działania Umeklidynium z wilanterolem to skojarzenie wziewnego długo działającego antagonisty receptora muskarynowego z wziewnym długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Po inhalacji przez usta obie substancje, działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, z aktywnością wobec różnych podtypów receptora muskarynowego.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne W 6-miesięcznych badaniach III fazy umeklidynium z wilanterolem zapewniał klinicznie istotną poprawę czynności płuc w porównaniu do placebo (mierzoną na podstawie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) w okresie 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna po 15 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa o 112 ml (p <0,001  ) w porównaniu do placebo). Średnia maksymalna poprawa FEV 1 w okresie pierwszych 6 godzin po podaniu leku w porównaniu do placebo wynosiła 224 ml (p <0,001 * ) w tygodniu 24. W całym okresie leczenia produktem ANORO ELLIPTA nie zaobserwowano oznak tachyfilaksji.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Wpływ umeklidynium z wilanterolem na odstęp QT oceniano w kontrolowanym za pomocą placebo i substancji czynnej (moksyfloksacyny) badaniu QT, w którym 103 zdrowym ochotnikom podawano raz na dobę przez 10 dni podzielone dawki umeklidynium z wilanterolem 113 mikrogramów/22 mikrogramów lub 500 mikrogramów/100 mikrogramów (dawka podzielona umeklidynium osiem razy większa od zalecanej oraz dawka wilanterolu cztery razy większa od zalecanej). Maksymalna średnia różnica dotycząca wydłużenia odstępu QT (skorygowanego metodą Fridericia, QT c F) w porównaniu do placebo po wprowadzeniu korekty wartości początkowej wynosiła 4,3 (90% CI = 2,2 do 6,4) milisekundy 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 8,2 (90% CI = 6,2 do 10,2) milisekundy 30 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 500 mikrogramów/100 mikrogramów.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego nie zaobserwowano klinicznie istotnego działania proarytmicznego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy. Zaobserwowano również zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalna średnia różnica w częstości akcji serca w porównaniu do placebo, po wprowadzeniu korekty wartości początkowej, wynosiła 8,4 (90% CI = 7,0 do 9,8) uderzenia/minutę i 20,3 (90% CI = 18,9 do 21,7)  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. uderzenia/minutę, 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawkach odpowiednio 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 500 mikrogramów/100 mikrogramów.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na rytm serca w 24-godzinnym monitorowaniu EKG metodą Holtera u 53 pacjentów z POChP, którzy byli leczeni umeklidynium z wilanterolem w dawce 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w jednym badaniu trwającym 6 miesięcy lub u kolejnych 55 pacjentów, którzy otrzymywali umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w innym 6-miesięcznym badaniu, a także u 226 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w badaniu trwającym 12 miesięcy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną umeklidynium z wilanterolem podawanego raz na dobę oceniano w ośmiu badaniach klinicznych III fazy w grupie 6835 pacjentów dorosłych z klinicznym rozpoznaniem POChP; 5618 pacjentów z pięciu badań 6-miesięcznych (dwa kontrolowane placebo i trzy kontrolowane aktywnym komparatorem [tiotropium]), 655 pacjentów z dwóch 3-miesięcznych badań oceniających wydolność wysiłkową i czynność płuc i 562 pacjentów z badania wspierającego trwającego 12 miesięcy.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na czynność płuc W kilku badaniach wykazano, że ANORO ELLIPTA powodował poprawę czynności płuc (zdefiniowaną na podstawie zmiany FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej). W jednym 6- miesięcznym badaniu III fazy produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. w porównaniu z placebo i z każdym ze składników stosowanym w monoterapii. Ponadto produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował klinicznie i statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) w porównaniu do tiotropium w dwóch z trzech 6-miesięcznych badań z aktywnym komparatorem i liczbowo większą poprawę w porównaniu do tiotropium w trzecim badaniu z aktywnym komparatorem (patrz tabela 1). Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na objawy Duszność: ANORO ELLIPTA powodował statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia duszności, oceniane przez wzrost przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24. (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu do placebo (patrz Tabela 1). Poprawa wskaźnika TDI w porównaniu z każdym ze składników w monoterapii oraz z tiotropium nie była istotna statystycznie (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie różnica ( ang. minimum clinically important difference MCID ), zdefiniowana jako zmiana przejściowego indeksu duszności o 1 jednostkę w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu produktu ANORO ELLIPTA (58%) w porównaniu do placebo (41%) oraz z każdą substancją czynną produktu stosowaną w monoterapii (53% dla umeklidynium i 51% dla wilanterolu).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia: Wykazano także, że ANORO ELLIPTA poprawiał jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), na podstawie zmniejszenia łącznego wyniku SGRQ w tygodniu 24. w porównaniu do placebo i każdego ze składników leczenia w monoterapii (patrz Tabela 1). Wykazano, że ANORO ELLIPTA statystycznie istotnie zmniejszał łączny wynik SGRQ w porównaniu do tiotropium w jednym z trzech badań z aktywnym komparatorem (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (MCID) mierzona za pomocą kwestionariusza SGRQ (zdefiniowana jako zmniejszenie o 4 jednostki od wartości początkowej) w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu ANORO ELLIPTA (49%) w porównaniu do placebo (34%) oraz do każdego ze składników leczenia w monoterapii (44% dla umeklidynium i 48% dla wilanterolu).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym z badań z aktywnym komparatorem większy odsetek pacjentów otrzymujących ANORO ELLIPTA (53%) osiągnął w tygodniu 24. znaczącą klinicznie poprawę ocenianą za pomocą kwestionariusza SGRQ w porównaniu do tiotropium (46%). W innych dwóch badaniach z aktywnym komparatorem, odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej MCID w grupie otrzymującej ANORO ELLIPTA i tiotropium był podobny 49% i 54% dla ANORO ELLIPTA w dawce 55/22 mikrogramy oraz 52% i 55% dla tiotropium. Stosowanie leków doraźnych Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał potrzebę stosowania leku doraźnego – salbutamolu w ciągu tygodni od 1. do 24. w porównaniu do placebo i umeklidynium (patrz Tabela 1) i powodował, od początku badania, zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego (średnio 11,1%) w porównaniu ze zmniejszeniem, od początku badania, dla placebo (średnio 0,9%).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych za pomocą aktywnego komparatora wykazano, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał użycie leku doraźnego, którym był salbutamol, w porównaniu z tiotropium, ze statystycznie istotnym zmniejszeniem obserwowanym w dwóch badaniach (patrz Tabela 1). Wykazano również, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA powodował, od początku badania, większe zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego we wszystkich trzech badaniach (średnio w zakresie 17,6% do 21,5%) w porównaniu z tiotropium (średnio w zakresie 11,7% do 13,4%). Tabela 1. Czynność płuc, wpływ na objawy i jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia w tygodniu 24.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczeniez zastosowaniem ANORO ELLIPTA55/22 μg	Różnica między metodami leczenia1 (95% przedziały ufności, wartość p)
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1)	Indeks TDI	Łączny wynikSGRQ	Stosowanie leku doraźnego3
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz placebo (N = 280)	167(128; 207)<0,001	1,2(0,7; 1,7)<0,001	-5,51(-7,88; -3,13)<0,001	-0,8(-1,3; -0,3) 0,001*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz umeklidynium 55 μg(N = 418)	52(17; 87)0,004	0,3(-0,2; 0,7)0,244	-0,82(-2,90; 1,27)0,441	-0,6(-1,0; -0,1) 0,014*
ANORO ELLIPTA(N = 413) w porównaniuz wilanterolem 22 μg(N = 421)	95(60; 130)<0,001	0,4(-0,1; 0,8)0,117	-0,32(-2,41; 1,78)0,767	0,1(-0,3; 0,5)0,675
ANORO ELLIPTA(N = 454) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 451)(Badanie ZEP117115)	112(81; 144)<0,001	n/e	-2,10(-3,61; -0,59)0,006	-0,5(-0,7; -0,2)<0,001
ANORO ELLIPTA(N = 207) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 203)(Badanie DB2113360)	90(39; 141)<0,001	0,12(-0,4; 0,5)0,817	0,75(-2,12; 3,63)0,607	-0,7(-1,2; -0,1)0,022
ANORO ELLIPTA(N = 217) w porównaniuz tiotropium 18 μg(N = 215)(Badanie DB2113374)	60(10; 109) 0,018*	-0,17(-2,85; 2,52)0,904	-0,6(-1,2; 0,0)0,069

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent To Treat population) μg = mikrogramy n/e = nie oceniane 1. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów 2. Połączone dane z badań: DB2113360 i DB2113374 3. Różnica w średniej liczbie inhalacji na dobę w tygodniach 1-24 W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oraz w dwóch z trzech 24- tygodniowych badań kontrolowanych aktywnym komparatorem badano także zastosowanie większej dawki umeklidynium z wilanterolem (113/22 mikrogramów). Wyniki były podobne do tych uzyskanych, dla dawki produktu leczniczego ANORO ELLIPTA i dostarczyły dodatkowych dowodów potwierdzających skuteczność produktu leczniczego ANORO ELLIPTA. Zaostrzenia POChP W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z objawowym POChP produkt leczniczy ANORO ELLIPTA zmniejszał ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. o 50% w porównaniu do placebo (na podstawie analizy czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia; hazard względny ( ang. Hazard Ratio (HR)) 0,5; 95% CI: 0,3; 0,8; p=0,004 * ); o 20% w porównaniu do umeklidynium (HR 0,8; 95% CI: 0,5; 1,3; p = 0,391); i o 30% w porównaniu do wilanterolu (HR 0,7; 95% CI: 0,4; 1,1; p = 0,121). Na podstawie danych uzyskanych z trzech badań z aktywnym komparatorem, u pacjentów z objawowym POChP, ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do tiotropium zmniejszyło się o 50% w jednym badaniu (HR 0,5; 95% CI: 0,3; 1,0; p = 0,044). W dwóch innych badaniach ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP zwiększyło się o 20% i 90% (odpowiednio HR 1,2; 95% CI: 0,5; 2,6; p = 0,709 i HR 1,9; 95% CI: 1,0; 3,6; p = 0,062). Badania te nie były skonstruowane do oceny skutków leczenia zaostrzeń POChP i pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie byli wyłączani z badania.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wspierające badania dotyczące skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zostało losowo przydzielonych (1:2:2) do grup otrzymujących leczenie odpowiednio umeklidynium z wilanterolem (UMEC/VI 55/22 mikrogramy) lub flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy lub flutykazonu furoinianem z wilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramy), podawane raz na dobę z pojedynczego inhalatora. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania podczas leczenia, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u pacjentów leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. Średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wyniosła odpowiednio 0,91 i 1,07 i 1,21 odpowiednio dla FF/UMEC/VI, FF/VI i UMEC/VI.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 14,8% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) dla FF/UMEC/VI w porównaniu do FF/VI ( hazard względny 0,85; 95% CI: 0,80, 0,91; p <0,001) i odpowiednio zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 16,0% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) w porównaniu do UMEC/VI ( hazard względny 0,84; 95% CI: 0,78, 0,91; p <0,001). Wydolność wysiłkowa i objętość płuc Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał w porównaniu do placebo czas dobrej tolerancji wysiłku ocenianego w wytrzymałościowym wahadłowym teście chodu ( ang. endurance shuttle walk test ( ESWT )), w jednym badaniu, ale w drugim już nie. Produkt leczniczy ANORO ELLIPTA poprawiał w obu badaniach w porównaniu do placebo, wyniki pomiaru objętości płuc u dorosłych pacjentów z POChP z hiperinflacją (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC] >120%).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu wykazano, że stosowanie produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy było związane ze statystycznie istotną i klinicznie znamienną poprawą (na podstawie minimalnej, istotnej klinicznie, różnicy (MCID) między 45 i 85 sekund) parametru czasu wysiłku ( ang. exercise endurance time ( EET )) w porównaniu z placebo, uzyskaną 3 godziny po podaniu leku w tygodniu 12. (69,4 sekundy [p = 0,003]). Poprawę EET w porównaniu z placebo uzyskano w dniu 2. i utrzymywała się ona w tygodniu 6. i w tygodniu 12. W drugim badaniu, różnica EET pomiędzy grupami leczenia po zastosowaniu produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy w porównaniu do placebo wynosiła 21,9 sekundy (p = 0,234) w tygodniu 12. W pierwszym badaniu wykazano również, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy statystycznie istotnie poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 237 ml i 316 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -466 ml i – 643 ml i czynnościowa pojemność zalegająca odpowiednio: -351 ml i -522 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001). W drugim badaniu wykazano, że produkt leczniczy ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12. mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 198 ml i 238 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -295 ml i -351 ml i czynnościowa pojemność resztkowa zalegająca odpowiednio: -238 ml do -302 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001  ). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu ANORO ELLIPTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podczas skojarzonego wziewnego podawania umeklidynium z wilanterolem farmakokinetyka poszczególnych składników była podobna do obserwowanej przy podawaniu każdej z substancji czynnych oddzielnie. Tak więc dla celów farmakokinetycznych każdy ze składników może być rozpatrywany oddzielnie. Wchłanianie Umeklidynium Po wziewnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego umeklidynium wynosiła średnio 13% dawki, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego. Po podaniu wielokrotnym wziewnego umeklidynium, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 7 do 10 dni z 1,5 do 1,8-krotną kumulacją. Wilanterol Po wziewnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego wilanterolu wynosiła 27%, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnym wziewnego wilanterolu, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 6 dni z do 2,4-krotnią kumulacją. Dystrybucja Umeklidynium Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia objętość dystrybucji wynosiła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 165 litrów. Wiązanie z białkami osocza in vitro w ludzkim osoczu wynosiło średnio 94%. Biotransformacja Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja, w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 – i beta 2 – adrenergicznych. Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniach u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Umeklidynium Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym, około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie (lub 73% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z kałem w ciągu 192 godzin po podaniu dawki. 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie było wydalane z moczem w ciągu 168 godzin (27% odzyskanej radioaktywności). Wydalanie pochodnych leku z kałem po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie leku do żółci. Po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że pochodne radioaktywne są wydalane głównie z kałem (92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie lub 99% odzyskanej radioaktywności) w okresie 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1% dawki podanej doustnie (1% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z moczem, co sugeruje znikome wchłanianie po podaniu doustnym. Okres półtrwania umeklidynium w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni u zdrowych ochotników wynosił średnio 19 godzin, z czego 3% do 4% leku było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wilanterol Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę. Po doustnym podaniu dawki wilanterolu znakowanej radioaktywnie, analiza bilansu masy wykazała, że 70% dawki znakowanej radioaktywnie wydalane jest z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów w moczu i kale. Okres półtrwania wilanterolu w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Charakterystyki szczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i starszych, farmakokinetyka umeklidynium i wilanterolu była podobna do tej u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium ani na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterol w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych ochotników.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterolu w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych ochotników. Nie oceniano stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki umeklidynium ani wilanterolu w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem umeklidynium i wilanterolu, pojedynczo i w skojarzeniu, obserwowane działania farmakologiczne były charakterystyczne dla antagonistów receptora muskarynowego, jak i agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego i (lub) miejscowego działania drażniącego. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do badań prowadzonych z zastosowaniem poszczególnych składników. Genotoksyczność i rakotwórczość Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki odpowiednio  26 lub  22-krotnie większe, niż stosowany klinicznie u ludzi umeklidynium w dawce 55 mikrogramów.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że trifenylooctan wilanterolu nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodnie z działaniami obserwowanymi po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w badaniach dotyczących stosowania wziewnego, obejmujących obserwację całego okresu życia, wilanterol w postaci trifenylooctanu powodował działania proliferacyjne w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i w szczurzej przysadce. Nie obserwowano, na podstawie AUC, zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na dawki odpowiednio 0,5- lub 13-krotnie większe niż stosowany klinicznie u ludzi wilanterol w dawce 22 mikrogramów. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 80-krotnie, na podstawie AUC, większe narażenie niż występujące po zastosowaniu umeklidynium w dawce 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn) po 6-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu dawek stosowanych klinicznie u ludzi.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 36-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu wilanterolu w dawce 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator ELLIPTA składa się z jasnoszarego korpusu, czerwonej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć.

CHPL leku Anoro Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową. Inhalator ma wiele elementów, które wykonane są z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalowego, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zawiera inhalator z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LAVENTAIR ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji). Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (ELLIPTA) z czerwoną osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania LAVENTAIR ELLIPTA jest wskazany do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką jest jedna inhalacja produktu leczniczego LAVENTAIR ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. LAVENTAIR ELLIPTA należy stosować każdego dnia o tej samej porze, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Maksymalna dawka to jedna inhalacja LAVENTAIR ELLIPTA 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu LAVENTAIR ELLIPTA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z tej grupy.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu LAVENTAIR ELLIPTA u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania LAVENTAIR ELLIPTA przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 7 dawek (na 7 dni stosowania). Inhalator ELLIPTA zawiera podzielone dawki i jest gotowy do użycia. Inhalator jest dostarczany w opakowaniu zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym".

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Na etykiecie inhalatora w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej ilości produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji. Instrukcja stosowania: a) Jak przygotować dawkę Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do przyjęcia dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, spokojny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać powoli spokojny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć leku ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora Ustnik można oczyścić suchą chusteczką przed zamknięciem pokrywy inhalatora. Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z astmą, ponieważ ich stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie umeklidynium z wilanterolem i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Umeklidynium z wilanterolem nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Nasilenie (pogorszenie kontroli) choroby Zwiększenie ilości stosowanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania umeklidynium z wilanterolem należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym umeklidynium z wilanterolem, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia. Pacjenci z niewyrównaną, ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego byli wyłączani z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Działanie przeciwmuskarynowe Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe, należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, co potencjalnie może wywoływać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem z umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy umeklidynium z wilanterolem jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem umeklidynium z wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Choroby współistniejące Umeklidynium z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów, szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 – adrenergicznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki beta-adrenolityczn e Leki beta-adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 – adrenergicznego, takich jak wilanterol. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta-adrenergiczne, chyba że istnieją ważne powody uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje metaboliczne oraz interakcje oparte o mechanizm transportu Wilanterol jest substratem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, klarytromycyny, itrakonazolu, rytonawiru, telitromycyny) może hamować jego metabolizm i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na wilanterol. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (400 mg) u zdrowych ochotników zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta-mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QT (skorygowany metodą Fridericia). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania umeklidynium z wilanterolem w skojarzeniu z ketokonazolem i innymi, znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych. Stosowanie werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, nie wpływało znacząco na farmakokinetykę wilanterolu. Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu 8-krotnie większej dawki.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Po zastosowaniu 16-krotnie większej dawki obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy). Zarówno umeklidynium, jak i wilanterol są substratami transportera glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem P-gp (stosowanego w dawce 240 mg raz na dobę), na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub C max wilanterolu. Zaobserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium z wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp. Inne produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie umeklidynium i wilanterolu z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi którąkolwiek z tych substancji nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane znanych, stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (patrz punkty 4.4 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Inne produkty lecznicze stosowane w POChP Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji lekowych in vivo , umeklidynium z wilanterolem był stosowany wziewnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w POChP, w tym z krótko działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela i wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania umeklidynium z wilanterolem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość przy ekspozycjach na wilanterol, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Umeklidynium z wilanterolem należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy umeklidynium lub wilanterol przenikają do mleka kobiecego. Jednak w mleku kobiecym wykrywani są agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie umeklidynium z wilanterolem biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu umeklidynium z wilanterolem na płodność u ludzi.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu umeklidynium lub wilanterolu na płodność .

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Umeklidynium z wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym umeklidynium z wilanterolem było zapalenie nosogardła (9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu LAVENTAIR ELLIPTA oparty jest na danych doświadczalnych, dotyczących umeklidynium z wilanterolem i poszczególnych składników, pochodzących z programu badań klinicznych nad rozwojem produktu obejmujących 6855 pacjentów z POChP i zgłoszeń spontanicznych. Program badań klinicznych obejmował 2354 pacjentów otrzymujących umeklidynium z wilanterolem raz na dobę w badaniach klinicznych III fazy trwających 24 tygodnie lub dłużej, z których 1296 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 55/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie, 832 pacjentów otrzymywało większą dawkę 113/22 mikrogramów w badaniach trwających 24 tygodnie oraz 226 pacjentów otrzymywało dawkę 113/22 mikrogramów w badaniu trwającym 12 miesięcy.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Częstości przypisane do działań niepożądanych, określone w poniższej tabeli, obejmują wstępne częstości występowania obserwowane w połączonych pięciu badaniach 24-tygodniowych i badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania trwającym 12 miesięcy. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie nosogardła Zapalenie gardłaZapalenie górnych dróg oddechowych	Często Często Często CzęstoCzęsto
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym: WysypkaAnafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka	Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenie Zaburzenia smakuZawroty głowy	Często Niezbyt często Niezbyt częstoNieznana

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie JaskraZwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowegoBól oka	Rzadko Rzadko RzadkoRzadko
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków Częstoskurcz nadkomorowy Rytm idiowentrykularny TachykardiaSkurcze dodatkowe nadkomoroweKołatanie serca	Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoNiezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	KaszelBól jamy ustnej i gardła DysfoniaParadoksalny skurcz oskrzeli	Często CzęstoNiezbyt często Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	ZaparciaSuchość w jamie ustnej	Często Często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Wysypka	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczuDysuria (bolesne oddawanie moczu) Przeszkoda podpęcherzowa	Rzadko RzadkoRzadko

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie umeklidynium z wilanterolem może wywoływać objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z działaniem poszczególnych składników, zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi wziewnych antagonistów receptora muskarynowego (np. suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia) lub obserwowanych po przedawkowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (np. zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami. Kod ATC: R03AL03 Mechanizm działania Umeklidynium z wilanterolem to skojarzenie wziewnego długo działającego antagonisty receptora muskarynowego z wziewnym długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Po inhalacji przez usta obie substancje, działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, z aktywnością wobec różnych podtypów receptora muskarynowego.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego. Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne W 6-miesięcznych badaniach III fazy umeklidynium z wilanterolem zapewniał klinicznie istotną poprawę czynności płuc w porównaniu do placebo (mierzoną na podstawie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) w okresie 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna po 15 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa o 112 ml (p <0,001  ) w porównaniu do placebo). Średnia maksymalna poprawa FEV 1 w okresie pierwszych 6 godzin po podaniu leku w porównaniu do placebo wynosiła 224 ml (p <0,001 * ) w tygodniu 24. W całym okresie leczenia produktem LAVENTAIR ELLIPTA nie zaobserwowano oznak tachyfilaksji.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Wpływ umeklidynium z wilanterolem na odstęp QT oceniano w kontrolowanym za pomocą placebo i substancji czynnej (moksyfloksacyny) badaniu QT, w którym 103 zdrowym ochotnikom podawano raz na dobę przez 10 dni podzielone dawki umeklidynium z wilanterolem 113 mikrogramów/22 mikrogramów lub 500 mikrogramów/100 mikrogramów (dawka podzielona umeklidynium osiem razy większa od zalecanej oraz dawka wilanterolu cztery razy większa od zalecanej). Maksymalna średnia różnica dotycząca wydłużenia odstępu QT (skorygowanego metodą Fridericia, QT c F) w porównaniu do placebo po wprowadzeniu korekty wartości początkowej wynosiła 4,3 (90% CI = 2,2 do 6,4) milisekundy 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 8,2 (90% CI = 6,2 do 10,2) milisekundy 30 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 500 mikrogramów/100 mikrogramów.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego nie zaobserwowano klinicznie istotnego działania proarytmicznego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy. Zaobserwowano również zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalna średnia różnica w częstości akcji serca w porównaniu do placebo, po wprowadzeniu korekty wartości początkowej, wynosiła 8,4 (90% CI = 7,0 do 9,8) uderzenia/minutę i 20,3 (90% CI = 18,9 do 21,7)  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. uderzenia/minutę, 10 minut po podaniu umeklidynium z wilanterolem w dawkach odpowiednio 113 mikrogramów/22 mikrogramy i 500 mikrogramów/100 mikrogramów.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na rytm serca w 24-godzinnym monitorowaniu EKG metodą Holtera u 53 pacjentów z POChP, którzy byli leczeni umeklidynium z wilanterolem w dawce 55 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w jednym badaniu trwającym 6 miesięcy lub u kolejnych 55 pacjentów, którzy otrzymywali umeklidynium z wilanterolem w dawce 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w innym 6-miesięcznym badaniu, a także u 226 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 113 mikrogramów/22 mikrogramy raz na dobę w badaniu trwającym 12 miesięcy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną umeklidynium z wilanterolem podawanego raz na dobę oceniano w ośmiu badaniach klinicznych III fazy w grupie 6835 pacjentów dorosłych z klinicznym rozpoznaniem POChP; 5618 pacjentów z pięciu badań 6-miesięcznych (dwa kontrolowane placebo i trzy kontrolowane aktywnym komparatorem [tiotropium]), 655 pacjentów z dwóch 3-miesięcznych badań oceniających wydolność wysiłkową i czynność płuc i 562 pacjentów z badania wspierającego trwającego 12 miesięcy.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na czynność płuc W kilku badaniach wykazano, że LAVENTAIR ELLIPTA powodował poprawę czynności płuc (zdefiniowaną na podstawie zmiany FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej). W jednym 6- miesięcznym badaniu III fazy produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA powodował statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) od wartości początkowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. w porównaniu z placebo i z każdym ze składników stosowanym w monoterapii. Ponadto produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA powodował klinicznie i statystycznie istotną poprawę FEV 1 ( ang. trough FEV 1 ) w porównaniu do tiotropium w dwóch z trzech 6-miesięcznych badań z aktywnym komparatorem i liczbowo większą poprawę w porównaniu do tiotropium w trzecim badaniu z aktywnym komparatorem (patrz tabela 1). Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na objawy Duszność: LAVENTAIR ELLIPTA powodował statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie nasilenia duszności, oceniane przez wzrost przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24. (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu do placebo (patrz Tabela 1). Poprawa wskaźnika TDI w porównaniu z każdym ze składników w monoterapii oraz z tiotropium nie była istotna statystycznie (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie różnica ( ang. minimum clinically important difference MCID ), zdefiniowana jako zmiana przejściowego indeksu duszności o 1 jednostkę w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu produktu LAVENTAIR ELLIPTA (58%) w porównaniu do placebo (41%) oraz z każdą substancją czynną produktu stosowaną w monoterapii (53% dla umeklidynium i 51% dla wilanterolu).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia: Wykazano także, że LAVENTAIR ELLIPTA poprawiał jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), na podstawie zmniejszenia łącznego wyniku SGRQ w tygodniu 24. w porównaniu do placebo i każdego ze składników leczenia w monoterapii (patrz Tabela 1). Wykazano, że LAVENTAIR ELLIPTA statystycznie istotnie zmniejszał łączny wynik SGRQ w porównaniu do tiotropium w jednym z trzech badań z aktywnym komparatorem (patrz Tabela 1). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (MCID) mierzona za pomocą kwestionariusza SGRQ (zdefiniowana jako zmniejszenie o 4 jednostki od wartości początkowej) w tygodniu 24., był większy po zastosowaniu LAVENTAIR ELLIPTA (49%) w porównaniu do placebo (34%) oraz do każdego ze składników leczenia w monoterapii (44% dla umeklidynium i 48% dla wilanterolu).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym z badań z aktywnym komparatorem większy odsetek pacjentów otrzymujących LAVENTAIR ELLIPTA (53%) osiągnął w tygodniu 24. znaczącą klinicznie poprawę ocenianą za pomocą kwestionariusza SGRQ w porównaniu do tiotropium (46%). W innych dwóch badaniach z aktywnym komparatorem, odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej MCID w grupie otrzymującej LAVENTAIR ELLIPTA i tiotropium był podobny 49% i 54% dla LAVENTAIR ELLIPTA w dawce 55/22 mikrogramy oraz 52% i 55% dla tiotropium. Stosowanie leków doraźnych Produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA zmniejszał potrzebę stosowania leku doraźnego – salbutamolu w ciągu tygodni od 1. do 24. w porównaniu do placebo i umeklidynium (patrz Tabela 1) i powodował, od początku badania, zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego (średnio 11,1%) w porównaniu ze zmniejszeniem, od początku badania, dla placebo (średnio 0,9%).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych za pomocą aktywnego komparatora wykazano, że produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA zmniejszał użycie leku doraźnego, którym był salbutamol, w porównaniu z tiotropium, ze statystycznie istotnym zmniejszeniem obserwowanym w dwóch badaniach (patrz Tabela 1). Wykazano również, że produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA powodował, od początku badania, większe zwiększenie odsetka dni, w których nie było konieczne stosowanie leku doraźnego we wszystkich trzech badaniach (średnio w zakresie 17,6% do 21,5%) w porównaniu z tiotropium (średnio w zakresie 11,7% do 13,4%). Tabela 1. Czynność płuc, wpływ na objawy i jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia w tygodniu 24.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczeniez zastosowaniem LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 μg	Różnica między metodami leczenia1 (95% przedziały ufności, wartość p)
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1)	Indeks TDI	Łączny wynik SGRQ	Stosowanie leku doraźnego3
LAVENTAIR ELLIPTA(N = 413) w porównaniu z placebo (N = 280)	167(128; 207)<0,001	1,2(0,7; 1,7)<0,001	-5,51(-7,88; -3,13)<0,001	-0,8(-1,3; -0,3) 0,001*
LAVENTAIR ELLIPTA(N = 413) w porównaniu z umeklidynium 55 μg(N = 418)	52(17; 87)0,004	0,3(-0,2; 0,7)0,244	-0,82(-2,90; 1,27)0,441	-0,6(-1,0; -0,1) 0,014*
LAVENTAIR ELLIPTA(N = 413) w porównaniu z wilanterolem 22 μg(N = 421)	95(60; 130)<0,001	0,4(-0,1; 0,8)0,117	-0,32(-2,41; 1,78)0,767	0,1(-0,3; 0,5)0,675
LAVENTAIR ELLIPTA(N = 454) w porównaniu z tiotropium 18 μg(N = 451)(Badanie ZEP117115)	112(81; 144)<0,001	n/e	-2,10(-3,61; -0,59)0,006	-0,5(-0,7; -0,2)<0,001
LAVENTAIR ELLIPTA(N = 207) w porównaniu z tiotropium 18 μg(N = 203)(Badanie DB2113360)	90(39; 141)<0,001	0,12(-0,4; 0,5)0,817	0,75(-2,12; 3,63)0,607	-0,7(-1,2; -0,1)0,022
LAVENTAIR ELLIPTA(N = 217) w porównaniu z tiotropium 18 μg(N = 215)(Badanie DB2113374)	60(10; 109) 0,018*	-0,17(-2,85; 2,52)0,904	-0,6(-1,2; 0,0)0,069

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent To Treat population) μg = mikrogramy n/e = nie oceniane 1. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów 2. Połączone dane z badań: DB2113360 i DB2113374 3. Różnica w średniej liczbie inhalacji na dobę w tygodniach 1-24 W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oraz w dwóch z trzech 24- tygodniowych badań kontrolowanych aktywnym komparatorem badano także zastosowanie większej dawki umeklidynium z wilanterolem (113/22 mikrogramów). Wyniki były podobne do tych uzyskanych, dla dawki produktu leczniczego LAVENTAIR ELLIPTA i dostarczyły dodatkowych dowodów potwierdzających skuteczność produktu leczniczego LAVENTAIR ELLIPTA. Zaostrzenia POChP W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z objawowym POChP produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA zmniejszał ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. POChP o 50% w porównaniu do placebo (na podstawie analizy czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia; hazard względny ( ang. Hazard Ratio (HR)) 0,5; 95% CI: 0,3; 0,8; p=0,004 * ); o 20% w porównaniu do umeklidynium (HR 0,8; 95% CI: 0,5; 1,3; p = 0,391); i o 30% w porównaniu do wilanterolu (HR 0,7; 95% CI: 0,4; 1,1; p = 0,121). Na podstawie danych uzyskanych z trzech badań z aktywnym komparatorem, u pacjentów z objawowym POChP, ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do tiotropium zmniejszyło się o 50% w jednym badaniu (HR 0,5; 95% CI: 0,3; 1,0; p = 0,044). W dwóch innych badaniach ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP zwiększyło się o 20% i 90% (odpowiednio HR 1,2; 95% CI: 0,5; 2,6; p = 0,709 i HR 1,9; 95% CI: 1,0; 3,6; p = 0,062). Badania te nie były skonstruowane do oceny skutków leczenia zaostrzeń POChP i pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie byli wyłączani z badania.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wspierające badania dotyczące skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zostało losowo przydzielonych (1:2:2) do grup otrzymujących leczenie odpowiednio umeklidynium z wilanterolem (UMEC/VI 55/22 mikrogramy) lub flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy lub flutykazonu furoinianem z wilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramy), podawane raz na dobę z pojedynczego inhalatora. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania podczas leczenia, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u pacjentów leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. Średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wyniosła odpowiednio 0,91 i 1,07 i 1,21 odpowiednio dla FF/UMEC/VI, FF/VI i UMEC/VI.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 14,8% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) dla FF/UMEC/VI w porównaniu do FF/VI (hazard względny 0,85; 95% CI: 0,80, 0,91; p <0,001) i odpowiednio zmniejszenie ryzyka umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia o 16,0% (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) w porównaniu do UMEC/VI (hazard względny 0,84; 95% CI: 0,78, 0,91; p <0,001). Wydolność wysiłkowa i objętość płuc Produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał w porównaniu do placebo czas dobrej tolerancji wysiłku ocenianego w wytrzymałościowym wahadłowym teście chodu ( ang. endurance shuttle walk test ( ESWT )), w jednym badaniu, ale w drugim już nie. Produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA poprawiał w obu badaniach w porównaniu do placebo, wyniki pomiaru objętości płuc u dorosłych pacjentów z POChP z hiperinflacją (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC] >120%).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu wykazano, że stosowanie produktu LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramy było związane ze statystycznie istotną i klinicznie znamienną poprawą (na podstawie minimalnej, istotnej klinicznie, różnicy (MCID) między 45 i 85 sekund) parametru czasu wysiłku ( ang. exercise endurance time ( EET )) w porównaniu z placebo, uzyskaną 3 godziny po podaniu leku w tygodniu 12. (69,4 sekundy [p = 0,003]). Poprawę EET w porównaniu z placebo uzyskano w dniu 2. i utrzymywała się ona w tygodniu 6. i w tygodniu 12. W drugim badaniu, różnica EET pomiędzy grupami leczenia po zastosowaniu produktu LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramy w porównaniu do placebo wynosiła 21,9 sekundy (p = 0,234) w tygodniu 12. W pierwszym badaniu wykazano również, że produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramy statystycznie istotnie poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 237 ml i 316 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -466 ml i – 643 ml i czynnościowa pojemność zalegająca odpowiednio: -351 ml i -522 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001). W drugim badaniu wykazano, że produkt leczniczy LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramy poprawiał, w porównaniu do placebo, parametry objętości płuc w tygodniu 12. mierzone 3 godziny po podaniu leku, względem wartości początkowych (pojemność wdechowa odpowiednio: 198 ml i 238 ml, objętość zalegająca odpowiednio: -295 ml i -351 ml i czynnościowa pojemność resztkowa zalegająca odpowiednio: -238 ml do -302 ml; we wszystkich przypadkach p <0,001  ). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu LAVENTAIR ELLIPTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podczas skojarzonego wziewnego podawania umeklidynium z wilanterolem farmakokinetyka poszczególnych składników była podobna do obserwowanej przy podawaniu każdej z substancji czynnych oddzielnie. Tak więc dla celów farmakokinetycznych każdy ze składników może być rozpatrywany oddzielnie. Wchłanianie Umeklidynium Po wziewnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego umeklidynium wynosiła średnio 13% dawki, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego. Po podaniu wielokrotnym wziewnego umeklidynium, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 7 do 10 dni z 1,5 do 1,8-krotną kumulacją. Wilanterol Po wziewnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom, C max osiągane było w ciągu od 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność wziewnego wilanterolu wynosiła 27%, przy znikomym udziale leku wchłoniętego z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnym wziewnego wilanterolu, stan stacjonarny był osiągany w ciągu 6 dni z do 2,4-krotnią kumulacją. Dystrybucja Umeklidynium Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia objętość dystrybucji wynosiła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 165 litrów. Wiązanie z białkami osocza in vitro w ludzkim osoczu wynosiło średnio 94%. Biotransformacja Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.  W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się po porównaniu, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja, w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 – i beta 2 – adrenergicznych. Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniach u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Umeklidynium Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym, około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie (lub 73% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z kałem w ciągu 192 godzin po podaniu dawki. 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie było wydalane z moczem w ciągu 168 godzin (27% odzyskanej radioaktywności). Wydalanie pochodnych leku z kałem po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie leku do żółci. Po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że pochodne radioaktywne są wydalane głównie z kałem (92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie lub 99% odzyskanej radioaktywności) w okresie 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1% dawki podanej doustnie (1% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z moczem, co sugeruje znikome wchłanianie po podaniu doustnym. Okres półtrwania umeklidynium w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni u zdrowych ochotników wynosił średnio 19 godzin, z czego 3% do 4% leku było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wilanterol Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę. Po doustnym podaniu dawki wilanterolu znakowanej radioaktywnie, analiza bilansu masy wykazała, że 70% dawki znakowanej radioaktywnie wydalane jest z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów w moczu i kale. Okres półtrwania wilanterolu w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Charakterystyki szczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i starszych, farmakokinetyka umeklidynium i wilanterolu była podobna do tej u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium ani na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterol w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych ochotników.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub na wilanterol (C max i AUC) po podaniu umeklidynium z wilanterolem (umeklidynium w dawce 2 razy większej od zalecanej oraz wilanterolu w dawce zalecanej) i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych ochotników. Nie oceniano stosowania umeklidynium z wilanterolem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki umeklidynium ani wilanterolu w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem umeklidynium i wilanterolu, pojedynczo i w skojarzeniu, obserwowane działania farmakologiczne były charakterystyczne dla antagonistów receptora muskarynowego, jak i agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego i (lub) miejscowego działania drażniącego. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do badań prowadzonych z zastosowaniem poszczególnych składników. Genotoksyczność i rakotwórczość Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki odpowiednio  26 lub  22-krotnie większe, niż stosowany klinicznie u ludzi umeklidynium w dawce 55 mikrogramów.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że trifenylooctan wilanterolu nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodnie z działaniami obserwowanymi po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w badaniach dotyczących stosowania wziewnego, obejmujących obserwację całego okresu życia, wilanterol w postaci trifenylooctanu powodował działania proliferacyjne w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i w szczurzej przysadce. Nie obserwowano, na podstawie AUC, zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na dawki odpowiednio 0,5- lub 13-krotnie większe niż stosowany klinicznie u ludzi wilanterol w dawce 22 mikrogramów. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 80-krotnie, na podstawie AUC, większe narażenie niż występujące po zastosowaniu umeklidynium w dawce 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn) po 6-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu dawek stosowanych klinicznie u ludzi.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 36-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu wilanterolu w dawce 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator ELLIPTA składa się z jasnoszarego korpusu, czerwonej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć.

