Menu

Dulaglutyd – stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu u dzieci wymaga szczególnej uwagi. Substancja ta może być stosowana u pacjentów od 10. roku życia z cukrzycą typu 2, ale istnieją ważne ograniczenia i środki ostrożności. W tym opisie znajdziesz informacje dotyczące zakresu stosowania, dawkowania oraz potencjalnych zagrożeń i przeciwwskazań u dzieci.

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności?

Dzieci nie są po prostu „małymi dorosłymi”. Ich organizm różni się pod względem wchłaniania, metabolizmu i wydalania leków, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Substancje czynne mogą działać inaczej, a ryzyko działań niepożądanych może być inne niż u dorosłych. Dlatego tak ważne jest, aby stosować tylko te leki, które zostały dokładnie przebadane i dopuszczone do użycia w danej grupie wiekowej¹²³⁴⁵⁶.

Zakres stosowania dulaglutydu u dzieci

Dulaglutyd jest stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci i młodzieży od 10. roku życia, jeśli dieta i aktywność fizyczna nie wystarczają do kontrolowania poziomu cukru we krwi. Może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, jeśli metformina jest niewskazana lub nietolerowana¹²³⁴⁵⁶.

Dulaglutyd nie jest przeznaczony dla dzieci poniżej 10 lat – brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej¹²³⁴⁵⁶.
Stosowanie dotyczy wyłącznie cukrzycy typu 2 – nie stosuje się go w cukrzycy typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹².

Ważne:

Dulaglutyd nie powinien być stosowany u dzieci z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, zwłaszcza z ciężką postacią gastroparezy, ponieważ nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa w tej grupie⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹².
W przypadku odwodnienia (np. w wyniku wymiotów lub biegunki), istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek – należy zachować szczególną ostrożność i zadbać o odpowiednie nawodnienie¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸.

Dawkowanie dulaglutydu u dzieci

Dawkowanie dulaglutydu u dzieci i młodzieży od 10. roku życia jest ustalane indywidualnie i zależy od wskazań lekarza oraz od tego, czy substancja jest stosowana samodzielnie czy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Najczęściej stosowane są dawki w formie wstrzykiwań podskórnych – 0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg lub 4,5 mg, raz w tygodniu¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴²⁵²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰.

Dawka początkowa i ewentualna zmiana dawki powinna być ustalana przez lekarza, uwzględniając indywidualne potrzeby dziecka.
Nie należy przekraczać dawki zalecanej przez lekarza.
W przypadku łączenia z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika, konieczne może być zmniejszenie dawki tych leków, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii³¹³²³³³⁴³⁵³⁶.

Bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu u dzieci

Stosowanie dulaglutydu u dzieci i młodzieży powyżej 10 lat jest możliwe, jednak wymaga ścisłego monitorowania przez lekarza. Należy zwracać uwagę na możliwe działania niepożądane, takie jak:

Nudności, wymioty i biegunka – mogą prowadzić do odwodnienia, co może być groźne zwłaszcza u dzieci¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸.
Hipoglikemia, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika³¹³²³³³⁴³⁵³⁶.
Ostre zapalenie trzustki – należy natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli pojawią się silne bóle brzucha, nudności lub wymioty¹³³¹¹⁴³²¹⁵³³¹⁶³⁴¹⁷³⁵¹⁸³⁶.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub substancje pomocnicze – jest to bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania dulaglutydu³⁷³⁸³⁹⁴⁰⁴¹⁴².

Ważne dla rodziców i opiekunów:

Dulaglutyd nie zastępuje insuliny i nie jest przeznaczony do leczenia cukrzycy typu 1.
W przypadku wystąpienia ciężkich chorób układu pokarmowego lub podejrzenia zapalenia trzustki należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skonsultować się z lekarzem⁷³¹⁸³²⁹³³¹⁰³⁴¹¹³⁵¹²³⁶.
Nie należy stosować dulaglutydu, jeśli dziecko ma uczulenie na którykolwiek składnik leku³⁷³⁸³⁹⁴⁰⁴¹⁴².