CHPL leku Laventair Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 55 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową. Inhalator ma wiele elementów, które wykonane są z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalowego, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zawiera inhalator z 7 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja stosowania, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revinty Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu i 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu i 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka dostarczona zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z żółtą osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma Revinty Ellipta jest wskazany do systematycznego leczenia astmy u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego beta 2 -mimetyku i wziewnego kortykosteroidu:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą astmy mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego, wziewnego beta 2 -mimetyku, stosowanego doraźnie.  u pacjentów, u których astma jest odpowiednio kontrolowana za pomocą kortykosteroidu wziewnego stosowanego z długo działającym beta 2 -mimetykiem. POChP (Przewlekła obturacyjna choroba płuc) Revinty Ellipta jest wskazany w objawowym leczeniu dorosłych z POChP z FEV 1 <70% wartości należnej (po podaniu leku rozszerzającego oskrzela), z zaostrzeniami w wywiadzie pomimo regularnego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Astma U pacjentów z astmą należy stosować produkt Revinty Ellipta o mocy zawierającej dawkę flutykazonu furoinianu (FF) dostosowaną do ciężkości ich choroby. Należy wziąć pod uwagę, że u pacjentów z astmą dawka 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu (FF) raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (FP) dwa razy na dobę, podczas gdy dawka 200 mikrogramów FF raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 500 mikrogramów FP dwa razy na dobę. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie wziewnego kortykosteroidu w dawce małej do średniej w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, jako dawkę początkową należy rozważyć jedną inhalację produktu leczniczego Revinty Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jeśli kontrola astmy u pacjenta jest niewystarczająca podczas stosowania dawki produktu leczniczego Revinty Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, dawkę można zwiększyć do 184 mikrogramów / 22 mikrogramy, co może zapewnić dodatkową poprawę kontroli astmy. Pacjentów należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, aby dawka flutykazonu furoinianu z wilanterolem, którą otrzymuje pacjent była dawką optymalną. Dawkę można zmienić tylko na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie większej dawki wziewnego kortykosteroidu w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, należy rozważyć zastosowanie dawki produktu leczniczego Revinty Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjenci zwykle odczuwają poprawę czynności płuc w ciągu 15 minut od inhalacji produktu leczniczego Revinty Ellipta.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jednakże pacjentów należy poinformować, że regularne, codzienne stosowanie produktu jest niezbędne do utrzymania kontroli objawów astmy, i że należy kontynuować stosowanie nawet, gdy objawy ustąpiły. Jeśli objawy wystąpią w okresie pomiędzy dawkami, należy zastosować krótko działający, wziewny beta 2 -mimetyk w celu uzyskania doraźnej poprawy. Dzieci w wieku poniżej 12 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Revinty Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat w leczeniu astmy. Nie należy stosować produktu leczniczego Revinty Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2. POChP Dorośli w wieku 18 lat i powyżej Jedna inhalacja Revinty Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę. Revinty Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy nie jest wskazany u pacjentów z POChP.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Nie ma żadnych dodatkowych korzyści ze stosowania dawki 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do dawki 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i istnieje zwiększone ryzyko zapalenia płuc i wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kortykosteroidów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci zwykle odczuwają poprawę czynności płuc w ciągu 16-17 minut po inhalacji produktu leczniczego Revinty Ellipta. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Revinty Ellipta u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badania dotyczące pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wskazują na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego na flutykazonu furoinian (zarówno C max i AUC) (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z kortykosteroidami może być większe. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawka maksymalna to 92 mikrogramy / 22 mikrogramy (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Revinty Ellipta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta. Należy go stosować codziennie o tej samej porze. Ostateczną decyzję, czy dawkę należy stosować rano czy wieczorem, należy pozostawić lekarzowi. Po inhalacji pacjenci powinni przepłukać jamę ustną wodą bez połykania. W razie pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jeśli inhalator jest przechowywany w lodówce, przed użyciem należy pozostawić go w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę. Przed pierwszym użyciem inhalatora, nie ma potrzeby sprawdzania, czy działa poprawnie, ani przygotowywania go do użycia w szczególny sposób. Należy przestrzegać instrukcji „krok po kroku”. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z zasobnika, pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym". Na etykiecie inhalatora w polu występującym po określeniu „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Przedstawiona poniżej szczegółowa instrukcja stosowania inhalatora Ellipta zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora Ellipta zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). Instrukcja stosowania 1. Należy przeczytać przed rozpoczęciem stosowania Gdy pokrywa inhalatora Ellipta jest otwierana i zamykana bez inhalacji produktu leczniczego, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe, dodatkowe zastosowanie produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

2. Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora dopiero wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Inhalatorem nie wolno wstrząsać. Należy przesunąć pokrywę w dół, aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika dawek nie zmniejszyło się po usłyszeniu „kliknięcia” oznacza to, że inhalator nie dostarczy produktu leczniczego i należy zwrócić się do farmaceuty po poradę.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

3. Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać z dala od ust i wykonać wydech aż do granicy odczuwalnego komfortu. Nie wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie blokować palcami wlotu powietrza podczas użycia.  Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (co najmniej 3-4 sekundy)  Wyjąć inhalator z ust  Wykonać spokojny i delikatny wydech Kształt ustnika jest tak wyprofilowany, aby pasował do ust. Nie blokować palcami wlotu powietrza.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego, ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. 4. Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pogorszenie kontroli choroby Flutykazonu furoinianu z wilanterolem nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy lub zaostrzenia POChP. W tym celu konieczne jest zastosowanie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów, świadczy o pogorszeniu kontroli choroby i lekarz powinien zweryfikować leczenie takiego pacjenta. Nie należy przerywać leczenia flutykazonu furoinianem z wilanterolem w astmie lub POChP bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Podczas leczenia z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z wilanterolem mogą wystąpić zaostrzenia i zdarzenia niepożądane związane z astmą.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Revinty Ellipta nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu leku może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagle nasilającym się świszczącym oddechem. Należy niezwłocznie zastosować krótko działający, wziewny lek rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Revinty Ellipta, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. Zaburzenia czynności układu krążenia Podczas stosowania sympatykomimetycznych produktów leczniczych, w tym produktu Revinty Ellipta, mogą występować zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu kontrolowanym placebo u osób z umiarkowaną postacią POChP i chorobą układu krążenia w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia, nie stwierdzono zwiększenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących furoinian flutykazonu z wilanterolem w porównaniu z placebo (patrz punkt 5.1). Jednakże flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką chorobą układu krążenia lub z zaburzeniami rytmu serca, z nadczynnością tarczycy, z niewyrównaną hipokaliemią lub u pacjentów z predyspozycją do występowania małych stężeń jonów potasowych w surowicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, należy stosować dawkę 92 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćma, jaskra i dużo rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z gruźlicą płuc lub u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów. Hiperglikemia Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych ze względu na różnice miedzy produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Zapalenie płuc u pacjentów z astmą Przypadki zapalenia płuc u pacjentów z astmą występowały często podczas stosowania większych dawek. Liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z astmą przyjmujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy była większa, w porównaniu do tych otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy lub placebo (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Nie zidentyfikowano czynników ryzyka. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta 2 -adrenergiczne, chyba że istnieją ważne przyczyny uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4 w wątrobie.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir oraz produktami zawierającymi kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu interakcji z inhibitorami CYP3A4 z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QTcF. Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie wilanterolu z werapamilem, który jest silnym inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, u osób zdrowych w klinicznym badaniu farmakologicznym nie wykazało znaczącego wpływu na farmakokinetykę wilanterolu. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem glikoproteiny P i flutykazonu furoinianem.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Interakcje

Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie innych leków sympatykomimetycznych (pojedynczo lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane flutykazonu furoinianu z wilanterolem. Produktu leczniczego Revinty Ellipta nie należy stosować w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działającego agonistę receptora beta 2 -adrenergicznego. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu u kobiet w ciąży. Stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Istnieją niewystarczające dane dotyczące przenikania flutykazonu furoinianu lub trifenylooctanu wilanterolu i (lub) ich metabolitów do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu na płodność (patrz punkt 5.3) .

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian ani wilanterol nie wpływają lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do określenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z flutykazonu furoinianem i wilanterolem wykorzystano dane pochodzące z dużych badań klinicznych dotyczących astmy i POChP. Do badań klinicznych dotyczących astmy, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych, włączono w sumie 7034 pacjentów. Do badań klinicznych dotyczących POChP, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych, włączono w sumie 6237 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi flutykazonu furoinianu i wilanterolu były ból głowy i zapalenie nosogardzieli. Z wyjątkiem zapalenia płuc i złamań, profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z astmą i POChP. W trakcie badań klinicznych, zapalenie płuc i złamania były częściej obserwowane u pacjentów z POChP.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000) i bardzo rzadko (  1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc* Zakażenie górnych dróg oddechowych Zapalenie oskrzeli GrypaKandydoza jamy ustnej i gardła	Często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypkai pokrzywka	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenie	Bardzo częstoRzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Skurcze dodatkoweKołatanie sercaTachykardia	Niezbyt częstoRzadko Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie nosogardzieli Ból jamy ustnej i gardła Zapalenie zatok Zapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosaKaszelBezgłosParadoksalny skurcz oskrzeli	Bardzo często CzęstoRzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból plecówZłamania kości**Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Często

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

*, ** Patrz poniżej ‘Opis wybranych działań niepożądanych’ Opis wybranych działań niepożądanych *Zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) W zintegrowanej analizie dwóch badań o tej samej konstrukcji, trwających jeden rok każde, z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, SD 13%) , u których wystąpiło zaostrzenie w poprzednim roku (n = 3255), liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 97,9 w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI) w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy; 85,7 w grupie pacjentów otrzymujących FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 42,3 w grupie pacjentów otrzymujących wilanterol (VI) w dawce 22 mikrogramy. W przypadku ciężkiego zapalenia płuc analogiczna liczba zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła odpowiednio 33,6, 35,5 i 7,6, podczas gdy w przypadku poważnego zapalenia płuc liczba odpowiadających zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła 35,1 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, 42,9 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 12,1 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

I na koniec, skorygowana o wartości ekspozycji, częstość występowania przypadków śmiertelnego zapalenia płuc wynosiła 8,8 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, w porównaniu z 1,5 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 0 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy. W kontrolowanym placebo badaniu (SUMMIT) u osób z umiarkowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 60%, SD 6%), i chorobą układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby układu sercowo- naczyniowego, częstość występowania zapalenia płuc u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI), flutykazonu furoinian (FF), wilanterol (VI) i placebo określono odpowiednio: jako zdarzenia niepożądane (6%, 5%, 4%, 5%); jako ciężkie zdarzenia niepożądane (3%, 4%, 3%, 3%); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc stwierdzono odpowiednio (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) to odpowiednio: zdarzenia niepożądane (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); ciężkie zdarzenia niepożądane (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

W zintegrowanej analizie 11 badań dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość występowania zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 18,4 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do 9,6 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 8,0 w grupie placebo. **Złamania W dwóch 12 miesięcznych badaniach o tej samej konstrukcji w sumie u 3255 pacjentów z POChP częstość złamań kości była ogólnie mała we wszystkich grupach, z większą częstością we wszystkich grupach otrzymujących Revinty Ellipta (2%) w porównaniu z grupą otrzymującą wilanterol w dawce 22 mikrogramy (<1 %). Choć złamań w grupach otrzymujących Revinty Ellipta było więcej w porównaniu do grupy otrzymującej wilanterol w dawce 22 mikrogramy, złamania zwykle związane ze stosowaniem kortykosteroidów (np.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

kompresja rdzenia kręgowego / złamania kręgów piersiowych, złamania kości biodrowej i panewki stawu biodrowego) występowały u mniej niż 1% pacjentów z grup leczonych produktem Revinty Ellipta i wilanterolem. W badaniu SUMMIT częstość występowania wszystkich zdarzeń dotyczących złamań u pacjentów otrzymujących FF/VI, FF, VI i placebo wyniosła 2% w każdym ramieniu; złamania zwykle związane ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (ICS) stanowiły mniej niż 1% w każdym ramieniu. Skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) dla wszystkich zdarzeń dotyczących złamań to odpowiednio 13,6; 12,8; 13,2; 11,5; a dla zdarzeń dotyczących złamań zwykle związanych ze stosowaniem ICS to odpowiednio 3,4; 3,9; 2,4; 2,1. W zintegrowanej analizie 11 badań klinicznych dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość złamań wynosiła <1%, i zwykle związane były one z urazem.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedmiotowe i podmiotowe objawy Przedawkowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem może wywoływać objawy związane z działaniem poszczególnych składników, w tym obserwowane w przypadku przedawkowania innych agonistów receptora beta 2 i zgodne ze znanymi działaniami grupy wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie reagują na leczenie podtrzymujące. Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie powinno być zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zgodnie z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK10 Mechanizm działania Flutykazonu furoinian i wilanterol należą do dwóch grup leków (syntetyczny kortykosteroid i selektywny, długo działający agonista receptora beta 2 ). Działania farmakodynamiczne Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy astmy i POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np. eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin biorących udział w reakcji zapalnej). Wilanterolu trifenylooctan Wilanterolu trifenylooctan jest selektywnym, długo działającym agonistą receptora beta 2 (LABA).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakologiczne działania agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, w tym trifenylooctanu wilanterolu, przynajmniej w części wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Między kortykosteroidami i LABA występują oddziaływania na poziomie molekularnym, w wyniku których steroidy aktywują gen receptora beta 2 , zwiększając wrażliwość i liczbę receptorów, a LABA wstępnie aktywują receptor glikokortykosteroidowy dla dalszej aktywacji w obecności steroidu, i nasilają translokację do jądra komórki.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Te synergiczne interakcje znajdują odzwierciedlenie w zwiększonym działaniu przeciwzapalnym, co wykazano in vitro i in vivo dla różnych komórek zapalnych związanych z patofizjologią zarówno astmy, jak i POChP. W komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej u osób z POChP, obserwowano większe działanie przeciwzapalne w obecności skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem w porównaniu z samym flutykazonu furoinianem w stężeniach osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych. Wzmocnione działanie przeciwzapalne składnika LABA było podobne do uzyskanego w przypadku stosowania innych skojarzeń ICS/LABA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Astma W trzech podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach III fazy (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) o różnym czasie trwania, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów stosowano ICS (wziewny kortykosteroid) z lub bez LABA przez co najmniej 12 tygodni przed 1. wizytą. W badaniu HZA106837 u wszystkich pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zaostrzenie wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów w roku poprzedzającym 1. wizytę. Podczas 12-tygodniowego badania HZA106827 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 201] i FF w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 205]) w porównaniu z placebo raz na dobę [n = 203]. Podczas 24-tygodniowego badania HZA106829 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 197] i FF w dawce 184 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 194]), w porównaniu do FP w dawce 500 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 195].

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach HZA106827 i HZA106829 skojarzonymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były zmiana FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) na koniec okresu leczenia względem wartości początkowej przy 1. wizycie w poradni (przed zastosowaniem leku rozszerzającego oskrzela i podaniem dawki) u wszystkich badanych i średnia ważona serii FEV 1 w ciągu 0-24 godzin obliczana po podaniu dawki w podgrupie osób na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. Wyniki uzyskane w tych badaniach dla pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych są opisane w tabeli 1. Tabela 1 – Wyniki pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych w badaniach HZA106827 i HZA106829

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Numer badania	HZA106829	HZA106827
Dawka leczniczaFF/VI* (mikrogramy)	FF/VI 184 / 22raz na dobę vs FF 184 raz nadobę	FF/VI 184 / 22raz na dobę vs FP 500 dwa razyna dobę	FF/VI 92 / 22raz na dobę vs FF 92 raz nadobę	FF/VI 92 / 22 raz na dobę vs placebo raz nadobę
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1) od wartości początkowej do ostatniej dokonanej obserwacji (LOCF)
Różnica w leczeniu	193 ml	210 ml	36 ml	172 ml
wartość p	p<0,001	p<0,001	p=0,405	p<0,001
(95% CI)	(108; 277)	(127; 294)	(-48; 120)	(87; 258)
Średnia ważona serii FEV1 w ciągu 0-24 godzin po podaniu dawki
Różnica w leczeniu	136 ml	206 ml	116 ml	302 ml
wartość p	p=0,048	p=0,003	p=0,06	p<0,001
(95% CI)	(1; 270)	(73; 339)	(-5; 236)	(178; 426)

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
Różnica w leczeniu wartość p(95% CI)	11,7% p<0,001(4,9; 18,4)	6,3%p=0,067(-0,4; 13,1)	10,6% p<0,001(4,3; 16,8)	19,3%p<0,001(13,0; 25,6)
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bezobjawowych
Różnica w	8,4%	4,9%	12,1%	18,0%
leczeniuwartość p	p=0,010	p=0,137	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(2,0; 14,8)	(-1,6; 11,3)	(6,2; 18,1)	(12,0; 23,9)
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej(AM PEF)
Różnica w leczeniu	33,5 l/min	32,9 l/min	14,6 l/min	33,3 l/min
wartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,3; 41,7)	(24,8; 41,1)	(7,9; 21,3)	(26,5; 40,0)
Zmiana szczytowego wieczornego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej(PM PEF)
Różnica w	30,7 l/min	26,2 l/min	12,3 l/min	28,2 l/min
leczeniuwartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,5; 38,9)	(18,0; 34,3)	(5,8; 18,8)	(21,7; 34,8)

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*FF/VI = flutykazonu furoinian z wilanterolem Czas trwania leczenia w badaniu HZA106837 był zmienny (od minimum 24 tygodni do maksymalnie 76 tygodni, z czego większość pacjentów leczono przez co najmniej 52 tygodnie). W badaniu HZA106837 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 1009] lub FF w dawce 92 mikrogramy [n = 1010], oba podawane raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania HZA106837 był czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy. Ciężkie zaostrzenie astmy było definiowane jako zaostrzenie astmy, wymagające stosowania kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub konieczność wizyty w oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Skorygowaną średnią zmianę od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) oceniano również jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HZA106837 ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zmniejszyło się o 20% w porównaniu z FF w dawce 92 mikrogramy w monoterapii (współczynnik ryzyka 0,795, p = 0,036 95% CI 0,642; 0,985). Częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u jednego pacjenta na rok wynosiła 0,19 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 5 lat) i 0,14 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 7 lat). Stosunek częstości zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy wynosił 0,755 (95% CI 0,603; 0,945).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stanowi to 25% zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów leczonych flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do tych leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p = 0,014). 24-godzinne działanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez cały, roczny okres leczenia bez oznak utraty skuteczności (brak tachyfilaksji). U pacjentów stosujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w sposób stały uzyskiwano poprawę od 83 ml do 95 ml FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) w tygodniach 12., 36. i 52. i punkcie końcowym w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p <0,001 95% CI: 52, 126 ml w punkcie końcowym). Czterdzieści cztery procent pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy było dobrze kontrolowanych (ACQ7 ≤0,75) na koniec leczenia w porównaniu z 36% pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (p<0,001 95% CI 1,23 i 1,82).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania porównawcze ze skojarzeniem salmeterolu z flutykazonu propionianem W 24-tygodniowym badaniu (HZA113091) u pacjentów dorosłych i młodzieży z niekontrolowaną, przewlekłą astmą zarówno w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę wieczorem, jak i salmeterol z flutykazonu propionianem podawany w dawce 50 mikrogramów / 250 mikrogramów dwa razy na dobę wykazano poprawę czynności płuc w porównaniu do początku badania. Skorygowane średnie zmian od wartości początkowej FEV 1 jako średnie ważone wartości FEV 1 w okresie 0-24 godzin wynoszące 341 ml (flutykazonu furoinian z wilanterolem) i 377 ml (salmeterol z flutykazonu propionianem) wykazały ogólną poprawę czynności płuc w ciągu 24 godzin dla obu rodzajów leczenia. Skorygowana średnia różnica wyników leczenia wynosząca -37 ml między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,162).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w skorygowanej średniej wynosząca -19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) pomiędzy średnimi wartościami LS zmiany od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) uzyskanymi u osób z grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem (281 ml) i u osób z grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem (300 ml), nie była statystycznie istotna (p = 0,485). 24-tygodniowe randomizowane badanie (201378), z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy równoległej przeprowadzono, aby wykazać równoważność (z marginesem -100 ml dla zmiany FEV 1 w stosunku do wartości początkowej – trough FEV 1 ) flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanymi raz na dobę i salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę u dorosłych i młodzieży, u których astma była dobrze kontrolowana po 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby z zastosowaniem salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę (N = 1504).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że czynność płuc u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej FF/VI raz na dobę jest porównywalna do uzyskanej u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem dwa razy na dobę [różnica w stosunku do wartości początkowej FEV 1 +19 ml (95% CI: -11, 49)]. Nie prowadzono badań porównawczych, z zastosowaniem skojarzenia flutykazonu propionianu z salmeterolem ani z innymi skojarzeniami ICS z LABA, mających na celu odpowiednie porównanie działania w zaostrzeniach astmy. Flutykazonu furoinian stosowany w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (FFA112059), oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 114] oraz flutykazonu propionianu w dawce 250 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 114] w porównaniu do placebo [n = 115] u pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą (wizyta decydująca o włączeniu do badania) musieli przyjmować wziewny kortykosteroid (ICS) w stałej dawce i niedozwolone było przyjmowanie długo działających agonistów receptora beta (LABA) w ciągu 4 tygodni od 1. wizyty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od wartości początkowej w czasie wizyty w poradni (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i początkowej dawki) FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) do wartości obserwowanych na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. W 24. tygodniu badania w grupach otrzymujących flutykazonu furoinian (FF) i flutykazonu propionian (FP) wartość FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) zwiększyła się odpowiednio o 146 ml (95% CI: 36; 257 ml, p = 0,009) i 145 ml (95% CI: 33; 257 ml, p = 0,011), w porównaniu do placebo.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących FF i FP odnotowano zwiększenie odsetka dla 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków odpowiednio o 14,8% (95% CI: 6,9; 22,7, p <0,001) i 17,9% (95% CI: 10,0; 25,7, p <0,001), w porównaniu do placebo. Badanie prowokacji alergenem W naprzemiennym czterogrupowym badaniu kontrolowanym placebo z podaniem wielokrotnym (HZA113126) oceniane było ochronne działanie na oskrzela flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy we wczesnej i późnej fazie reakcji astmatycznej na wziewny alergen u pacjentów z łagodną astmą. Pacjenci byli przydzieleni losowo do grup otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian (FF) z wilanterolem (VI) w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, FF w dawce 92 mikrogramy, wilanterolu w dawce 22 mikrogramy lub placebo raz na dobę przez 21 dni, a następnie narażani na prowokację alergenem po 1 godzinie od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanymi alergenami były roztocza kurzu domowego, sierść kota lub pyłek brzozy; wybór został oparty na indywidualnych badaniach przesiewowych. Serie pomiarów FEV 1 porównano z wartościami przed narażeniem na alergen uzyskanymi po inhalacji soli fizjologicznej (wartość początkowa). Podsumowując, największe oddziaływanie we wczesnej reakcji astmatycznej obserwowano w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu z grupą otrzymującą tylko flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy lub grupą otrzymującą tylko wilanterol w dawce 22 mikrogramy. Zarówno podawanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, jak i samego flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy praktycznie powodowało zniesienie późnej reakcji astmatycznej w porównaniu z podawaniem samego wilanterolu.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zapewniał znacznie większą ochronę przed nadreaktywnością oskrzeli wywołaną alergenem w porównaniu z monoterapiami flutykazonu furoinianem i wilanterolem, w prowokacji metacholiną w badaniu w dniu 22. Badanie dotyczące ochronnego działania na oskrzela i oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) Ochronne działanie FF na oskrzela i oś HPA w porównaniu z FP lub budezonidem (BUD) oceniano w kontrolowanym placebo, badaniu naprzemiennym (crossover study) (203162) eskalacji dawki wielokrotnej u 54 osób dorosłych z astmą w wywiadzie, charakteryzującą się nadwrażliwością dróg oddechowych i FEV 1 ≥65% wartości należnej. Pacjentów przydzielano losowo do jednego lub dwóch okresów leczenia, obejmujących pięć 7-dniowych faz zwiększania dawki FF (25, 100, 200, 400, 800 mikrogramów na dobę), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 mikrogramów na dobę), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 mikrogramów na dobę) lub placebo.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Po każdej fazie zwiększania dawki oceniano działanie ochronne na oskrzela poprzez ocenę nadwrażliwości dróg oddechowych na adenozyny-5'-monofosforan (AMP) (prowokacyjne stężenie powodujące ≥20% zmniejszenie FEV 1 [AMP PC20]) i 24-godzinną średnią ważoną stężenia kortyzolu w osoczu. W zatwierdzonych zakresach dawek terapeutycznych stosowanych w astmie wartości AMP PC20 (mg/ml) i hamowanie wydzielania kortyzolu (%) wynosiły odpowiednio od 81 do 116 mg/ml i od 7% do 14% w przypadku FF (100 do 200 mikrogramów na dobę), od 20 do 76 mg/ml i od 7% do 50% dla FP (200 do 2000 mikrogramów na dobę) i od 24 do 54 mg/ml i od 13% do 44% dla BUD (400 do 1600 mikrogramów na dobę). Przewlekła obturacyjna choroba płuc Program badań klinicznych POChP obejmował jedno 12-tygodniowe badanie (HZC113107), dwa 6 miesięczne badania (HZC112206, HZC112207), dwa roczne (HZC102970, HZC102871) i jedno trwające >1 rok badanie (SUMMIT).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Były to randomizowane badania kontrolowane u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. W badaniach tych oceniano czynność płuc, nasilenie duszności i występowanie zaostrzeń stopnia umiarkowanego i ciężkiego. Badania 6-miesięczne HZC112206 i HZC112207 były 24-tygodniowymi, randomizowanymi badaniami z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z zastosowaniem równoległych grup, porównującymi działanie skojarzenia wilanterolu i flutykazonu furoinianu, każdego z nich osobno i placebo. W badaniu HZC112206 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy [n = 206] i flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 206] w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy [n = 206], wilanterolem w dawce 22 mikrogramy [n = 205] i placebo (n = 207), wszystkie podawane raz na dobę.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HZC112207 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 204] i flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 205] w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy [n = 204], flutykazonu furoinianem w dawce 184 mikrogramy [n = 203] i wilanterolem w dawce 22 mikrogramy [n = 203] oraz placebo [n = 205], wszystkie podawane raz na dobę. Kryterium włączenia u wszystkich pacjentów były: historia palenia co najmniej 10 paczkolat w wywiadzie; stosunek FEV 1 /FVC po podaniu salbutamolu mniejszy lub równy 0,70; FEV 1 po podaniu salbutamolu mniejsza lub równa 70% wartości należnej i  2 stopień duszności (skala 0-4) w zmodyfikowanej skali nasilenia duszności (ang. Modified Medical Research Council, mMRC) w badaniach przesiewowych.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przesiewowych średnie FEV 1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wynosiły odpowiednio 42,6% i 43,6% wartości należnej, a średnie odwracalności wynosiły odpowiednio 15,9% i 12,0%, w badaniu HZC112206 i HZC112207. Dwoma pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były średnie ważone oznaczeń FEV 1 od zera do 4 godzin od podania leku w dniu 168. oraz różnica wartości FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) oznaczanych w dniu 169., w odniesieniu do wartości początkowych badania przed podaniem pierwszej dawki. W zintegrowanej analizie obu badań wykazano, że flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy powodował znaczącą klinicznie poprawę czynności płuc. W dniu 169. flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i wilanterol powodowały zwiększenie skorygowanej średniej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) odpowiednio o 129 ml (95% CI: 91; 167 ml, p <0,001) i 83 ml (95% CI: 46; 121 ml, p <0,001), w porównaniu do placebo.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zwiększenie FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) było większe o 46 ml w porównaniu do uzyskanego w grupie wilanterolu (95% CI: 8, 83 ml, p = 0,017). W dniu 168. wzrost skorygowanej średniej, średniej ważonej FEV 1 w grupach otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i wilanterol w okresie 0-4 godzin wynosił odpowiednio 193 ml (95% CI: 156; 230 ml, p <0,001) i 145 ml (95% CI: 108; 181 ml, p <0,001), w porównaniu do placebo. Podawanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zwiększało wartości skorygowanej średniej, średniej ważonej FEV 1 w okresie 0-4 godzin o 148 ml w porównaniu do podawanego samego flutykazonu furoinianu (95% CI: 112; 184 ml, p <0,001).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania 12-miesięczne HZC102970 i HZC102871 były 52-tygodniowymi, randomizowanymi badaniami z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem równoległych grup, porównującymi wpływ flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy z wilanterolem w dawce 22 mikrogramy, wszystkie podawane raz dobę, na roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich u pacjentów z POChP z paleniem tytoniu, co najmniej 10 paczkolat w wywiadzie i stosunku FEV 1 /FVC po podaniu salbutamolu mniejszym lub równym 0,70; FEV 1 po podaniu salbutamolu mniejszą lub równą 70% wartości należnej i udokumentowaną historią co najmniej 1 zaostrzenia POChP, wymagającego zastosowania antybiotyku i (lub) doustnych kortykosteroidów lub hospitalizacji w okresie 12 miesięcy przed 1. wizytą.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania zaostrzeń o stopniu umiarkowanym i ciężkim. Zaostrzenia umiarkowane do ciężkich zostały zdefiniowane jako objawy zaostrzenia wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i (lub) antybiotyków lub hospitalizacji. W obu badaniach występował 4-tygodniowy okres wstępny, podczas którego wszyscy uczestnicy otrzymywali otwarcie oznakowany etykietą salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów / 250 mikrogramów dwa razy na dobę w celu standaryzacji farmakoterapii POChP i stabilizacji choroby przed przydzieleniem losowym do zaślepionego badania trwającego 52 tygodnie. Przed okresem wstępnym, pacjenci przerwali przyjmowanie leków wcześniej stosowanych w POChP z wyjątkiem krótko działających leków rozszerzających oskrzela.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W całym okresie badania stosowanie innych wziewnych długo działających leków rozszerzających oskrzela (agonistów receptora beta 2 i antagonistów receptora cholinergicznego), produktów będących skojarzeniem ipratropium z salbutamolem, doustnych beta 2 -agonistów i preparatów teofiliny było zabronione. Stosowanie doustnych kortykosteroidów i antybiotyków było dozwolone w doraźnym leczeniu zaostrzeń POChP z zachowaniem specyficznych wytycznych dotyczących stosowania. W okresie badania pacjenci stosowali salbutamol w razie potrzeby. Wyniki obu badań wykazały, że leczenie flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę zmniejsza roczną częstość występowania umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z wilanterolem (tabela 2). Tabela 2: Analiza częstości zaostrzeń po 12 miesiącach leczenia

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	HZC102970	HZC102871	HZC102970 i HZC102871połączone
Wilanterol(n=409)	Flutykazonufuroinianz wilanterole m 92 / 22(n=403)	Wilanterol(n=409)	Flutykazonufuroinianz wilanterole m 92 / 22(n=403)	Wilanterol(n=818)	Flutykazonufuroinianz wilanterole m 92 / 22(n=806)
Zaostrzenia umiarkowane i ciężkie
Skorygowanaśrednia częstościrocznej	1,14	0,90	1,05	0,70	1,11	0,81
Częstość
w porównaniu
z wilanterolem	0,79	0,66	0,73
95% CI	(0,64; 0,97)	(0,54; 0,81)	(0,63; 0,84)
Wartość p	0,024	<0,001	<0,001
% zmniejszenia	21	34	27
95% CI	(3; 36)	(19; 46)	(16; 37)
Bezwzględna
różnica w liczbie
wystąpień
w ciągu roku
w porównaniu
z wilanterolem	0,24	0,36	0,30
95% CI	(0,03; 0,41)	(0,20; 0,48)	(0,18; 0,41)
Czas do
pierwszego
zaostrzenia:
Ryzyko względne	0,80	0,72	0,76
(95% CI)	(0,66; 0,99)	(0,59; 0,89)	(0,66; 0,88)
% zmniejszenia
ryzyka	20	28	24
Wartość p	0,036	0,002	p<0,001

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W zintegrowanej analizie badań HZC102970 i HZC102871 w 52. tygodniu, zaobserwowano poprawę podczas stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównywaniu z wilanterolem w dawce 22 mikrogramy, w skorygowanej średniej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) (42 ml, 95% CI: 19; 64 ml, p <0,001). 24-godzinne działanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem rozszerzające oskrzela utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres trwającego rok leczenia i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (brak tachyfilaksji). W sumie w dwóch badaniach łącznie u 2009 (62%) pacjentów stwierdzono w badaniach przesiewowych choroby układu krążenia w wywiadzie lub czynniki ryzyka ich występowania. Częstość występowania w wywiadzie chorób układu krążenia lub czynników ryzyka ich występowania była podobna we wszystkich grupach pacjentów, u których najczęściej występowało nadciśnienie tętnicze (46%), a w następnej kolejności hipercholesterolemia (29%) i cukrzyca (12%).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej podgrupie obserwowano podobne zmniejszenie częstości zaostrzeń stopnia umiarkowanego i ciężkiego, w porównaniu do całej populacji. U pacjentów z chorobą układu krążenia w wywiadzie lub czynnikami ryzyka, stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawkach odpowiednio 92 mikrogramy i 22 mikrogramy powodowało znaczne zmniejszenie częstości występowania w ciągu roku umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z wilanterolem (skorygowana średnia roczna częstość wynosiła odpowiednio 0,83 i 1,18, tj. zmniejszenie o 30% (95% CI 16; 42%, p <0,001). Poprawa była również obserwowana w tej podgrupie w 52. tygodniu zestawiając flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawkach odpowiednio 92 mikrogramy i 22 mikrogramy w porównaniu z wilanterolem 22 mikrogramy w skorygowanej średniej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) (44 ml 95% CI: 15, 73 ml, (p = 0,003)).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania trwające > 1 roku SUMMIT był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą oceniającym wpływ stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92/22 mikrogramy na przeżycie w porównaniu z placebo u 16485 osób. Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność ogólna, a drugorzędowym punktem końcowym było złożenie zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon w trakcie leczenia z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, niestabilna dławica piersiowa lub przemijający napad niedokrwienny). Przed randomizacją, pacjenci musieli zaprzestać przyjmowania wcześniej stosowanych leków na POChP, w tym długo działających leków rozszerzających oskrzela stosowanych z wziewnymi kortykosteroidami (28%), długo działających leków rozszerzających oskrzela (11%) i samych kortykosteroidów wziewnych (4%).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestników badania losowo przydzielono do grup otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy, wilanterol w dawce 22 mikrogramy lub placebo przez średnio 1,7 roku (SD = 0,9 roku). W badaniu brały udział osoby z umiarkowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 60%, SD 6%) i chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego. W ciągu 12 miesięcy przed badaniem u 61% badanych nie zgłoszono zaostrzenia POChP, a 39% badanych osób zgłosiło ≥1 umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP. Śmiertelność ogólna wynosiła: u pacjentów otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian z wilanterolem: 6,0%; placebo: 6,7%; flutykazonu furoinian: 6,1%; wilanterol: 6,4%.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana wartość narażenia na śmierć wszystkich przypadków na 100 pacjentolat (%/rok) wynosiła: u pacjentów otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian z wilanterolem: 3,1%/rok; placebo: 3,5%/rok; flutykazonu furoinian: 3,2%/rok; i wilanterol: 3,4%/rok. Ryzyko śmiertelności w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem nie różniło się istotnie w porównaniu z grupami otrzymującymi odpowiednio: placebo (HR 0,88; 95% CI: 0,74 do 1,04, p=0,137), flutykazonu furoinian (HR 0,96; 95% CI: 0,81 do 1,15, p = 0,681) lub wilanterol (HR 0,91;95% CI: 0,77 do 1,09, p=0,299). Ryzyko wystąpienia złożonego zdarzenia sercowo-naczyniowego w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem nie różniło się istotnie w porównaniu z grupami otrzymującymi odpowiednio placebo (HR 0,93; 95% CI: 0,75 do 1,14), flutykazonu furoinian (HR 1,03; 95% CI: 0,83 do 1,28) lub wilanterol (HR 0,94; 95% CI: 0,76 do 1,16).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania porównawcze ze skojarzeniem salmeterolu z flutykazonu propionianem W 12-tygodniowym badaniu (HZC113107) u pacjentów z POChP wykazano poprawę czynności płuc w porównaniu do wartości początkowej zarówno w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę rano, jak i w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem w dawce 50 mikrogramów / 500 mikrogramów dwa razy na dobę. Skorygowana średnia poprawy w wyniku leczenia w porównaniu z wartościami początkowymi jako średnia ważona FEV 1 w okresie 0-24 godzin wyniosła 130 ml (flutykazonu furoinianu z wilanterolem) i 108 ml (salmeterol z FP ) wykazując ogólną poprawę czynności płuc w ciągu 24 godzin dla obu sposobów leczenia. Skorygowana średnia różnicy leczenia o 22 ml (95% CI: -18; 63 ml) między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,282). Skorygowana średnia zmiany od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) w dniu 85.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

wynosiła 111 ml w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem i 88 ml w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem; różnica 23 ml (95% CI: -20, 66) pomiędzy leczonymi grupami nie była klinicznie znacząca lub istotna statystycznie (p=0,294). Nie prowadzono porównawczych badań ze skojarzeniem FP z salmeterolem ani innymi powszechnie stosowanymi lekami rozszerzającymi oskrzela w celu odpowiedniego porównania działania w zaostrzeniach POChP. Dzieci i młodzież Astma Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu (FF) w skojarzeniu z wilanterolem (VI) podawanych raz na dobę w porównaniu z FF podawanym raz na dobę w leczeniu astmy u dzieci w wieku od 5 do 11 lat oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie i 1-tygodniowym okresie obserwacji (HZA107116) z udziałem 673 pacjentów z niekontrolowaną astmą, przyjmujących wziewne kortykosteroidy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali stabilne leczenie astmy [krótko działający agonista receptora beta lub krótko działający antagonista receptora muskarynowego, podawane z inhalatora oraz wziewny kortykosteroid (ICS)] przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą. Podczas istniejącego leczenia astmy pacjenci mieli objawy (tj. pozostawali niekontrolowani). Pacjenci byli leczeni flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy (337 pacjentów) lub flutykazonu furoinianem w dawce 46 mikrogramów (336 pacjentów). U dwóch pacjentów, po jednym w każdym ramieniu, nie można było ocenić skuteczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana w stosunku do wartościpoczątkowej, w okresie od 1. do 12. tygodnia leczenia, w porannym szczytowym przepływie wydechowym (PEF) przed podaniem dawki (tj. minimalnym), rejestrowana codziennie, za pomocą elektronicznego dzienniczka pacjenta (różnica między skojarzeniem FF/VI a FF).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości początkowejodsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia dzieci w wieku od 5 do 11 lat w tygodniach od 1. do 12., była drugorzędowym punktem końcowym. Nie stwierdzono różnic w skuteczności pomiędzy FF/VI w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy a FF w dawce 46 mikrogramów (Tabela 3). Podczas tego badania nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem. Tabela 3: Wyniki pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu HZA107116

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie od 1. do 12.	Flutykazonufuroinian/Wilanterol* n=336	Flutykazonu furoinian* n=335
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (AM PEF (l/min))
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	12,0 (1,86)	8,8 (1,86)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	3,2
(95% CI), wartość p	(-2,0; 8,4), p=0,228
Drugorzędowy punkt końcowy
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	27,1 (1,75)	25,8 (1,75)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	1,3
(95% CI), wartość p	(-3,6; 6,2), p=0,614

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pacjenci otrzymywali FF/VI w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy raz na dobę w porównaniu do FF w dawce 46 mikrogramów raz na dobę, LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy; N = liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); (Wszyscy ITT: 337 otrzymujących FF/VI i 336 otrzymujących FF) Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Revinty Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Revinty