Podsumowanie: Dulaglutyd u dzieci z cukrzycą typu 2 – najważniejsze informacje

Dulaglutyd może być stosowany u dzieci i młodzieży od 10. roku życia z cukrzycą typu 2, jeśli inne metody leczenia nie są wystarczające. Nie jest przeznaczony dla młodszych dzieci ani do leczenia innych typów cukrzycy. Ważne jest indywidualne dostosowanie dawki i regularne monitorowanie dziecka podczas terapii. W przypadku wystąpienia nietypowych objawów lub działań niepożądanych, należy niezwłocznie poinformować lekarza. Poniżej przedstawiono podsumowanie możliwości stosowania dulaglutydu w różnych grupach wiekowych:

Grupa wiekowa	Możliwość stosowania	Dawkowanie
Niemowlęta (0–1 rok)	Nie zaleca się	Brak danych
Dzieci (1–9 lat)	Nie zaleca się	Brak danych
Dzieci i młodzież (10–17 lat)	Można stosować	Dawka ustalana indywidualnie, najczęściej raz w tygodniu
Dorośli (≥18 lat)	Można stosować	Dawka jak u dorosłych, raz w tygodniu

Pytania i odpowiedzi

Od jakiego wieku można stosować dulaglutyd u dzieci?

Dulaglutyd można stosować u dzieci i młodzieży od 10. roku życia z cukrzycą typu 2¹²³⁴⁵⁶.

Czy dulaglutyd można stosować u dzieci z cukrzycą typu 1?

Nie, dulaglutyd nie jest wskazany do leczenia cukrzycy typu 1 ani kwasicy ketonowej⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹².

Jakie są przeciwwskazania do stosowania dulaglutydu u dzieci?

Nie należy stosować dulaglutydu u dzieci z uczuleniem na substancję czynną lub pomocniczą oraz z ciężkimi chorobami układu pokarmowego³⁷⁷³⁸⁸³⁹⁹⁴⁰¹⁰⁴¹¹¹⁴²¹².

Jakie działania niepożądane mogą wystąpić u dzieci przy stosowaniu dulaglutydu?

Najczęściej występują nudności, wymioty, biegunka i ryzyko odwodnienia. Możliwa jest hipoglikemia, zwłaszcza przy stosowaniu z insuliną¹³³¹¹⁴³²¹⁵³³¹⁶³⁴¹⁷³⁵¹⁸³⁶.

Najczęstsze działania niepożądane u dzieci

Nudności, wymioty i biegunka to najczęstsze objawy niepożądane podczas stosowania dulaglutydu, szczególnie na początku leczenia¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸.
W przypadku ciężkich dolegliwości należy zapewnić odpowiednie nawodnienie, aby zapobiec odwodnieniu i powikłaniom nerkowym¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸.

Dulaglutyd – przeciwwskazania szczególne u dzieci

Nie należy stosować dulaglutydu u dzieci z:

uczulenie na substancję czynną lub pomocniczą³⁷³⁸³⁹⁴⁰⁴¹⁴²
ciężkimi chorobami układu pokarmowego, zwłaszcza gastroparezą⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹²
cukrzycą typu 1 lub kwasicą ketonową⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹²