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu i wilanterolu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wynosiła średnio, odpowiednio 15,2% i 27,3%. Biodostępność po podaniu doustnym zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu była mała, średnio odpowiednio 1,26% i <2%. Biorąc pod uwagę tę małą biodostępność po podaniu doustnym, ogólnoustrojowa ekspozycja na flutykazonu furoinian oraz wilanterol po wziewnym podaniu jest przede wszystkim zależna od wchłaniania wziewnej części dawki dostarczanej do płuc. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol ulegają szybkiej dystrybucji do tkanek ze średnią objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą odpowiednio 661 l i 165 l. Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol mają małe powinowactwo do krwinek czerwonych.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio odpowiednio >99,6% i 93,9%. In vitro nie stwierdzono zmniejszenia stopnia wiązania z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek lub wątroby. Flutykazonu furoinian i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp), jednak jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie flutykazonu furoinianu i wilanterolu z inhibitorami P-gp wpływało na ogólnoustrojowe narażenie na flutykazonu furoinianu lub wilanterol, ponieważ są to cząsteczki dobrze wchłaniane. Biotranformacja Z danych z badań in vitro wynika, że metabolizm zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu u ludzi zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Flutykazonu furoinian jest metabolizowany głównie poprzez hydrolizę grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wilanterol jest metabolizowany głównie przez O-dealkilację do szeregu metabolitów ze znacznie zmniejszoną aktywnością agonistyczną w stosunku do receptorów  1 i  2 . Wydalanie Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian jest u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi prawie wyłącznie z kałem, poniżej <1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki wydalane jest z moczem. Po podaniu doustnym wilanterol był wydalany u ludzi głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi z moczem i kałem, odpowiednio około 70% i 30% podanej doustnie dawki znakowanej radioaktywnie. Po jednorazowym podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem okres półtrwania wilanterolu w fazie eliminacji wynosi średnio 2,5 godziny. Efektywny okres półtrwania kumulowanego wilanterolu, jaki został ustalony po podawaniu wziewnym wielokrotnych dawek wilanterolu 25 mikrogramów, wynosi 16,0 godzin u osób z astmą i 21,3 godziny u osób z POChP.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych) nie ma zaleceń modyfikacji dawek. Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem badano u dzieci w wieku od 5 do 11 lat, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. (patrz punkt 4.2). Nie określono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu i wilanterolu określono w badaniach III fazy w POChP i astmie. Brak dowodów wpływu wieku (od 12 do 84 lat) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu u pacjentów z astmą. Nie było dowodów wpływu wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu u pacjentów z POChP, natomiast nastąpiło zwiększenie (37%) AUC (0-24) wilanterolu w obserwowanym przedziale wiekowym od 41 do 84 lat.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku (w wieku 84 lat) o niskiej masie ciała (35 kg) przewidywane AUC (0-24) wilanterolu jest większe o 35% od oczekiwanego w populacji pacjentów z POChP w wieku 60 lat i masie ciała 70 kg, podczas gdy C max nie uległo zmianie. Znaczenie kliniczne tych różnic jest mało prawdopodobne. U pacjentów w podeszłym wieku z astmą i u pacjentów w podeszłym wieku z POChP nie ma zaleceń modyfikacji dawek. Zaburzenia czynności nerek W farmakologicznym badaniu klinicznym flutykazonu furoinianu z wilanterolem wykazano, że ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie powodowała znaczącego zwiększenia narażenia na flutykazonu furoinian lub wilanterol lub wystąpienia bardziej widocznych ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów lub agonistów receptora beta 2 w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wpływ hemodializ nie był badany.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu wielokrotnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nastąpiło zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (do trzech razy, mierzone przez AUC (0–24) ) u osób z niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh; flutykazonu furoinian / wilanterol w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy) wiązało się ze zmniejszeniem średnio o 34% stężenia kortyzolu w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi. Dawka znormalizowana ekspozycji ogólnoustrojowej flutykazonu furoinianu była podobna u osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wielokrotnym podawaniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nie nastąpiło znaczące zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na wilanterol (C max i AUC) u osób z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). Nie było żadnego istotnego klinicznie wpływu skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem na ogólnoustrojowe działanie beta-adrenergiczne (częstość akcji serca lub stężenie potasu w surowicy) u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (wilanterol, 22 mikrogramy) lub z ciężką niewydolnością wątroby (wilanterol, 12,5 mikrograma) w porównaniu z osobami zdrowymi. Inne szczególne populacje pacjentów U pacjentów z astmą, oszacowane wartości AUC (0-24) flutykazonu furoinianu u pacjentów z Azji Wschodniej, Japonii i Azji Południowo-Wschodniej (12-13% pacjentów) były średnio 33% do 53% większe w porównaniu do innych ras.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak nie ma dowodów na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego w tej populacji związanego z większym dobowym wydzielaniem kortyzolu do moczu. Przeciętnie, przewidywane wartości C max wilanterolu są od 220 do 287% większe, a wartości AUC (0-24) u pacjentów z Azji są porównywalne do uzyskiwanych u osób z innych grup rasowych. Jednak, nie ma dowodów, że większe C max wilanterolu powodowało klinicznie istotny wpływu na częstość akcji serca. U pacjentów z POChP szacunkowe wartości AUC (0-24) flutykazonu furoinianu u pacjentów z Azji Wschodniej, Japonii i Azji Południowo-Wschodniej (13-14% pacjentów) były średnio 23% do 30% większe w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Jednak nie ma dowodów na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego w tej populacji związanego z większym dobowym wydzielaniem kortyzolu do moczu. Nie stwierdzono wpływu rasy na szacunkowe parametry farmakokinetyczne wilanterolu u osób z POChP.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć, masa ciała i BMI Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej badań III fazy z udziałem 1213 pacjentów z astmą (712 kobiet) oraz 1225 pacjentów z POChP (392 kobiety) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z udziałem 856 pacjentów z astmą (500 kobiet) oraz 1091 pacjentów z POChP (340 kobiet) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę wilanterolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci, masy ciała lub BMI.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu lub wilanterolu obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Podawanie flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na dawki podobne do dawek maksymalnych stosowanych u ludzi. Wilanterolu trifenylooctan W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterolu (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i w przysadce u szczurów. Nie obserwowano zwiększenia częstości, na podstawie AUC, występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na 1,2-lub 30-krotnie większe dawki od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Flutykazonu furoinian Działania widoczne po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem u szczurów były podobne do obserwowanych po podaniu samego flutykazonu furoinianu. Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy narażeniu około 3-krotnie, na podstawie AUC, większym niż po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Wilanterolu trifenylooctan Nie wykazano działania teratogennego trifenylooctanu wilanterolu u szczurów. W badaniach inhalacyjnych u królików trifenylooctan wilanterolu powodował działania podobne do tych obserwowanych w przypadku innych agonistów receptora beta 2 (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie / malrotacja kończyn). Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 84-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi. Ani flutykazonu furoinian, ani trifenylooctan wilanterolu nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność lub na rozwój przed i po porodzie u szczurów.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, żółtej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 92 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalanu, styrenu akrylonitryl-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej, które dostarczają łącznie 14 lub 30 dawek (na 14 lub 30 dni stosowania). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revinty Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczanie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 184 mikrogramy flutykazonu furoinianu i 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu) Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 200 mikrogramów flutykazonu furoinianu i 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka dostarczana zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z żółtą osłoną ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma Revinty Ellipta jest wskazany do systematycznego leczenia astmy u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego beta 2 -mimetyku i wziewnego kortykosteroidu:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą astmy mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego, wziewnego beta 2 -mimetyku, stosowanego doraźnie.  u pacjentów, u których astma jest odpowiednio kontrolowana za pomocą kortykosteroidu wziewnego stosowanego z długo działającym beta 2 -mimetykiem.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Astma U pacjentów z astmą należy stosować produkt Revinty Ellipta o mocy zawierającej dawkę flutykazonu furoinianu (FF) dostosowaną do ciężkości ich choroby. Należy wziąć pod uwagę, że u pacjentów z astmą dawka 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu (FF) raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (FP) dwa razy na dobę, podczas gdy dawka 200 mikrogramów FF raz na dobę w przybliżeniu odpowiada dawce 500 mikrogramów FP dwa razy na dobę. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie wziewnego kortykosteroidu w dawce małej do średniej w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, jako dawkę początkową należy rozważyć jedną inhalację produktu leczniczego Revinty Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jeśli kontrola astmy u pacjenta jest niewystarczająca podczas stosowania dawki produktu leczniczego Revinty Ellipta 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, dawkę można zwiększyć do 184 mikrogramów / 22 mikrogramy, co może zapewnić dodatkową poprawę kontroli astmy. Pacjentów należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, aby dawka flutykazonu furoinianu z wilanterolem, którą otrzymuje pacjent była dawką optymalną. Dawkę można zmienić tylko na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej, u których konieczne jest zastosowanie większej dawki wziewnego kortykosteroidu w skojarzeniu z długo działającym beta 2 -mimetykiem, należy rozważyć zastosowanie dawki produktu leczniczego Revinty Ellipta 184 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjenci zwykle odczuwają poprawę czynności płuc w ciągu 15 minut od inhalacji produktu leczniczego Revinty Ellipta.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Jednakże pacjentów należy poinformować, że regularne, codzienne stosowanie produktu jest niezbędne do utrzymania kontroli objawów astmy, i że należy kontynuować stosowanie nawet, gdy objawy ustąpiły. Jeśli objawy wystąpią w okresie pomiędzy dawkami, należy zastosować krótko działający, wziewny beta 2 -mimetyk w celu uzyskania doraźnej poprawy. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Revinty Ellipta to 184 mikrogramy/ 22 mikrogramy raz na dobę. Dzieci w wieku poniżej 12 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Revinty Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat w leczeniu astmy. Nie należy stosować produktu leczniczego Revinty Ellipta u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badania dotyczące pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wskazują na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego na flutykazonu furoinian (zarówno C max i AUC) (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z kortykosteroidami może być większe. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawka maksymalna to 92 mikrogramy / 22 mikrogramy (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Revinty Ellipta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego przez usta. Należy go stosować codziennie o tej samej porze. Ostateczną decyzję, czy dawkę należy stosować rano czy wieczorem należy pozostawić lekarzowi.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Po inhalacji pacjenci powinni przepłukać jamę ustną wodą bez połykania. W razie pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze. Jeśli inhalator jest przechowywany w lodówce przed użyciem należy pozostawić go w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę. Przed pierwszym użyciem inhalatora, nie ma potrzeby sprawdzania, czy działa poprawnie, ani przygotowywania go do użycia w szczególny sposób. Należy przestrzegać instrukcji „krok po kroku”. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z zasobnika, pokrywa inhalatora będzie w położeniu "zamkniętym".

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Na etykiecie inhalatora w polu występującym po określeniu „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Przedstawiona poniżej szczegółowa instrukcja stosowania inhalatora Ellipta zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora Ellipta zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). Instrukcja stosowania 1. Należy przeczytać przed rozpoczęciem stosowania Gdy pokrywa inhalatora Ellipta jest otwierana i zamykana bez inhalacji produktu leczniczego, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe, dodatkowe zastosowanie produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

2. Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora dopiero wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Inhalatorem nie wolno wstrząsać. Należy przesunąć pokrywę w dół, aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika dawek nie zmniejszyło się po usłyszeniu „kliknięcia” oznacza to, że inhalator nie dostarczy leku i należy zwrócić się do farmaceuty po poradę.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

3. Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać z dala od ust i wykonać wydech aż do granicy odczuwalnego komfortu. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie blokować palcami wlotu powietrza podczas użycia. Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe(na co najmniej 3-4 sekundy)  Wyjąć inhalator z ust  Wykonać spokojny i delikatny wydech Kształt ustnika jest tak wyprofilowany, aby pasował do ust. Nie blokować palcami wlotu powietrza.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego, ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. 4. Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dawkowanie

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pogorszenie kontroli choroby Flutykazonu furoinianu z wilanterolem nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celu konieczne jest zastosowanie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów, świadczy o pogorszeniu kontroli choroby i lekarz powinien zweryfikować leczenie takiego pacjenta. Nie należy przerywać leczenia flutykazonu furoinianem z wilanterolem w astmie bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Podczas leczenia z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z wilanterolem mogą wystąpić zaostrzenia i zdarzenia niepożądane związane z astmą. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Revinty Ellipta nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu leku może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagle nasilającym się świszczącym oddechem. Należy niezwłocznie zastosować krótko działający, wziewny lek rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Revinty Ellipta, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. Zaburzenia czynności układu krążenia Podczas stosowania sympatykomimetycznych produktów leczniczych, w tym produktu Revinty Ellipta mogą występować zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe. W badaniu kontrolowanym placebo u osób z umiarkowaną postacią POChP i chorobą układu krążenia w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia, nie stwierdzono zwiększenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów otrzymujących furoinian flutykazonu z wilanterolem w porównaniu z placebo.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką chorobą układu krążenia lub z zaburzeniami rytmu serca, z nadczynnością tarczycy, z niewyrównaną hipokaliemią lub u pacjentów z predyspozycją do występowania małych stężeń jonów potasowych w surowicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, należy stosować dawkę 92 mikrogramy / 22 mikrogramy. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2). Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćma, jaskra i dużo rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Flutykazonu furoinian z wilanterolem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z gruźlicą płuc lub u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych ze względu na różnice miedzy produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Specjalne środki ostrozności

Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Zapalenie płuc u pacjentów z astmą Przypadki zapalenia płuc u pacjentów z astmą występowały często podczas stosowania większych dawek. Liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z astmą przyjmujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy była większa, w porównaniu do tych otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy lub placebo (patrz punkt 4.8). Nie zidentyfikowano czynników ryzyka. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Należy unikać stosowania zarówno leków niewybiórczo, jak i wybiórczo blokujących receptory beta 2 -adrenergiczne, chyba że istnieją ważne przyczyny uzasadniające ich zastosowanie. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4 w wątrobie.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir oraz produktami zawierającymi kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu interakcji z inhibitorami CYP3A4 z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0- t ) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca, stężenie potasu we krwi lub odstęp QTcF. Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie wilanterolu z werapamilem, który jest silnym inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 u osób zdrowych w klinicznym badaniu farmakologicznym nie wykazało znaczącego wpływu na farmakokinetykę wilanterolu. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem glikoproteiny P i flutykazonu furoinianem.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Interakcje

Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie innych leków sympatykomimetycznych (pojedynczo lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane flutykazonu furoinianu z wilanterolem. Produktu leczniczego Revinty Ellipta nie należy stosować w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działającego agonistę receptora beta 2 -adrenergicznego. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu u kobiet w ciąży. Stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Istnieją niewystarczające dane dotyczące przenikania flutykazonu furoinianu lub trifenylooctanu wilanterolu i (lub) ich metabolitów do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu flutykazonu furoinianu z trifenylooctanem wilanterolu na płodność (patrz punkt 5.3) .

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian ani wilanterol nie wpływają lub wywierają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do określenia częstości występowania działań niepożądanych związanych z flutykazonu furoinianem i wilanterolem wykorzystano dane pochodzące z dużych badań klinicznych dotyczących astmy i POChP. Do badań klinicznych dotyczących astmy, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych, włączono w sumie 7034 pacjentów. Do badań klinicznych dotyczących POChP, na podstawie których dokonano zintegrowanej oceny działań niepożądanych włączono w sumie 6237 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi flutykazonu furoinianu i wilanterolu były ból głowy i zapalenie nosogardzieli. Z wyjątkiem zapalenia płuc i złamań, profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z astmą i POChP. W trakcie badań klinicznych, zapalenie płuc i złamania były częściej obserwowane u pacjentów z POChP.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000) i bardzo rzadko (  1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc* Zakażenie górnych dróg oddechowych Zapalenie oskrzeli GrypaKandydoza jamy ustnej i gardła	Często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypkai pokrzywka	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżenia	Bardzo częstoRzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Skurcze dodatkoweKołatanie sercaTachykardia	Niezbyt częstoRzadko Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie nosogardzieli Ból jamy ustnej i gardła Zapalenie zatok Zapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosaKaszelBezgłosParadoksalny skurcz oskrzeli	Bardzo często CzęstoRzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból plecówZłamania kości** Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Gorączka	Często

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

*,** Patrz poniżej ‘Opis wybranych działań niepożądanych’ Opis wybranych działań niepożądanych *Zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) W zintegrowanej analizie dwóch badań o tej samej konstrukcji, trwających jeden rok każde, z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, SD 13%) , u których wystąpiło zaostrzenie w poprzednim roku (n = 3255), liczba przypadków wystąpienia zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 97,9 w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI) w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy; 85,7 w grupie pacjentów otrzymujących FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 42,3 w grupie pacjentów otrzymujących wilanterol (VI) w dawce 22 mikrogramy. W przypadku ciężkiego zapalenia płuc analogiczna liczba zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła odpowiednio 33,6, 35,5 i 7,6, podczas gdy w przypadku poważnego zapalenia płuc liczba odpowiadających zdarzeń na 1000 pacjentolat wynosiła 35,1 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, 42,9 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 12,1 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

I na koniec, skorygowana o wartości ekspozycji, częstość występowania przypadków śmiertelnego zapalenia płuc wynosiła 8,8 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy, w porównaniu z 1,5 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 0 w grupie otrzymującej VI w dawce 22 mikrogramy. W kontrolowanym placebo badaniu (SUMMIT) u osób z umiarkowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 60%, SD 6%), i chorobą układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby układu sercowo- naczyniowego, częstość występowania zapalenia płuc u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem (FF/VI), flutykazonu furoinian (FF), wilanterol (VI) i placebo określono odpowiednio: jako zdarzenia niepożądane (6%, 5%, 4%, 5%); jako ciężkie zdarzenia niepożądane (3%, 4%, 3%, 3%); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc stwierdzono odpowiednio (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) to odpowiednio: zdarzenia niepożądane (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); ciężkie zdarzenia niepożądane (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); zgony w trakcie leczenia z powodu zapalenia płuc (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

W zintegrowanej analizie 11 badań dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość występowania zapalenia płuc na 1000 pacjentolat wynosiła 18,4 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do 9,6 w grupie otrzymującej FF/VI w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i 8,0 w grupie placebo. **Złamania W dwóch 12 miesięcznych badaniach o tej samej konstrukcji w sumie u 3255 pacjentów z POChP częstość złamań kości była ogólnie mała we wszystkich grupach, z większą częstością we wszystkich grupach otrzymujących Revinty Ellipta (2%) w porównaniu z grupą otrzymującą wilanterol w dawce 22 mikrogramy (<1 %). Choć złamań w grupach otrzymujących Revinty Ellipta było więcej w porównaniu do grupy otrzymującej wilanterol w dawce 22 mikrogramy, złamania zwykle związane ze stosowaniem kortykosteroidów (np.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

kompresja rdzenia kręgowego / złamania kręgów piersiowych, złamania kości biodrowej i panewki stawu biodrowego) występowały u mniej niż 1% pacjentów z grup leczonych produktem Revinty Ellipta i wilanterolem. W badaniu SUMMIT częstość występowania wszystkich zdarzeń dotyczących złamań u pacjentów otrzymujących FF/VI, FF, VI i placebo wyniosła 2% w każdym ramieniu; złamania zwykle związane ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (ICS) stanowiły mniej niż 1% w każdym ramieniu. Skorygowane częstości ekspozycji (na 1000 lat leczenia) dla wszystkich zdarzeń dotyczących złamań to odpowiednio 13,6; 12,8; 13,2;11,5; a dla zdarzeń dotyczących złamań zwykle związanych ze stosowaniem ICS to odpowiednio 3,4; 3,9; 2,4; 2,1. W zintegrowanej analizie 11 badań klinicznych dotyczących astmy (7034 pacjentów), częstość złamań wynosiła <1%, i zwykle związane były one z urazem.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedmiotowe i podmiotowe objawy Przedawkowanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem może wywoływać objawy związane z działaniem poszczególnych składników, w tym obserwowane w przypadku przedawkowania innych agonistów receptora beta 2 i zgodne ze znanymi działaniami grupy wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Leczenie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie reagują na leczenie podtrzymujące. Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie powinno być zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zgodnie z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK10 Mechanizm działania Flutykazonu furoinian i wilanterol należą do dwóch grup leków (syntetyczny kortykosteroid i selektywny, długo działający agonista receptora beta 2 ). Działania farmakodynamiczne Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy astmy i POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np. eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin biorących udział w reakcji zapalnej). Wilanterolu trifenylooctan Wilanterolu trifenylooctan jest selektywnym, długo działającym agonistą receptora beta 2 (LABA).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakologiczne działania agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, w tym trifenylooctanu wilanterolu, przynajmniej w części wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno -3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Między kortykosteroidami i LABA występują oddziaływania na poziomie molekularnym, w wyniku których steroidy aktywują gen receptora beta 2 , zwiększając wrażliwość i liczbę receptorów, a LABA wstępnie aktywują receptor glikokortykosteroidowy dla dalszej aktywacji w obecności steroidu, i nasilają translokację do jądra komórki.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Te synergiczne interakcje znajdują odzwierciedlenie w zwiększonym działaniu przeciwzapalnym, co wykazano in vitro i in vivo dla różnych komórek zapalnych związanych z patofizjologią zarówno astmy, jak i POChP. W komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej u osób z POChP, obserwowano większe działanie przeciwzapalne w obecności skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem w porównaniu z samym flutykazonu furoinianem w stężeniach osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych. Wzmocnione działanie przeciwzapalne składnika LABA było podobne do uzyskanego w przypadku stosowania innych skojarzeń ICS/LABA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Astma W trzech podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach III fazy (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) o różnym czasie trwania, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów stosowano ICS (wziewny kortykosteroid) z lub bez LABA przez co najmniej 12 tygodni przed 1. wizytą. W badaniu HZA106837 u wszystkich pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zaostrzenie wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów w roku poprzedzającym 1. wizytę. Podczas 12-tygodniowego badania HZA106827, oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 201] i FF w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 205]) w porównaniu z placebo raz na dobę [n = 203]. Podczas 24-tygodniowego badania HZA106829 oceniano skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 197] i FF w dawce 184 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 194]), w porównaniu do FP w dawce 500 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 195].

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach HZA106827 i HZA106829 skojarzonymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były zmiana FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) na koniec okresu leczenia względem wartości początkowej przy 1. wizycie w poradni (przed zastosowaniem leku rozszerzającego oskrzela i podaniem dawki) u wszystkich badanych i średnia ważona serii FEV 1 w ciągu 0-24 godzin obliczana po podaniu dawki w podgrupie osób na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. Wyniki uzyskane w tych badaniach dla pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych są opisane w tabeli 1. Tabela 1 – Wyniki pierwszorzędowych i kluczowych, drugorzędowych punktów końcowych w badaniach HZA106827 i HZA106829

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Numer badania.	HZA106829	HZA106827
Dawka leczniczaFF/VI* (mikrogramy)	FF/VI 184 / 22raz na dobę vsFF 184 raz na dobę	FF/VI 184 / 22raz na dobę vsFP 500 dwa razy na dobę	FF/VI 92 / 22raz na dobę vsFF 92 raz na dobę	FF/VI 92 / 22 raz na dobę vs placebo raz nadobę
Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1) od wartości początkowej do ostatniej dokonanej obserwacji (LOCF)
Różnica w leczeniu	193 ml	210 ml	36 ml	172 ml
wartość p	p<0,001	p<0,001	p=0,405	p<0,001
(95% CI)	(108; 277)	(127; 294)	(-48; 120)	(87; 258)
Średnia ważona serii FEV1 w ciągu 0-24 godzin po podaniu dawki
Różnica w	136 ml	206 ml	116 ml	302 ml
leczeniuwartość p	p=0,048	p=0,003	p=0,06	p<0,001
(95% CI)	(1; 270)	(73; 339)	(-5; 236)	(178; 426)
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
Różnica w	11,7%	6,3%	10,6%	19,3%
leczeniuwartość p	p<0,001	p=0,067	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(4,9; 18,4)	(-0,4; 13,1)	(4,3; 16,8)	(13,0; 25,6)
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bezobjawowych
Różnica w	8,4%	4,9%	12,1%	18,0%
leczeniuwartość p	p=0,010	p=0,137	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(2,0; 14,8)	(-1,6; 11,3)	(6,2; 18,1)	(12,0; 23,9)
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (AM PEF)
Różnica w	33,5 l/min	32,9 l/min	14,6 l/min	33,3 l/min
leczeniuwartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,3; 41,7)	(24,8; 41,1)	(7,9; 21,3)	(26,5; 40,0)
Zmiana szczytowego wieczornego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (PM PEF)
Różnica w	30,7 l/min	26,2 l/min	12,3 l/min	28,2 l/min
leczeniuwartość p	p<0,001	p<0,001	p<0,001	p<0,001
(95% CI)	(22,5; 38,9)	(18,0; 34,3)	(5,8; 18,8)	(21,7; 34,8)

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*FF/VI = flutykazonu furoinian z wilanterolem Czas trwania leczenia w badaniu HZA106837 był zmienny (od minimum 24 tygodni do maksymalnie 76 tygodni, z czego większość pacjentów leczono przez co najmniej 52 tygodnie). W badaniu HZA106837 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy [n = 1009] lub FF w dawce 92 mikrogramy [n = 1010], oba podawane raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania HZA106837 był czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy. Ciężkie zaostrzenie astmy było definiowane jako zaostrzenie astmy, wymagające stosowania kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub konieczność wizyty w oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Skorygowaną średnią zmianę od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) oceniano również jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HZA106837 ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zmniejszyło się o 20% w porównaniu z FF w dawce 92 mikrogramy w monoterapii (współczynnik ryzyka 0,795, p = 0,036 95% CI 0,642; 0,985). Częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u jednego pacjenta na rok wynosiła 0,19 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 5 lat) i 0,14 w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy/ 22 mikrogramy (w przybliżeniu 1 zaostrzenie na każde 7 lat). Stosunek częstości zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy i w grupie pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy wynosił 0,755 (95% CI 0,603; 0,945).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stanowi to 25% zmniejszenie częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów leczonych flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu do tych leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p = 0,014). 24-godzinne działanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez cały, roczny okres leczenia bez oznak utraty skuteczności (brak tachyfilaksji). U pacjentów stosujących flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w sposób stały uzyskiwano poprawę od 83 ml do 95 ml FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) w tygodniach 12., 36. i 52. i punkcie końcowym w porównaniu z flutykazonu furoinianem w dawce 92 mikrogramy (p <0,001 95% CI: 52, 126 ml w punkcie końcowym). Czterdzieści cztery procent pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy było dobrze kontrolowanych (ACQ7 ≤0,75) na koniec leczenia w porównaniu z 36% pacjentów w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy (p<0,001 95% CI 1,23 i 1,82).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania porównawcze ze skojarzeniem salmeterolu z flutykazonu propionianem W 24-tygodniowym badaniu (HZA113091) u pacjentów dorosłych i młodzieży z niekontrolowaną, przewlekłą astmą zarówno w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy raz na dobę wieczorem, jak i salmeterol z flutykazonu propionianem podawany w dawce 50 mikrogramów / 250 mikrogramów dwa razy na dobę wykazano poprawę czynności płuc w porównaniu do początku badania. Skorygowane średnie zmian od wartości początkowej FEV 1 jako średnie ważone wartości FEV 1 w okresie 0-24 godzin wynoszące 341 ml (flutykazonu furoinian z wilanterolem) i 377 ml (salmeterol z flutykazonu propionianem) wykazały ogólną poprawę czynności płuc w ciągu 24 godzin dla obu rodzajów leczenia. Skorygowana średnia różnica wyników leczenia wynosząca -37 ml między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,162).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w skorygowanej średniej wynosząca -19 ml (95% CI: -0,073, 0,034) pomiędzy średnimi wartościami LS zmiany od wartości początkowej FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) uzyskanymi u osób z grupy otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem, (281 ml) i u osób z grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem (300 ml), nie była statystycznie istotna (p = 0,485). 24-tygodniowe randomizowane badanie (201378), z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy równoległej przeprowadzono, aby wykazać równoważność (z marginesem -100 ml dla zmiany FEV 1 w stosunku do wartości początkowej – trough FEV 1 ) flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92 mikrogramy /22 mikrogramy podawanymi raz na dobę i salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę u dorosłych i młodzieży, u których astma była dobrze kontrolowana po 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby z zastosowaniem salmeterolu z flutykazonu propionianem 50 mikrogramów / 250 mikrogramów podawanymi dwa razy na dobę (N = 1504).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że czynność płuc u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej FF/VI raz na dobę jest porównywalna do uzyskanej u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem dwa razy na dobę [różnica w stosunku do wartości początkowej FEV 1 +19 ml (95% CI: -11, 49)]. Nie prowadzono badań porównawczych, z zastosowaniem skojarzenia flutykazonu propionianu z salmeterolem ani z innymi skojarzeniami ICS z LABA, mających na celu odpowiednie porównanie działania w zaostrzeniach astmy. Flutykazonu furoinian stosowany w monoterapii W 24 tygodniowym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (FFA112059), oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy podawanego raz na dobę [n = 114] oraz flutykazonu propionianu w dawce 250 mikrogramów podawanego dwa razy na dobę [n = 114] w porównaniu do placebo [n = 115] u pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą (wizyta decydująca o włączeniu do badania) musieli przyjmować wziewny kortykosteroid (ICS) w stałej dawce i niedozwolone było przyjmowanie długo działających agonistów receptora beta (LABA) w ciągu 4 tygodni od 1. wizyty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od wartości początkowej w czasie wizyty w poradni (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela i początkowej dawki) FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) do wartości obserwowanych na koniec okresu leczenia. Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia była drugorzędowym punktem końcowym. W 24. tygodniu badania w grupach otrzymujących flutykazonu furoinian (FF) i flutykazonu propionian (FP) wartość FEV 1 (ang. trough FEV 1 ) zwiększyła się odpowiednio o 146 ml (95% CI: 36; 257 ml, p = 0,009) i 145 ml (95% CI: 33; 257 ml, p = 0,011), w porównaniu do placebo.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących FF i FP odnotowano zwiększenie odsetka dla 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków odpowiednio o 14,8% (95% CI: 6,9; 22,7, p <0,001) i 17,9% (95% CI: 10,0; 25,7, p <0,001), w porównaniu do placebo. Badanie prowokacji alergenem W naprzemiennym czterogrupowym badaniu kontrolowanym placebo z podaniem wielokrotnym (HZA113126) oceniane było ochronne działanie na oskrzela flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy we wczesnej i późnej fazie reakcji astmatycznej na wziewny alergen u pacjentów z łagodną astmą. Pacjenci byli przydzieleni losowo do grup otrzymujących odpowiednio flutykazonu furoinian (FF) z wilanterolem (VI) w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, FF w dawce 92 mikrogramy, wilanterolu w dawce 22 mikrogramy lub placebo raz na dobę przez 21 dni, a następnie narażani na prowokację alergenem po 1 godzinie od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanymi alergenami były roztocza kurzu domowego, sierść kota lub pyłek brzozy; wybór został oparty na indywidualnych badaniach przesiewowych. Serie pomiarów FEV 1 porównano z wartościami przed narażeniem na alergen uzyskanymi po inhalacji soli fizjologicznej (wartość początkowa). Podsumowując, największe oddziaływanie we wczesnej reakcji astmatycznej obserwowano w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy w porównaniu z grupą otrzymującą tylko flutykazonu furoinian w dawce 92 mikrogramy lub grupą otrzymującą tylko wilanterol w dawce 22 mikrogramy. Zarówno podawanie flutykazonu furoinianu z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy, jak i samego flutykazonu furoinianu w dawce 92 mikrogramy praktycznie powodowało zniesienie późnej reakcji astmatycznej w porównaniu z podawaniem samego wilanterolu.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 92 mikrogramy / 22 mikrogramy zapewniał znacznie większą ochronę przed nadreaktywnością oskrzeli wywołaną alergenem w porównaniu z monoterapiami flutykazonu furoinianem i wilanterolem, w prowokacji metacholiną w badaniu w dniu 22. Badanie dotyczące ochronnego działania na oskrzela i oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) Ochronne działanie FF na oskrzela i oś HPA w porównaniu z FP lub budezonidem (BUD) oceniano w kontrolowanym placebo, badaniu naprzemiennym (crossover study) (203162) eskalacji dawki wielokrotnej u 54 osób dorosłych z astmą w wywiadzie, charakteryzującą się nadwrażliwością dróg oddechowych i FEV 1 ≥65% wartości należnej. Pacjentów przydzielano losowo do jednego lub dwóch okresów leczenia, obejmujących pięć 7-dniowych faz zwiększania dawki FF (25, 100, 200, 400, 800 mikrogramów na dobę), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 mikrogramów na dobę), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 mikrogramów na dobę) lub placebo.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Po każdej fazie zwiększania dawki oceniano działanie ochronne na oskrzela poprzez ocenę nadwrażliwości dróg oddechowych na adenozyny-5'-monofosforan (AMP) (prowokacyjne stężenie powodujące ≥20% zmniejszenie FEV 1 [AMP PC20]) i 24-godzinną średnią ważoną stężenia kortyzolu w osoczu. W zatwierdzonych zakresach dawek terapeutycznych stosowanych w astmie wartości AMP PC20 (mg/ml) i hamowanie wydzielania kortyzolu (%) wynosiły odpowiednio od 81 do 116 mg/ml i od 7% do 14% w przypadku FF (100 do 200 mikrogramów na dobę), od 20 do 76 mg/ml i od 7% do 50% dla FP (200 do 2000 mikrogramów na dobę) i od 24 do 54 mg/ml i od 13% do 44% dla BUD (400 do 1600 mikrogramów na dobę). Dzieci i młodzież Astma Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flutykazonu furoinianu (FF) w skojarzeniu z wilanterolem (VI) podawanych raz na dobę w porównaniu z FF podawanym raz na dobę w leczeniu astmy u dzieci w wieku od 5 do11 lat oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie i 1-tygodniowym okresie obserwacji (HZA107116) z udziałem 673 pacjentów z niekontrolowaną astmą, przyjmujących wziewne kortykosteroidy.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali stabilne leczenie astmy [krótko działający agonista receptora beta lub krótko działający antagonista receptora muskarynowego, podawane z inhalatora oraz wziewny kortykosteroid (ICS)] przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. wizytą. Podczas istniejącego leczenia astmy pacjenci mieli objawy (tj. pozostawali niekontrolowani). Pacjenci byli leczeni flutykazonu furoinianem z wilanterolem w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy (337 pacjentów) lub flutykazonu furoinianem w dawce 46 mikrogramów (336 pacjentów). U dwóch pacjentów, po jednym w każdym ramieniu, nie można było ocenić skuteczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana w stosunku do wartościpoczątkowej, w okresie od 1. do 12. tygodnia leczenia, w porannym szczytowym przepływie wydechowym (PEF) przed podaniem dawki (tj. minimalnym), rejestrowana codziennie, za pomocą elektronicznego dzienniczka pacjenta (różnica między skojarzeniem FF/VI a FF).

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości początkowejodsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków podczas leczenia dzieci w wieku od 5 do 11 lat w tygodniach od 1. do 12., była drugorzędowym punktem końcowym. Nie stwierdzono różnic w skuteczności pomiędzy FF/VI w dawce 46 mikrogramów / 22 mikrogramy a FF w dawce 46 mikrogramów (Tabela 2). Podczas tego badania nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem. Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu HZA107116

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tygodnie od 1. do 12.	Flutykazonufuroinian/Wilanterol* n=336	Flutykazonu furoinian* n=335
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Zmiana szczytowego porannego przepływu wydechowego w stosunku do wartości początkowej (AM PEF (l/min))
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	12,0 (1,86)	8,8 (1,86)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	3,2
(95% CI), wartość p	(-2,0; 8,4), p=0,228
Drugorzędowy punkt końcowy
Zmiana w stosunku do wartości początkowej odsetka 24-godzinnych okresów bez konieczności doraźnego podawania leków
LS średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	27,1 (1,75)	25,8 (1,75)
Efekt leczenia (FF/VI w porównaniu do FF)	1,3
(95% CI), wartość p	(-3,6; 6,2), p=0,614

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pacjenci otrzymywali FF/VI w dawce 46 mikrogramów /22 mikrogramy raz na dobę w porównaniu do FF w dawce 46 mikrogramów raz na dobę, LS = metoda najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy; N = liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); (Wszyscy ITT: 337 otrzymujących FF/VI i 336 otrzymujących FF) Revinty

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu i wilanterolu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wynosiła średnio, odpowiednio 15,2% i 27,3%. Biodostępność po podaniu doustnym zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu była mała, średnio odpowiednio 1,26% i <2%. Biorąc pod uwagę tę małą biodostępność po podaniu doustnym, ogólnoustrojowa ekspozycja na flutykazonu furoinian oraz wilanterol po wziewnym podaniu jest przede wszystkim zależna od wchłaniania wziewnej części dawki dostarczanej do płuc. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol ulegają szybkiej dystrybucji do tkanek ze średnią objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą odpowiednio 661 l i 165 l. Zarówno flutykazonu furoinian, jak i wilanterol mają małe powinowactwo do krwinek czerwonych.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio odpowiednio >99,6% i 93,9%. In vitro nie stwierdzono zmniejszenia stopnia wiązania z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek lub wątroby. Flutykazonu furoinian i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp), jednak jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie flutykazonu furoinianu i wilanterolu z inhibitorami P-gp wpływało na ogólnoustrojowe narażenie na flutykazonu furoinianu lub wilanterol, ponieważ są to cząsteczki dobrze wchłaniane. Biotranformacja Z danych z badań in vitro wynika, że metabolizm zarówno flutykazonu furoinianu, jak i wilanterolu u ludzi zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Flutykazonu furoinian jest metabolizowany głównie poprzez hydrolizę grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wilanterol jest metabolizowany głównie przez O-dealkilację do szeregu metabolitów ze znacznie zmniejszoną aktywnością agonistyczną w stosunku do receptorów  1 i  2 . Wydalanie Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian jest u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi prawie wyłącznie z kałem, poniżej <1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki wydalane jest z moczem. Po podaniu doustnym wilanterol był wydalany u ludzi głównie poprzez metabolizm z metabolitami wydalanymi z moczem i kałem, odpowiednio około 70% i 30% podanej doustnie dawki znakowanej radioaktywnie. Po jednorazowym podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem okres półtrwania wilanterolu w fazie eliminacji wynosi średnio 2,5 godziny. Efektywny okres półtrwania kumulowanego wilanterolu, jaki został ustalony po podawaniu wziewnym wielokrotnych dawek wilanterolu 25 mikrogramów, wynosi 16,0 godzin u osób z astmą i 21,3 godziny u osób z POChP.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych), nie ma zaleceń modyfikacji dawek. Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność flutykazonu furoinianu z wilanterolem badano u dzieci w wieku od 5 do 11 lat, ale nie można sformułować zaleceń dotyczacych dawkowania. (patrz punkt 4.2). Nie określono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności flutykazonu furoinianu z wilanterolem u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu i wilanterolu określono w badaniach III fazy w POChP i astmie. Brak dowodów wpływu wieku (od 12 do 84 lat) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu oraz wilanterolu u pacjentów z astmą. U pacjentów w podeszłym wieku z astmą i u pacjentów w podeszłym wieku z POChP nie ma zaleceń modyfikacji dawek.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W farmakologicznym badaniu klinicznym flutykazonu furoinianu z wilanterolem wykazano, że ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie powodowała znaczącego zwiększenia narażenia na flutykazonu furoinian lub wilanterol lub wystąpienia bardziej widocznych ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów lub agonistów receptora beta 2 w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wpływ hemodializ nie był badany. Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu wielokrotnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nastąpiło zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (do trzech razy, mierzone przez AUC (0–24) ) u osób z niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh; flutykazonu furoinian / wilanterol w dawce 184 mikrogramy / 22 mikrogramy) wiązało się ze zmniejszeniem średnio o 34% stężenia kortyzolu w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi. Dawka znormalizowana ekspozycji ogólnoustrojowej flutykazonu furoinianu była podobna u osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Po wielokrotnym podawaniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem przez 7 dni, nie nastąpiło znaczące zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na wilanterol (C max i AUC) u osób z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). Nie było żadnego istotnego klinicznie wpływu skojarzenia flutykazonu furoinianu z wilanterolem na ogólnoustrojowe działanie beta-adrenergiczne (częstość akcji serca lub stężenie potasu w surowicy) u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (wilanterol, 22 mikrogramy) lub z ciężką niewydolnością wątroby (wilanterol, 12,5 mikrograma) w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szczególne populacje pacjentów U pacjentów z astmą, oszacowane wartości AUC (0-24) flutykazonu furoinianu u pacjentów z Azji Wschodniej, Japonii i Azji Południowo-Wschodniej (12-13% pacjentów) były średnio 33% do 53% większe w porównaniu do innych ras. Jednak nie ma dowodów na zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego w tej populacji związanego z większym dobowym wydzielaniem kortyzolu do moczu. Przeciętnie, przewidywane wartości C max wilanterolu są od 220 do 287% większe, a wartości AUC (0-24) u pacjentów z Azji są porównywalne do uzyskiwanych u osób z innych grup rasowych. Jednak, nie ma dowodów, że większe C max wilanterolu powodowało klinicznie istotny wpływu na częstość akcji serca. Płeć, masa ciała i BMI Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej badań III fazy z udziałem 1213 pacjentów z astmą (712 kobiet) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z udziałem 856 pacjentów z astmą (500 kobiet) nie stwierdzono dowodów na wpływ płci, masy ciała lub BMI (indeks masy ciała) na farmakokinetykę wilanterolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci, masy ciała lub BMI.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu lub wilanterolu obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Podawanie flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, na podstawie AUC, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na dawki podobne do dawek maksymalnych stosowanych u ludzi. Wilanterolu trifenylooctan W badaniach toksyczności genetycznej, wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterolu (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy i przysadce u szczurów. Nie obserwowano zwiększenia częstości, na podstawie AUC, występowania guzów u szczurów i myszy, narażonych na 1,2-lub 30-krotnie większe dawki od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Flutykazonu furoinian Działania widoczne po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem u szczurów były podobne do obserwowanych po podaniu samego flutykazonu furoinianu. Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy narażeniu około 3-krotnie, na podstawie AUC, większym niż po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Wilanterolu trifenylooctan Nie wykazano działania teratogennego trifenylooctanu wilanterolu u szczurów. W badaniach inhalacyjnych u królików trifenylooctan wilanterolu powodował działania podobne do tych obserwowanych w przypadku innych agonistów receptora beta 2 (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie / malrotacja kończyn). Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po 84-krotnie, na podstawie AUC, większym narażeniu niż występujące po zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek u ludzi. Ani flutykazonu furoinian, ani trifenylooctan wilanterolu nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność lub na rozwój przed i po porodzie u szczurów.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, żółtej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

CHPL leku Revinty Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, 184 mcg + 22 mcg

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalanu, styrenu akrylonitryl-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej, które dostarczają łącznie 14 lub 30 dawek (na 14 lub 30 dni stosowania). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 inhalatory po 30 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trelegy Ellipta 92 mikrogramy/55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu, 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji) Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z beżową pokrywą ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trelegy Ellipta jest wskazany do podtrzymującego leczenia u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stopnia umiarkowanego do ciężkiego, u których stosowanie leczenia wziewnym kortykosteroidem w skojarzeniu z długo działającym β2-agonistą lub długo działającym β2-agonistą w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptora muskarynowego jest niewystarczające (w celu uzyskania informacji o skuteczności w kontrolowaniu objawów i zapobieganiu zaostrzeniom, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną i maksymalną dawką jest jedna inhalacja raz na dobę, każdego dnia o tej samej porze. W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy zainhalować o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

Sposób podawania Wyłącznie do stosowania wziewnego. Instrukcja stosowania: Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). a) Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku. Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać spokojny i delikatny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze. Dodatkowe instrukcje dotyczące użycia inhalatora, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z astmą, ponieważ jego stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Nie ma danych klinicznych potwierdzających stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu zaostrzenia POChP (tj. jako terapii ratunkowej). Nasilenie choroby Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów może wskazywać na pogorszenie kontroli choroby. W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Trelegy Ellipta bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, z nagle nasilającym się świszczącym oddechem i dusznością, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Wpływ na układ krążenia Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym odpowiednio umeklidynium i wilanterolu, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta u pacjentów z niestabilną lub zagrażającą życiu chorobą układu krążenia.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących Trelegy Ellipta należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2). Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Choroby współistniejące Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Produkt leczniczy Trelegy Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z gruźlicą płuc oraz u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Działanie przeciwcholinergiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych jaskry z wąskim kątem przesączania oraz poinformować, by pacjent zaprzestał stosowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta i natychmiast skontaktował się z lekarzem prowadzącym, gdy wystąpią takie objawy. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Trelegy Ellipta pacjentom z zatrzymaniem moczu lub czynnikami ryzyka zatrzymania moczu, np.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki ostrego zatrzymania moczu (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na występowanie różnic w stopniu ryzyka zapalenia płuc w zależności od wziewnego kortykosteroidu. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

body mass index, BMI) i ciężka postać POChP. Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, która może wywoływać objawy niepożądane ze strony układu krążenia. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Trelegy Ellipta w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy Trelegy Ellipta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą leczonych flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem i należy wziąć to pod uwagę, przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Trelegy Ellipta u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, takich jak wilanterol. Jeśli zastosowanie leków beta-adrenolitycznych jest wymagane, należy rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami zarówno niewybiórczo, jak i wybiórczo blokującymi receptory beta-adrenergiczne. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Flutykazonu furoinian i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir, produkty zawierające kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol, co mogłoby prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy/22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca lub stężenie potasu we krwi. Interakcje z inhibitorami CYP2D6/polimorfizm CYP2D6 Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (wolni metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu dawki 8-krotnie większej od dawki leczniczej. Po zastosowaniu dawki 16-krotnie większej od dawki leczniczej, obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (wolni metabolizerzy). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Flutykazonu furoinian, umeklidynium i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, umiarkowanego inhibitora glikoproteiny P (240 mg raz na dobę) na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub wilanterolu. Obserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu furoinianem. Inne długo działające produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane (patrz punkty 4.8 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta u kobiet w okresie ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flutykazonu furoinian, umeklidynium, wilanterol lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy, antagoniści receptorów muskarynowych i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na brak wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3) .

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zapalenie nosogardzieli (7%), ból głowy (5%) i zakażenia górnych dróg oddechowych (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Trelegy Ellipta oparty jest na trzech badaniach klinicznych III fazy i raportach spontanicznych. W przypadku gdy częstości występowania działań niepożądanych różniły się w zależności od badania, poniżej podano wyższą częstość. Działania niepożądane są przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płucZakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie oskrzeliZapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatokGrypaZapalenie nosogardzieliKandydoza jamy ustnej i gardła Zakażenie dróg moczowych	Często
Zakażenie wirusowe dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkai wysypka	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Drżenia	Rzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4) JaskraBól oka	Niezbyt często
Zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego	Rzadko
Zaburzenia serca	Tachyarytmia nadkomorowa TachykardiaMigotanie przedsionków	Niezbyt często
Kołatanie serca	Rzadko
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	KaszelBól jamy ustnej i gardła	Często
Dysfonia	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Często
Suchość w jamie ustnej	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból pleców	Często
Złamania kości	Niezbyt często
Skurcze mięśni	Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu Dyzuria	Rzadko

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie płuc W sumie u 1810 pacjentów z zaawansowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, odchylenie standardowe (SD) 13%), z czego u 65% wystąpiło umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP w roku poprzedzającym wejście do badania (badanie CTT116853), obserwowano większą częstość występowania przypadków zapalenia płuc zgłaszanych do 24 tygodni u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta (20 pacjentów, 2%) niż u pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem (7 pacjentów, <1%). Zapalenie płuc, które wymagało hospitalizacji, wystąpiło u 1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta i <1% pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem przez okres do 24 tygodni. Opisano jeden przypadek zapalenia płuc zakończony zgonem u pacjenta, który otrzymywał produkt leczniczy Trelegy Ellipta.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

W podgrupie 430 pacjentów leczonych przez okres do 52 tygodni, częstość występowania przypadków zapalenia płuc zarówno w ramionach Trelegy Ellipta, jak i budezonidu z formoterolem wynosiła 2%. Częstość występowania zapalenia płuc w ramieniu Trelegy Ellipta jest porównywalna z częstością obserwowaną w ramieniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem (FF/VI) 100/25 w badaniach klinicznych FF/VI w POChP. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem łącznie 10 355 pacjentów z POChP, u których w wywiadzie występowały umiarkowane lub ciężkie zaostrzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy (w badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, SD 15%) (badanie CTT116855), częstość występowania zapalenia płuc wynosiła 8% (317 pacjentów) w przypadku stosowania produktu Trelegy Ellipta (n = 4151), 7% (292 pacjentów) w przypadku stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem (n = 4134) i 5% (97 osób) w przypadku stosowania umeklidynium z wilanterolem (n = 2070).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu u 12 z 4151 pacjentów (3,5 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących Trelegy Ellipta, 5 z 4134 pacjentów (1,7 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem i 5 z 2070 pacjentów (2,9 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących umeklidynium z wilanterolem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może wywoływać objawy podmiotowe i przedmiotowe lub działania niepożądane związane z działaniami farmakologicznymi poszczególnych składników (np. zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji oka, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). Postępowanie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Trelegy Ellipta. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie odpowiadają na leczenie wspomagające.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedawkowanie

Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodnee z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami, kod ATC: R03AL08. Mechanizm działania Flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol to skojarzenie syntetycznego wziewnego kortykosteroidu, długo działającego antagonisty receptora muskarynowego i długo działającego agonisty receptora beta 2 -adrenergicznego (ICS/LAMA/LABA). Po inhalacji przez usta, umeklidynium i wilanterol działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli, a flutykazonu furoinian zmniejsza stan zapalny. Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin) biorących udział w reakcji zapalnej. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium w warunkach in vitro wykazuje powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , po podaniu bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego (LABA). Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wpływ flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na odstęp QT nie był oceniany w badaniu QT (TQT). W badaniach TQT FF/VI i umeklidynium/wilanterol (UMEC/VI) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT po podaniu klinicznych dawek FF, UMEC and VI. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc podczas przeglądu centralnie odczytywanych EKG wykonanych u 911 osób z POChP narażonych na flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem przez okres do 24 tygodni lub w podgrupie 210 osób narażonych przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy), podawanego raz na dobę, oceniano u pacjentów z kliniczną diagnozą POChP w dwóch badaniach z aktywną kontrolą oraz w jednym badaniu typu non-inferiority. Wszystkie trzy badania były wieloośrodkowymi, randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami, a kryterium włączenia do badania było występowanie objawów POChP  10 punktów wg testu oceny POChP (ang. COPD Assessment Test, CAT) oraz stosowanie codziennie podtrzymującego leczenia POChP przez co najmniej trzy miesiące przed włączeniem do badania. FULFIL (CTT116853) było 24-tygodniowym badaniem (N = 1810), wydłużonym do 52 tygodni w podgrupie pacjentów (n = 430), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do budezonidu z formoterolem 400/12 mikrogramów (BUD/FOR) podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, a 65% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. IMPACT (CTT116855) było 52-tygodniowym badaniem (N = 10 355), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92/22 mikrogramy (FF/VI) i umeklidynium z wilanterolem 55/22 mikrogramy (UMEC/VI). W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, a 99% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. W momencie włączenia do badań FULFIL i IMPACT najczęściej stosowanymi skojarzeniami leków w POChP były: ICS + LABA + LAMA (odpowiednio 28% i 34%), ICS + LABA (odpowiednio 29% i 26%), LAMA + LABA (odpowiednio 10% i 8%) i LAMA (odpowiednio 9% i 7%).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ci mogli również przyjmować inne leki stosowane w POChP (np. leki mukolityczne lub antagonistów receptora leukotrienowego). Badanie 200812 było 24-tygodniowym badaniem typu non-inferiority (N = 1055), w którym porównywano Trelegy Ellipta (92/55/22 mikrogramy) z FF/VI (92/22 mikrogramy) + UMEC (55 mikrogramów), które podawano jednocześnie raz na dobę z niezależnych inhalatorów, pacjentom z zaostrzeniami stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Czynność płuc W badaniu FULFIL, rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Trelegy Ellipta zaobserwowano w pierwszym dniu leczenia i utrzymywało się przez 24 tygodnie (średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 wynosiła 90-222 ml w dniu 1. i 160-339 ml w tygodniu 24.). Produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc (zdefiniowaną jako średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 w tygodniu 24.) (patrz Tabela 1), a poprawa utrzymywała się w podgrupie pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 52.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia. Tabela 1. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu FULFIL

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

	Trelegy Ellipta (N= 911)	BUD/FOR(N=899)	Różnica w leczeniu(95% CI)
Porównanie z BUD/FOR
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1)w tygodniu 24., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,142(0,0083)	-0,029(0,0085)	0,171(0,148; 0,194)

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 2., 4. i 12.). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

	TrelegyEllipta (N= 4151)	FF/VI(N=4134)	UMEC/VI(N=2070)	Różnica w leczeniu(95% CI)
PorównanieTrelegyz FF/VI	PorównanieTrelegyz UMEC/VI
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1) w tygodniu 52., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,094(0,004)	-0,003(0,004)	0,040(0,006)	0,0970,085; 0,109	0,0540,039; 0,069

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI w okresie 52 tygodni (patrz tabela 2). Tabela 2. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu IMPACT FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. FF/VI i FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 4., 16., 28. i 40.). W badaniu 200812 produkt leczniczy Trelegy Ellipta był nie gorszy niż z FF/VI + UMEC, podawany jednocześnie z dwóch inhalatorów, w poprawie FEV 1 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 24. Z góry określony margines non-inferiority wynosił 50 ml. Zaostrzenia W badaniu IMPACT, w ciągu 52 tygodni, Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 15% (95% CI: 10, 20) w porównaniu z FF/VI (częstość: 0,91 wobec 1,07 zdarzenia na pacjento-rok) i o 25% (95% CI: 19, 30) w porównaniu z UMEC/VI (częstość: 0,91 wobec 1,21 zdarzenia na pacjento-rok).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FULFIL, na podstawie danych do 24 tygodni, Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p = 0,002) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 35% (95% CI: 14, 51) w porównaniu z BUD/FOR. W badaniu IMPACT produkt leczniczy Trelegy Ellipta wydłużył czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia i istotnie zmniejszył (p <0,001) ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia, mierzone czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia, w porównaniu z FF/VI (14,8%; 95% CI: 9,3; 19,9) i UMEC/VI (16,0%, 95% CI: 9,4; 22,1). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z BUD/FOR w ciągu 24 tygodni (33%, 95% CI: 12; 48; p = 0,004). W badaniu IMPACT leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń (tj. wymagających hospitalizacji lub skutkujących zgonem) o 13% w porównaniu z FF/VI (95% CI: -1, 24; p = 0,064).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Trelegy Ellipta znacząco zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń o 34% w porównaniu z UMEC/VI (95% CI: 22, 44; p <0,001). Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia Produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia (mierzoną za pomocą łącznego wyniku badania z wykorzystaniem kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) zarówno w badaniu FULFIL (tydzień 24.) porównywany z BUD/FOR (-2,2 jednostki, 95% CI: -3,5; -1,0), jak i w badaniu IMPACT (tydzień 52.) porównywany z FF/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,4; -1,1) i UMEC/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,6; -1,0). Większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Trelegy Ellipta odpowiedział klinicznie znaczącą poprawą całkowitego wyniku SGRQ w badaniu FULFIL w tygodniu 24.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 50% i 41%), iloraz szans odpowiedzi wobec braku odpowiedzi (OR) (1,41; 95% CI: 1,16; 1,70) i w badaniu IMPACT w 52. tygodniu w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI (odpowiednio 42%, 34% i 34%), OR wobec FF/VI (1,41; 95% CI: 1,29; 1,55) i OR wobec UMEC/VI (1,41; 95% CI: 1,26; 1,57); wszystkie porównania leczenia były statystycznie istotne (p <0,001). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT (zdefiniowane jako 2 jednostki poniżej wartości początkowej lub mniejsze) w tygodniu 24., był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (53% vs. 45%, OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT w 52. tygodniu był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta (42%) w porównaniu z FF/VI (37%, OR 1,24, 95% CI: 1,14; 1,36) i UMEC/VI (36%, OR 1,28, 95% CI: 1,15; 1,43).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Ustępowanie objawów Duszność była mierzona przy użyciu przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24. badania FULFIL oraz w tygodniu 52. badania IMPACT (podgrupa pacjentów, n = 5058). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, według TDI (zdefiniowany jako co najmniej 1 jednostka) był istotnie większy (p <0,001) dla Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (61% względem 51%, OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie był również znacząco większy (p <0,001) dla Trelegy Ellipta (36%) w porównaniu z FF/VI (29%, OR 1,36, 95% CI: 1,19; 1,55) i UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Trelegy Ellipta poprawiał codzienne objawy POChP oceniane z zastosowaniem oceny objawów oddechowych w POChP ( ang. Evaluating Respiratory Symptoms in COPD [E-RS:COPD]), w porównaniu z BUD/FOR (zmniejszenie o ≥2 jednostki od wartości początkowej).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek osób odpowiadających na leczenie według E-RS w ciągu 21-24 tygodni był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Trelegy Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 47% i 37%, OR 1,59; 95% CI: 1,30; 1,94). Stosowanie leków doraźnych W badaniu FULFIL, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego pomiędzy tygodniami 1. i 24. w porównaniu z BUD/FOR (różnica w leczeniu: -0,2 zastosowania na dobę, 95% CI: -0,3; -0,1). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego (zastosowanie na dobę) w każdym 4-tygodniowym okresie w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. W tygodniach od 49. do 52. różnica w leczeniu wyniosła -0,28 (95% CI: -0,37; -0,19) w porównaniu z FF/VI i -0,30 (95% CI: -0,41; -0,19) z UMEC/VI.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Nocne przebudzenia W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Trelegy Ellipta statystycznie znacząco zmniejszył średnią liczbę przebudzeń w nocy z powodu POChP w porównaniu z FF/VI (-0,05; 95% CI: -0,08, -0,01; p = 0,005) oraz z UMEC/VI (-0,10; 95% CI: -0,14, -0,05; p <0,001) w tygodniach od 49. do 52. Obserwowano znaczące zmniejszenie w porównaniu ze wszystkimi innymi punktami czasowymi dla UMEC/VI (p <0,001) oraz dla wszystkich z wyjątkiem dwóch punktów czasowych dla FF/VI (p ≤0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Trelegy Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wziewnym podaniu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu z pojedynczego inhalatora zdrowym osobom, farmakokinetyka każdego składnika była podobna do farmakokinetyki, jaką obserwowano, gdy każda substancja czynna była podawana jako skojarzenie flutykazonu furoinianu z wilanterolem lub skojarzenie umeklidynium z wilanterolem lub samego umeklidynium. Populacyjną analizę farmakokinetyczną dotyczącą FF/UMEC/VI przeprowadzono na podstawie połączonych danych farmakokinetycznych z trzech badań III fazy pochodzących od 821 pacjentów z POChP. Stężenia ogólnoustrojowe leku (C max i AUC w stanie stacjonarnym) FF, UMEC i VI po podaniu FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (potrójne skojarzenie) mieściły się w zakresie tych obserwowanych po podaniu FF/VI + UMEC z dwóch inhalatorów, podwójnych skojarzeń (FF/VI i UMEC/VI), a także po podaniu indywidualnym z pojedynczych inhalatorów (FF, UMEC i VI).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza kowariancji wykazała większy pozorny klirens FF (42%) przy porównywaniu FF/VI do FF/UMEC/VI; jednakże nie jest to uważane za istotne klinicznie. Wchłanianie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max flutykazonu furoinianu wystąpiło po 15 minutach. Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wyniosła 15,2%, głównie z powodu wchłaniania wdychanej części dawki dostarczanej do płuc, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem osiągnięto stan stacjonarny w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,6-krotną wartością kumulacji. Umeklidynium Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max umeklidynium wystąpiło po 5 minutach.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność umeklidynium po podaniu wziewnym wyniosła średnio 13%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium stan stacjonarny osiągnięto pomiędzy 7 a 10 dniem, z maksymalnie 1,5 do 2-krotną wartością kumulacji. Wilanterol Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max wilanterolu wystąpiło po 7 minutach. Bezwzględna biodostępność wilanterolu po podaniu wziewnym wyniosła 27%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,5-krotną wartością kumulacji. Dystrybucja Flutykazonu furoinian Po dożylnym podaniu flutykazonu furoinianu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 661 litrów. Flutykazonu furoinian ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio >99,6%. Umeklidynium Po dożylnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji wyniosła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po dożylnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 165 litrów. Wilanterol ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 94%. Metabolizm Flutykazonu furoinian W badaniach in vitro wykazano, że flutykazonu furoinianu u ludzi jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym flutykazonu furoinianu jest hydroliza grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacząco zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 – i beta 2 -adrenergicznych.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniu u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem, okres półtrwania flutykazonu furoinianu w osoczu, w końcowej fazie eliminacji wynosił średnio 24 godziny. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił średnio 15,1 godziny. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 65,4 litrów/godzinę. Wydalanie z moczem stanowiło około 2% dawki podanej dożylnie. Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian był u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm, przy czym metabolity wydalane były prawie wyłącznie z kałem, a poniżej 1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki zostało wydalone z moczem.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Umeklidynium Okres półtrwania umeklidynium w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin, z czego w stanie stacjonarnym od 3% do 4% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę. Po podaniu dożylnym około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z kałem, a około 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem. Wydalanie z kałem pochodnych leku po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie do żółci. Po podaniu doustnym, 92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone głównie z kałem. Mniej niż 1% podanej doustnie dawki (1% odzyskanej radioaktywności) zostało wydalone z moczem, co sugeruje pomijalne wchłanianie po podaniu doustnym. Wilanterol Okres półtrwania wilanterolu w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie wilanterolu, 70% dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem został oceniony na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych skutków wymagających dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem i umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem, które nie wykazały zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania dotyczące wiązania z białkami in vitro u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników i nie zaobserwowano klinicznie istotnych dowodów na zmiany w wiązaniu z białkami. Wpływ hemodializy nie był badany. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem oraz umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem. Flutykazonu furoinian z wilanterolem, składniki produktu Trelegy Ellipta, oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że w przypadku flutykazonu furoinianu ogólnoustrojowa ekspozycja była do trzech razy większa (FF 184 mikrogramy); dlatego pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali połowę dawki (FF 92 mikrogramy).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Po zastosowaniu tej dawki nie zaobserwowano wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale nie jest zalecane dostosowywanie dawki na podstawie czynności wątroby. Nie stwierdzono istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub wilanterol (C max i AUC). Nie oceniano wpływu umeklidynium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów W analizie farmakokinetyki populacyjnej oceniano również wpływ rasy, płci i masy ciała na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu. Szacowane wartości AUC (ss) flutykazonu furoinianu u 113 pacjentów z POChP z Japonii i pochodzenia wschodnioazjatyckiego, którzy otrzymywali FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (27% pacjentów), były średnio 30% większe w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak te większe wartości ogólnoustrojowej ekspozycji pozostają poniżej progu stężenia FF wywołującego zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i moczu, i nie są uważane za istotne klinicznie. Nie stwierdzono wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne umeklidynium lub wilanterolu u osób z POChP. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic wymagających dostosowania dawki w zależności od rasy, płci lub masy ciała u pacjentów stosujących flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol. W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu, obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Podawanie psom flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych lub ciężkich zaostrzeń związanych z oczekiwanym działaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu, stosowanych oddzielnie. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio 1,4-krotnie lub 2,9-krotnie większe od występującego u ludzi po dawce dobowej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, na podstawie AUC.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Umeklidynium Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio  20- lub  17-krotnie większe niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów, na podstawie AUC. Wilanterol Wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterol (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu, podawany wziewnie, powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy oraz w przysadce u szczurów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy po narażeniu odpowiednio 0,9- lub 22-krotnie większym niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy, na podstawie AUC. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Nie wykazano niekorzystnego wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu na płodność samców i samic szczura. Flutykazonu furoinian Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych. Przy ekspozycji 6,6-krotnie większej, na podstawie AUC, niż po zastosowaniu klinicznie stosowanej u ludzi dawki dobowej 92 mikrogramy, nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Flutykazonu furoinian nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Umeklidynium Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików. W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 61-krotnie większa ekspozycja niż występująca po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn).

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po ekspozycji 62-krotnie większej niż występująca po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC. Wilanterol nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, beżowej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym, środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, tereftalanu polibutylenu, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 14 lub 30 dawkami (na 14 lub 30 dni stosowania). Na jednym pasku każde zagłębienie blistra zawiera flutykazonu furoinian, na drugim pasku każde zagłębienie blistra zawiera umeklidynium (w postaci bromku) i wilanterol (w postaci trifenylooctanu). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 90 (3 inhalatory po 30) dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Po inhalacji pacjent powinien wypłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu ‘zamkniętym’. Na etykiecie inhalatora i opakowaniu tekturowym w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej dawki leku lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

CHPL leku Trelegy Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Elebrato Ellipta 92 mikrogramy/55 mikrogramów/22 mikrogramy, proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, 65 mikrogramów umeklidyniowego bromku (co odpowiada 55 mikrogramom umeklidynium) oraz 22 mikrogramy wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Odpowiada to dawce podzielonej zawierającej 100 mikrogramów flutykazonu furoinianu, 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku (co odpowiada 62,5 mikrogramom umeklidynium) oraz 25 mikrogramów wilanterolu (w postaci trifenylooctanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 25 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji) Biały proszek w jasnoszarym inhalatorze (Ellipta) z beżową pokrywą ustnika i licznikiem dawek.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Elebrato Ellipta jest wskazany do podtrzymującego leczenia u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stopnia umiarkowanego do ciężkiego, u których stosowanie leczenia wziewnym kortykosteroidem w skojarzeniu z długo działającym β2-agonistą lub długo działającym β2-agonistą w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptora muskarynowego jest niewystarczające (w celu uzyskania informacji o skuteczności w kontrolowaniu objawów i zapobieganiu zaostrzeniom, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną i maksymalną dawką jest jedna inhalacja raz na dobę, każdego dnia o tej samej porze. W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy zainhalować o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Elebrato Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Elebrato Ellipta u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

Sposób podawania Wyłącznie do stosowania wziewnego. Instrukcja stosowania: Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 14 dawek (na 14 dni stosowania). a) Przygotowanie dawki Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem. Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji. Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki leku. Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę. b) Jak zainhalować produkt leczniczy Inhalator należy trzymać w pewnej odległości od ust i wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora. Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dawkowanie

Nie należy blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.  Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).  Wyjąć inhalator z ust.  Wykonać spokojny i delikatny wydech. Pacjenci mogą nie wyczuć produktu leczniczego ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator. W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę. c) Zamykanie inhalatora i płukanie jamy ustnej Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik. Po użyciu inhalatora należy przepłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Dzięki temu prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak ból jamy ustnej lub gardła, będzie mniejsze. Dodatkowe instrukcje dotyczące użycia inhalatora, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z astmą, ponieważ jego stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów. Nie stosować do łagodzenia ostrych objawów Nie ma danych klinicznych potwierdzających stosowanie produktu leczniczego Elebrato Ellipta w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu zaostrzenia POChP (tj. jako terapii ratunkowej). Nasilenie choroby Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów może wskazywać na pogorszenie kontroli choroby. W razie nasilenia się POChP w trakcie stosowania produktu leczniczego Elebrato Ellipta należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta i zweryfikować sposób leczenia POChP. Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Elebrato Ellipta bez nadzoru lekarza, ponieważ po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Paradoksalny skurcz oskrzeli Po zastosowaniu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, z nagle nasilającym się świszczącym oddechem i dusznością, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, zastosować inne leczenie. Wpływ na układ krążenia Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym odpowiednio umeklidynium i wilanterolu, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu krążenia, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Elebrato Ellipta u pacjentów z niestabilną lub zagrażającą życiu chorobą układu krążenia.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących Elebrato Ellipta należy monitorować, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów (patrz punkt 5.2). Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, szczególnie, jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Choroby współistniejące Produkt leczniczy Elebrato Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi lub tyreotoksykozą, a także u pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Produkt leczniczy Elebrato Ellipta należy stosować ostrożnie u pacjentów z gruźlicą płuc oraz u pacjentów z przewlekłymi lub nieleczonymi zakażeniami. Działanie przeciwcholinergiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Elebrato Ellipta u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych jaskry z wąskim kątem przesączania oraz poinformować, by pacjent zaprzestał stosowania produktu leczniczego Elebrato Ellipta i natychmiast skontaktował się z lekarzem prowadzącym, gdy wystąpią takie objawy. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Elebrato Ellipta pacjentom z zatrzymaniem moczu lub czynnikami ryzyka zatrzymania moczu, np.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

łagodnym rozrostem gruczołu krokowego. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki ostrego zatrzymania moczu (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na występowanie różnic w stopniu ryzyka zapalenia płuc w zależności od wziewnego kortykosteroidu. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

body mass index, BMI) i ciężka postać POChP. Hipokaliemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może spowodować u niektórych pacjentów znaczącą hipokaliemię, która może wywoływać objawy niepożądane ze strony układu krążenia. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga uzupełniania. W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Elebrato Ellipta w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano istotnych klinicznie skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność, gdy Elebrato Ellipta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi, które także mogą powodować hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Stosowanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może u niektórych pacjentów wywoływać przemijającą hiperglikemię. W badaniach klinicznych z zastosowaniem flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w zalecanej dawce leczniczej nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie glukozy w osoczu.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą leczonych flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem i należy wziąć to pod uwagę, przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Elebrato Ellipta, u pacjentów z cukrzycą należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy w osoczu. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na małe stężenia leków w osoczu po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem w dawkach leczniczych, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji leków uważane jest za mało prawdopodobne. Interakcje z lekami beta-adrenolitycznymi Leki beta 2 -adrenolityczne mogą osłabiać lub blokować działanie agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, takich jak wilanterol. Jeśli zastosowanie leków beta-adrenolitycznych jest wymagane, należy rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami zarówno niewybiórczo, jak i wybiórczo blokującymi receptory beta-adrenergiczne. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Flutykazonu furoinian i wilanterol są szybko eliminowane w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia zależnego od enzymu CYP3A4.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, rytonawir, produkty zawierające kobicystat), ponieważ może to spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian i wilanterol, co mogłoby prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych, zdrowym ochotnikom podawano flutykazonu furoinian z wilanterolem w dawce 184 mikrogramy/22 mikrogramy w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg). Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-24) i C max flutykazonu furoinianu odpowiednio o 36% i 33%.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Zwiększenie ekspozycji na flutykazonu furoinian związane było ze zmniejszeniem średniej ważonej stężenia kortyzolu w surowicy o 27% w przedziale czasowym 0-24 godzin. Jednoczesne stosowanie zwiększało średnie AUC (0-t) i C max wilanterolu odpowiednio o 65% i 22%. Zwiększenie ekspozycji na wilanterol nie było związane ze zwiększeniem ogólnoustrojowego wpływu beta 2 -mimetyku na częstość akcji serca lub stężenie potasu we krwi. Interakcje z inhibitorami CYP2D6/polimorfizm CYP2D6 Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (wolni metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub C max umeklidynium po zastosowaniu dawki 8-krotnie większej od dawki leczniczej. Po zastosowaniu dawki 16-krotnie większej od dawki leczniczej, obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na C max umeklidynium.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy stosuje się u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (wolni metabolizerzy). Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Flutykazonu furoinian, umeklidynium i wilanterol są substratami glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, umiarkowanego inhibitora glikoproteiny P (240 mg raz na dobę) na farmakokinetykę umeklidynium i wilanterolu w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu werapamilu na C max umeklidynium lub wilanterolu. Obserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na AUC wilanterolu. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem stosuje się w skojarzeniu z inhibitorami P-gp.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Interakcje

Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu furoinianem. Inne długo działające produkty lecznicze przeciwmuskarynowe i długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Elebrato Ellipta z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego, długo działającymi agonistami receptora beta 2 -adrenergicznego nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane (patrz punkty 4.8 i 4.9). Hipokaliemia Jednoczesne stosowanie leków powodujących hipokaliemię, np. pochodnych metyloksantyny, steroidów lub leków moczopędnych nieoszczędzających potasu, może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycjach, które nie są istotne klinicznie (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Elebrato Ellipta u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flutykazonu furoinian, umeklidynium, wilanterol lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak w mleku ludzkim wykrywane są inne kortykosteroidy, antagoniści receptorów muskarynowych i agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Elebrato Ellipta biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na brak wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3) .

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zapalenie nosogardzieli (7%), ból głowy (5%) i zakażenia górnych dróg oddechowych (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Elebrato Ellipta oparty jest na trzech badaniach klinicznych III fazy i raportach spontanicznych. W przypadku gdy częstości występowania działań niepożądanych różniły się w zależności od badania, poniżej podano wyższą częstość. Działania niepożądane są przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płucZakażenie górnych dróg oddechowych Zapalenie oskrzeliZapalenie gardłaZapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatokGrypaZapalenie nosogardzieli Kandydoza jamy ustnej i gardła Zakażenie dróg moczowych	Często
Zakażenie wirusowe dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkai wysypka	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	Lęk	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Drżenia	Rzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie (patrz punkt 4.4) JaskraBól oka	Niezbyt często
Zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego	Rzadko
Zaburzenia serca	Tachyarytmia nadkomorowa TachykardiaMigotanie przedsionków	Niezbyt często
Kołatanie serca	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	KaszelBól jamy ustnej i gardła	Często
Dysfonia	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Często
Suchość w jamie ustnej	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból pleców	Często
Złamania kości	Niezbyt często
Skurcze mięśni	Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu Dyzuria	Rzadko

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie płuc W sumie u 1810 pacjentów z zaawansowaną postacią POChP (średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, odchylenie standardowe (SD) 13%), z czego u 65% wystąpiło umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP w roku poprzedzającym wejście do badania (badanie CTT116853), obserwowano większą częstość występowania przypadków zapalenia płuc zgłaszanych do 24 tygodni u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Elebrato Ellipta (20 pacjentów, 2%) niż u pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem (7 pacjentów, <1%). Zapalenie płuc, które wymagało hospitalizacji, wystąpiło u 1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Elebrato Ellipta i <1% pacjentów otrzymujących budezonid z formoterolem przez okres do 24 tygodni. Opisano jeden przypadek zapalenia płuc zakończony zgonem u pacjenta, który otrzymywał produkt leczniczy Elebrato Ellipta.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

W podgrupie 430 pacjentów leczonych przez okres do 52 tygodni, częstość występowania przypadków zapalenia płuc zarówno w ramionach Elebrato Ellipta, jak i budezonidu z formoterolem wynosiła 2%. Częstość występowania zapalenia płuc w ramieniu Elebrato Ellipta jest porównywalna z częstością obserwowaną w ramieniu flutykazonu furoinianu z wilanterolem (FF/VI) 100/25 w badaniach klinicznych FF/VI w POChP. W 52-tygodniowym badaniu z udziałem łącznie 10 355 pacjentów z POChP, u których w wywiadzie występowały umiarkowane lub ciężkie zaostrzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy (w badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, SD 15%) (badanie CTT116855), częstość występowania zapalenia płuc wynosiła 8% (317 pacjentów) w przypadku stosowania produktu Elebrato Ellipta (n = 4151), 7% (292 pacjentów) w przypadku stosowania flutykazonu furoinianu z wilanterolem (n = 4134) i 5% (97 osób) w przypadku stosowania umeklidynium z wilanterolem (n = 2070).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Działania niepożądane

Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu u 12 z 4 151 pacjentów (3,5 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących Elebrato Ellipta, 5 z 4134 pacjentów (1,7 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących flutykazonu furoinian z wilanterolem i 5 z 2070 pacjentów (2,9 na 1000 pacjento-lat) otrzymujących umeklidynium z wilanterolem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może wywoływać objawy podmiotowe i przedmiotowe lub działania niepożądane związane z działaniami farmakologicznymi poszczególnych składników (np. zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji oka, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperglikemia i hipokaliemia). Postępowanie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Elebrato Ellipta. W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne. Zastosowanie kardioselektywnych beta-adrenolityków należy rozważyć jedynie w przypadku ciężkich skutków przedawkowania wilanterolu, które są istotne klinicznie i nie odpowiadają na leczenie wspomagające.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedawkowanie

Kardioselektywne beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z kortykosteroidami, kod ATC: R03AL08. Mechanizm działania Flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol to skojarzenie syntetycznego wziewnego kortykosteroidu, długo działającego antagonisty receptora muskarynowego i długo działającego agonisty receptora beta 2 -adrenergicznego (ICS/LAMA/LABA). Po inhalacji przez usta, umeklidynium i wilanterol działając miejscowo w drogach oddechowych, w odrębnych mechanizmach, powodują rozszerzenie oskrzeli, a flutykazonu furoinian zmniejsza stan zapalny. Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian jest kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym. Dokładny mechanizm działania flutykazonu furoinianu na objawy POChP nie jest znany. Wykazano, że kortykosteroidy mają szeroki zakres działań na wiele rodzajów komórek (np.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

eozynofile, makrofagi, limfocyty) i mediatorów (np. cytokin i chemokin) biorących udział w reakcji zapalnej. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Mechanizm działania rozszerzającego oskrzela umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium w warunkach in vitro wykazuje powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo , po podaniu bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptora beta 2 -adrenergicznego (LABA). Farmakologiczne działania agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, w tym wilanterolu, przynajmniej w części polegają na stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje konwersję adenozyno-trójfosforanu (ATP) do cyklicznego adenozyno-3',5'-monofosforanu (cyklicznego AMP).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów wczesnej fazy reakcji alergicznej z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych. Działania farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wpływ flutykazonu furoinianu z umeklidynium i wilanterolem na odstęp QT nie był oceniany w badaniu QT (TQT). W badaniach TQT FF/VI i umeklidynium/wilanterol (UMEC/VI) nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT po podaniu klinicznych dawek FF, UMEC and VI. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc podczas przeglądu centralnie odczytywanych EKG wykonanych u 911 osób z POChP narażonych na flutykazonu furoinian z umeklidynium i wilanterolem przez okres do 24 tygodni lub w podgrupie 210 osób narażonych przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramy), podawanego raz na dobę, oceniano u pacjentów z kliniczną diagnozą POChP w dwóch badaniach z aktywną kontrolą oraz w jednym badaniu typu non-inferiority. Wszystkie trzy badania były wieloośrodkowymi, randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami, a kryterium włączenia do badania było występowanie objawów POChP  10 punktów wg testu oceny POChP (ang. COPD Assessment Test CAT) oraz stosowanie codzienne podtrzymującego leczenia POChP przez co najmniej trzy miesiące przed włączeniem do badania. FULFIL (CTT116853) było 24-tygodniowym badaniem (N = 1810), wydłużonym do 52 tygodni w podgrupie pacjentów (n = 430), w którym porównywano Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do budezonidu z formoterolem 400/12 mikrogramów (BUD/FOR) podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 45% wartości należnej, a 65% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. IMPACT (CTT116855) było 52-tygodniowym badaniem (N = 10 355), w którym porównywano Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramy) do flutykazonu furoinianu z wilanterolem 92/22 mikrogramy (FF/VI) i umeklidynium z wilanterolem 55/22 mikrogramy (UMEC/VI). W badaniu przesiewowym średni wynik FEV 1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 46% wartości należnej, a 99% pacjentów zgłosiło jedno lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego do ciężkiego w ciągu ostatniego roku. W momencie włączenia do badań FULFIL i IMPACT najczęściej stosowanymi skojarzeniami leków w POChP były ICS + LABA + LAMA (odpowiednio 28% i 34%), ICS + LABA (odpowiednio 29% i 26%), LAMA + LABA (odpowiednio 10% i 8%) i LAMA (odpowiednio 9% i 7%).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ci mogli również przyjmować inne leki stosowane w POChP (np. leki mukolityczne lub antagonistów receptora leukotrienowego). Badanie 200812 było 24-tygodniowym badaniem typu non-inferiority (N = 1055), w którym porównywano Elebrato Ellipta (92/55/22 mikrogramy) z FF/VI (92/22 mikrogramy) + UMEC (55 mikrogramów), które podawano jednocześnie raz na dobę z niezależnych inhalatorów, pacjentom z zaostrzeniami stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Czynność płuc W badaniu FULFIL, rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Elebrato Ellipta zaobserwowano w pierwszym dniu leczenia i utrzymywało się przez 24 tygodnie (średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 wynosiła 90-222 ml w dniu 1. i 160-339 ml w tygodniu 24.). Produkt leczniczy Elebrato Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc (zdefiniowaną jako średnia zmiana od wartości początkowej FEV 1 w tygodniu 24.) (patrz Tabela 1), a poprawa utrzymywała się w podgrupie pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 52.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia. Tabela 1. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu FULFIL