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dulaglutyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, przeznaczona zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci od 10. roku życia. Wygodny schemat dawkowania oparty jest na cotygodniowych wstrzyknięciach podskórnych. Dawka leku dobierana jest indywidualnie, z uwzględnieniem wieku pacjenta, obecności chorób współistniejących oraz innych przyjmowanych leków. Zastosowanie dulaglutydu pozwala na skuteczną kontrolę poziomu cukru we krwi i może być stosowane w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Dulaglutyd to substancja czynna stosowana głównie u osób z cukrzycą typu 2, która najczęściej powoduje łagodne i przemijające działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, biegunka czy wymioty. Profil bezpieczeństwa tej substancji jest dobrze poznany, a ryzyko poważnych powikłań jest niskie, choć możliwe. Częstość i rodzaj działań niepożądanych mogą zależeć od dawki, czasu stosowania oraz indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Dulaglutyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która działa w sposób naśladujący naturalny hormon GLP-1. Dzięki swojemu mechanizmowi działania pomaga nie tylko obniżać poziom cukru we krwi, ale także wpływa na wydzielanie insuliny i glukagonu, regulując metabolizm glukozy w organizmie. Poznaj, jak dulaglutyd działa na Twój organizm, jak jest wchłaniany, metabolizowany i wydalany, a także jakie wnioski płyną z badań przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Dulaglutyd, liraglutyd i semaglutyd to nowoczesne substancje czynne stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, które łączy podobny mechanizm działania, ale różnią się pod względem dawkowania, możliwości stosowania u różnych grup pacjentów oraz dostępnych form podania. Dowiedz się, jakie są ich wspólne cechy, a także kluczowe różnice, które wpływają na wybór terapii i bezpieczeństwo stosowania. Sprawdź, kiedy można je stosować, jakie mają zalety i ograniczenia oraz czym różnią się w kontekście skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci, kobiet w ciąży, kierowców oraz osób z zaburzeniami nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Dulaglutyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, podawana w formie wygodnych wstrzyknięć raz w tygodniu. Charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa u większości pacjentów, jednak są grupy osób, u których wymagane jest zachowanie szczególnej ostrożności. Poznaj kluczowe zasady bezpiecznego stosowania dulaglutydu, zwłaszcza w kontekście ciąży, karmienia piersią, chorób nerek czy wątroby oraz innych sytuacji szczególnych.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Dulaglutyd to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu cukrzycy typu 2, podawana w formie roztworu do wstrzykiwań podskórnych. Jego działanie polega na obniżaniu poziomu glukozy we krwi poprzez stymulację wydzielania insuliny oraz hamowanie wydzielania glukagonu. Choć dulaglutyd jest skuteczny i dobrze tolerowany przez wielu pacjentów, istnieją określone sytuacje, w których jego stosowanie jest przeciwwskazane lub wymaga zachowania szczególnej ostrożności. W opisie znajdziesz szczegółowe omówienie przeciwwskazań bezwzględnych, względnych oraz sytuacji, w których konieczna jest czujność podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Dulaglutyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, podawana w postaci wygodnych, cotygodniowych wstrzyknięć podskórnych. Pacjenci często zastanawiają się, czy stosowanie dulaglutydu wpływa na ich codzienne funkcjonowanie, zwłaszcza na możliwość bezpiecznego prowadzenia samochodu czy obsługi maszyn. W opisie wyjaśniamy, na co należy zwrócić uwagę, a także jakie sytuacje wymagają szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji czynnych może wpływać na rozwój dziecka. Dulaglutyd, stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, nie jest zalecany w tych okresach z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa. Dowiedz się, dlaczego tak ważne jest, aby kobiety w ciąży i matki karmiące piersią zachowały szczególną czujność przy wyborze leków oraz jakie zagrożenia mogą wynikać ze stosowania dulaglutydu w tych szczególnych sytuacjach życiowych.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Dulaglutyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2. Jego działanie polega na wspieraniu organizmu w kontrolowaniu poziomu cukru we krwi. Może być stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 10. roku życia, jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej. Dulaglutyd jest dostępny w różnych dawkach i można go łączyć z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, co pozwala na indywidualne dostosowanie terapii do potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Dulaglutyd to lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, który działa poprzez regulację poziomu cukru we krwi. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych, w tym dolegliwości ze strony układu pokarmowego oraz hipoglikemii, czyli zbyt niskiego poziomu cukru we krwi. Poznaj, jakie objawy mogą towarzyszyć przedawkowaniu dulaglutydu, jak należy wtedy postępować oraz na co zwrócić szczególną uwagę.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie
W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje
Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje
Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje
Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje
Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje
Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##
Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0 % (%)a ≤6,5 % (%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91
Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7.0%^(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1
Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) 8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjścio wa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##
Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0 % (%)a ≤6,5 % (%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91
Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7.0%^(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1
Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) 8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjścio wa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Dawkowanie
W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Interakcje
Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Interakcje
Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Interakcje
Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Interakcje
Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Interakcje
Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##
Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0 % (%)a ≤6,5 % (%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91
Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7.0%^(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1
Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) 8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjścio wa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Interakcje
Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##
Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0 % (%)a ≤6,5 % (%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91
Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7.0%^(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1
Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) 8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjścio wa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Dawkowanie
W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Dawkowanie
Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Specjalne środki ostrozności
Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Interakcje
Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Interakcje
Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Interakcje
Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Interakcje
Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Interakcje
Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##
Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0 % (%)a ≤6,5 % (%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91
Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7.0%^(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1
Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) 8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjścio wa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2

CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakokinetyczne
W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.
CHPL leku o rpl_id: 100446661
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Dawkowanie
W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Dawkowanie
Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Specjalne środki ostrozności
Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Interakcje
Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Interakcje
Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Interakcje
Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Interakcje
Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Interakcje
Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##
Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53
104 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39
Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0 % (%)a ≤6,5 % (%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44
78 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91
Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7.0%^(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
24 tygodnie
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1
Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24
Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg)
28 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) 8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu.