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

	Elebrato Ellipta (N= 911)	BUD/FOR (N=899)	Różnica w leczeniu (95% CI)
Porównanie z BUD/FOR
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1)w tygodniu 24., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,142(0,0083)	-0,029(0,0085)	0,171(0,148; 0,194)

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 2., 4. i 12.). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Elebrato Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) czynność płuc w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI w okresie 52 tygodni (patrz tabela 2). Tabela 2. Czynność płuc, punkt końcowy w badaniu IMPACT

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

	ElebratoEllipta (N= 4151)	FF/VI (N=4134)	UMEC/VI (N=2070)	Różnica w leczeniu (95% CI)
Porównanie Elebratoz FF/VI	Porównanie Elebratoz UMEC/VI
Zmiana FEV1 (L) (ang. trough FEV1) w tygodniu 52., LS średnia zmiana od wartościpoczątkowej (SE)a	0,094(0,004)	-0,003(0,004)	0,040(0,006)	0,0970,085; 0,109	0,0540,039; 0,069

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa; L= litry; LS= metoda najmniejszych kwadratów; SE= błąd standardowy; N= liczba pacjentów populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT); CI= przedział ufności, a Statystycznie istotna różnica w leczeniu FF/UMEC/VI vs. FF/VI i FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI obserwowana również w innych punktach czasowych (w tygodniach 4., 16., 28. i 40.). W badaniu 200812 produkt leczniczy Elebrato Ellipta był nie gorszy niż z FF/VI + UMEC, podawany jednocześnie z dwóch inhalatorów, w poprawie FEV 1 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 24. Z góry określony margines non-inferiority wynosił 50 ml. Zaostrzenia W badaniu IMPACT, w ciągu 52 tygodni, Elebrato Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 15% (95% CI: 10, 20) w porównaniu z FF/VI (częstość: 0,91 wobec 1,07 zdarzenia na pacjento-rok) i o 25% (95% CI: 19, 30) w porównaniu z UMEC/VI (częstość: 0,91 wobec 1,21 zdarzenia na pacjento-rok).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FULFIL, na podstawie danych do 24 tygodni, Elebrato Ellipta znacząco zmniejszył (p = 0,002) roczną częstość zaostrzeń umiarkowanych do ciężkich o 35% (95% CI: 14, 51) w porównaniu z BUD/FOR. W badaniu IMPACT produkt leczniczy Elebrato Ellipta wydłużył czas do wystąpienia pierwszego umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia i istotnie zmniejszył (p <0,001) ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia, mierzone czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia, w porównaniu z FF/VI (14,8%; % CI: 9,3, 19,9) i UMEC/VI (16,0%, 95% CI: 9,4; 22,1). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Elebrato Ellipta znacząco zmniejszył ryzyko umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z BUD/FOR w ciągu 24 tygodni (33%, 95% CI: 12; 48; p = 0,004). W badaniu IMPACT leczenie produktem leczniczym Elebrato Ellipta zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń (tj. wymagających hospitalizacji lub skutkujących zgonem) o 13% w porównaniu z FF/VI (95% CI: 1, 24; p = 0,064).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Elebrato Ellipta znacząco zmniejszyło roczną częstość ciężkich zaostrzeń o 34% w porównaniu z UMEC/VI (95% CI: 22, 44; p <0,001). Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia Produkt leczniczy Elebrato Ellipta znacząco poprawił (p <0,001) jakość życia uwarunkowaną stanem zdrowia (mierzoną za pomocą łącznego wyniku badania z wykorzystaniem kwestionariusza szpitala św. Jerzego ( ang. St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) zarówno w badaniu FULFIL (tydzień 24.) porównywany z BUD/FOR (-2,2 jednostki, 95% CI: -3,5; -1,0), jak i w badaniu IMPACT (tydzień 52.) porównywany z FF/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,4, -1,1) i UMEC/VI (-1,8 jednostki, 95% CI: -2,6; -1,0). Większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Elebrato Ellipta odpowiedział klinicznie znaczącą poprawą całkowitego wyniku SGRQ w badaniu FULFIL w tygodniu 24., w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 50% i 41%), iloraz szans odpowiedzi wobec braku odpowiedzi (OR) (1,41; 95% CI: 1,16; 1,70) i w badaniu IMPACT w 52.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI (odpowiednio 42%, 34% i 34%), OR wobec FF/VI (1,41; 95% CI: 1,29; 1,55) i OR wobec UMEC/VI (1,41; 95% CI: 1,26; 1,57); wszystkie porównania leczenia były statystycznie istotne (p <0,001). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT (zdefiniowane jako 2 jednostki poniżej wartości początkowej lub mniejsze) w tygodniu 24., był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Elebrato Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (53% vs. 45%, OR 1,44; 95% CI: 1,19; 1,75). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie wg CAT w 52. tygodniu był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Elebrato Ellipta (42%) w porównaniu z FF/VI (37%, OR 1,24, 95% CI: 1,14; 1,36) i UMEC/VI (36%, OR 1,28, 95% CI: 1,15; 1,43). Ustępowanie objawów Duszność była mierzona przy użyciu przejściowego indeksu duszności ( ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 24.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

badania FULFIL oraz w tygodniu 52. badania IMPACT (podgrupa pacjentów, n = 5058). W badaniu FULFIL odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, według TDI (zdefiniowany jako co najmniej 1 jednostka) był istotnie większy (p <0,001) dla Elebrato Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (61% względem 51%, OR 1,61; 95% CI: 1,33; 1,95 ). W badaniu IMPACT odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, był również znacząco większy (p <0,001) dla Elebrato Ellipta (36%) w porównaniu z FF/VI (29%, OR 1,36, 95% CI: 1,19; 1,55) i UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95% CI: 1,13; 1,57). W badaniu FULFIL produkt leczniczy Elebrato Ellipta poprawiał codzienne objawy POChP oceniane z zastosowaniem oceny objawów oddechowych w POChP ( ang. Evaluating Respiratory Symptoms in COPD [E-RS:COPD]), w porównaniu z BUD/FOR (zmniejszenie o ≥2 jednostki od wartości początkowej).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek osób odpowiadających na leczenie według E-RS w ciągu 21-24 tygodni był istotnie większy (p <0,001) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Elebrato Ellipta w porównaniu z BUD/FOR (odpowiednio 47% i 37%; OR 1,59; 95% CI: 1,30, 1,94). Stosowanie leków doraźnych W badaniu FULFIL, produkt leczniczy Elebrato Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego pomiędzy tygodniami 1. i 24. w porównaniu z BUD/FOR (różnica w leczeniu: 0,2 zastosowania na dobę, 95% CI: -0,3; -0,1). W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Elebrato Ellipta znacząco zmniejszył (p <0,001) stosowanie leku doraźnego (zastosowanie na dobę) w każdym 4-tygodniowym okresie w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. W tygodniach od 49. do 52. różnica w leczeniu wyniosła -0,28 (95% CI: -0,37; -0,19) w porównaniu z FF/VI i -0,30 (95% CI: -0,41; -0,19) z UMEC/VI.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne

Nocne przebudzenia W badaniu IMPACT, produkt leczniczy Elebrato Ellipta statystycznie znacząco zmniejszył średnią liczbę przebudzeń w nocy z powodu POChP w porównaniu z FF/VI (-0,05; 95% CI: -0,08, -0,01; p = 0,005) oraz z UMEC/VI (-0,10; 95% CI: -0,14, -0,05; p <0,001) w tygodniach od 49. do 52. Obserwowano znaczące zmniejszenie w porównaniu ze wszystkimi innymi punktami czasowymi dla UMEC/VI (p <0,001) oraz dla wszystkich z wyjątkiem dwóch punktów czasowych dla FF/VI (p ≤0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Elebrato Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wziewnym podaniu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu z pojedynczego inhalatora zdrowym osobom, farmakokinetyka każdego składnika była podobna do farmakokinetyki, jaką obserwowano, gdy każda substancja czynna była podawana jako skojarzenie flutykazonu furoinianu z wilanterolem lub skojarzenie umeklidynium z wilanterolem lub samego umeklidynium. Populacyjną analizę farmakokinetyczną dotyczącą FF/UMEC/VI przeprowadzono na podstawie połączonych danych farmakokinetycznych z trzech badań III fazy pochodzących od 821 pacjentów z POChP. Stężenia ogólnoustrojowe leku (C max i AUC w stanie stacjonarnym) FF, UMEC i VI po podaniu FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (potrójne skojarzenie) mieściły się w zakresie tych obserwowanych po podaniu FF/VI + UMEC z dwóch inhalatorów, podwójnych skojarzeń (FF/VI i UMEC/VI), a także po podaniu indywidualnym z pojedynczych inhalatorów (FF, UMEC i VI).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza kowariancji wykazała większy pozorny klirens FF (42%) przy porównywaniu FF/VI do FF/UMEC/VI; jednakże nie jest to uważane za istotne klinicznie. Wchłanianie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max flutykazonu furoinianu wystąpiło po 15 minutach. Bezwzględna biodostępność flutykazonu furoinianu po podaniu wziewnym jako flutykazonu furoinian w skojarzeniu z wilanterolem wyniosła 15,2%, głównie z powodu wchłaniania wdychanej części dawki dostarczanej do płuc, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem osiągnięto stan stacjonarny w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,6-krotną wartością kumulacji. Umeklidynium Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max umeklidynium wystąpiło po 5 minutach.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność umeklidynium po podaniu wziewnym wyniosła średnio 13%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium stan stacjonarny osiągnięto pomiędzy 7 a 10 dniem, z maksymalnie 1,5 do 2-krotną wartością kumulacji. Wilanterol Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem zdrowym osobnikom, C max wilanterolu wystąpiło po 7 minutach. Bezwzględna biodostępność wilanterolu po podaniu wziewnym wyniosła 27%, z pomijalnym udziałem wchłaniania doustnego. Po wielokrotnym podaniu wziewnego umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 6 dni, z maksymalnie 1,5-krotną wartością kumulacji. Dystrybucja Flutykazonu furoinian Po dożylnym podaniu flutykazonu furoinianu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 661 litrów. Flutykazonu furoinian ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

In vitro wiązanie flutykazonu furoinianu z białkami osocza ludzkiego było duże, średnio >99,6%. Umeklidynium Po dożylnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji wyniosła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 89%. Wilanterol Po dożylnym podaniu wilanterolu zdrowym ochotnikom średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 165 litrów. Wilanterol ma małe powinowactwo do krwinek czerwonych. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 94%. Metabolizm Flutykazonu furoinian W badaniach in vitro wykazano, że flutykazonu furoinianu u ludzi jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym flutykazonu furoinianu jest hydroliza grupy S-fluorometylokarbotiolowej do metabolitów o znacząco zmniejszonej aktywności kortykosteroidowej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Umeklidynium W badaniach in vitro wykazano, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wilanterol W badaniach in vitro wykazano, że wilanterol jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównym szlakiem metabolicznym wilanterolu jest O-dealkilacja w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności agonistycznej w stosunku do receptorów beta 1 – i beta 2 -adrenergicznych.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Profile metaboliczne w osoczu po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie wilanterolu w badaniu u ludzi były zgodne z nasilonym metabolizmem pierwszego przejścia. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała. Wydalanie Flutykazonu furoinian Po podaniu wziewnym flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem, okres półtrwania flutykazonu furoinianu w osoczu, w końcowej fazie eliminacji wynosił średnio 24 godziny. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił średnio 15,1 godziny. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 65,4 litrów/godzinę. Wydalanie z moczem stanowiło około 2% dawki podanej dożylnie. Po podaniu doustnym flutykazonu furoinian był u ludzi usuwany głównie poprzez metabolizm, przy czym metabolity wydalane były prawie wyłącznie z kałem, a poniżej 1% z odzyskanej znakowanej radioaktywnie dawki zostało wydalone z moczem.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Umeklidynium Okres półtrwania umeklidynium w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin, z czego w stanie stacjonarnym od 3% do 4% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosił 151 litrów/godzinę. Po podaniu dożylnym około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z kałem, a około 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem. Wydalanie z kałem pochodnych leku po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie do żółci. Po podaniu doustnym, 92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone głównie z kałem. Mniej niż 1% podanej doustnie dawki (1% odzyskanej radioaktywności) zostało wydalone z moczem, co sugeruje pomijalne wchłanianie po podaniu doustnym. Wilanterol Okres półtrwania wilanterolu w osoczu po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin. Klirens osoczowy wilanterolu po podaniu dożylnym wynosił 108 litrów/godzinę.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie wilanterolu, 70% dawki znakowanej radioaktywnie zostało wydalone z moczem i 30% z kałem. Główną drogą eliminacji wilanterolu był metabolizm, a następnie wydalanie metabolitów z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem został oceniony na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych skutków wymagających dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem i umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem, które nie wykazały zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania dotyczące wiązania z białkami in vitro u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników i nie zaobserwowano klinicznie istotnych dowodów na zmiany w wiązaniu z białkami. Wpływ hemodializy nie był badany. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie został oceniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeprowadzono jednak badania flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z wilanterolem oraz umeklidynium w skojarzeniu z wilanterolem. Flutykazonu furoinian z wilanterolem, składniki produktu Elebrato Ellipta, oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że w przypadku flutykazonu furoinianu ogólnoustrojowa ekspozycja była do trzech razy większa (FF 184 mikrogramy); dlatego pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali połowę dawki (FF 92 mikrogramy).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Po zastosowaniu tej dawki nie zaobserwowano wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową. Dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale nie jest zalecane dostosowywanie dawki na podstawie czynności wątroby. Nie stwierdzono istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na wilanterol. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium lub wilanterol (C max i AUC). Nie oceniano wpływu umeklidynium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne szczególne grupy pacjentów W analizie farmakokinetyki populacyjnej oceniano również wpływ rasy, płci i masy ciała na farmakokinetykę flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu. Szacowane wartości AUC (ss) flutykazonu furoinianu u 113 pacjentów z POChP z Japonii i pochodzenia wschodnioazjatyckiego, którzy otrzymywali FF/UMEC/VI z pojedynczego inhalatora (27% pacjentów),były średnio 30% większe w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak te większe wartości ogólnoustrojowej ekspozycji pozostają poniżej progu stężenia FF wywołującego zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i moczu, i nie są uważane za istotne klinicznie. Nie stwierdzono wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne umeklidynium lub wilanterolu u osób z POChP. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic wymagających dostosowania dawki w zależności od rasy, płci lub masy ciała u pacjentów stosujących flutykazonu furoinian, umeklidynium lub wilanterol. W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu, obserwowane działania farmakologiczne i toksykologiczne były charakterystyczne zarówno dla glikokortykosteroidów, jak i antagonistów receptora muskarynowego lub agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Podawanie psom flutykazonu furoinianu w skojarzeniu z umeklidynium i wilanterolem nie spowodowało wystąpienia nowych, znaczących działań toksycznych lub ciężkich zaostrzeń związanych z oczekiwanym działaniem flutykazonu furoinianu, umeklidynium lub wilanterolu, stosowanych oddzielnie. Genotoksyczność i rakotwórczość Flutykazonu furoinian Flutykazonu furoinian nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio 1,4 krotnie lub 2,9 krotnie większe od występującego u ludzi po dawce dobowej 92 mikrogramy flutykazonu furoinianu, na podstawie AUC.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Umeklidynium Umeklidynium nie wykazał genotoksyczności w standardowym zestawie badań i nie wykazał działania rakotwórczego, w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia myszy i szczurów narażonych na wziewne dawki, przy czym narażenie było odpowiednio  20- lub  17-krotnie większe niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów, na podstawie AUC. Wilanterol Wilanterol (jako alfa-fenylocynamonian) i kwas trifenylooctowy nie były genotoksyczne, co wskazuje, że wilanterol (w postaci trifenylooctanu) nie stanowi genotoksycznego zagrożenia dla ludzi. Zgodne z wynikami uzyskanymi dla innych agonistów receptora beta 2 , w badaniach obejmujących obserwację całego okresu życia, trifenylooctan wilanterolu, podawany wziewnie, powodował występowanie działania proliferacyjnego w układzie rozrodczym samic szczura i myszy oraz w przysadce u szczurów.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów u szczurów i myszy po narażeniu odpowiednio 0,9- lub 22-krotnie większym niż występujące w warunkach klinicznych u ludzi po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy, na podstawie AUC. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Nie wykazano niekorzystnego wpływu flutykazonu furoinianu, umeklidynium i wilanterolu na płodność samców i samic szczura. Flutykazonu furoinian Nie wykazano działania teratogennego flutykazonu furoinianu u szczurów i królików, ale opóźniał on rozwój u szczurów i powodował poronienia u królików, w przypadku podawania matkom dawek toksycznych. Przy ekspozycji 6,6-krotnie większej, na podstawie AUC, niż po zastosowaniu klinicznie stosowanej u ludzi dawki dobowej 92 mikrogramy, nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój u szczurów. Flutykazonu furoinian nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Umeklidynium Nie wykazano działania teratogennego umeklidynium u szczurów lub królików. W badaniu przed- i poporodowym podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 61-krotnie większa ekspozycja niż występująca po zastosowaniu umeklidynium w dawce dobowej 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matek. Wilanterol Wilanterol nie wykazywał działania teratogennego u szczurów. W badaniach u królików wilanterol podawany wziewnie powodował działania podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego (rozszczep podniebienia, otwarte powieki, łączenie segmentów mostka płodowego i przygięcie/malrotacja kończyn).

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu podskórnym nie wykazano wpływu po ekspozycji 62-krotnie większej niż występująca po zastosowaniu wilanterolu w dawce dobowej 22 mikrogramy stosowanej klinicznie u ludzi, na podstawie AUC. Wilanterol nie wykazywał szkodliwego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem. Inhalator należy przechowywać wewnątrz szczelnie zamkniętego opakowania w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Ellipta składa się z jasnoszarego korpusu, beżowej pokrywy ustnika oraz licznika dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym, środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Inhalator jest wieloelementowym wyrobem, wykonanym z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, tereftalanu polibutylenu, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej. Inhalator zawiera dwa paski laminowanej folii aluminiowej z 14 lub 30 dawkami (na 14 lub 30 dni stosowania). Na jednym pasku każde zagłębienie blistra zawiera flutykazonu furoinian, na drugim pasku każde zagłębienie blistra zawiera umeklidynium (w postaci bromku) i wilanterol (w postaci trifenylooctanu). Opakowanie zawiera 1 inhalator z 14 lub 30 dawkami. Opakowanie zbiorcze zawiera 90 (3 inhalatory po 30) dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Po inhalacji pacjent powinien wypłukać jamę ustną wodą – nie połykać. Inhalator Ellipta jest dostarczany w opakowaniu (zasobniku) zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać. Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki. Po wyjęciu inhalatora z opakowania (zasobnika z laminowanej folii), pokrywa inhalatora będzie w położeniu ‘zamkniętym’. Na etykiecie inhalatora i opakowaniu tekturowym w polu występującym po słowach „Wyrzucić po” należy wpisać datę wypadającą 6 tygodni po otwarciu opakowania. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z opakowania. Po tym terminie inhalatora nie należy już stosować. Po pierwszym otwarciu zasobnik można wyrzucić. Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji. Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej dawki lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

CHPL leku Elebrato Ellipta, proszek do inhalacji, podzielony, (92 mcg + 55 mcg + 22 mcg)/dawkę inh.

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Seffalair Spiromax 12,75 mikrogramów/100 mikrogramów proszek do inhalacji Seffalair Spiromax 12,75 mikrogramów/202 mikrogramy proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka dostarczona (dawka z ustnika) zawiera 12,75 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 100 mikrogramów lub 202 mikrogramy flutykazonu propionianu. Każda dawka odmierzona zawiera 14 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 113 mikrogramów lub 232 mikrogramy flutykazonu propionianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dawka dostarczona zawiera około 5,4 milligramów laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji Biały proszek.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Seffalair Spiromax jest wskazany do stosowania w systematycznym leczeniu astmy u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat, u których nie można odpowiednio kontrolować objawów astmy za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających agonistów receptorów β 2 –adrenergicznych.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy poinstruować pacjentów, że produkt leczniczy Seffalair Spiromax należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują. W przypadku wystąpienia objawów w okresie między podawaniem dawek należy zastosować wziewnego, krótko działającego β 2 -agonistę w celu ich natychmiastowego złagodzenia. Podczas dobierania dawki początkowej produktu leczniczego Seffalair Spiromax (umiarkowanej dawki kortykosteroidu wziewnego – 12,75/100 mikrogramów lub dużej dawki kortykosteroidu wziewnego – 12,75/202 mikrogramy) należy uwzględnić nasilenie choroby, wcześniej stosowane leki przeciwastmatyczne, w tym dawkę kortykosteroidu wziewnego, jak również aktualną kontrolę objawów astmy. Pacjenta należy poddawać regularnej ocenie lekarskiej w celu zapewnienia, że otrzymywana dawka salmeterolu/flutykazonu propionianu jest optymalna. Dawkę można zmienić wyłącznie na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dawkowanie

Należy pamiętać, że dawki dostarczone produktu leczniczego Seffalair Spiromax różnią się od innych produktów zawierających salmeterol/flutykazon znajdujących się w obrocie. Różne moce dawek (umiarkowane/duże dawki flutykazonu) różnych produktów nie zawsze sobie odpowiadają, dlatego produktów nie można stosować zamiennie w oparciu o odpowiadające im moce dawek. Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat. Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. lub Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 202 mikrogramy flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Po osiągnięciu kontroli objawów astmy leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent może stosować produkt złożony salmeterolu i flutykazonu propionianu zawierający mniejszą dawkę wziewnego kortykosteroidu oraz, ostatecznie, czy może stosować tylko kortykosteroid wziewny. W trakcie zmniejszania dawki ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dawkowanie

Jeśli dany pacjent wymaga zastosowania dawek spoza zalecanego schematu leczenia, należy zlecić odpowiednie dawki β 2 -agonisty i (lub) wziewnego kortykosteroidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Dane na temat stosowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Dzieci i młodzież Dawkowanie u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat jest takie samo jak dawkowanie u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie wziewne.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dawkowanie

Urządzenie jest inhalatorem aktywowanym wdechem, napędzanym wdechowym przepływem powietrza, co oznacza, że substancje czynne są dostarczane do dróg oddechowych, gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik. Wymagane szkolenie W celu skutecznego leczenia ten produkt leczniczy należy stosować prawidłowo. Dlatego należy zalecić pacjentom, aby zapoznali się uważnie z treścią ulotki dla pacjenta i postępowali zgodnie z instrukcjami stosowania podanymi w ulotce. Osoby należące do fachowego personelu medycznego zlecające leczenie powinny przeszkolić każdego pacjenta z zakresu stosowania tego produktu leczniczego. Ma to na celu zapewnienie, że pacjenci wiedzą, jak prawidłowo używać inhalator oraz że rozumieją konieczność wykonania mocnego wdechu podczas inhalacji, aby przyjąć wymaganą dawkę. Ważne jest wykonanie mocnego wdechu, aby zapewnić optymalne dawkowanie. Zastosowanie tego produktu leczniczego wymaga wykonania 3 prostych kroków: otworzyć, wykonać wdech i zamknąć, które przedstawiono poniżej.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dawkowanie

Otworzyć: Przytrzymać urządzenie, tak aby nasadka ustnika była skierowana w dół, i otworzyć nasadkę ustnika, odchylając ją w dół aż zostanie całkowicie otwarta, czyli do momentu usłyszenia 1 kliknięcia. Wykonać wdech: Wykonać pełny wydech. Nie wykonywać wydechu przez inhalator. Umieścić ustnik w jamie ustnej i objąć go ściśle wargami. Wykonać mocny i głęboki wdech przez ustnik. Wyjąć urządzenie z ust i wstrzymać oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak to możliwe, aby nie powodowało to uczucia dyskomfortu. Zamknąć: Wykonać łagodny wydech i zamknąć nasadkę ustnika. Nie należy blokować otworów wentylacyjnych, ani nie wydychać powietrza przez urządzenie, przygotowując się do kroku „Wykonać wdech”. Nie ma konieczności wstrząsania inhalatorem przed użyciem. Pacjentom należy również zalecić, aby po inhalacji wypłukali jamę ustną wodą, następnie wypluli wodę i (lub) umyli zęby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dawkowanie

Pacjenci podczas przyjmowania tego produktu leczniczego mogą odczuwać smak spowodowany obecnością substancji pomocniczej, laktozy. Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze dbali o to, by inhalator był suchy i czysty, w razie potrzeby delikatnie przecierali ustnik suchą ściereczką lub chusteczką higieniczną.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pogorszenie przebiegu choroby Salmeterolu/flutykazonu propionianu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy, do leczenia których wymagane jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze mieli przy sobie doraźny inhalator stosowany do łagodzenia objawów ostrych napadów astmy. Nie należy rozpoczynać stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu podczas zaostrzenia objawów lub znacznego lub ostrego pogorszenia przebiegu astmy. Podczas stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu mogą wystąpić ciężkie, związane z astmą działania niepożądane i zaostrzenia choroby. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nastąpi ich nasilenie, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Konieczność częstszego stosowania doraźnych leków łagodzących objawy (krótko działających leków rozszerzających oskrzela) lub zmniejszona odpowiedź na leki łagodzące objawy świadczą o pogorszeniu kontroli astmy i tacy pacjenci wymagają kontroli lekarskiej. Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy jest stanem potencjalne zagrażającym życiu. Pacjenta należy poddać pilnej ocenie lekarskiej i rozważyć zwiększenie dawki wziewnego kortykosteroidu. Przerwanie leczenia Nie należy nagle przerywać leczenia salmeterolem/flutykazonu propionianem u pacjentów chorujących na astmę ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Choroby współistniejące Należy zachować ostrożność podając salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc i z zakażeniami grzybiczymi, wirusowymi lub innego typu zakażeniami dróg oddechowych.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie, jeśli jest to wskazane. Działanie na układ krążenia W rzadkich przypadkach salmeterol/flutykazonu propionian może powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, jeśli salmeterol/flutykazonu propionian jest stosowany w dużych dawkach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność stosując salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia lub zaburzeniami rytmu serca oraz u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Hipokaliemia i hiperglikemia Leki będące agonistami receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować u niektórych pacjentów znaczną hipokaliemię, prawdopodobnie w wyniku wycieku wewnątrzkomórkowego, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zazwyczaj przemijające i nie wymaga suplementacji. Znaczące klinicznie zmiany stężenia potasu w surowicy obserwowano rzadko w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem salmeterolu/flutykazonu propionianu w zalecanych dawkach (patrz punkt 4.8). Odnotowano rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Salmeterol/flutykazonu propionian należy stosować ostrożnie u pacjentów z cukrzycą, nieskorygowaną hipokaliemią oraz u pacjentów ze skłonnością do małego stężenia potasu w surowicy. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością i może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć leczenie krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu. Pacjenta należy poddać ocenie i, w razie potrzeby, wdrożyć alternatywne leczenie. Agoniści receptora β 2 -adrenergicznego Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β 2 -agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejsza się podczas regularnego stosowania. Działania ogólnoustrojowe Podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań jest znacznie mniejsze niż w przypadku doustnych kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz, znacznie rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz podpunkt „Dzieci i młodzież” poniżej, aby uzyskać informacje na temat działań ogólnoustrojowych kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym bardzo ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta i zmniejszenie dawki wziewnego kortykosteroidu do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. Zaburzenia widzenia W przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów mogą być zgłaszane zaburzenia widzenia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR), które zgłaszano po zastosowaniu ogólnoustrojowych i miejscowych kortykosteroidów. Czynność nadnerczy Długotrwałe leczenie pacjentów dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów może prowadzić do zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko zgłaszano zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy w przypadku dawek flutykazonu propionianu od 500 mikrogramów do poniżej 1 000 mikrogramów. Do sytuacji, które potencjalnie mogą wywołać ostry przełom nadnerczowy, należą: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie lub szybkie zmniejszanie dawki. Objawy są zwykle niejednoznaczne i mogą obejmować jadłowstręt, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości, hipoglikemię i drgawki. W okresach narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe ogólnoustrojowe podanie kortykosteroidów. Korzyści z leczenia wziewnym flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne, ale pacjenci zmieniający terapię ze steroidów doustnych mogą być narażeni na utrzymujące się przez dłuższy czas zaburzenia czynności kory nadnerczy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność u takich pacjentów i regularnie kontrolować czynność kory nadnerczy. Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano leczenie doraźne dużymi dawkami kortykosteroidów. Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w nagłych i planowanych sytuacjach, które mogą powodować stres i rozważyć odpowiednie leczenie kortykosteroidem. Przed planowanymi zabiegami konieczna może być konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Należy zatem unikać jednoczesnego stosowania tych produktów, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Skojarzone stosowanie flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5) również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu działającego ogólnoustrojowo znacznie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania ogólnoustrojowych działań leku (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca). Należy zatem unikać jednoczesnego leczenia ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jednak należy pamiętać, że u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu (zwykle ≥1 000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek przez długi okres. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy oraz opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja. Należy rozważyć skierowanie dziecka lub młodej osoby do pediatry specjalizującego się w leczeniu chorób układu oddechowego. Zaleca się regularne kontrolowanie wzrostu dziecka długotrwale leczonego wziewnymi kortykosteroidami.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zawsze zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. Zakażenia jamy ustnej Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia możliwości wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła po zastosowaniu produktu leczniczego należy wypłukać jamę ustną wodą, następnie wypluć wodę i (lub) umyć zęby. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należy leczyć, stosując miejscowe leczenie przeciwgrzybicze równocześnie kontynuując terapię salmeterolem/flutykazonu propionianem. Zawartość laktozy Produkt leczniczy zawiera laktozę (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza laktoza może zawierać niewielkie ilości białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne u osób z ciężką nadwrażliwością lub uczuleniem na białka mleka.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z beta–adrenolitykami Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub hamować działanie salmeterolu. Należy unikać stosowania selektywnych i nieselektywnych β-adrenolityków, chyba że istnieją przekonywujące powody uzasadniające ich zastosowanie. Leczenie β 2 -agonistami może prowadzić do potencjalnie ciężkiej hipokaliemii (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku ostrej ciężkiej astmy, ponieważ działanie to może być nasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi. Salmeterol Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie ekspozycji na salmeterol w osoczu (1,4-krotne zwiększenie C max i 15-krotne zwiększenie AUC).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Interakcje

Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania innych objawów ogólnoustrojowych leczenia salmeterolem (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca) w porównaniu z leczeniem samym salmeterolem lub samym ketokonazolem (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca, stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu w fazie eliminacji ani nie zwiększało kumulacji salmeterolu po podaniu wielokrotnym. Należy unikać jednoczesnego podawania z ketokonazolem, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań salmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, telitromycyna, rytonawir).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie C max i 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie wiązało się z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych. Flutykazonu propionian W normalnych warunkach, po wziewnym podaniu dawki uzyskuje się niewielkie stężenie flutykazonu propionianu w osoczu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu ogólnoustrojowego, zależnego od aktywności izoenzymu 3A4 cytochromu P450 w jelitach i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Interakcje

W badaniu interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P450) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji nie ma znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Należy unikać stosowania takiego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu (patrz punkt 4.4). W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol, niewiele słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A, zwiększał o 150% ekspozycję na flutykazonu propionian po podaniu wziewnym pojedynczej dawki.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Interakcje

Powodowało to większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu z podaniem samego flutykazonu propionianu. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak erytromycyna, spowodowuje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność i, jeśli jest to możliwe, unikać długotrwałego stosowania z takimi lekami. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A, w tym z produktami zawierającymi kobicystat, może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać tego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu, wówczas należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania kortykosteroidu.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Interakcje

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Zarówno flutykazonu propionian, jak i salmeterol są słabymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Flutykazon nie wykazywał potencjalnego działania hamującego P-gp w badaniach in vitro . Informacje dotyczące potencjalnego działania hamującego salmeterolu na P-gp nie są dostępne. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu propionianem/salmeterolem. Sympatykomimetyczne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może wywoływać potencjalnie działanie addytywne.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300–1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że salmeterol i flutykazonu propionian wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu leków będących agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3). Ten produkt leczniczy można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach wykazano, że salmeterol i flutykazonu propionian i ich metabolity przenikają do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie ma danych dotyczących płodności u ludzi. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Ponieważ ten produkt leczniczy zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdej z tych substancji czynnych. Nie zaobserwowano żadnego zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych wynikających z jednoczesnego podawania obu substancji czynnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi było zapalenie nosogardła (6,3%), ból głowy (4,4%), kaszel (3,7%) i kandydoza jamy ustnej (3,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z flutykazonu propionianem i salmeterolem wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Działania niepożądane

Częstości występowania określono na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych. Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Kandydoza jamy ustneja	Często1
Grypa	Często
Zapalenie nosogardła	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa	Często
Zapalenie zatok	Często
Zapalenie gardła	Niezbyt często
Zakażenie dróg oddechowych	Niezbyt często
Kandydoza przełyku	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy oraz opóźnienie wzrastaniau dzieci i młodzieży	Rzadko1

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipokaliemia	Często2
Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Niepokój	Niezbyt często
Bezsenność	Niezbyt często
Zmiany zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe i drażliwość, zwłaszcza u dzieci	Niezbyt często
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Często
Zawroty głowy	Często
Drżenie	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma	Niezbyt często
Jaskra	Rzadko1
Niewyraźne widzenie	Nieznana1
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt często1
Tachykardia	Niezbyt często
Migotanie przedsionków	Niezbyt często
Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcznadkomorowy i skurcze dodatkowe)	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Podrażnienie gardła	Często
Chrypka, bezgłos	Często
Ból jamy ustnej i gardła	Często
Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Przekrwienie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Paradoksalny skurcz oskrzeli	Rzadko1
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Niezbyt często
Niestrawność	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Kontaktowe zapalenie skóry	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często
Ból mięśni	Często
Ból kończyn	Niezbyt często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Uszkodzenie skóry	Niezbyt często

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Działania niepożądane

a. Obejmuje kandydozę jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydozę jamy ustnej i gardła oraz grzybicze zapalenie jamy ustnej i gardła 1. Patrz punkt 4.4 2. Patrz punkt 4.5 Opis wybranych działań niepożądanych Wpływ leczenia specyficznym β 2 -agonistą Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β 2 -agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejszało się podczas regularnego stosowania. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością (patrz punkt 4.4). Wpływ leczenia kortykosteroidem wziewnym Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Seffalair Spiromax u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Wziewne kortykosteroidy, w tym flutykazonu propionian, zawarte w produkcie leczniczym Seffalair Spiromax, mogą zmniejszyć szybkość wzrostu u młodzieży (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ). Należy rutynowo monitorować wzrost dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie kortykosteroidy wziewne, w tym salmeterol/flutykazonu propionian. W celu zminimalizowania ogólnoustrojowego działania doustnie stosowanych kortykosteroidów wziewnych, w tym salmeterolu/flutykazonu propionianu, należy u każdego pacjenta ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax. Dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych przedstawiono poniżej: Salmeterol Do objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania salmeterolu należą zawroty głowy, wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, drżenie, ból głowy i tachykardia. W przypadku konieczności przerwania stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu ze względu na przedawkowanie β 2 -agonisty zawartego w produkcie leczniczym należy rozważyć odpowiednie leczenie steroidem. Ponadto należy monitorować stężenie potasu w surowicy ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii. Należy rozważyć podanie potasu. Flutykazonu propionian Ostre Zastosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu może powodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Przedawkowanie

Nie wymaga to podjęcia działań ratunkowych, ponieważ czynność kory nadnerczy wraca do normy w ciągu kilku dni. Można to zweryfikować oznaczając stężenie kortyzolu w osoczu. Długotrwałe przedawkowanie Należy monitorować rezerwę nadnerczową. Konieczne może być zastosowanie leczenia ogólnoustrojowym kortykosteroidem. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta należy kontynuować leczenie wziewnym kortykosteroidem w zalecanej dawce (patrz punkt 4.4: „Czynność nadnerczy”). W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu należy kontynuować leczenie salmeterolem/flutykazonu propionianem w odpowiedniej dawce umożliwiającej kontrolę objawów.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK06 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Seffalair Spiromax zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, które mają różne mechanizmy działania. Mechanizmy działania obu substancji czynnych omówiono poniżej. Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β 2 -adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach, wywiera działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidu w obrębie płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Seffalair Spiromax – badania kliniczne astmy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax oceniono u 3 004 pacjentów z astmą.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Program rozwoju klinicznego obejmował 2 12–tygodniowe badania potwierdzające, 26–tygodniowe badanie bezpieczeństwa i 3 badania mające na celu ustalenie dawki optymalnej. Skuteczność produktu leczniczego Seffalair Spiromax określono głównie na podstawie badań potwierdzających opisanych poniżej. W 2 randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, 12–tygodniowych badaniach oceniano sześć dawek flutykazonu propionianu w zakresie od 16 mikrogramów do 434 mikrogramów (wyrażonych jako dawki odmierzone) podawanych dwa razy na dobę za pomocą wielodawkowego inhalatora suchego proszku (ang. multidose dry powder inhaler, MDPI) oraz stosowany na zasadzie otwartej próby inhalator porównawczy suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (100 mikrogramów lub 250 mikrogramów).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 201 było prowadzone u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni krótko działającym β 2 -agonistą w monoterapii lub w skojarzeniu z niekortykosteroidowym lekiem przeciwastmatycznym. Pacjenci, którzy stosowali małą dawkę kortykosteroidu wziewnego (ang. inhaled corticosteroid, ICS), byli włączani do udziału w badaniu po okresie wypłukiwania trwającym minimum 2 tygodnie. Badanie 202 prowadzono u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni dużą dawką ICS w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptora β 2 -adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA) lub w monoterapii. Dawki odmierzone flutykazonu propionianu w inhalatorze Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 i 434 mikrogramów) stosowane w Badaniu 201 i Badaniu 202 były inne niż dawki odmierzone w przypadku produktów porównawczych (flutykazon w postaci proszku do inhalacji) oraz produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej zamieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany dawek stosowanych w fazie II i III były wynikiem optymalizacji procesu wytwarzania. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 4 dawek salmeterolu ksynafonianiu oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 6–okresowym badaniu w układzie krzyżowym, w którym porównano je z pojedynczą dawką flutykazonu propionianu Spiromax oraz stosowanym na zasadzie otwartej próby inhalatorem suchego proszku zawierającym flutykazonu propionian/salmeterol w dawce 100/50 mikrogramów jako produktem porównawczym u pacjentów z przewlekłą astmą. Badane dawki salmeterolu wynosiły 6,8 mikrograma, 13,2 mikrograma, 26,8 mikrograma i 57,4 mikrograma w skojarzeniu ze 118 mikrogramami flutykazonu propionianu podawanymi za pomocą MDPI (wyrażone jako dawka odmierzona). Dawki odmierzone salmeterolu (6,8; 13,2; 26,8 i 57,4 mikrograma) stosowane w tym badaniu nieznacznie różniły się od dawek odmierzonych stosowanych w przypadku produktów porównawczych (flutykazonu/salmeterolu w postaci proszku do inhalacji) i produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej umieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu i 14 mikrogramów salmeterolu).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W rezultacie optymalizacji procesu wytwarzania produkty badane w badaniu fazy III i produkty komercyjne lepiej odpowiadają mocom dawek produktów porównawczych. Osocze do określenia parametrów farmakokinetycznych pobierano w każdym okresie dawkowania. Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat: Przeprowadzono dwa badania kliniczne fazy III; 2 badania porównujące skojarzenie ustalonych dawek z samym flutykazonu propionianem lub placebo (Badanie 1 i Badanie 2). Badanie porównujące produkt leczniczy Seffalair Spiromax (FS MDPI) z samym flutykazonu propionianem lub placebo Przeprowadzono dwa badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, tj. Badanie 1 i Badanie 2, z zastosowaniem wielodawkowego inhalatora suchego proszku zawierającego flutykazonu propionian/salmeterol (ang.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler, FS MDPI) u 1 375 dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, z początkową wartością FEV 1 w zakresie od 40% do 85% wartości należnej) z astmą, której objawy nie były optymalnie kontrolowane w trakcie przyjmowania dotychczasowej terapii. Wszystkie leki podawano w 1 inhalacji dwa razy na dobę za pomocą inhalatora Spiromax, natomiast stosowanie innych leków podtrzymujących zostało przerwane. Badanie 1: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler, Fp MDPI) w dawce 55 mikrogramów i 113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) z FS MDPI (14/55 mikrogramów i 14/113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat) i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania małych lub umiarkowanych dawek wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego (ang.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na inhalacje beklometazonu dipropionianem podawane za pomocą aerozolu w dawce 40 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub umiarkowane dawki leków w następujący sposób: 130 pacjentów otrzymywało placebo, 130 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 129 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów. Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV 1 były podobne we wszystkich grupach leczenia. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC 0-12h dla FEV 1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS)