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjścio wa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek)

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo Zmiana masy ciała
(%) (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Insulina glargine+raz na dobę (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) .
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej)

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Średnia zmiana wskaźnika masy ciała
(%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg/m2)
26 tygodni
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1
Placebo raz w tygodniu (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0
52 tygodnied
Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1
Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2

CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakodynamiczne
# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakokinetyczne
W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu.
CHPL leku o rpl_id: 100463067
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Victoza, 6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml roztworu. * analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH=8,15.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Victoza jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • jako leczenie dodane do terapii cukrzycy innymi produktami leczniczymi. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Aby zwiększyć tolerancję w żołądku i jelitach dawka początkowa wynosi 0,6 mg liraglutydu na dobę. Po upływie co najmniej tygodnia dawkę należy zwiększyć do 1,2 mg. Dla części pacjentów korzystne może okazać się zwiększenie dawki z 1,2 mg do 1,8 mg i w zależności od odpowiedzi klinicznej, po upływie minimum jednego tygodnia dawkę można zwiększyć do 1,8 mg w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dobowe dawki większe niż 1,8 mg nie są zalecane. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4) należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w przypadku dołączenia produktu leczniczego Victoza do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika dotyczy jedynie pacjentów dorosłych. Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu skorygowania dawki produktu leczniczego Victoza.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Dawkowanie
Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Victoza i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym i dlatego produkt leczniczy Victoza nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Victoza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produktu leczniczego Victoza nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Victoza podawany jest raz na dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków i może być wstrzykiwany podskórnie w okolicę brzucha, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki. Lepiej jest jednak wstrzykiwać produkt leczniczy Victoza w przybliżeniu o tej samej porze dnia, po wybraniu najbardziej dogodnej pory. Dalsze wskazówki dotyczące podawania znajdują się w punkcie 6.6.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Liraglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Liraglutyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego też nie zaleca się stosowania liraglutydu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową jest ograniczone. Stosowanie liraglutydu nie jest zalecane u tych pacjentów, gdyż wiąże się z wystąpieniem przejściowych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liraglutydu; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki, leczenie liraglutydem nie powinno być wznawiane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Choroba tarczycy W badaniach klinicznych, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy, odnotowane były działania niepożądane dotyczące tarczycy, takie jak powiększenie tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania liraglutydu. Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących liraglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Odwodnienie U pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni liraglutydem powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit i o konieczności zapobiegania odwodnieniu. Substancje pomocnicze Victoza zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro liraglutyd wykazał bardzo mały potencjał wejścia w interakcje farmakokinetyczne z innymi substancjami aktywnymi związanymi z cytochromem P450 oraz wiązania z białkami osocza. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania i dlatego też nie ma konieczności dostosowywania dawki. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowano przynajmniej jeden przypadek ostrej biegunki. Biegunka może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Interakcje
Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Victoza u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR–International Normalised Ratio). Paracetamol Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się o 15 minut. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym, nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Interakcje
Po zastosowaniu liraglutydu wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny. Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, podczas gdy średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych związków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość t max digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Interakcje
Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość t max lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu. Doustne środki antykoncepcyjne Liraglutyd zmniejszył wartość C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Wartość t max zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu z liraglutydem w przypadku obu związków. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym działanie antykoncepcyjne podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem nie powinno ulec zmniejszeniu. Insulina Nie zaobserwowano farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji pomiędzy liraglutydem i insuliną detemir po podawaniu pojedynczej dawki insuliny detemir 0,5 j./kg mc. w skojarzeniu z liraglutydem 1,8 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 w stanie wyrównania.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji zostały przeprowadzone tylko u dorosłych.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania liraglutydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Liraglutydu nie należy stosować w okresie ciąży, a zastępczo zaleca się stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Victoza. Karmienie piersią Nie wiadomo czy liraglutyd jest wydzielany do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne wykazały zmniejszenie wzrostu u osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Z powodu braku doświadczenia w stosowaniu, produktu leczniczego Victoza nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby zagnieżdżonych zarodków, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Victoza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zwłaszcza, jeśli produkt leczniczy Victoza stosuje się w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W pięciu dużych długoterminowych badaniach klinicznych fazy IIIa ponad 2500 dorosłych pacjentów otrzymało leczenie produktem leczniczym Victoza – w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej) lub metforminą i rozyglitazonem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie badań klinicznych były zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności i biegunka występowały bardzo często, natomiast wymioty, zaparcie, ból brzucha i dyspepsja występowały często. Na początku leczenia wymienione działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej. Reakcje te zwykle ustają w ciągu kilku dni lub tygodni kontynuowania leczenia. Ból głowy oraz zapalenie nosa i gardła również były częste. Ponadto, hipoglikemia występowała często, a podczas stosowania liraglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika – bardzo często.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie w leczeniu skojarzonym z pochodną sulfonylomocznika. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłoszone w długoterminowych kontrolowanych badaniach fazy IIIa, w badaniu LEADER (długoterminowym badaniu oceniającym incydenty sercowo-naczyniowe) i zgłoszenia spontaniczne (po wprowadzeniu produktu do obrotu). Częstość wszystkich działań niepożądanych została obliczona na podstawie ich częstości w trakcie badań klinicznych fazy IIIa. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane pochodzące z długoterminowych kontrolowanych badań fazy IIIa, długoterminowego badania oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe (LEADER) i zgłoszeń spontanicznych (po wprowadzeniu produktu do obrotu).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze zapalenie nosa i gardła, zapalenieoskrzeli
Zaburzenia układu immunologicznego reakcjeanafilaktyczn e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia, brak łaknienia,zmniejszenie apetytu odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy zaburzenia smaku
Zaburzenia serca przyspieszenie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, biegunka wymioty, dyspepsja, ból w górnejczęści brzucha, zaparcie, zapalenie żołądka, nadmierna produkcja gazów jelitowych, wzdęcie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, dolegliwości brzuszne,ból zęba opóźnione opróżnianie żołądka niedrożność jelit zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapaleniepęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, świąd
Zaburzenia nereki dróg moczowych zaburzenia czynności nerek, ostraniewydolność nerek