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna statystyczna		Fp MDPI	FS MDPI
Placebo (N=129)	113 mikrogramów dwa razy na dobę(N=129)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę(N=126)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L)w tygodniu 12
Średnia	0,053	0,204	0,315

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

obliczonametodą LS
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,151	0,262
95% CI		(0,057; 0,244)	(0,168; 0,356)
wartość p		0,0017	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
			Porównano z dawką113 mikrogramów:
Różnica średniej obliczonejmetodą LS			0,111
95% CI			(0,017; 0,206)
wartość p			0,0202

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval) Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,164 L w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów w porównaniu z placebo (nieskorygowana wartość p <0,0001).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zwiększenie wartości FEV 1 występowało na ogół w ciągu 6 godzin w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 1). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii. Rycina 1: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=60) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów(N=69) Dzień 1 Punkt początkowy ↑ Tydzień 12 Punkt początkowy Godzina 0,5 0,4 0,3 0,2

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana FEV 1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych) FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) Badanie 2: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. Fluticasone Propionate Multidose Dry Powder Inhaler, Fp MDPI) w dawce 113 mikrogramów i 232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) z inhalatorem suchego proszku zawierającym salmeterol/flutykazon (ang.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmeterol/Fluticasone Multidose Dry Powder Inhaler, FS MDPI) w dawce 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na Fp MDPI w dawce 55 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej leczenie w następujący sposób: 145 pacjentów otrzymywało placebo, 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy, 145 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV 1 były podobne we wszystkich grupach leczenia: w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów wartość ta wynosiła 2,069 L; w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy – 2,075 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów – 2,157 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy – 2,083 L, a w grupie otrzymującej placebo – 2,141 L. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC 0-12h dla FEV 1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku. Tabela 3: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS)

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna statystyczna		Fp MDPI	FS MDPI
Placebo (N=143)	113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=145)	232 mikrogramy dwa razyna dobę(N=146)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=141)	14/232 mikrogramy dwa razy na dobę (N=145)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L)w tygodniu 12
Średniaobliczonametodą LS	-0,004	0,119	0,179	0,271	0,272
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,123	0,183	0,274	0,276
95% CI		(0,038; 0,208)	(0,098; 0,268)	(0,189; 0,360)	(0,191; 0,361)
wartość p		0,0047	0,0000	0,0000	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
				W porównaniuze 113 mikrogramami:	W porównaniuz 232 mikrogramami:
Różnica średniej obliczonej metodą LS				0,152	0,093
95% CI				(0,066, 0,237)	(0,009, 0,178)
wartość p				0.0005	0,0309

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval) Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,160 L i 0,187 L w porównaniu z placebo, odpowiednio w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy; nieskorygowana wartość p wynosiła <0,0001 dla obydwu dawek w porównaniu z placebo).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zwiększenie wartości FEV 1 występowało na ogół w ciągu 3 godzin w przypadku obydwu grup przyjmujących dawki FS MDPI, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 2). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii w żadnej grupie przyjmującej dawki FS MDPI, co oceniano na podstawie pomiarów wartości FEV 1 . 0,5 NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 232/14 mikrogramów (N=65) NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=57) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 232 mikrogramy (N=55) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów (N=56) PLACEBO (N=41) 0,4 0,3 0,2 Dzień 1 Punkt początkowy↑ Tydzień 12 Punkt początkowy Godzina

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana FEV 1 (L) Rycina 2: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych) FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) Dzieci i młodzież Badano pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Wyniki zbiorcze z obydwu badań potwierdzających dotyczące zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono poniżej ( tabela 4). W tygodniu 12 zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 były większe we wszystkich grupach otrzymujących dawki Fp MDPI i FS MDPI niż w grupie otrzymującej placebo we wszystkich grupach wiekowych w obydwu badaniach, obserwacje te były podobne do ogólnych wyników tych badań.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Podsumowanie wartości aktualnych i zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia i wiek od 12 do 17 lat (FAS) a

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy, statystyczn y	Placebo	Inhalator Spiromax zawierającyflutykazonu propionian	Seffalair Spiromax
113 mikro- gramów dwa razy na dobę	232 mikro- gramy dwa razy na dobę	14/113 mikro- gramów dwa razy na dobę	14/232 mikro- gramy dwa razy na dobę
Punkt początkowy
n	22	27	10	24	12
Średnia(SD)	2,330 (0,3671)	2,249 (0,5399)	2,224 (0,4362)	2,341 (0,5513)	2,598 (0,5210)
Mediana	2,348	2,255	2,208	2,255	2,425
Min, max	1,555; 3,075	0,915; 3,450	1,615; 3,115	1,580; 3,775	1,810; 3,695
Zmiana w tygodniu 12
n	22	27	10	24	12

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia(SD)	0,09 (0,3541)	0,378 (0,4516)	0,558 (0,5728)	0,565 (0,4894)	0,474 (0,5625)
Mediana	0,005	0,178	0,375	0,553	0,375
Min, max	-0,850; 0,840	-0,115; 1,650	-0,080; 1,915	-0,265; 1,755	-0,295; 1,335

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set, FAS) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Seffalair Spiromax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dla celów farmakokinetyki można rozpatrzyć każdą substancję czynną oddzielnie. Salmeterol Salmeterol wywiera działanie miejscowe w płucach w związku z tym stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działania terapeutycznego. Ponadto z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikających z małych stężeń leku w osoczu (około 200 pg/ml lub mniej) po jego wziewnym zastosowaniu w dawkach terapeutycznych, istnieją ograniczone dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu. Flutykazonu propionian Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian. Wchłanianie Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następnie wydłużone.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostała część wziewnej dawki flutykazonu propionianu może zostać połknięta, ale przyczynia się w minimalnym stopniu do ekspozycji ogólnoustrojowej ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie i metabolizm pierwszego przejścia powodując dostępność w jamie ustnej poniżej 1%. Wraz ze zwiększaniem dawki wziewnej dochodzi do liniowego zwiększania ekspozycji ogólnoustrojowej. Dystrybucja Rozmieszczenie flutykazonu propionianu w organizmie charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (1 150 ml/min), dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 L) i końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Substancja wiąże się z białkami osocza w 91%. Metabolizm Flutykazonu propionian jest bardzo szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jest metabolizm do nieaktywnego metabolitu kwasu karboksylowego z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znajdują się również w kale.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest znikomy. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Największa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Mimo że podgrupy były małe, ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian i salmeterol w podgrupach pacjentów w wieku od 12 do 17 lat oraz ≥18 lat we wszystkich grupach leczenia nie różniła się znacząco od występującej w całkowitej populacji badanej. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) nie był zależny od wieku.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jedyne kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach, w ramach których podawano oddzielnie salmeterol i flutykazonu propionian, dotyczyły wpływu związanego z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Badania na zwierzętach laboratoryjnych (świniach miniaturowych, gryzoniach i psach) wykazały występowanie zaburzeń rytmu serca i nagłego zgodnu (z udokumentowaną w badaniu histopatologicznym martwicą mięśnia sercowego) w przypadku jednoczesnego podawania agonistów receptorów β– adrenergicznych i metyloksantyn. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach glikokortykosteroidy powodowały zmniejszenie masy ciała płodu i (lub) powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady szkieletowe) u szczurów, myszy i królików, którym podawano podskórnie dawki toksyczne dla matki.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wydaje się jednak, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki produktu leczniczego. Flutykazonu propionian podawany wziewnie szczurom zmniejszał masę ciała płodu, ale nie wykazywał działania teratogennego w dawkach toksycznych dla matki mniejszych niż maksymalna zalecana dla człowieka wziewna dawka dobowa na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ). Doświadczenie ze stosowaniem doustnych glikokortykosteroidów sugeruje, że gryzonie są bardziej podatne na działanie teratogenne kortykosteroidów niż ludzie. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeterolu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód wyłącznie po ekspozycji na duże dawki. Po jednoczesnym podawaniu salmeterolu i flutykazonu propionianu u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania przemieszczenia tętnicy pępkowej i niepełnego kostnienia kości potylicznej po zastosowaniu dawek glikokortykosteroidu, o których wiadomo, że powodują nieprawidłowości.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (może zawierać białka mleka). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 24 miesięcy Po otwarciu opakowania foliowego: 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Zamykać nasadkę ustnika po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator jest koloru białego z półprzezroczystą, żółtą nasadką ustnika. Części inhalatora mające styczność z proszkiem do inhalacji lub błoną śluzową są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), polietylenu (PE) oraz polipropylenu (PP). Każdy inhalator zawiera 60 dawek i jest zawinięty w foliowe opakowanie ze środkiem osuszającym. Opakowania zawierające 1 inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) inhalatory. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 100 mcg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Seffalair Spiromax 12,75 mikrogramów/100 mikrogramów proszek do inhalacji Seffalair Spiromax 12,75 mikrogramów/202 mikrogramy proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka dostarczona (dawka z ustnika) zawiera 12,75 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 100 mikrogramów lub 202 mikrogramy flutykazonu propionianu. Każda dawka odmierzona zawiera 14 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 113 mikrogramów lub 232 mikrogramy flutykazonu propionianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dawka dostarczona zawiera około 5,4 milligramów laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji Biały proszek.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Seffalair Spiromax jest wskazany do stosowania w systematycznym leczeniu astmy u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat, u których nie można odpowiednio kontrolować objawów astmy za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających agonistów receptorów β 2 –adrenergicznych.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy poinstruować pacjentów, że produkt leczniczy Seffalair Spiromax należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują. W przypadku wystąpienia objawów w okresie między podawaniem dawek należy zastosować wziewnego, krótko działającego β 2 -agonistę w celu ich natychmiastowego złagodzenia. Podczas dobierania dawki początkowej produktu leczniczego Seffalair Spiromax (umiarkowanej dawki kortykosteroidu wziewnego – 12,75/100 mikrogramów lub dużej dawki kortykosteroidu wziewnego – 12,75/202 mikrogramy) należy uwzględnić nasilenie choroby, wcześniej stosowane leki przeciwastmatyczne, w tym dawkę kortykosteroidu wziewnego, jak również aktualną kontrolę objawów astmy. Pacjenta należy poddawać regularnej ocenie lekarskiej w celu zapewnienia, że otrzymywana dawka salmeterolu/flutykazonu propionianu jest optymalna. Dawkę można zmienić wyłącznie na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Należy pamiętać, że dawki dostarczone produktu leczniczego Seffalair Spiromax różnią się od innych produktów zawierających salmeterol/flutykazon znajdujących się w obrocie. Różne moce dawek (umiarkowane/duże dawki flutykazonu) różnych produktów nie zawsze sobie odpowiadają, dlatego produktów nie można stosować zamiennie w oparciu o odpowiadające im moce dawek. Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat. Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. lub Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 202 mikrogramy flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Po osiągnięciu kontroli objawów astmy leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent może stosować produkt złożony salmeterolu i flutykazonu propionianu zawierający mniejszą dawkę wziewnego kortykosteroidu oraz, ostatecznie, czy może stosować tylko kortykosteroid wziewny. W trakcie zmniejszania dawki ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Jeśli dany pacjent wymaga zastosowania dawek spoza zalecanego schematu leczenia, należy zlecić odpowiednie dawki β 2 -agonisty i (lub) wziewnego kortykosteroidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Dane na temat stosowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Dzieci i młodzież Dawkowanie u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat jest takie samo jak dawkowanie u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie wziewne.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Urządzenie jest inhalatorem aktywowanym wdechem, napędzanym wdechowym przepływem powietrza, co oznacza, że substancje czynne są dostarczane do dróg oddechowych, gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik. Wymagane szkolenie W celu skutecznego leczenia ten produkt leczniczy należy stosować prawidłowo. Dlatego należy zalecić pacjentom, aby zapoznali się uważnie z treścią ulotki dla pacjenta i postępowali zgodnie z instrukcjami stosowania podanymi w ulotce. Osoby należące do fachowego personelu medycznego zlecające leczenie powinny przeszkolić każdego pacjenta z zakresu stosowania tego produktu leczniczego. Ma to na celu zapewnienie, że pacjenci wiedzą, jak prawidłowo używać inhalator oraz że rozumieją konieczność wykonania mocnego wdechu podczas inhalacji, aby przyjąć wymaganą dawkę. Ważne jest wykonanie mocnego wdechu, aby zapewnić optymalne dawkowanie. Zastosowanie tego produktu leczniczego wymaga wykonania 3 prostych kroków: otworzyć, wykonać wdech i zamknąć, które przedstawiono poniżej.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Otworzyć: Przytrzymać urządzenie, tak aby nasadka ustnika była skierowana w dół, i otworzyć nasadkę ustnika, odchylając ją w dół aż zostanie całkowicie otwarta, czyli do momentu usłyszenia 1 kliknięcia. Wykonać wdech: Wykonać pełny wydech. Nie wykonywać wydechu przez inhalator. Umieścić ustnik w jamie ustnej i objąć go ściśle wargami. Wykonać mocny i głęboki wdech przez ustnik. Wyjąć urządzenie z ust i wstrzymać oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak to możliwe, aby nie powodowało to uczucia dyskomfortu. Zamknąć: Wykonać łagodny wydech i zamknąć nasadkę ustnika. Nie należy blokować otworów wentylacyjnych, ani nie wydychać powietrza przez urządzenie, przygotowując się do kroku „Wykonać wdech”. Nie ma konieczności wstrząsania inhalatorem przed użyciem. Pacjentom należy również zalecić, aby po inhalacji wypłukali jamę ustną wodą, następnie wypluli wodę i (lub) umyli zęby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Pacjenci podczas przyjmowania tego produktu leczniczego mogą odczuwać smak spowodowany obecnością substancji pomocniczej, laktozy. Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze dbali o to, by inhalator był suchy i czysty, w razie potrzeby delikatnie przecierali ustnik suchą ściereczką lub chusteczką higieniczną.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pogorszenie przebiegu choroby Salmeterolu/flutykazonu propionianu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy, do leczenia których wymagane jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze mieli przy sobie doraźny inhalator stosowany do łagodzenia objawów ostrych napadów astmy. Nie należy rozpoczynać stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu podczas zaostrzenia objawów lub znacznego lub ostrego pogorszenia przebiegu astmy. Podczas stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu mogą wystąpić ciężkie, związane z astmą działania niepożądane i zaostrzenia choroby. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nastąpi ich nasilenie, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Konieczność częstszego stosowania doraźnych leków łagodzących objawy (krótko działających leków rozszerzających oskrzela) lub zmniejszona odpowiedź na leki łagodzące objawy świadczą o pogorszeniu kontroli astmy i tacy pacjenci wymagają kontroli lekarskiej. Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy jest stanem potencjalne zagrażającym życiu. Pacjenta należy poddać pilnej ocenie lekarskiej i rozważyć zwiększenie dawki wziewnego kortykosteroidu. Przerwanie leczenia Nie należy nagle przerywać leczenia salmeterolem/flutykazonu propionianem u pacjentów chorujących na astmę ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Choroby współistniejące Należy zachować ostrożność podając salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc i z zakażeniami grzybiczymi, wirusowymi lub innego typu zakażeniami dróg oddechowych.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie, jeśli jest to wskazane. Działanie na układ krążenia W rzadkich przypadkach salmeterol/flutykazonu propionian może powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, jeśli salmeterol/flutykazonu propionian jest stosowany w dużych dawkach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność stosując salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia lub zaburzeniami rytmu serca oraz u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Hipokaliemia i hiperglikemia Leki będące agonistami receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować u niektórych pacjentów znaczną hipokaliemię, prawdopodobnie w wyniku wycieku wewnątrzkomórkowego, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zazwyczaj przemijające i nie wymaga suplementacji. Znaczące klinicznie zmiany stężenia potasu w surowicy obserwowano rzadko w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem salmeterolu/flutykazonu propionianu w zalecanych dawkach (patrz punkt 4.8). Odnotowano rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Salmeterol/flutykazonu propionian należy stosować ostrożnie u pacjentów z cukrzycą, nieskorygowaną hipokaliemią oraz u pacjentów ze skłonnością do małego stężenia potasu w surowicy. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością i może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć leczenie krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu. Pacjenta należy poddać ocenie i, w razie potrzeby, wdrożyć alternatywne leczenie. Agoniści receptora β 2 -adrenergicznego Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β 2 -agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejsza się podczas regularnego stosowania. Działania ogólnoustrojowe Podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań jest znacznie mniejsze niż w przypadku doustnych kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz, znacznie rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz podpunkt „Dzieci i młodzież” poniżej, aby uzyskać informacje na temat działań ogólnoustrojowych kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym bardzo ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta i zmniejszenie dawki wziewnego kortykosteroidu do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. Zaburzenia widzenia W przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów mogą być zgłaszane zaburzenia widzenia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR), które zgłaszano po zastosowaniu ogólnoustrojowych i miejscowych kortykosteroidów. Czynność nadnerczy Długotrwałe leczenie pacjentów dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów może prowadzić do zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko zgłaszano zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy w przypadku dawek flutykazonu propionianu od 500 mikrogramów do poniżej 1 000 mikrogramów. Do sytuacji, które potencjalnie mogą wywołać ostry przełom nadnerczowy, należą: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie lub szybkie zmniejszanie dawki. Objawy są zwykle niejednoznaczne i mogą obejmować jadłowstręt, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości, hipoglikemię i drgawki. W okresach narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe ogólnoustrojowe podanie kortykosteroidów. Korzyści z leczenia wziewnym flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne, ale pacjenci zmieniający terapię ze steroidów doustnych mogą być narażeni na utrzymujące się przez dłuższy czas zaburzenia czynności kory nadnerczy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność u takich pacjentów i regularnie kontrolować czynność kory nadnerczy. Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano leczenie doraźne dużymi dawkami kortykosteroidów. Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w nagłych i planowanych sytuacjach, które mogą powodować stres i rozważyć odpowiednie leczenie kortykosteroidem. Przed planowanymi zabiegami konieczna może być konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Należy zatem unikać jednoczesnego stosowania tych produktów, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Skojarzone stosowanie flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5) również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu działającego ogólnoustrojowo znacznie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania ogólnoustrojowych działań leku (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca). Należy zatem unikać jednoczesnego leczenia ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jednak należy pamiętać, że u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu (zwykle ≥1 000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek przez długi okres. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy oraz opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja. Należy rozważyć skierowanie dziecka lub młodej osoby do pediatry specjalizującego się w leczeniu chorób układu oddechowego. Zaleca się regularne kontrolowanie wzrostu dziecka długotrwale leczonego wziewnymi kortykosteroidami.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zawsze zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. Zakażenia jamy ustnej Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia możliwości wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła po zastosowaniu produktu leczniczego należy wypłukać jamę ustną wodą, następnie wypluć wodę i (lub) umyć zęby. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należy leczyć, stosując miejscowe leczenie przeciwgrzybicze równocześnie kontynuując terapię salmeterolem/flutykazonu propionianem. Zawartość laktozy Produkt leczniczy zawiera laktozę (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza laktoza może zawierać niewielkie ilości białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne u osób z ciężką nadwrażliwością lub uczuleniem na białka mleka.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z beta–adrenolitykami Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub hamować działanie salmeterolu. Należy unikać stosowania selektywnych i nieselektywnych β-adrenolityków, chyba że istnieją przekonywujące powody uzasadniające ich zastosowanie. Leczenie β 2 -agonistami może prowadzić do potencjalnie ciężkiej hipokaliemii (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku ostrej ciężkiej astmy, ponieważ działanie to może być nasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi. Salmeterol Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie ekspozycji na salmeterol w osoczu (1,4-krotne zwiększenie C max i 15-krotne zwiększenie AUC).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania innych objawów ogólnoustrojowych leczenia salmeterolem (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca) w porównaniu z leczeniem samym salmeterolem lub samym ketokonazolem (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca, stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu w fazie eliminacji ani nie zwiększało kumulacji salmeterolu po podaniu wielokrotnym. Należy unikać jednoczesnego podawania z ketokonazolem, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań salmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, telitromycyna, rytonawir).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie C max i 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie wiązało się z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych. Flutykazonu propionian W normalnych warunkach, po wziewnym podaniu dawki uzyskuje się niewielkie stężenie flutykazonu propionianu w osoczu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu ogólnoustrojowego, zależnego od aktywności izoenzymu 3A4 cytochromu P450 w jelitach i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

W badaniu interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P450) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji nie ma znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Należy unikać stosowania takiego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu (patrz punkt 4.4). W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol, niewiele słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A, zwiększał o 150% ekspozycję na flutykazonu propionian po podaniu wziewnym pojedynczej dawki.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Powodowało to większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu z podaniem samego flutykazonu propionianu. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak erytromycyna, spowodowuje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność i, jeśli jest to możliwe, unikać długotrwałego stosowania z takimi lekami. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A, w tym z produktami zawierającymi kobicystat, może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać tego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu, wówczas należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania kortykosteroidu.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Zarówno flutykazonu propionian, jak i salmeterol są słabymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Flutykazon nie wykazywał potencjalnego działania hamującego P-gp w badaniach in vitro . Informacje dotyczące potencjalnego działania hamującego salmeterolu na P-gp nie są dostępne. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu propionianem/salmeterolem. Sympatykomimetyczne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może wywoływać potencjalnie działanie addytywne.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300–1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że salmeterol i flutykazonu propionian wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu leków będących agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3). Ten produkt leczniczy można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach wykazano, że salmeterol i flutykazonu propionian i ich metabolity przenikają do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie ma danych dotyczących płodności u ludzi. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Ponieważ ten produkt leczniczy zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdej z tych substancji czynnych. Nie zaobserwowano żadnego zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych wynikających z jednoczesnego podawania obu substancji czynnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi było zapalenie nosogardła (6,3%), ból głowy (4,4%), kaszel (3,7%) i kandydoza jamy ustnej (3,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z flutykazonu propionianem i salmeterolem wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Częstości występowania określono na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych. Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Kandydoza jamy ustneja	Często1
Grypa	Często
Zapalenie nosogardła	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa	Często
Zapalenie zatok	Często
Zapalenie gardła	Niezbyt często
Zakażenie dróg oddechowych	Niezbyt często
Kandydoza przełyku	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy oraz opóźnienie wzrastaniau dzieci i młodzieży	Rzadko1

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipokaliemia	Często2
Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Niepokój	Niezbyt często
Bezsenność	Niezbyt często
Zmiany zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe i drażliwość, zwłaszcza u dzieci	Niezbyt często
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Często
Zawroty głowy	Często
Drżenie	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma	Niezbyt często
Jaskra	Rzadko1
Niewyraźne widzenie	Nieznana1
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt często1
Tachykardia	Niezbyt często
Migotanie przedsionków	Niezbyt często
Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcznadkomorowy i skurcze dodatkowe)	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Podrażnienie gardła	Często
Chrypka, bezgłos	Często
Ból jamy ustnej i gardła	Często
Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Przekrwienie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Paradoksalny skurcz oskrzeli	Rzadko1
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Niezbyt często
Niestrawność	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Kontaktowe zapalenie skóry	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często
Ból mięśni	Często
Ból kończyn	Niezbyt często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Uszkodzenie skóry	Niezbyt często

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

a. Obejmuje kandydozę jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydozę jamy ustnej i gardła oraz grzybicze zapalenie jamy ustnej i gardła 1. Patrz punkt 4.4 2. Patrz punkt 4.5 Opis wybranych działań niepożądanych Wpływ leczenia specyficznym β 2 -agonistą Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β 2 -agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejszało się podczas regularnego stosowania. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością (patrz punkt 4.4). Wpływ leczenia kortykosteroidem wziewnym Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Seffalair Spiromax u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Wziewne kortykosteroidy, w tym flutykazonu propionian, zawarte w produkcie leczniczym Seffalair Spiromax, mogą zmniejszyć szybkość wzrostu u młodzieży (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ). Należy rutynowo monitorować wzrost dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie kortykosteroidy wziewne, w tym salmeterol/flutykazonu propionian. W celu zminimalizowania ogólnoustrojowego działania doustnie stosowanych kortykosteroidów wziewnych, w tym salmeterolu/flutykazonu propionianu, należy u każdego pacjenta ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax. Dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych przedstawiono poniżej: Salmeterol Do objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania salmeterolu należą zawroty głowy, wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, drżenie, ból głowy i tachykardia. W przypadku konieczności przerwania stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu ze względu na przedawkowanie β 2 -agonisty zawartego w produkcie leczniczym należy rozważyć odpowiednie leczenie steroidem. Ponadto należy monitorować stężenie potasu w surowicy ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii. Należy rozważyć podanie potasu. Flutykazonu propionian Ostre Zastosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu może powodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedawkowanie

Nie wymaga to podjęcia działań ratunkowych, ponieważ czynność kory nadnerczy wraca do normy w ciągu kilku dni. Można to zweryfikować oznaczając stężenie kortyzolu w osoczu. Długotrwałe przedawkowanie Należy monitorować rezerwę nadnerczową. Konieczne może być zastosowanie leczenia ogólnoustrojowym kortykosteroidem. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta należy kontynuować leczenie wziewnym kortykosteroidem w zalecanej dawce (patrz punkt 4.4: „Czynność nadnerczy”). W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu należy kontynuować leczenie salmeterolem/flutykazonu propionianem w odpowiedniej dawce umożliwiającej kontrolę objawów.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK06 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Seffalair Spiromax zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, które mają różne mechanizmy działania. Mechanizmy działania obu substancji czynnych omówiono poniżej. Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β 2 -adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach, wywiera działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidu w obrębie płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Seffalair Spiromax – badania kliniczne astmy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax oceniono u 3 004 pacjentów z astmą.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Program rozwoju klinicznego obejmował 2 12–tygodniowe badania potwierdzające, 26–tygodniowe badanie bezpieczeństwa i 3 badania mające na celu ustalenie dawki optymalnej. Skuteczność produktu leczniczego Seffalair Spiromax określono głównie na podstawie badań potwierdzających opisanych poniżej. W 2 randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, 12–tygodniowych badaniach oceniano sześć dawek flutykazonu propionianu w zakresie od 16 mikrogramów do 434 mikrogramów (wyrażonych jako dawki odmierzone) podawanych dwa razy na dobę za pomocą wielodawkowego inhalatora suchego proszku (ang. multidose dry powder inhaler, MDPI) oraz stosowany na zasadzie otwartej próby inhalator porównawczy suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (100 mikrogramów lub 250 mikrogramów).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 201 było prowadzone u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni krótko działającym β 2 -agonistą w monoterapii lub w skojarzeniu z niekortykosteroidowym lekiem przeciwastmatycznym. Pacjenci, którzy stosowali małą dawkę kortykosteroidu wziewnego (ang. inhaled corticosteroid, ICS), byli włączani do udziału w badaniu po okresie wypłukiwania trwającym minimum 2 tygodnie. Badanie 202 prowadzono u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni dużą dawką ICS w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptora β 2 -adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA) lub w monoterapii. Dawki odmierzone flutykazonu propionianu w inhalatorze Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 i 434 mikrogramów) stosowane w Badaniu 201 i Badaniu 202 były inne niż dawki odmierzone w przypadku produktów porównawczych (flutykazon w postaci proszku do inhalacji) oraz produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej zamieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany dawek stosowanych w fazie II i III były wynikiem optymalizacji procesu wytwarzania. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 4 dawek salmeterolu ksynafonianiu oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 6–okresowym badaniu w układzie krzyżowym, w którym porównano je z pojedynczą dawką flutykazonu propionianu Spiromax oraz stosowanym na zasadzie otwartej próby inhalatorem suchego proszku zawierającym flutykazonu propionian/salmeterol w dawce 100/50 mikrogramów jako produktem porównawczym u pacjentów z przewlekłą astmą. Badane dawki salmeterolu wynosiły 6,8 mikrograma, 13,2 mikrograma, 26,8 mikrograma i 57,4 mikrograma w skojarzeniu ze 118 mikrogramami flutykazonu propionianu podawanymi za pomocą MDPI (wyrażone jako dawka odmierzona). Dawki odmierzone salmeterolu (6,8; 13,2; 26,8 i 57,4 mikrograma) stosowane w tym badaniu nieznacznie różniły się od dawek odmierzonych stosowanych w przypadku produktów porównawczych (flutykazonu/salmeterolu w postaci proszku do inhalacji) i produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej umieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu i 14 mikrogramów salmeterolu).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W rezultacie optymalizacji procesu wytwarzania produkty badane w badaniu fazy III i produkty komercyjne lepiej odpowiadają mocom dawek produktów porównawczych. Osocze do określenia parametrów farmakokinetycznych pobierano w każdym okresie dawkowania. Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat: Przeprowadzono dwa badania kliniczne fazy III; 2 badania porównujące skojarzenie ustalonych dawek z samym flutykazonu propionianem lub placebo (Badanie 1 i Badanie 2). Badanie porównujące produkt leczniczy Seffalair Spiromax (FS MDPI) z samym flutykazonu propionianem lub placebo Przeprowadzono dwa badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, tj. Badanie 1 i Badanie 2, z zastosowaniem wielodawkowego inhalatora suchego proszku zawierającego flutykazonu propionian/salmeterol (ang.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler, FS MDPI) u 1 375 dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, z początkową wartością FEV 1 w zakresie od 40% do 85% wartości należnej) z astmą, której objawy nie były optymalnie kontrolowane w trakcie przyjmowania dotychczasowej terapii. Wszystkie leki podawano w 1 inhalacji dwa razy na dobę za pomocą inhalatora Spiromax, natomiast stosowanie innych leków podtrzymujących zostało przerwane. Badanie 1: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler, Fp MDPI) w dawce 55 mikrogramów i 113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) z FS MDPI (14/55 mikrogramów i 14/113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat) i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania małych lub umiarkowanych dawek wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego (ang.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na inhalacje beklometazonu dipropionianem podawane za pomocą aerozolu w dawce 40 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub umiarkowane dawki leków w następujący sposób: 130 pacjentów otrzymywało placebo, 130 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 129 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów. Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV 1 były podobne we wszystkich grupach leczenia. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC 0-12h dla FEV 1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS)

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna statystyczna		Fp MDPI	FS MDPI
Placebo (N=129)	113 mikrogramów dwa razy na dobę(N=129)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę(N=126)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L)w tygodniu 12
Średnia	0,053	0,204	0,315

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

obliczonametodą LS
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,151	0,262
95% CI		(0,057; 0,244)	(0,168; 0,356)
wartość p		0,0017	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
			Porównano z dawką113 mikrogramów:
Różnica średniej obliczonejmetodą LS			0,111
95% CI			(0,017; 0,206)
wartość p			0,0202

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval) Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,164 L w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów w porównaniu z placebo (nieskorygowana wartość p <0,0001).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zwiększenie wartości FEV 1 występowało na ogół w ciągu 6 godzin w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 1). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii. Rycina 1: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=60) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów(N=69) Dzień 1 Punkt początkowy ↑ Tydzień 12 Punkt początkowy Godzina 0,5 0,4 0,3 0,2

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana FEV 1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych) FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) Badanie 2: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. Fluticasone Propionate Multidose Dry Powder Inhaler, Fp MDPI) w dawce 113 mikrogramów i 232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) z inhalatorem suchego proszku zawierającym salmeterol/flutykazon (ang.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmeterol/Fluticasone Multidose Dry Powder Inhaler, FS MDPI) w dawce 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na Fp MDPI w dawce 55 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej leczenie w następujący sposób: 145 pacjentów otrzymywało placebo, 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy, 145 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV 1 były podobne we wszystkich grupach leczenia: w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów wartość ta wynosiła 2,069 L; w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy – 2,075 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów – 2,157 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy – 2,083 L, a w grupie otrzymującej placebo – 2,141 L. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC 0-12h dla FEV 1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku. Tabela 3: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS)

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna statystyczna		Fp MDPI	FS MDPI
Placebo (N=143)	113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=145)	232 mikrogramy dwa razyna dobę(N=146)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=141)	14/232 mikrogramy dwa razy na dobę (N=145)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L)w tygodniu 12
Średniaobliczonametodą LS	-0,004	0,119	0,179	0,271	0,272
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,123	0,183	0,274	0,276
95% CI		(0,038; 0,208)	(0,098; 0,268)	(0,189; 0,360)	(0,191; 0,361)
wartość p		0,0047	0,0000	0,0000	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
				W porównaniuze 113 mikrogramami:	W porównaniuz 232 mikrogramami:
Różnica średniej obliczonej metodą LS				0,152	0,093
95% CI				(0,066, 0,237)	(0,009, 0,178)
wartość p				0.0005	0,0309

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval) Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,160 L i 0,187 L w porównaniu z placebo, odpowiednio w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy; nieskorygowana wartość p wynosiła <0,0001 dla obydwu dawek w porównaniu z placebo).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zwiększenie wartości FEV 1 występowało na ogół w ciągu 3 godzin w przypadku obydwu grup przyjmujących dawki FS MDPI, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 2). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii w żadnej grupie przyjmującej dawki FS MDPI, co oceniano na podstawie pomiarów wartości FEV 1 . 0,5 NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 232/14 mikrogramów (N=65) NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=57) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 232 mikrogramy (N=55) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów (N=56) PLACEBO (N=41) 0,4 0,3 0,2 Dzień 1 Punkt początkowy↑ Tydzień 12 Punkt początkowy Godzina

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana FEV 1 (L) Rycina 2: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych) FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) Dzieci i młodzież Badano pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Wyniki zbiorcze z obydwu badań potwierdzających dotyczące zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono poniżej ( tabela 4). W tygodniu 12 zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 były większe we wszystkich grupach otrzymujących dawki Fp MDPI i FS MDPI niż w grupie otrzymującej placebo we wszystkich grupach wiekowych w obydwu badaniach, obserwacje te były podobne do ogólnych wyników tych badań.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Podsumowanie wartości aktualnych i zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia i wiek od 12 do 17 lat (FAS) a

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy, statystyczn y	Placebo	Inhalator Spiromax zawierającyflutykazonu propionian	Seffalair Spiromax
113 mikro- gramów dwa razy na dobę	232 mikro- gramy dwa razy na dobę	14/113 mikro- gramów dwa razy na dobę	14/232 mikro- gramy dwa razy na dobę
Punkt początkowy
n	22	27	10	24	12
Średnia(SD)	2,330 (0,3671)	2,249 (0,5399)	2,224 (0,4362)	2,341 (0,5513)	2,598 (0,5210)
Mediana	2,348	2,255	2,208	2,255	2,425
Min, max	1,555; 3,075	0,915; 3,450	1,615; 3,115	1,580; 3,775	1,810; 3,695
Zmiana w tygodniu 12
n	22	27	10	24	12

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia(SD)	0,09 (0,3541)	0,378 (0,4516)	0,558 (0,5728)	0,565 (0,4894)	0,474 (0,5625)
Mediana	0,005	0,178	0,375	0,553	0,375
Min, max	-0,850; 0,840	-0,115; 1,650	-0,080; 1,915	-0,265; 1,755	-0,295; 1,335