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie, reakcjew miejscu wstrzyknięcia złe samopoczucie
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie lipazy* zwiększonestężenie amylazy*

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
*Działania niepożądane pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIb oraz IV, tylko wtedy, gdy były one oceniane. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniu klinicznym z liraglutydem w monoterapii częstość występowania hipoglikemii po zastosowaniu liraglutydu była mniejsza niż częstość odnotowana w przypadku pacjentów leczonych aktywnym lekiem porównawczym (glimepiryd). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Hipoglikemia Większość przypadków potwierdzonej hipoglikemii w badaniach klinicznych należała do łagodnych. Nie zaobserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w badaniu z zastosowaniem liraglutydu w monoterapii. Ciężka hipoglikemia może wystąpić niezbyt często i głównie obserwowano ją podczas leczenia skojarzonego liraglutydem z pochodną sulfonylomocznika (0,02 zdarzenia na pacjenta na rok).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo niewiele przypadków (0,001 zdarzenia na pacjenta na rok) zaobserwowano w przypadku podawania liraglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodna sulfonylomocznika. Ryzyko hipoglikemii jest niewielkie w przypadku skojarzonego stosowania insuliny bazowej z liraglutydem (1,0 zdarzenie na pacjenta na rok, patrz punkt 5.1). W badaniu LEADER przypadki ciężkiej hipoglikemii były zgłaszane rzadziej podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo (1,0 w porównaniu do 1,5 przypadków na 100 pacjento-lat; szacowany współczynnik występowania 0,69 [0,51 do 0,93]) (patrz punkt 5.1). Wskaźnik występowania przypadków ciężkiej hipoglikemii u pacjentów leczonych wyjściowo mieszanką insuliny, a następnie, przez co najmniej 26 kolejnych tygodni, wynosił dla leczenia liraglutydem oraz placebo 2,2 przypadki na 100 pacjento-lat.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego W skojarzonym leczeniu liraglutydem i metforminą 20,7% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 12,6% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. W skojarzonym leczeniu liraglutydem i pochodną sulfonylomocznika 9,1% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 7,9% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. Większość stanowiły przypadki łagodne do umiarkowanych i występowały one w sposób zależny od dawki. Podczas kontynuowania leczenia, częstość i ciężkość reakcji zmniejszały się u większości pacjentów, u których początkowo występowały nudności. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny odpowiednio 60–90 ml/min oraz 30–59 ml/min) może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego Podczas długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIa prowadzonych z zastosowaniem liraglutydu zaobserwowano nieliczne przypadki kamicy żółciowej (0,4%) i zapalenia pęcherzyka żółciowego (0,1%). W badaniu LEADER, częstość kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła odpowiednio: 1,5% i 1,1% dla liraglutydu oraz 1,1% i 0,7% dla placebo (patrz punkt 5.1). Odstawienie leku W długoterminowych kontrolowanych badaniach (trwających co najmniej 26 tygodni) częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,8% w przypadku pacjentów stosujących liraglutyd i 3,4% w przypadku pacjentów stosujących leczenie porównawcze. Do najczęstszych działań niepożądanych prowadzących do odstawienia leku u pacjentów stosujących liraglutyd były nudności (2,8% pacjentów) oraz wymioty (1,5%).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano u około 2% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Victoza w długoterminowych (trwających co najmniej 26 tygodni), kontrolowanych badaniach. Reakcje te były zwykle łagodne. Zapalenie trzustki W czasie długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano nieliczne przypadki (<0,2%) ostrego zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki odnotowano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu LEADER, częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła odpowiednio 0,4% dla liraglutydu i 0,5% dla placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne, w tym pokrzywka, wysypka i świąd były zgłaszane po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Kilka przypadków reakcji anafilaktycznych obejmujących dodatkowe objawy jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęk zostały zgłoszone po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu. W czasie wszystkich długoterminowych badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano niewiele (0,05%) przypadków obrzęku naczynioruchowego. Dzieci i młodzież W ogólnym podsumowaniu, częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej były porównywalne z tymi, które obserwowano u osób dorosłych. Współczynnik występowania potwierdzonej hipoglikemii był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (0,58 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,29 zdarzenia/pacjento- rok). U pacjentów leczonych insuliną przed wystąpieniem potwierdzonej hipoglikemii, współczynnik ten był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (1,82 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,91 zdarzenia/pacjento-rok).