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set, FAS) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Seffalair Spiromax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dla celów farmakokinetyki można rozpatrzyć każdą substancję czynną oddzielnie. Salmeterol Salmeterol wywiera działanie miejscowe w płucach w związku z tym stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działania terapeutycznego. Ponadto z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikających z małych stężeń leku w osoczu (około 200 pg/ml lub mniej) po jego wziewnym zastosowaniu w dawkach terapeutycznych, istnieją ograniczone dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu. Flutykazonu propionian Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian. Wchłanianie Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następnie wydłużone.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostała część wziewnej dawki flutykazonu propionianu może zostać połknięta, ale przyczynia się w minimalnym stopniu do ekspozycji ogólnoustrojowej ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie i metabolizm pierwszego przejścia powodując dostępność w jamie ustnej poniżej 1%. Wraz ze zwiększaniem dawki wziewnej dochodzi do liniowego zwiększania ekspozycji ogólnoustrojowej. Dystrybucja Rozmieszczenie flutykazonu propionianu w organizmie charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (1 150 ml/min), dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 L) i końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Substancja wiąże się z białkami osocza w 91%. Metabolizm Flutykazonu propionian jest bardzo szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jest metabolizm do nieaktywnego metabolitu kwasu karboksylowego z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znajdują się również w kale.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest znikomy. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Największa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Mimo że podgrupy były małe, ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian i salmeterol w podgrupach pacjentów w wieku od 12 do 17 lat oraz ≥18 lat we wszystkich grupach leczenia nie różniła się znacząco od występującej w całkowitej populacji badanej. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) nie był zależny od wieku.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jedyne kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach, w ramach których podawano oddzielnie salmeterol i flutykazonu propionian, dotyczyły wpływu związanego z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Badania na zwierzętach laboratoryjnych (świniach miniaturowych, gryzoniach i psach) wykazały występowanie zaburzeń rytmu serca i nagłego zgodnu (z udokumentowaną w badaniu histopatologicznym martwicą mięśnia sercowego) w przypadku jednoczesnego podawania agonistów receptorów β– adrenergicznych i metyloksantyn. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach glikokortykosteroidy powodowały zmniejszenie masy ciała płodu i (lub) powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady szkieletowe) u szczurów, myszy i królików, którym podawano podskórnie dawki toksyczne dla matki.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wydaje się jednak, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki produktu leczniczego. Flutykazonu propionian podawany wziewnie szczurom zmniejszał masę ciała płodu, ale nie wykazywał działania teratogennego w dawkach toksycznych dla matki mniejszych niż maksymalna zalecana dla człowieka wziewna dawka dobowa na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ). Doświadczenie ze stosowaniem doustnych glikokortykosteroidów sugeruje, że gryzonie są bardziej podatne na działanie teratogenne kortykosteroidów niż ludzie. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeterolu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód wyłącznie po ekspozycji na duże dawki. Po jednoczesnym podawaniu salmeterolu i flutykazonu propionianu u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania przemieszczenia tętnicy pępkowej i niepełnego kostnienia kości potylicznej po zastosowaniu dawek glikokortykosteroidu, o których wiadomo, że powodują nieprawidłowości.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (może zawierać białka mleka). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 24 miesięcy Po otwarciu opakowania foliowego: 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Zamykać nasadkę ustnika po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator jest koloru białego z półprzezroczystą, żółtą nasadką ustnika. Części inhalatora mające styczność z proszkiem do inhalacji lub błoną śluzową są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), polietylenu (PE) oraz polipropylenu (PP). Każdy inhalator zawiera 60 dawek i jest zawinięty w foliowe opakowanie ze środkiem osuszającym. Opakowania zawierające 1 inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) inhalatory. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Seffalair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BroPair Spiromax 12,75 mikrogramów/100 mikrogramów proszek do inhalacji BroPair Spiromax 12,75 mikrogramów/202 mikrogramy proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka dostarczona (dawka z ustnika) zawiera 12,75 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 100 mikrogramów lub 202 mikrogramy flutykazonu propionianu. Każda dawka odmierzona zawiera 14 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 113 mikrogramów lub 232 mikrogramy flutykazonu propionianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda dawka dostarczona zawiera około 5,4 milligramów laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji Biały proszek.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy BroPair Spiromax jest wskazany do stosowania w systematycznym leczeniu astmy u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat, u których nie można odpowiednio kontrolować objawów astmy za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających agonistów receptorów β 2 –adrenergicznych.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy poinstruować pacjentów, że produkt leczniczy BroPair Spiromax należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują. W przypadku wystąpienia objawów w okresie między podawaniem dawek należy zastosować wziewnego, krótko działającego β 2 -agonistę w celu ich natychmiastowego złagodzenia. Podczas dobierania dawki początkowej produktu leczniczego BroPair Spiromax (umiarkowanej dawki kortykosteroidu wziewnego – 12,75/100 mikrogramów lub dużej dawki kortykosteroidu wziewnego – 12,75/202 mikrogramy) należy uwzględnić nasilenie choroby, wcześniej stosowane leki przeciwastmatyczne, w tym dawkę kortykosteroidu wziewnego, jak również aktualną kontrolę objawów astmy. Pacjenta należy poddawać regularnej ocenie lekarskiej w celu zapewnienia, że otrzymywana dawka salmeterolu/flutykazonu propionianu jest optymalna. Dawkę można zmienić wyłącznie na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Należy pamiętać, że dawki dostarczone produktu leczniczego BroPair Spiromax różnią się od innych produktów zawierających salmeterol/flutykazon znajdujących się w obrocie. Różne moce dawek (umiarkowane/duże dawki flutykazonu) różnych produktów nie zawsze sobie odpowiadają, dlatego produktów nie można stosować zamiennie w oparciu o odpowiadające im moce dawek. Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat. Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. lub Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 202 mikrogramy flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Po osiągnięciu kontroli objawów astmy leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent może stosować produkt złożony salmeterolu i flutykazonu propionianu zawierający mniejszą dawkę wziewnego kortykosteroidu oraz, ostatecznie, czy może stosować tylko kortykosteroid wziewny. W trakcie zmniejszania dawki ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Jeśli dany pacjent wymaga zastosowania dawek spoza zalecanego schematu leczenia, należy zlecić odpowiednie dawki β 2 -agonisty i (lub) wziewnego kortykosteroidu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Dane na temat stosowania produktu leczniczego BroPair Spiromax u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Dzieci i młodzież Dawkowanie u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat jest takie samo jak dawkowanie u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie wziewne.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Urządzenie jest inhalatorem aktywowanym wdechem, napędzanym wdechowym przepływem powietrza, co oznacza, że substancje czynne są dostarczane do dróg oddechowych, gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik. Wymagane szkolenie W celu skutecznego leczenia ten produkt leczniczy należy stosować prawidłowo. Dlatego należy zalecić pacjentom, aby zapoznali się uważnie z treścią ulotki dla pacjenta i postępowali zgodnie z instrukcjami stosowania podanymi w ulotce. Osoby należące do fachowego personelu medycznego zlecające leczenie powinny przeszkolić każdego pacjenta z zakresu stosowania tego produktu leczniczego. Ma to na celu zapewnienie, że pacjenci wiedzą, jak prawidłowo używać inhalator oraz że rozumieją konieczność wykonania mocnego wdechu podczas inhalacji, aby przyjąć wymaganą dawkę. Ważne jest wykonanie mocnego wdechu, aby zapewnić optymalne dawkowanie. Zastosowanie tego produktu leczniczego wymaga wykonania 3 prostych kroków: otworzyć, wykonać wdech i zamknąć, które przedstawiono poniżej.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Otworzyć: Przytrzymać urządzenie, tak aby nasadka ustnika była skierowana w dół, i otworzyć nasadkę ustnika, odchylając ją w dół aż zostanie całkowicie otwarta, czyli do momentu usłyszenia 1 kliknięcia. Wykonać wdech: Wykonać pełny wydech. Nie wykonywać wydechu przez inhalator. Umieścić ustnik w jamie ustnej i objąć go ściśle wargami. Wykonać mocny i głęboki wdech przez ustnik. Wyjąć urządzenie z ust i wstrzymać oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak to możliwe, aby nie powodowało to uczucia dyskomfortu. Zamknąć: Wykonać łagodny wydech i zamknąć nasadkę ustnika. Nie należy blokować otworów wentylacyjnych, ani nie wydychać powietrza przez urządzenie, przygotowując się do kroku „Wykonać wdech”. Nie ma konieczności wstrząsania inhalatorem przed użyciem. Pacjentom należy również zalecić, aby po inhalacji wypłukali jamę ustną wodą, następnie wypluli wodę i (lub) umyli zęby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dawkowanie

Pacjenci podczas przyjmowania tego produktu leczniczego mogą odczuwać smak spowodowany obecnością substancji pomocniczej, laktozy. Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze dbali o to, by inhalator był suchy i czysty, w razie potrzeby delikatnie przecierali ustnik suchą ściereczką lub chusteczką higieniczną.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pogorszenie przebiegu choroby Salmeterolu/flutykazonu propionianu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy, do leczenia których wymagane jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze mieli przy sobie doraźny inhalator stosowany do łagodzenia objawów ostrych napadów astmy. Nie należy rozpoczynać stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu podczas zaostrzenia objawów lub znacznego lub ostrego pogorszenia przebiegu astmy. Podczas stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu mogą wystąpić ciężkie, związane z astmą działania niepożądane i zaostrzenia choroby. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nastąpi ich nasilenie, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Konieczność częstszego stosowania doraźnych leków łagodzących objawy (krótko działających leków rozszerzających oskrzela) lub zmniejszona odpowiedź na leki łagodzące objawy świadczą o pogorszeniu kontroli astmy i tacy pacjenci wymagają kontroli lekarskiej. Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy jest stanem potencjalne zagrażającym życiu. Pacjenta należy poddać pilnej ocenie lekarskiej i rozważyć zwiększenie dawki wziewnego kortykosteroidu. Przerwanie leczenia Nie należy nagle przerywać leczenia salmeterolem/flutykazonu propionianem u pacjentów chorujących na astmę ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Choroby współistniejące Należy zachować ostrożność podając salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc i z zakażeniami grzybiczymi, wirusowymi lub innego typu zakażeniami dróg oddechowych.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie, jeśli jest to wskazane. Działanie na układ krążenia W rzadkich przypadkach salmeterol/flutykazonu propionian może powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, jeśli salmeterol/flutykazonu propionian jest stosowany w dużych dawkach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność stosując salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia lub zaburzeniami rytmu serca oraz u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Hipokaliemia i hiperglikemia Leki będące agonistami receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować u niektórych pacjentów znaczną hipokaliemię, prawdopodobnie w wyniku wycieku wewnątrzkomórkowego, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zazwyczaj przemijające i nie wymaga suplementacji. Znaczące klinicznie zmiany stężenia potasu w surowicy obserwowano rzadko w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem salmeterolu/flutykazonu propionianu w zalecanych dawkach (patrz punkt 4.8). Odnotowano rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. Salmeterol/flutykazonu propionian należy stosować ostrożnie u pacjentów z cukrzycą, nieskorygowaną hipokaliemią oraz u pacjentów ze skłonnością do małego stężenia potasu w surowicy. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością i może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć leczenie krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu. Pacjenta należy poddać ocenie i, w razie potrzeby, wdrożyć alternatywne leczenie. Agoniści receptora β 2 -adrenergicznego Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β 2 -agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejsza się podczas regularnego stosowania. Działania ogólnoustrojowe Podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań jest znacznie mniejsze niż w przypadku doustnych kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz, znacznie rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz podpunkt „Dzieci i młodzież” poniżej, aby uzyskać informacje na temat działań ogólnoustrojowych kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym bardzo ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta i zmniejszenie dawki wziewnego kortykosteroidu do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. Zaburzenia widzenia W przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów mogą być zgłaszane zaburzenia widzenia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR), które zgłaszano po zastosowaniu ogólnoustrojowych i miejscowych kortykosteroidów. Czynność nadnerczy Długotrwałe leczenie pacjentów dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów może prowadzić do zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko zgłaszano zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy w przypadku dawek flutykazonu propionianu od 500 mikrogramów do poniżej 1 000 mikrogramów. Do sytuacji, które potencjalnie mogą wywołać ostry przełom nadnerczowy, należą: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie lub szybkie zmniejszanie dawki. Objawy są zwykle niejednoznaczne i mogą obejmować jadłowstręt, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości, hipoglikemię i drgawki. W okresach narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe ogólnoustrojowe podanie kortykosteroidów. Korzyści z leczenia wziewnym flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne, ale pacjenci zmieniający terapię ze steroidów doustnych mogą być narażeni na utrzymujące się przez dłuższy czas zaburzenia czynności kory nadnerczy.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność u takich pacjentów i regularnie kontrolować czynność kory nadnerczy. Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano leczenie doraźne dużymi dawkami kortykosteroidów. Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w nagłych i planowanych sytuacjach, które mogą powodować stres i rozważyć odpowiednie leczenie kortykosteroidem. Przed planowanymi zabiegami konieczna może być konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Należy zatem unikać jednoczesnego stosowania tych produktów, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Skojarzone stosowanie flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5) również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu działającego ogólnoustrojowo znacznie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania ogólnoustrojowych działań leku (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca). Należy zatem unikać jednoczesnego leczenia ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jednak należy pamiętać, że u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu (zwykle ≥1 000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek przez długi okres. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy oraz opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja. Należy rozważyć skierowanie dziecka lub młodej osoby do pediatry specjalizującego się w leczeniu chorób układu oddechowego. Zaleca się regularne kontrolowanie wzrostu dziecka długotrwale leczonego wziewnymi kortykosteroidami.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zawsze zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. Zakażenia jamy ustnej Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia możliwości wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła po zastosowaniu produktu leczniczego należy wypłukać jamę ustną wodą, następnie wypluć wodę i (lub) umyć zęby. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należy leczyć, stosując miejscowe leczenie przeciwgrzybicze równocześnie kontynuując terapię salmeterolem/flutykazonu propionianem. Zawartość laktozy Produkt leczniczy zawiera laktozę (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza laktoza może zawierać niewielkie ilości białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne u osób z ciężką nadwrażliwością lub uczuleniem na białka mleka.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z beta–adrenolitykami Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub hamować działanie salmeterolu. Należy unikać stosowania selektywnych i nieselektywnych β-adrenolityków, chyba że istnieją przekonywujące powody uzasadniające ich zastosowanie. Leczenie β 2 -agonistami może prowadzić do potencjalnie ciężkiej hipokaliemii (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku ostrej ciężkiej astmy, ponieważ działanie to może być nasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi. Salmeterol Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie ekspozycji na salmeterol w osoczu (1,4-krotne zwiększenie C max i 15-krotne zwiększenie AUC).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania innych objawów ogólnoustrojowych leczenia salmeterolem (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca) w porównaniu z leczeniem samym salmeterolem lub samym ketokonazolem (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca, stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu w fazie eliminacji ani nie zwiększało kumulacji salmeterolu po podaniu wielokrotnym. Należy unikać jednoczesnego podawania z ketokonazolem, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań salmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, telitromycyna, rytonawir).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie C max i 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie wiązało się z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych. Flutykazonu propionian W normalnych warunkach, po wziewnym podaniu dawki uzyskuje się niewielkie stężenie flutykazonu propionianu w osoczu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu ogólnoustrojowego, zależnego od aktywności izoenzymu 3A4 cytochromu P450 w jelitach i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

W badaniu interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P450) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji nie ma znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Należy unikać stosowania takiego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu (patrz punkt 4.4). W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol, niewiele słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A, zwiększał o 150% ekspozycję na flutykazonu propionian po podaniu wziewnym pojedynczej dawki.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Powodowało to większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu z podaniem samego flutykazonu propionianu. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak erytromycyna, spowodowuje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność i, jeśli jest to możliwe, unikać długotrwałego stosowania z takimi lekami. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A, w tym z produktami zawierającymi kobicystat, może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać tego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu, wówczas należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania kortykosteroidu.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Interakcje

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P Zarówno flutykazonu propionian, jak i salmeterol są słabymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Flutykazon nie wykazywał potencjalnego działania hamującego P-gp w badaniach in vitro . Informacje dotyczące potencjalnego działania hamującego salmeterolu na P-gp nie są dostępne. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu propionianem/salmeterolem. Sympatykomimetyczne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może wywoływać potencjalnie działanie addytywne.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300–1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że salmeterol i flutykazonu propionian wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu leków będących agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3). Ten produkt leczniczy można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach wykazano, że salmeterol i flutykazonu propionian i ich metabolity przenikają do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie ma danych dotyczących płodności u ludzi. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Ponieważ ten produkt leczniczy zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdej z tych substancji czynnych. Nie zaobserwowano żadnego zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych wynikających z jednoczesnego podawania obu substancji czynnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi było zapalenie nosogardła (6,3%), ból głowy (4,4%), kaszel (3,7%) i kandydoza jamy ustnej (3,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z flutykazonu propionianem i salmeterolem wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Częstości występowania określono na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych. Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Kandydoza jamy ustneja	Często1
Grypa	Często
Zapalenie nosogardła	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa	Często
Zapalenie zatok	Często
Zapalenie gardła	Niezbyt często
Zakażenie dróg oddechowych	Niezbyt często
Kandydoza przełyku	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy oraz opóźnienie wzrastaniau dzieci i młodzieży	Rzadko1

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipokaliemia	Często2
Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Niepokój	Niezbyt często
Bezsenność	Niezbyt często
Zmiany zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe i drażliwość, zwłaszcza u dzieci	Niezbyt często
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Często
Zawroty głowy	Często
Drżenie	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma	Niezbyt często
Jaskra	Rzadko1
Niewyraźne widzenie	Nieznana1
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt często1
Tachykardia	Niezbyt często
Migotanie przedsionków	Niezbyt często
Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcznadkomorowy i skurcze dodatkowe)	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Podrażnienie gardła	Często
Chrypka, bezgłos	Często
Ból jamy ustnej i gardła	Często
Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Przekrwienie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Paradoksalny skurcz oskrzeli	Rzadko1
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Niezbyt często
Niestrawność	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Kontaktowe zapalenie skóry	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często
Ból mięśni	Często
Ból kończyn	Niezbyt często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Uszkodzenie skóry	Niezbyt często

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

a. Obejmuje kandydozę jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydozę jamy ustnej i gardła oraz grzybicze zapalenie jamy ustnej i gardła 1. Patrz punkt 4.4 2. Patrz punkt 4.5 Opis wybranych działań niepożądanych Wpływ leczenia specyficznym β 2 -agonistą Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β 2 -agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejszało się podczas regularnego stosowania. Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością (patrz punkt 4.4). Wpływ leczenia kortykosteroidem wziewnym Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BroPair Spiromax u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Wziewne kortykosteroidy, w tym flutykazonu propionian, zawarte w produkcie leczniczym BroPair Spiromax, mogą zmniejszyć szybkość wzrostu u młodzieży (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ). Należy rutynowo monitorować wzrost dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie kortykosteroidy wziewne, w tym salmeterol/flutykazonu propionian. W celu zminimalizowania ogólnoustrojowego działania doustnie stosowanych kortykosteroidów wziewnych, w tym salmeterolu/flutykazonu propionianu, należy u każdego pacjenta ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego BroPair Spiromax. Dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych przedstawiono poniżej: Salmeterol Do objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania salmeterolu należą zawroty głowy, wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, drżenie, ból głowy i tachykardia. W przypadku konieczności przerwania stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu ze względu na przedawkowanie β 2 -agonisty zawartego w produkcie leczniczym należy rozważyć odpowiednie leczenie steroidem. Ponadto należy monitorować stężenie potasu w surowicy ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii. Należy rozważyć podanie potasu. Flutykazonu propionian Ostre Zastosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu może powodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Nie wymaga to podjęcia działań ratunkowych, ponieważ czynność kory nadnerczy wraca do normy w ciągu kilku dni.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedawkowanie

Można to zweryfikować oznaczając stężenie kortyzolu w osoczu. Długotrwałe przedawkowanie Należy monitorować rezerwę nadnerczową. Konieczne może być zastosowanie leczenia ogólnoustrojowym kortykosteroidem. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta należy kontynuować leczenie wziewnym kortykosteroidem w zalecanej dawce (patrz punkt 4.4: „Czynność nadnerczy”). W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu należy kontynuować leczenie salmeterolem/flutykazonu propionianem w odpowiedniej dawce umożliwiającej kontrolę objawów.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK06 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy BroPair Spiromax zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, które mają różne mechanizmy działania. Mechanizmy działania obu substancji czynnych omówiono poniżej. Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β 2 -adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach, wywiera działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidu w obrębie płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy BroPair Spiromax – badania kliniczne astmy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego BroPair Spiromax oceniono u 3 004 pacjentów z astmą.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Program rozwoju klinicznego obejmował 2 12–tygodniowe badania potwierdzające, 26–tygodniowe badanie bezpieczeństwa i 3 badania mające na celu ustalenie dawki optymalnej. Skuteczność produktu leczniczego BroPair Spiromax określono głównie na podstawie badań potwierdzających opisanych poniżej. W 2 randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, 12–tygodniowych badaniach oceniano sześć dawek flutykazonu propionianu w zakresie od 16 mikrogramów do 434 mikrogramów (wyrażonych jako dawki odmierzone) podawanych dwa razy na dobę za pomocą wielodawkowego inhalatora suchego proszku (ang. multidose dry powder inhaler, MDPI) oraz stosowany na zasadzie otwartej próby inhalator porównawczy suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (100 mikrogramów lub 250 mikrogramów).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 201 było prowadzone u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni krótko działającym β 2 -agonistą w monoterapii lub w skojarzeniu z niekortykosteroidowym lekiem przeciwastmatycznym. Pacjenci, którzy stosowali małą dawkę kortykosteroidu wziewnego (ang. inhaled corticosteroid, ICS), byli włączani do udziału w badaniu po okresie wypłukiwania trwającym minimum 2 tygodnie. Badanie 202 prowadzono u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni dużą dawką ICS w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptora β 2 -adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA) lub w monoterapii. Dawki odmierzone flutykazonu propionianu w inhalatorze Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 i 434 mikrogramów) stosowane w Badaniu 201 i Badaniu 202 były inne niż dawki odmierzone w przypadku produktów porównawczych (flutykazon w postaci proszku do inhalacji) oraz produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej zamieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany dawek stosowanych w fazie II i III były wynikiem optymalizacji procesu wytwarzania. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 4 dawek salmeterolu ksynafonianiu oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 6–okresowym badaniu w układzie krzyżowym, w którym porównano je z pojedynczą dawką flutykazonu propionianu Spiromax oraz stosowanym na zasadzie otwartej próby inhalatorem suchego proszku zawierającym flutykazonu propionian/salmeterol w dawce 100/50 mikrogramów jako produktem porównawczym u pacjentów z przewlekłą astmą. Badane dawki salmeterolu wynosiły 6,8 mikrograma, 13,2 mikrograma, 26,8 mikrograma i 57,4 mikrograma w skojarzeniu ze 118 mikrogramami flutykazonu propionianu podawanymi za pomocą MDPI (wyrażone jako dawka odmierzona). Dawki odmierzone salmeterolu (6,8; 13,2; 26,8 i 57,4 mikrograma) stosowane w tym badaniu nieznacznie różniły się od dawek odmierzonych stosowanych w przypadku produktów porównawczych (flutykazonu/salmeterolu w postaci proszku do inhalacji) i produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej umieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu i 14 mikrogramów salmeterolu).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W rezultacie optymalizacji procesu wytwarzania produkty badane w badaniu fazy III i produkty komercyjne lepiej odpowiadają mocom dawek produktów porównawczych. Osocze do określenia parametrów farmakokinetycznych pobierano w każdym okresie dawkowania. Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat: Przeprowadzono dwa badania kliniczne fazy III; 2 badania porównujące skojarzenie ustalonych dawek z samym flutykazonu propionianem lub placebo (Badanie 1 i Badanie 2). Badanie porównujące produkt leczniczy BroPair Spiromax (FS MDPI) z samym flutykazonu propionianem lub placebo Przeprowadzono dwa badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, tj. Badanie 1 i Badanie 2, z zastosowaniem wielodawkowego inhalatora suchego proszku zawierającego flutykazonu propionian/salmeterol (ang.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler, FS MDPI) u 1 375 dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, z początkową wartością FEV 1 w zakresie od 40% do 85% wartości należnej) z astmą, której objawy nie były optymalnie kontrolowane w trakcie przyjmowania dotychczasowej terapii. Wszystkie leki podawano w 1 inhalacji dwa razy na dobę za pomocą inhalatora Spiromax, natomiast stosowanie innych leków podtrzymujących zostało przerwane. Badanie 1: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler, Fp MDPI) w dawce 55 mikrogramów i 113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) z FS MDPI (14/55 mikrogramów i 14/113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat) i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania małych lub umiarkowanych dawek wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego (ang.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na inhalacje beklometazonu dipropionianem podawane za pomocą aerozolu w dawce 40 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub umiarkowane dawki leków w następujący sposób: 130 pacjentów otrzymywało placebo, 130 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 129 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów. Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV 1 były podobne we wszystkich grupach leczenia. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC 0-12h dla FEV 1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS)

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna statystyczna		Fp MDPI	FS MDPI
Placebo (N=129)	113 mikrogramów dwa razy na dobę(N=129)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę(N=126)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L)w tygodniu 12
Średnia	0,053	0,204	0,315

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

obliczonametodą LS
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,151	0,262
95% CI		(0,057; 0,244)	(0,168; 0,356)
wartość p		0,0017	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
			Porównano z dawką113 mikrogramów:
Różnica średniej obliczonejmetodą LS			0,111
95% CI			(0,017; 0,206)
wartość p			0,0202

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval) Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,164 L w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów w porównaniu z placebo (nieskorygowana wartość p <0,0001).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zwiększenie wartości FEV 1 występowało na ogół w ciągu 6 godzin w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 1). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii. Rycina 1: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=60) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów(N=69) Dzień 1 Punkt początkowy ↑ Tydzień 12 Punkt początkowy Godzina 0,5 0,4 0,3 0,2

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana FEV 1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych) FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) Badanie 2: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. Fluticasone Propionate Multidose Dry Powder Inhaler, Fp MDPI) w dawce 113 mikrogramów i 232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) z inhalatorem suchego proszku zawierającym salmeterol/flutykazon (ang.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Salmeterol/Fluticasone Multidose Dry Powder Inhaler, FS MDPI) w dawce 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na Fp MDPI w dawce 55 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej leczenie w następujący sposób: 145 pacjentów otrzymywało placebo, 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy, 145 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV 1 były podobne we wszystkich grupach leczenia: w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów wartość ta wynosiła 2,069 L; w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy – 2,075 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów – 2,157 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy – 2,083 L, a w grupie otrzymującej placebo – 2,141 L. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC 0-12h dla FEV 1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku. Tabela 3: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS)

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna statystyczna		Fp MDPI	FS MDPI
Placebo (N=143)	113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=145)	232 mikrogramy dwa razyna dobę(N=146)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=141)	14/232 mikrogramy dwa razy na dobę (N=145)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L)w tygodniu 12
Średniaobliczonametodą LS	-0,004	0,119	0,179	0,271	0,272
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,123	0,183	0,274	0,276
95% CI		(0,038; 0,208)	(0,098; 0,268)	(0,189; 0,360)	(0,191; 0,361)
wartość p		0,0047	0,0000	0,0000	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
				W porównaniuze 113 mikrogramami:	W porównaniuz 232 mikrogramami:
Różnica średniej obliczonej metodą LS				0,152	0,093
95% CI				(0,066, 0,237)	(0,009, 0,178)
wartość p				0.0005	0,0309

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval) Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,160 L i 0,187 L w porównaniu z placebo, odpowiednio w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy; nieskorygowana wartość p wynosiła <0,0001 dla obydwu dawek w porównaniu z placebo).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zwiększenie wartości FEV 1 występowało na ogół w ciągu 3 godzin w przypadku obydwu grup przyjmujących dawki FS MDPI, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 2). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii w żadnej grupie przyjmującej dawki FS MDPI, co oceniano na podstawie pomiarów wartości FEV 1 . 0,5 NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 232/14 mikrogramów (N=65) NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=57) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 232 mikrogramy (N=55) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów (N=56) PLACEBO (N=41) 0,4 0,3 0,2 Dzień 1 Punkt początkowy↑ Tydzień 12 Punkt początkowy Godzina

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana FEV 1 (L) Rycina 2: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych) FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second) Dzieci i młodzież Badano pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Wyniki zbiorcze z obydwu badań potwierdzających dotyczące zmiany względem punktu początkowego wartości FEV 1 u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono poniżej ( tabela 4). W tygodniu 12 zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 były większe we wszystkich grupach otrzymujących dawki Fp MDPI i FS MDPI niż w grupie otrzymującej placebo we wszystkich grupach wiekowych w obydwu badaniach, obserwacje te były podobne do ogólnych wyników tych badań.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Podsumowanie wartości aktualnych i zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia i wiek od 12 do 17 lat (FAS) a

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy, statystyczn y	Placebo	Inhalator Spiromax zawierającyflutykazonu propionian	BroPair Spiromax
113 mikro- gramów dwa razy na dobę	232 mikro- gramy dwa razy na dobę	14/113 mikro- gramów dwa razy na dobę	14/232 mikro- gramy dwa razy na dobę
Punkt początkowy
n	22	27	10	24	12
Średnia(SD)	2,330 (0,3671)	2,249 (0,5399)	2,224 (0,4362)	2,341 (0,5513)	2,598 (0,5210)
Mediana	2,348	2,255	2,208	2,255	2,425
Min, max	1,555; 3,075	0,915; 3,450	1,615; 3,115	1,580; 3,775	1,810; 3,695
Zmiana w tygodniu 12
n	22	27	10	24	12

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia(SD)	0,09 (0,3541)	0,378 (0,4516)	0,558 (0,5728)	0,565 (0,4894)	0,474 (0,5625)
Mediana	0,005	0,178	0,375	0,553	0,375
Min, max	-0,850; 0,840	-0,115; 1,650	-0,080; 1,915	-0,265; 1,755	-0,295; 1,335

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set, FAS) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BroPair Spiromax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dla celów farmakokinetyki można rozpatrzyć każdą substancję czynną oddzielnie. Salmeterol Salmeterol wywiera działanie miejscowe w płucach w związku z tym stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działania terapeutycznego. Ponadto z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikających z małych stężeń leku w osoczu (około 200 pg/ml lub mniej) po jego wziewnym zastosowaniu w dawkach terapeutycznych, istnieją ograniczone dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu. Flutykazonu propionian Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian. Wchłanianie Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następnie wydłużone.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostała część wziewnej dawki flutykazonu propionianu może zostać połknięta, ale przyczynia się w minimalnym stopniu do ekspozycji ogólnoustrojowej ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie i metabolizm pierwszego przejścia powodując dostępność w jamie ustnej poniżej 1%. Wraz ze zwiększaniem dawki wziewnej dochodzi do liniowego zwiększania ekspozycji ogólnoustrojowej. Dystrybucja Rozmieszczenie flutykazonu propionianu w organizmie charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (1 150 ml/min), dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 L) i końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Substancja wiąże się z białkami osocza w 91%. Metabolizm Flutykazonu propionian jest bardzo szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jest metabolizm do nieaktywnego metabolitu kwasu karboksylowego z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znajdują się również w kale.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest znikomy. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Największa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Mimo że podgrupy były małe, ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian i salmeterol w podgrupach pacjentów w wieku od 12 do 17 lat oraz ≥18 lat we wszystkich grupach leczenia nie różniła się znacząco od występującej w całkowitej populacji badanej. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) nie był zależny od wieku.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jedyne kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach, w ramach których podawano oddzielnie salmeterol i flutykazonu propionian, dotyczyły wpływu związanego z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Badania na zwierzętach laboratoryjnych (świniach miniaturowych, gryzoniach i psach) wykazały występowanie zaburzeń rytmu serca i nagłego zgodnu (z udokumentowaną w badaniu histopatologicznym martwicą mięśnia sercowego) w przypadku jednoczesnego podawania agonistów receptorów β– adrenergicznych i metyloksantyn. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach glikokortykosteroidy powodowały zmniejszenie masy ciała płodu i (lub) powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady szkieletowe) u szczurów, myszy i królików, którym podawano podskórnie dawki toksyczne dla matki.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wydaje się jednak, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki produktu leczniczego. Flutykazonu propionian podawany wziewnie szczurom zmniejszał masę ciała płodu, ale nie wykazywał działania teratogennego w dawkach toksycznych dla matki mniejszych niż maksymalna zalecana dla człowieka wziewna dawka dobowa na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ). Doświadczenie ze stosowaniem doustnych glikokortykosteroidów sugeruje, że gryzonie są bardziej podatne na działanie teratogenne kortykosteroidów niż ludzie. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeterolu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód wyłącznie po ekspozycji na duże dawki. Po jednoczesnym podawaniu salmeterolu i flutykazonu propionianu u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania przemieszczenia tętnicy pępkowej i niepełnego kostnienia kości potylicznej po zastosowaniu dawek glikokortykosteroidu, o których wiadomo, że powodują nieprawidłowości.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (może zawierać białka mleka). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 24 miesięcy Po otwarciu opakowania foliowego: 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Zamykać nasadkę ustnika po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator jest koloru białego z półprzezroczystą, żółtą nasadką ustnika. Części inhalatora mające styczność z proszkiem do inhalacji lub błoną śluzową są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), polietylenu (PE) oraz polipropylenu (PP). Każdy inhalator zawiera 60 dawek i jest zawinięty w foliowe opakowanie ze środkiem osuszającym. Opakowania zawierające 1 inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) inhalatory. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku BroPair Spiromax, proszek do inhalacji, 12,75 mcg + 202 mcg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polaro, 27,5 mikrogramów/dawkę, aerozol do nosa, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka aerozolu dostarcza 27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna dawka dostarcza 8,25 mikrograma benzalkoniowego chlorku i 13,75 mikrograma polisorbatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, zawiesina. Biała do prawie białej jednorodna zawiesina wodna.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Polaro jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 6 lat i starszych). Flutykazonu furoinian jest wskazany w leczeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi) Początkowo zaleca się stosowanie dwóch dawek aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 110 mikrogramów). Po uzyskaniu odpowiedniego opanowania objawów, w leczeniu podtrzymującym można zmniejszyć dawkę i stosować jedną dawkę aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). Dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Początkowo zaleca się stosowanie jednej dawki aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). U pacjentów, u których zastosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów) nie spowoduje ustąpienia objawów, można podać po dwie dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 110 mikrogramów).

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej kontroli objawów, zaleca się zmniejszenie dawki i stosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). W celu uzyskania pełnych korzyści terapeutycznych, zaleca się regularne stosowanie produktu, zgodnie ze schematem jego dawkowania. Początek działania produktu występuje po upływie 8 godzin od podania pierwszej dawki. Jednak osiągnięcie maksymalnego działania terapeutycznego może trwać nawet kilka dni, należy więc poinformować pacjenta, że zmniejszenie nasilenia objawów wymaga ciągłego, regularnego stosowania produktu (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia należy ograniczyć do czasu ekspozycji na alergen. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flutykazonu furoinianu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Flutykazonu furoinian w postaci aerozolu do nosa przeznaczony jest wyłącznie do podawania do nosa. Dozownik z aerozolem do nosa należy wstrząsnąć przed użyciem. Dozownik jest przygotowany pierwszy raz do użycia przez naciśnięcie pompki co najmniej 6 razy (aż widoczna będzie jednolita mgiełka), trzymając go pionowo. Powtórne przygotowanie dozownika (przez naciśnięcie pompki co najmniej 6 razy, aż widoczna będzie jednolita mgiełka) konieczne jest wyłącznie w przypadku, gdy przez 5 dni dozownik nie był zabezpieczony wieczkiem lub w przypadku, gdy aerozol do nosa nie był używany przez 30 dni lub dłużej.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Po każdym użyciu należy oczyścić dozownik i założyć na niego wieczko ochronne.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidów Stosowanie donosowe kortykosteroidów może spowodować wystąpienie objawów ogólnoustrojowych, szczególnie w przypadku podawania leku w dużych dawkach przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas stosowania kortykosteroidów doustnych. Mogą być one różne u poszczególnych pacjentów oraz różnić się w zależności od preparatu kortykosteroidu. Potencjalne działania ogólnoustrojowe mogą obejmować: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćmę, jaskrę oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową, zaburzenia snu, niepokój, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci). Stosowanie kortykosteroidów donosowych w dawkach większych niż zalecane może spowodować znaczące klinicznie zahamowanie czynności nadnerczy.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania dawek większych niż zalecane należy rozważyć zastosowanie dodatkowo kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo w okresie narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Stosowanie flutykazonu furoinianu w dawce 110 mikrogramów raz na dobę nie wiązało się z zahamowaniem czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś PPN) u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci. Jednak należy zmniejszyć dawkę flutykazonu furoinianu podawanego donosowo do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów zapalenia błony śluzowej nosa. Tak jak w przypadku innych kortykosteroidów stosowanych do nosa, należy rozważyć całkowite obciążenie kortykosteroidami, jeżeli stosowane są jednocześnie kortykosteroidy w innych postaciach. W przypadku podejrzenia zaburzenia czynności nadnerczy, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których leki steroidowe stosowane ogólnoustrojowo zamieniane są na flutykazonu furoinian.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów. Spowolnienie wzrostu Zaobserwowano spowolnienie wzrostu u dzieci, u których stosowano donosowo kortykosteroidy w zalecanych dawkach. Zmniejszenie szybkości wzrostu zaobserwowano u dzieci leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 110 mikrogramów na dobę przez okres jednego roku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego u dzieci należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, która zapewnia odpowiednią kontrolę objawów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne pomiary wzrostu u dzieci leczonych długotrwale kortykosteroidami stosowanymi do nosa. Jeżeli stwierdza się spowolnienie wzrostu, należy zweryfikować leczenie i zmniejszyć dawkę kortykosteroidu stosowanego donosowo, jeśli to możliwe, do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów zapalenia błony śluzowej nosa. Ponadto należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza pediatry (patrz punkt 5.1). Pacjenci stosujący rytonawir Jednoczesne stosowanie z rytonawirem nie jest zalecane z powodu ryzyka zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 8,25 mikrograma benzalkoniowego chlorku i 13,75 mikrograma polisorbatu w każdej dawce. Długotrwałe stosowanie chlorku benzalkoniowego może spowodować obrzęk błony śluzowej nosa . Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z inhibitorami CYP3A Flutykazonu furoinian jest szybko eliminowany w wyniku nasilonego metabolizmu „pierwszego przejścia” z udziałem izoenzymu 3A4 cytochromu P450. Na podstawie wyników badań innego glikokortykosteroidu (flutykazonu propionianu), metabolizowanego z udziałem CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru, ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu furoinianu i silnych inhibitorów CYP3A w tym produktów zawierających kobicystat, ponieważ spodziewane jest zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

W przeprowadzonym badaniu interakcji podawanego donosowo flutykazonu furoinianu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, większa liczba pacjentów miała mierzalne stężenia flutykazonu furoinianu w grupie otrzymującej ketokonazol (6 z 20), niż w grupie nie otrzymującej ketokonazolu (1 z 20). To niewielkie zwiększenie ekspozycji nie powodowało statystycznie znaczącej różnicy w 24-godzinnych stężeniach kortyzolu w surowicy pomiędzy obiema grupami. Dane z badań indukcji oraz hamowania aktywności enzymów wskazują, że nie ma podstaw teoretycznych do przewidywanych interakcji metabolicznych pomiędzy flutykazonu furoinianem a innymi związkami metabolizowanymi z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450, w istotnych z punktu widzenia klinicznego dawkach podawanych donosowo. Z tego względu nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ocenę interakcji flutykazonu furoinianu z innymi lekami.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania flutykazonu furoinianu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy powodują wady rozwojowe, w tym rozszczep podniebienia i opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego. Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących donosowo zalecane dawki produktu, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 5.2). Flutykazonu furoinian można stosować u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy podawany do nosa flutykazonu furoinian przenika do mleka kobiecego. Stosowanie flutykazonu furoinianu u kobiet karmiących piersią można rozważyć jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących płodności u ludzi.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Flutykazonu furoinian nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia flutykazonu furoinianem są krwawienie z nosa, owrzodzenie nosa i ból głowy. Najcięższymi działaniami niepożądanymi są rzadko występujące przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji (mniej niż 1 przypadek na 1000 pacjentów). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w sezonowym i całorocznym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa ponad 2700 pacjentów było leczonych flutykazonu furoinianem. Dane z badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w sezonowym i całorocznym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa dotyczące ekspozycji na flutykazonu furoinian u dzieci i młodzieży dotyczą 243 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat, 790 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat i 241 pacjentów w wieku od 2 do <6 lat.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących duże populacje pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy
Zaburzenia oka
Nieznana	Przemijające zmiany oczne (patrz Doświadczenie kliniczne), nieostre widzenie(patrz także punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	*Krwawienie z nosa
Często	Owrzodzenie błony śluzowej nosa, duszność**
Niezbyt często	Ból nosa, dyskomfort w obrębie nosa (w tym pieczenie, podrażnienie i tkliwośćnosa), suchość błony śluzowej nosa.
Bardzo rzadko	Perforacja przegrody nosa
Nieznana	Skurcz oskrzeli
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (Dzieci)
Nieznana	***Spowolnienie tempa wzrostu (patrz Doświadczenie kliniczne).