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej liraglutyd. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki przyjęcia dawki do 40 razy większej (72 mg) niż zalecana dawka podtrzymująca. Zgłaszane zdarzenia obejmowały silne nudności, wymioty, biegunkę oraz ciężką hipoglikemię. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Należy obserwować czy u pacjentów nie występują kliniczne objawy odwodnienia oraz monitorować stężenie glukozy we krwi.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Kod ATC: A10BJ02. Mechanizm działania Liraglutyd to analog GLP-1 wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1, który wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go. Na receptor GLP-1 działa natywny GLP-1, endogenny hormon należący do inkretyn, który wzmacnia glukozozależne wydzielanie insuliny w komórkach beta trzustki. W przeciwieństwie do natywnego GLP-1, liraglutyd ma profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny odpowiedni do podawania raz na dobę. Po podaniu podskórnym, profil wydłużonego działania leku opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu pomiędzy własnymi cząsteczkami, które spowalnia wchłanianie; wiązaniu z albuminą oraz większą stabilnością enzymatyczną wobec peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4) i neutralnej endopeptydazy (NEP), co powoduje długi okres półtrwania w osoczu.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie liraglutydu jest związane ze specyficzną interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której następuje wzrost cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liraglutyd stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy. Jednocześnie zmniejsza nadmierne wydzielanie glukagonu, również w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka. Liraglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia łaknienia i podaży kalorii. GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożywania pokarmu, ale dokładny mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że podawanie obwodowe liraglutydu prowadzi do jego wychwytu w określonych obszarach mózgu biorących udział w regulacji apetytu, gdzie liraglutyd poprzez specyficzną aktywację receptora GLP-1 (GLP-1R), zwiększa kluczowe sygnały sytości i zmniejsza kluczowe sygnały głodu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych z udziałem myszy liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki. Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w przypadku stabilnej miażdżycy. Działanie farmakodynamiczne Liraglutyd działa 24 godziny i poprawia kontrolę glikemii poprzez zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku u chorych na cukrzycę typu 2.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Celem leczenia cukrzycy typu 2 jest zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Przeprowadzono pięć randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIa z udziałem osób dorosłych w celu oceny wpływu liraglutydu na kontrolę glikemii (Tabela 2). Leczenie liraglutydem dało klinicznie i statystycznie istotną poprawę stężenia hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) oraz stężenia glukozy w osoczu na czczo i po posiłku, w porównaniu z placebo. Badania te obejmowały 3978 chorych na cukrzycę typu 2 (2501 pacjentów poddanych leczeniu liraglutydem), 53,7% mężczyzn i 46,3% kobiet, 797 pacjentów (508 poddanych leczeniu liraglutydem) było w wieku 65 lat i starszych, a 113 pacjentów (66 poddanych leczeniu liraglutydem) było w wieku 75 lat i starszych.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono cztery dodatkowe niezaślepione, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne z liraglutydem z udziałem 1901 pacjentów (464, 658, 323 oraz 177 pacjentów odpowiednio) oraz jedno podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (279 pacjentów w badaniu). Liraglutyd był także badany w dużym badaniu klinicznym oceniającym incydenty sercowo- naczyniowe (LEADER) prowadzonym z udziałem 9340 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. • Kontrola glikemii Monoterapia Monoterapia liraglutydem, trwająca 52 tygodnie, powodowała statystycznie istotne i długo utrzymujące się zmniejszenie stężenia HbA 1c , w porównaniu z leczeniem glimepirydem w dawce 8 mg (-0,84% dla dawki 1,2 mg, -1,14% dla dawki 1,8 mg, w porównaniu do -0,51% dla leku porównawczego), u pacjentów leczonych wcześniej za pomocą odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego bądź doustnych leków przeciwcukrzycowych w monoterapii, przy przyjmowaniu dawki nie większej niż połowa dawki maksymalnej (tabela 2).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Liraglutyd w leczeniu skojarzonym, trwającym 26 tygodni, z metforminą, z glimepirydem lub z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy powodował statystycznie istotne i długo utrzymujące się zmniejszenie stężenia HbA 1c w porównaniu z placebo (tabela 2). Tabela 2 Liraglutyd stosowany w badaniach klinicznych fazy III w monoterapii (52 tygodnie) oraz w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (26 tygodni)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

N Średnia wartości wyjściow ych HbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%)w stosunku do wartości wyjściowej Pacjenci(%) zHbA1c<7% Średnia wartość wyjściow a masy ciała (kg) Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (kg)
Monoterapia
Liraglutyd 1,2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81; 58,33 92,1 -2,05**
Liraglutyd 1,8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91; 62,03 92,6 -2,45**
Glimepiryd 8mg/dobę 248 8,23 -0,51 27,81; 30,83 93,3 1,12
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31; 52,82 88,5 -2,58**
Liraglutyd 1,8 mg 242 8,4 -1,00† 42,41; 66,32 88,0 -2,79**
Placebo 121 8,4 0,09 10,81; 22,52 91,0 -1,51
Glimepiryd 4mg/dobę 242 8,4 -0,98 36,31; 56,02 89,0 0,95
Leczenie skojarzone z glimepirydem (4 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg 228 8,5 -1,08** 34,51; 57,42 80,0 0,32**
Liraglutyd 1,8 mg 234 8,5 -1,13** 41,61; 55,92 83,0 -0,23**
Placebo 114 8,4 0,23 7,51; 11,82 81,9 -0,10
Rozyglitazon 4 mg/dobę 231 8,4 -0,44 21,91; 36,12 80,6 2,11

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

N Średnia wartości wyjściow ych HbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%)w stosunku do wartości wyjściowej Pacjenci(%) zHbA1c<7% Średnia wartość wyjściow a masy ciała (kg) Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (kg)
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę) i rozyglitazonem (4 mg dwa razy na dobę)
Liraglutyd 1,2 mg 177 8,48 -1,48 57,51 95,3 -1,02
Liraglutyd 1,8 mg 178 8,56 -1,48 53,71 94,9 -2,02
Placebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę) i glimepirydem (4 mg/dobę)
Liraglutyd 1,8 mg 230 8,3 -1,33* 53,11 85,8 -1,81**
Placebo 114 8,3 -0,24 15,31 85,4 -0,42
Insulina glargine4 232 8,1 -1,09 45,81 85,2 1,62
Leczenie skojarzone z SGLT2i5 i metforminą lub bez metforminy (≥1500 mg/dobę)
Liraglutyd 1,8 mg 203 8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,92
Placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Przewaga (p<0,01) w porównaniu do leku porównawczego; ** Przewaga (p<0,0001) w porównaniu do leku porównawczego; *** Przewaga (p<0,001) w porównaniu do leku porównawczego, † Nie mniejsza skuteczność (p<0,0001) w porównaniu do leku porównawczego 1 wszyscy pacjenci; 2 wcześniejsza monoterapia doustnym lekiem przeciwcukrzycowym; 3 pacjenci leczeni wcześniej za pomocą odpowiedniej diety, 5. Victoza w leczeniu skojarzonym z SGLT2i została przebadana ze wszystkimi dopuszczonymi do obrotu dawkami SGLT2i 4 dawkowanie insuliny glargine było przeprowadzane metodą otwartą i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dostosowywania dawki. Dostosowywanie dawki insuliny glargine było przeprowadzane przez pacjenta po poinstruowaniu go przez badacza: Wytyczne dotyczące dostosowywania dawki insuliny glargine

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Samodzielny pomiar stężenia glukozy na czczo Zwiększenie dawki insuliny glargine (IU)
≤ 5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) cel bez dostosowywania
> 5,5 i < 6,7 mmol/l (>100 i <120 mg/dl) 0 – 2 IUa
≥ 6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 IU

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a W zależności od indywidualnych zaleceń badacza na poprzedniej wizycie, na przykład w zależności od tego czy u pacjenta występowała hipoglikemia. Leczenie skojarzone z insuliną W 104-tygodniowym badaniu klinicznym, 57% pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną degludec w skojarzeniu z metforminą osiągnęło docelową wartość HbA 1c <7%. Pozostali pacjenci zostali włączeni do 26-tygodniowego, otwartego, randomizowanego badania oceniającego skojarzone leczenie z liraglutydem lub pojedynczą dawką insuliny aspart (przyjmowanej z największym posiłkiem). W grupie otrzymującej insulinę degludec w skojarzeniu z liraglutydem, dawka insuliny została zmniejszona o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Dodanie liraglutydu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c (-0,73% dla liraglutydu w porównaniu do -0,40% dla leku porównawczego) oraz masy ciała (-3,03 w porównaniu do 0,72 kg).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji) była statystycznie istotnie niższa po dodaniu liraglutydu niż po dodaniu pojedynczej dawki insuliny aspart (1,0 w porównaniu do 8,15; współczynnik: 0,13; 95% CI: od 0,08 do 0,21). W 52-tygodniowym badaniu klinicznym, dodanie insuliny detemir do leczenia liraglutydem 1,8 mg z metforminą u pacjentów, którzy nie uzyskali kontroli glikemii po zastosowaniu osobno liraglutydu i metforminy spowodowało zmniejszenie HbA 1c o 0,54% od wartości wyjściowej, w porównaniu do 0,20% dla grupy kontrolnej przyjmującej liraglutyd 1,8 mg i metforminę. Utrzymano zmniejszenie masy ciała. Wystąpił niewielki wzrost częstości łagodnych hipoglikemii (0,23 w porównaniu do 0,03 zdarzenia na pacjenta na rok). W badaniu LEADER (patrz podpunkt Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego) 873 pacjentów stosowało wyjściowo i przez kolejnych 26 tygodni mieszankę insulin (z doustnym/ymi lekiem/ami przeciwcukrzycowym/ymi (DLP) lub bez nich).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa wartość HbA 1c, wynosiła 8,7% dla liraglutydu i placebo. Szacowana w 26 tygodniu średnia zmiana wartości HbA 1c wynosiła odpowiednio -1,4% i -0,5% dla liraglutydu i placebo, z szacunkową różnicą -0,9 [-1,00; -0,70] 95% CI . Ogólny profil bezpieczeństwa