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie z nosa *Nasilenie krwawień z nosa było zazwyczaj niewielkie lub umiarkowane. U dorosłych oraz u młodzieży częstość występowania krwawień z nosa była większa w przypadku długotrwałego leczenia (dłużej niż 6 tygodni) niż w przypadku leczenia krótkotrwałego (do 6 tygodni). Działania ogólnoustrojowe Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów donosowych, szczególnie jeśli zalecane są duże dawki przez długi okres (patrz punkt 4.4). U dzieci przyjmujących kortykosteroidy donosowe odnotowano przypadki spowolnienia wzrostu. **Przypadki duszności zgłaszano u ponad 1% pacjentów podczas badań klinicznych z flutykazonu furoinianem; podobne częstości zaobserwowano również w grupach placebo. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych w populacji dzieci i młodzieży są podobne do tych w populacji dorosłych.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Krwawienie z nosa *W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, trwających do 12 tygodni częstość występowania krwawień z nosa u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian i pacjentów otrzymujących placebo była podobna. Opóźnienie wzrostu ***W rocznym badaniu klinicznym oceniającym wzrost u dzieci przed okresem dojrzewania, odnotowano średnią różnicę w tempie wzrostu równą -0,27 cm na rok u otrzymujących 110 mikrogramów flutykazonu furoinianu raz na dobę w porównaniu do otrzymujących placebo (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach biodostępności, w których podawano donosowo dawki do 2640 mikrogramów na dobę, przez trzy dni, nie obserwowano występowania działań ogólnoustrojowych (patrz punkt 5.2). Ostre przedawkowanie z reguły nie wymaga leczenia, poza obserwacją pacjenta.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: produkty stosowane do nosa, kortykosteroidy. Kod ATC: R01AD12 Mechanizm działania Flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym, posiadającym bardzo duże powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Sezonowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dorosłych oraz u młodzieży We wszystkich 4 badaniach wykazano, że zastosowanie flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, powodowało w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę w zakresie objawów ze strony nosa (obejmujących wyciek wodnistej wydzieliny z nosa, uczucie zatkania nosa, kichanie oraz uczucie swędzenia w nosie) oraz oczu (obejmujących świąd/pieczenie, łzawienie oraz zaczerwienienie oczu). Skuteczność produktu leczniczego utrzymywała się w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami podawanymi raz na dobę.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania terapeutycznego obserwowano już po 8 godzinach od podania pierwszej dawki, a dalszą poprawę obserwowano w ciągu kolejnych kilku dni. We wszystkich 4 badaniach flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa powodował znamienną poprawę w zakresie całkowitej odpowiedzi na leczenie, ocenianej przez pacjenta oraz poprawę zależnej od choroby jakości życia (ocenianej na podstawie kwestionariusza Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ). Całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dorosłych oraz u młodzieży W trzech badaniach wykazano, że w porównaniu z placebo, flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, znacząco zmniejsza objawy ze strony nosa, jak również poprawia całkowitą odpowiedź na leczenie ocenianą przez pacjentów.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu flutykazonu furoinian, podawany w dawce 110 mikrogramów w postaci aerozolu do nosa, raz na dobę znacząco poprawiał objawy ze strony oczu, jak również zależną od choroby jakość życia pacjentów (RQLQ), w porównaniu z placebo. Skuteczność produktu leczniczego utrzymywała się w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami podawanymi raz na dobę. W dwuletnim badaniu zaprojektowanym w celu oceny bezpieczeństwa ocznego podczas stosowania flutykazonu furoinianu (110 mikrogramów raz na dobę w postaci aerozolu do nosa), dorośli i młodzież z całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa otrzymywali flutykazonu furoinian (n = 367) lub placebo (n = 181). Różnice w pierwszorzędowych punktach końcowych [czas do zwiększenia zmętnienia w części podtorebkowej tylnej (≥0,3 w stosunku do wartości początkowej Systemu Klasyfikacji Zmętnienia Soczewek, wersja III (LOCS III stopnia)) i czasu do zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego; ≥ 7 mmHg od wartości początkowej)] pomiędzy tymi dwoma grupami nie były znamienne statystycznie.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie zmętnienia w części podtorebkowej tylnej (≥ 0,3 wartości początkowej) było częstsze u pacjentów leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 110 mikrogramów [14 (4%)] w porównaniu do placebo [4 (2%)] i było przemijające u dziesięciu pacjentów z grupy otrzymującej flutykazonu furoinian i dwóch pacjentów z grupy placebo. Zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (≥ 7 mmHg wartości początkowej) były częstsze u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian w dawce 110 mikrogramów: 7 pacjentów (2%) w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 110 mikrogramów raz na dobę i 1 (<1%) w grupie placebo. Te działania były przemijające u sześciu pacjentów z grupy otrzymującej flutykazonu furoinianu i jednego z grupy placebo. W tygodniach 52. i 104., 95% pacjentów w obu grupach miała wartości zmętnienia w części podtorebkowej tylnej w zakresie ± 0,1 wartości początkowych dla każdego oka, a w 104.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u ≤ 1% pacjentów z obu grup stwierdzono ≥ 0,3 wzrost zmętnienia w części podtorebkowej tylnej w porównaniu z wartościami początkowymi. W tygodniach 52. i 104., większość badanych (> 95%) miało wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego w granicach ± 5 mmHg wartości początkowej. Zwiększeniu zmętnienia w części podtorebkowej tylnej lub ciśnienia wewnątrzgałkowego nie towarzyszyły działania niepożądane w postaci zaćmy lub jaskry. Dzieci Sezonowe i całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dzieci Sposób dawkowania u dzieci ustalony został na podstawie oceny danych dotyczących skuteczności w populacji dzieci z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W przypadku sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, skuteczne było podawanie flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, ale nie zaobserwowano jednak znaczącej różnicy pomiędzy zastosowaniem flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, w dawce 55 mikrogramów raz na dobę a placebo, w żadnym z punktów końcowych.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W całorocznym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa, flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 55 mikrogramów raz na dobę wykazywał bardziej jednorodny profil skuteczności niż flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, w trakcie 4-tygodniowej obserwacji. Wyniki analiz typu post-hoc , przeprowadzonych po 6 i 12 tygodniach w tym badaniu, jak również w 6-tygodniowym badaniu wpływu na bezpieczeństwo, dotyczącym osi PPN, potwierdziły skuteczność flutykazonu furoinianu, podawanego w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę. Badanie trwające 6 tygodni, mające na celu ocenę wpływu stosowania flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, podawanego w dawce 110 mikrogramów raz na dobę na czynność nadnerczy u dzieci w wieku od 2 do 11 lat, wykazało, że stosowanie preparatu nie wpływa znamiennie na 24-godzinny profil stężenia kortyzolu w surowicy, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W rocznym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, oceniano wpływ flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa w dawce 110 mikrogramów na dobę na tempo wzrostu w 474 dzieci przed okresem pokwitania (u dziewcząt w wieku od 5 do 7,5 lat oraz u chłopców w wieku od 5 do 8,5 lat) z zastosowaniem stadiometrii. Średnie tempo wzrostu w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia było mniejsze u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian (5,19 cm/rok) w porównaniu z placebo (5,46 cm/rok). Średnia różnica wynikająca z leczenia wynosiła -0,27 cm rocznie [95% CI -0,48 do -0,06]. Sezonowe i całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dzieci (w wieku poniżej 6 lat) Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przeprowadzono u 271 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat zarówno z sezonowym, jak i całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, z których 176 pacjentów otrzymywało flutykazonu furoinian.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie nie zostało ustalone.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Flutykazonu furoinian podlega niecałkowitemu wchłanianiu i jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie oraz w jelicie w mechanizmie „pierwszego przejścia”, w wyniku czego jego działanie ogólnoustrojowe jest pomijalne. Podanie do nosa dawki 110 mikrogramów raz na dobę zazwyczaj nie prowadzi do pojawienia się mierzalnego stężenia leku w osoczu (<10 pg/ml). Całkowita biodostępność flutykazonu furoinianu, podawanego do nosa wynosi 0,50 %, tak więc mniej niż 1 mikrogram flutykazonu furoinianu będzie dostępny ogólnoustrojowo po podaniu dawki 110 mikrogramów (patrz punkt 4.9). Dystrybucja Flutykazonu furoinian w ponad 99 % wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji flutykazonu furoinianu w stanie stacjonarnym wynosi średnio 608 l. Metabolizm Flutykazonu furoinian jest szybko eliminowany z krwiobiegu (całkowity klirens osoczowy wynosi 58,7 l/h), głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie do nieaktywnego metabolitu 17β-karboksylowego (GW694301X), z udziałem enzymu CYP3A4 układu cytochromu P450.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza aktywnej postaci leku zawierającej grupę S-fluorometylokarbotiolową do metabolitu, kwasu 17β-karboksylowego. Badania prowadzone w warunkach in vivo nie wykazały odłączania reszt furanokarboksylowych, prowadzącego do powstania flutykazonu. Eliminacja Po podaniu doustnym lub dożylnym lek jest wydalany przede wszystkim z kałem, co wskazuje na wydzielanie flutykazonu furoinianu oraz jego metabolitów z żółcią. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 15,1 godziny. Wydalanie z moczem stanowi około 1 % i 2 % dawki podanej odpowiednio doustnie lub dożylnie. Dzieci U większości pacjentów stężenie flutykazonu furoinianu, podanego do nosa w dawce 110 mikrogramów raz na dobę jest niemierzalne (< 10 pg/ml). Mierzalne stężenia były obserwowane u 15,1 % dzieci, po donosowym podaniu 110 mikrogramów preparatu raz na dobę i tylko u 6,8 % dzieci, po podaniu 55 mikrogramów raz na dobę.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dowodów na większą częstość występowania mierzalnych stężeń flutykazonu furoinianu u młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat). Średnie stężenie flutykazonu furoinianu u tych pacjentów, po podaniu 55 mikrogramów wynosiło 18,4 pg/ml i 18,9 pg/ml, odpowiednio u pacjentów w wieku 2-5 lat i 6-11 lat. Po podaniu 110 mikrogramów, średnie stężenie flutykazonu furoinianu u tych pacjentów wynosiło 14,3 pg/ml i 14,4 pg/ml, odpowiednio u pacjentów w wieku 2-5 lat i 6-11 lat. Wartości te są zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych (w wieku powyżej 12 lat), u których średnie stężenia oznaczalnych stężeń wynosiły 15,4 pg/ml i 21,8 pg/ml po podaniu odpowiednio 55 mikrogramów i 110 mikrogramów. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskano na stosunkowo nielicznej grupie pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n=23/872; 2,6 %).

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania mierzalnych stężeń flutykazonu furoinianu u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zaburzenia czynności nerek Flutykazonu furoinian nie jest wykrywalny w moczu zdrowych ochotników po podaniu donosowym. Mniej niż 1 % dawki jest wydalane z moczem, z tego względu nie wydaje się, aby farmakokinetyka flutykazonu furoinianu zmieniała się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących donosowego stosowania flutykazonu furoinianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące podawania wziewnego flutykazonu furoinianu (jako flutykazonu furoinianu w monoterapii lub flutykazonu furoinianu z wilanterolem) pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, można również odnieść do podania donosowego.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu, w którym jednorazowo podawano 400 mikrogramów flutykazonu furoinianu w postaci inhalacji doustnej pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), wykazano zwiększenie wartości C max (42%) oraz AUC(0-∞) (172%) oraz umiarkowane (średnio 23%) zmniejszenie stężenia kortyzolu, w porównaniu z grupą zdrowych uczestników. Po podaniu wielokrotnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem w inhalacji doustnej przez 7 dni, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (średnio dwukrotnie większa, mierzona jako AUC (0-24)) u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child- Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (flutykazonu furoinian z wilanterolem 200 + 25 mikrogramów) wiązało się ze zmniejszeniem średnio o 34% stężenia kortyzolu w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (flutykazonu furoinian z wilanterolem 100 + 12,5 mikrogramów) nie miało to wpływu na stężenie kortyzolu w surowicy krwi. Na podstawie tych obserwacji, można oczekiwać, że donosowe podanie 110 mikrogramów flutykazonu furoinianu pacjentowi z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie spowoduje zahamowania wydzielania kortyzolu.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki ogólnych badań toksykologicznych były podobne do obserwowanych dla innych glikokortykosteroidów i są związane z nasiloną aktywnością farmakologiczną. Te wyniki nie wydają się istotne dla ludzi otrzymujących zalecane dawki donosowo, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności nie obserwowano działania genotoksycznego flutykazonu furoinianu. Ponadto nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania guzów w dwuletnich badaniach inhalacyjnych u szczurów i myszy.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glukoza Celuloza mikrokrystaliczna Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Benzalkoniowy chlorek, roztwór (50%) Disodu edetynian Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dozownik zawsze przechowywać z założonym wieczkiem. Przechowywać w pozycji pionowej. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 ml zawiesiny w butelce z oranżowego szkła typu III, wyposażonej w pompkę rozpylającą, polipropylenowy aplikator (dozownik) donosowy i wieczko ochronne z PP. Produkt leczniczy jest dostępny w jednej wielkości opakowań: 1 butelka zawierająca 120 dawek, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Polaro, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Furocort, 27,5 mikrogramów/dawkę, aerozol do nosa, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każde naciśnięcie aerozolu dostarcza 27,5 mikrogramów flutykazonu furoinianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedno naciśnięcie dostarcza 8,25 mikrogramów benzalkoniowego chlorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, zawiesina. Biała zawiesina.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Furocort jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 6 lat i starszych). Furocort jest wskazany w leczeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi) Początkowo zaleca się stosowanie dwóch dawek aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 110 mikrogramów). Po uzyskaniu odpowiedniego opanowania objawów, w leczeniu podtrzymującym można zmniejszyć dawkę i stosować jedną dawkę aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). Dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Początkowo zaleca się stosowanie jednej dawki aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). U pacjentów, u których zastosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów) nie spowoduje ustąpienia objawów, można zastosować dwie dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 110 mikrogramów).

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej kontroli objawów, zaleca się zmniejszenie dawki i stosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). W celu uzyskania pełnych korzyści terapeutycznych, zaleca się regularne stosowanie produktu, zgodnie ze schematem jego dawkowania. Początek działania produktu leczniczego występuje po upływie 8 godzin od podania pierwszej dawki. Jednak osiągnięcie maksymalnego działania terapeutycznego może trwać nawet kilka dni, należy więc poinformować pacjenta, że zmniejszenie nasilenia objawów wymaga ciągłego, regularnego stosowania produktu (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia należy ograniczyć do czasu ekspozycji na alergen. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Furocort u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Furocort w postaci aerozolu do nosa przeznaczony jest wyłącznie do podawania do nosa. Dozownik z aerozolem do nosa należy wstrząsnąć przed użyciem, a następnie zdjąć wieczko ochronne. Dozownik jest przygotowany pierwszy raz do użycia przez naciśnięcie i zwolnienie przycisku pompki co najmniej 6 razy (aż widoczna będzie jednolita mgiełka), trzymając go pionowo. Powtórne przygotowanie dozownika (przez naciśnięcie pompki co najmniej 6 razy, aż widoczna będzie jednolita mgiełka) konieczne jest wyłącznie w przypadku, gdy przez 5 dni dozownik nie był zabezpieczony wieczkiem ochronnym lub w przypadku, gdy aerozol do nosa nie był używany przez 30 dni lub dłużej.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Po każdym użyciu należy oczyścić dozownik i założyć na niego wieczko ochronne.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidów Stosowanie donosowe kortykosteroidów może spowodować wystąpienie objawów ogólnoustrojowych, szczególnie w przypadku podawania leku w dużych dawkach przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas stosowania kortykosteroidów doustnych. Mogą być one różne u poszczególnych pacjentów oraz różnić się w zależności od preparatu kortykosteroidu. Potencjalne działania ogólnoustrojowe mogą obejmować: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćmę, jaskrę oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową, zaburzenia snu, niepokój, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci). Stosowanie kortykosteroidów donosowych w dawkach większych niż zalecane może spowodować znaczące klinicznie zahamowanie czynności nadnerczy.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania dawek większych niż zalecane należy rozważyć zastosowanie dodatkowo kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo w okresie narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Stosowanie flutykazonu furoinianu w dawce 110 mikrogramów raz na dobę nie wiązało się z zahamowaniem czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś PPN) u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci. Jednak należy zmniejszyć dawkę flutykazonu furoinianu podawanego donosowo do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów zapalenia błony śluzowej nosa. Tak jak w przypadku wszystkich kortykosteroidów stosowanych do nosa, należy rozważyć całkowite obciążenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami, jeżeli stosowane są jednocześnie kortykosteroidy w innych postaciach. W przypadku podejrzenia zaburzenia czynności nadnerczy, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których leki steroidowe stosowane ogólnoustrojowo zamieniane są na flutykazonu furoinian.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów. Spowolnienie wzrostu Zaobserwowano spowolnienie wzrostu u dzieci, u których stosowano donosowo kortykosteroidy w zalecanych dawkach. Zmniejszenie szybkości wzrostu zaobserwowano u dzieci leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 110 mikrogramów na dobę przez okres jednego roku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego u dzieci należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, która zapewnia odpowiednią kontrolę objawów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne pomiary wzrostu u dzieci leczonych długotrwale kortykosteroidami stosowanymi do nosa. Jeżeli stwierdza się spowolnienie wzrostu, należy zweryfikować leczenie i zmniejszyć dawkę kortykosteroidu stosowanego donosowo, jeśli to możliwe, do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów zapalenia błony śluzowej nosa. Ponadto należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza pediatry (patrz punkt 5.1). Pacjenci stosujący rytonawir Jednoczesne stosowanie z rytonawirem nie jest zalecane z powodu ryzyka zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera benzalkoniowy chlorek. Długotrwałe stosowanie może powodować obrzęk błony śluzowej nosa .

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z inhibitorami CYP3A Flutykazonu furoinian jest szybko eliminowany w wyniku nasilonego metabolizmu „pierwszego przejścia” z udziałem izoenzymu 3A4 cytochromu P450. Na podstawie wyników badań innego glikokortykosteroidu (flutykazonu propionianu), metabolizowanego z udziałem CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru, ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu furoinianu i silnych inhibitorów CYP3A w tym produktów zawierających kobicystat, ponieważ spodziewane jest zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

W przeprowadzonym badaniu interakcji podawanego donosowo flutykazonu furoinianu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, większa liczba pacjentów miała mierzalne stężenia flutykazonu furoinianu w grupie otrzymującej ketokonazol (6 z 20), niż w grupie nie otrzymującej ketokonazolu (1 z 20). To niewielkie zwiększenie ekspozycji nie powodowało statystycznie znaczącej różnicy w 24-godzinnych stężeniach kortyzolu w surowicy pomiędzy obiema grupami. Dane z badań indukcji oraz hamowania aktywności enzymów wskazują, że nie ma podstaw teoretycznych do przewidywanych interakcji metabolicznych pomiędzy flutykazonu furoinianem a innymi związkami metabolizowanymi z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450, w istotnych z punktu widzenia klinicznego dawkach, podawanych donosowo. Z tego względu nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ocenę interakcji flutykazonu furoinianu z innymi lekami.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania flutykazonu furoinianu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy powodują wady rozwojowe, w tym rozszczep podniebienia i opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego. Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących donosowo zalecane dawki produktu, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 5.2). Flutykazonu furoinian można stosować u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy podawany do nosa flutykazonu furoinian przenika do mleka kobiecego. Stosowanie flutykazonu furoinianu u kobiet karmiących piersią można rozważyć jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących płodności u ludzi.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Furocort nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia flutykazonu furoinianem są krwawienie z nosa, owrzodzenie nosa i ból głowy. Najcięższymi działaniami niepożądanymi są rzadko występujące przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji (mniej niż 1 przypadek na 1000 pacjentów). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w sezonowym i całorocznym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa ponad 2700 pacjentów było leczonych flutykazonu furoinianem. Dane z badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w sezonowym i całorocznym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa dotyczące ekspozycji na flutykazonu furoinian u dzieci i młodzieży dotyczą 243 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat, 790 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat i 241 w wieku od 2 do <6 lat.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących duże populacje pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i pokrzywka
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy
Zaburzenia oka
Częstość nieznana	Przemijające zmiany oczne (patrz Doświadczenie kliniczne), nieostre widzenie (patrz także punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	*Krwawienie z nosa
Często	Owrzodzenie błony śluzowej nosa, duszność**
Niezbyt często	Ból nosa, dyskomfort w obrębie nosa (w tym pieczenie, podrażnienie i tkliwość nosa), suchość błony śluzowej nosa
Bardzo rzadko	Perforacja przegrody nosa
Częstość nieznana	Skurcz oskrzeli
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (Dzieci)
Częstość nieznana	***Spowolnienie tempa wzrostu (patrz Doświadczenie kliniczne).

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie z nosa *Nasilenie krwawień z nosa było zazwyczaj niewielkie lub umiarkowane. U dorosłych oraz u młodzieży częstość występowania krwawień z nosa była większa w przypadku długotrwałego leczenia (dłużej niż 6 tygodni) niż w przypadku leczenia krótkotrwałego (do 6 tygodni). Działania ogólnoustrojowe Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów donosowych, szczególnie jeśli zalecane są duże dawki przez długi okres (patrz punkt 4.4). U dzieci przyjmujących kortykosteroidy donosowe odnotowano przypadki spowolnienia wzrostu. **Przypadki duszności zgłaszano u ponad 1% pacjentów podczas badań klinicznych z flutykazonu furoinianem; podobne częstości zaobserwowano również w grupach placebo. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych w populacji dzieci i młodzieży są podobne do tych w populacji dorosłych.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Krwawienie z nosa *W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, trwających do 12 tygodni częstość występowania krwawień z nosa u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian i pacjentów otrzymujących placebo była podobna. Opóźnienie wzrostu ***W rocznym badaniu klinicznym oceniającym wzrost u dzieci przed okresem dojrzewania, odnotowano średnią różnicę w tempie wzrostu równą -0,27 cm na rok u otrzymujących 110 mikrogramów flutykazonu furoinianu raz na dobę w porównaniu do otrzymujących placebo (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach biodostępności, w których podawano donosowo dawki do 2640 mikrogramów na dobę, przez trzy dni, nie obserwowano występowania działań ogólnoustrojowych (patrz punkt 5.2). Ostre przedawkowanie z reguły nie wymaga leczenia, poza obserwacją pacjenta.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: produkty stosowane do nosa, kortykosteroidy. Kod ATC: R01AD12 Mechanizm działania Flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym, posiadającym bardzo duże powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Sezonowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dorosłych oraz u młodzieży We wszystkich 4 badaniach wykazano, że zastosowanie flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, powodowało w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę w zakresie objawów ze strony nosa (obejmujących wyciek wodnistej wydzieliny z nosa, uczucie zatkania nosa, kichanie oraz uczucie swędzenia w nosie) oraz oczu (obejmujących świąd/pieczenie, łzawienie oraz zaczerwienienie oczu). Skuteczność produktu leczniczego utrzymywała się w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami podawanymi raz na dobę.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania terapeutycznego obserwowano już po 8 godzinach od podania pierwszej dawki, a dalszą poprawę obserwowano w ciągu kolejnych kilku dni. We wszystkich 4 badaniach flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa powodował znamienną poprawę w zakresie całkowitej odpowiedzi na leczenie, ocenianej przez pacjenta oraz poprawę zależnej od choroby jakości życia (ocenianej na podstawie kwestionariusza Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ). Całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dorosłych oraz u młodzieży W trzech badaniach wykazano, że w porównaniu z placebo, flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, znacząco zmniejsza objawy ze strony nosa, jak również poprawia całkowitą odpowiedź na leczenie ocenianą przez pacjentów.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu flutykazonu furoinian, podawany w dawce 110 mikrogramów w postaci aerozolu do nosa, raz na dobę znacząco poprawiał objawy ze strony oczu, jak również zależną od choroby jakość życia pacjentów (RQLQ), w porównaniu z placebo. Skuteczność produktu leczniczego utrzymywała się w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami podawanymi raz na dobę. W dwuletnim badaniu zaprojektowanym w celu oceny bezpieczeństwa ocznego stosowania flutykazonu furoinianu (110 mikrogramów raz na dobę w postaci aerozolu do nosa) dorośli i młodzież z całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa otrzymywali flutykazonu furoinian (n = 367) lub placebo (n = 181). Różnice w pierwszorzędowych punktach końcowych [czas do zwiększenia zmętnienia w części podtorebkowej tylnej (≥ 0,3 w stosunku do wartości początkowej Systemu Klasyfikacji Zmętnienia Soczewek, wersja III (LOCS III stopnia)) i czasu do zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (≥ 7 mmHg od wartości początkowej)] pomiędzy tymi dwoma grupami nie były znamienne statystycznie.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie zmętnienia w części podtorebkowej tylnej (≥ 0,3 wartości początkowej) było częstsze u pacjentów leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 110 mikrogramów [14 (4%)] w porównaniu do placebo [4 (2%)] i było przemijające u dziesięciu pacjentów z grupy otrzymującej flutykazonu furoinian i dwóch pacjentów z grupy placebo. Zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (≥ 7 mmHg wartości początkowej) były częstsze u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian w dawce 110 mikrogramów: 7 pacjentów (2%) w grupie otrzymującej flutykazonu furoinian w dawce 110 mikrogramów raz na dobę i 1 (<1%) w grupie placebo. Te działania były przemijające u sześciu pacjentów z grupy otrzymującej flutykazonu furoinianu i jednego z grupy placebo. W tygodniach 52. i 104., 95% pacjentów w obu grupach miała wartości zmętnienia w części podtorebkowej tylnej w zakresie ± 0,1 wartości początkowych dla każdego oka, a w 104.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u ≤ 1% pacjentów z obu grup stwierdzono ≥ 0,3 wzrost zmętnienia w części podtorebkowej tylnej w porównaniu z wartościami początkowymi. W tygodniach 52. i 104., większość badanych (> 95%) miało wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego w granicach ± 5 mmHg wartości początkowej. Zwiększeniu zmętnienia w części podtorebkowej tylnej lub ciśnienia wewnątrzgałkowego nie towarzyszyły działania niepożądane w postaci zaćmy lub jaskry. Dzieci Sezonowe i całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dzieci Sposób dawkowania u dzieci ustalony został na podstawie oceny danych dotyczących skuteczności w populacji dzieci z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W przypadku sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, skuteczne było podawanie flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, ale nie zaobserwowano jednak znaczącej różnicy pomiędzy zastosowaniem flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, w dawce 55 mikrogramów raz na dobę a placebo, w żadnym z punktów końcowych.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W całorocznym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa, flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 55 mikrogramów raz na dobę wykazywał bardziej jednorodny profil skuteczności niż flutykazonu furoinian, podawany w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę, w trakcie 4-tygodniowej obserwacji. Wyniki analiz typu post-hoc , przeprowadzonych po 6 i 12 tygodniach w tym badaniu, jak również w 6-tygodniowym badaniu wpływu na bezpieczeństwo, dotyczącym osi PPN, potwierdziły skuteczność flutykazonu furoinianu, podawanego w postaci aerozolu do nosa, w dawce 110 mikrogramów raz na dobę. Badanie trwające 6 tygodni, mające na celu ocenę wpływu stosowania flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa, podawanego w dawce 110 mikrogramów raz na dobę na czynność nadnerczy u dzieci w wieku od 2 do 11 lat, wykazało, że stosowanie preparatu nie wpływa znamiennie na 24-godzinny profil stężenia kortyzolu w surowicy, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W rocznym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, oceniano wpływ flutykazonu furoinianu w postaci aerozolu do nosa w dawce 110 mikrogramów na dobę na tempo wzrostu w 474 dzieci przed okresem pokwitania (u dziewcząt w wieku od 5 do 7,5 lat oraz u chłopców w wieku od 5 do 8,5 lat) z zastosowaniem stadiometrii. Średnie tempo wzrostu w ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia było mniejsze u pacjentów otrzymujących flutykazonu furoinian (5,19 cm/rok) w porównaniu z placebo (5,46 cm/rok). Średnia różnica wynikająca z leczenia wynosiła -0,27 cm rocznie [95% CI -0,48 do – 0,06]. Sezonowe i całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa u dzieci (w wieku poniżej 6 lat) Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przeprowadzono u 271 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat zarówno z sezonowym, jak i całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, z których 176 pacjentów otrzymywało flutykazonu furoinian.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie nie zostało ustalone.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Flutykazonu furoinian podlega niecałkowitemu wchłanianiu i jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie oraz w jelicie w mechanizmie „pierwszego przejścia”, w wyniku czego jego działanie ogólnoustrojowe jest znikome. Podanie do nosa dawki 110 mikrogramów raz na dobę zazwyczaj nie prowadzi do pojawienia się mierzalnego stężenia leku w osoczu (<10 pg/ml). Całkowita biodostępność flutykazonu furoinianu, podawanego do nosa wynosi 0,50 %, tak więc mniej niż 1 mikrogram flutykazonu furoinianu będzie dostępny ogólnoustrojowo po podaniu dawki 110 mikrogramów (patrz punkt 4.9). Dystrybucja Flutykazonu furoinian w ponad 99 % wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji flutykazonu furoinianu w stanie stacjonarnym wynosi średnio 608 l. Metabolizm Flutykazonu furoinian jest szybko eliminowany z krwiobiegu (całkowity klirens osoczowy wynosi 58,7 l/h), głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie do nieaktywnego metabolitu 17β – karboksylowego (GW694301X), z udziałem enzymu CYP3A4 układu cytochromu P450.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza aktywnej postaci leku zawierającej grupę S- fluorometylokarbotiolową do metabolitu, kwasu 17β-karboksylowego. Badania prowadzone w warunkach in vivo nie wykazały odłączania reszt furanokarboksylowych, prowadzącego do powstania flutykazonu. Eliminacja Po podaniu doustnym lub dożylnym produkt leczniczy jest wydalany przede wszystkim z kałem, co wskazuje na wydzielanie flutykazonu furoinianu oraz jego metabolitów z żółcią. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 15,1 godziny. Wydalanie z moczem stanowi około 1 % i 2 % dawki podanej odpowiednio doustnie lub dożylnie. Dzieci U większości pacjentów stężenie flutykazonu furoinianu, podanego do nosa w dawce 110 mikrogramów raz na dobę jest niemierzalne (< 10 pg/ml). Mierzalne stężenia były obserwowane u 15,1 % dzieci, po donosowym podaniu 110 mikrogramów preparatu raz na dobę i tylko u 6,8 % dzieci, po podaniu 55 mikrogramów raz na dobę.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dowodów na większą częstość występowania mierzalnych stężeń flutykazonu furoinianu u młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat). Średnie stężenie flutykazonu furoinianu u tych pacjentów, po podaniu 55 mikrogramów wynosiło 18,4 pg/ml i 18,9 pg/ml, odpowiednio u pacjentów w wieku 2-5 lat i 6-11 lat. Po podaniu 110 mikrogramów, średnie stężenie flutykazonu furoinianu u tych pacjentów wynosiło 14,3 pg/ml i 14,4 pg/ml, odpowiednio u pacjentów w wieku 2-5 lat i 6-11 lat. Wartości te są zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych (w wieku powyżej 12 lat), u których średnie stężenia oznaczalnych stężeń wynosiły 15,4 pg/ml i 21,8 pg/ml po podaniu odpowiednio 55 mikrogramów i 110 mikrogramów. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskano na stosunkowo nielicznej grupie pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n=23/872; 2,6 %).

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania mierzalnych stężeń flutykazonu furoinianu u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zaburzenia czynności nerek Flutykazonu furoinian nie jest wykrywalny w moczu zdrowych ochotników po podaniu donosowym. Mniej niż 1 % dawki jest wydalane z moczem, z tego względu nie wydaje się, aby farmakokinetyka flutykazonu furoinianu zmieniała się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących donosowego stosowania flutykazonu furoinianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące podawania wziewnego flutykazonu furoinianu (jako flutykazonu furoinianu w monoterapii lub flutykazonu furoinianu z wilanterolem) pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, można również odnieść do podania donosowego.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu, w którym jednorazowo podawano 400 mikrogramów flutykazonu furoinianu w postaci inhalacji doustnej pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), wykazano zwiększenie wartości C max (42%) oraz AUC(0-∞) (172%) oraz umiarkowane (średnio 23%) zmniejszenie stężenia kortyzolu, w porównaniu z grupą zdrowych uczestników. Po podaniu wielokrotnym flutykazonu furoinianu z wilanterolem w inhalacji doustnej przez 7 dni, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (średnio dwukrotnie większa, mierzona jako AUC (0-24) ) u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (flutykazonu furoinian z wilanterolem 200 i 25 mikrogramów) wiązało się ze zmniejszeniem średnio o 34% stężenia kortyzolu w surowicy w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (flutykazonu furoinian z wilanterolem 100 i 12,5 mikrogramów) nie miało to wpływu na stężenie kortyzolu w surowicy krwi. Na podstawie tych obserwacji, można oczekiwać, że donosowe podanie 110 mikrogramów flutykazonu furoinianu pacjentowi z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie spowoduje zahamowania wydzielania kortyzolu.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki ogólnych badań toksykologicznych były podobne do obserwowanych dla innych glikokortykosteroidów i są związane z nasiloną aktywnością farmakologiczną. Te wyniki nie wydają się istotne dla ludzi otrzymujących zalecane dawki donosowo, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności nie obserwowano działania genotoksycznego flutykazonu furoinianu. Ponadto nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania guzów w dwuletnich badaniach inhalacyjnych u szczurów i myszy.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glukoza Celuloza mikrokrystaliczna Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 2 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Dozownik przechowywać z założonym wieczkiem ochronnym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka zawierająca 12 ml zawiesiny, wykonana z oranżowego szkła (typ III), wyposażona w pompkę dozującą (polipropylen/aluminium), polipropylenowy aplikator do nosa (aktywator) i polipropylenowe wieczko ochronne, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy jest dostępny w wielkości opakowania: 1 butelka zawierająca 120 dawek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Furocort, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dordask, 27,5 mikrogramów/dawkę, aerozol do nosa, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka aerozolu dostarcza 27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna dawka dostarcza 8,25 mikrograma benzalkoniowego chlorku i 13,75 mikrograma polisorbatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, zawiesina. Biała do prawie białej jednorodna zawiesina wodna.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dordask jest wskazany u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 6 lat i starszych). Flutykazonu furoinian jest wskazany w leczeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi) Początkowo zaleca się stosowanie dwóch dawek aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 110 mikrogramów). Po uzyskaniu odpowiedniego opanowania objawów, w leczeniu podtrzymującym można zmniejszyć dawkę i stosować jedną dawkę aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). Dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat) Początkowo zaleca się stosowanie jednej dawki aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę aerozolu) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). U pacjentów, u których zastosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów) nie spowoduje ustąpienia objawów, można podać po dwie dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 110 mikrogramów).

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej kontroli objawów, zaleca się zmniejszenie dawki i stosowanie jednej dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa: 55 mikrogramów). W celu uzyskania pełnych korzyści terapeutycznych, zaleca się regularne stosowanie produktu, zgodnie ze schematem jego dawkowania. Początek działania produktu występuje po upływie 8 godzin od podania pierwszej dawki. Jednak osiągnięcie maksymalnego działania terapeutycznego może trwać nawet kilka dni, należy więc poinformować pacjenta, że zmniejszenie nasilenia objawów wymaga ciągłego, regularnego stosowania produktu (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia należy ograniczyć do czasu ekspozycji na alergen. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flutykazonu furoinianu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Flutykazonu furoinian w postaci aerozolu do nosa przeznaczony jest wyłącznie do podawania do nosa. Dozownik z aerozolem do nosa należy wstrząsnąć przed użyciem. Dozownik jest przygotowany pierwszy raz do użycia przez naciśnięcie pompki co najmniej 6 razy (aż widoczna będzie jednolita mgiełka), trzymając go pionowo. Powtórne przygotowanie dozownika (przez naciśnięcie pompki co najmniej 6 razy, aż widoczna będzie jednolita mgiełka) konieczne jest wyłącznie w przypadku, gdy przez 5 dni dozownik nie był zabezpieczony wieczkiem lub w przypadku, gdy aerozol do nosa nie był używany przez 30 dni lub dłużej.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Dawkowanie

Po każdym użyciu należy oczyścić dozownik i założyć na niego wieczko ochronne.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólnoustrojowe działanie kortykosteroidów Stosowanie donosowe kortykosteroidów może spowodować wystąpienie objawów ogólnoustrojowych, szczególnie w przypadku podawania leku w dużych dawkach przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas stosowania kortykosteroidów doustnych. Mogą być one różne u poszczególnych pacjentów oraz różnić się w zależności od preparatu kortykosteroidu. Potencjalne działania ogólnoustrojowe mogą obejmować: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćmę, jaskrę oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową, zaburzenia snu, niepokój, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci). Stosowanie kortykosteroidów donosowych w dawkach większych niż zalecane może spowodować znaczące klinicznie zahamowanie czynności nadnerczy.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania dawek większych niż zalecane należy rozważyć zastosowanie dodatkowo kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo w okresie narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Stosowanie flutykazonu furoinianu w dawce 110 mikrogramów raz na dobę nie wiązało się z zahamowaniem czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś PPN) u dorosłych, młodzieży oraz u dzieci. Jednak należy zmniejszyć dawkę flutykazonu furoinianu podawanego donosowo do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów zapalenia błony śluzowej nosa. Tak jak w przypadku innych kortykosteroidów stosowanych do nosa, należy rozważyć całkowite obciążenie kortykosteroidami, jeżeli stosowane są jednocześnie kortykosteroidy w innych postaciach. W przypadku podejrzenia zaburzenia czynności nadnerczy, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których leki steroidowe stosowane ogólnoustrojowo zamieniane są na flutykazonu furoinian.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów. Spowolnienie wzrostu Zaobserwowano spowolnienie wzrostu u dzieci, u których stosowano donosowo kortykosteroidy w zalecanych dawkach. Zmniejszenie szybkości wzrostu zaobserwowano u dzieci leczonych flutykazonu furoinianem w dawce 110 mikrogramów na dobę przez okres jednego roku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego u dzieci należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, która zapewnia odpowiednią kontrolę objawów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne pomiary wzrostu u dzieci leczonych długotrwale kortykosteroidami stosowanymi do nosa. Jeżeli stwierdza się spowolnienie wzrostu, należy zweryfikować leczenie i zmniejszyć dawkę kortykosteroidu stosowanego donosowo, jeśli to możliwe, do najmniejszej dawki, zapewniającej skuteczną kontrolę objawów zapalenia błony śluzowej nosa. Ponadto należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza pediatry (patrz punkt 5.1). Pacjenci stosujący rytonawir Jednoczesne stosowanie z rytonawirem nie jest zalecane z powodu ryzyka zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 8,25 mikrograma benzalkoniowego chlorku i 13,75 mikrograma polisorbatu w każdej dawce. Długotrwałe stosowanie chlorku benzalkoniowego może spowodować obrzęk błony śluzowej nosa . Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z inhibitorami CYP3A Flutykazonu furoinian jest szybko eliminowany w wyniku nasilonego metabolizmu „pierwszego przejścia” z udziałem izoenzymu 3A4 cytochromu P450. Na podstawie wyników badań innego glikokortykosteroidu (flutykazonu propionianu), metabolizowanego z udziałem CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru, ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu furoinian. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu furoinianu i silnych inhibitorów CYP3A w tym produktów zawierających kobicystat, ponieważ spodziewane jest zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Interakcje

W przeprowadzonym badaniu interakcji podawanego donosowo flutykazonu furoinianu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, większa liczba pacjentów miała mierzalne stężenia flutykazonu furoinianu w grupie otrzymującej ketokonazol (6 z 20), niż w grupie nie otrzymującej ketokonazolu (1 z 20). To niewielkie zwiększenie ekspozycji nie powodowało statystycznie znaczącej różnicy w 24-godzinnych stężeniach kortyzolu w surowicy pomiędzy obiema grupami. Dane z badań indukcji oraz hamowania aktywności enzymów wskazują, że nie ma podstaw teoretycznych do przewidywanych interakcji metabolicznych pomiędzy flutykazonu furoinianem a innymi związkami metabolizowanymi z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450, w istotnych z punktu widzenia klinicznego dawkach podawanych donosowo. Z tego względu nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ocenę interakcji flutykazonu furoinianu z innymi lekami.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania flutykazonu furoinianu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy powodują wady rozwojowe, w tym rozszczep podniebienia i opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego. Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących donosowo zalecane dawki produktu, które powodują minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (patrz punkt 5.2). Flutykazonu furoinian można stosować u kobiet w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy podawany do nosa flutykazonu furoinian przenika do mleka kobiecego. Stosowanie flutykazonu furoinianu u kobiet karmiących piersią można rozważyć jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących płodności u ludzi.

CHPL leku Dordask, aerozol do nosa, zawiesina, 27,5 mcg/dawkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów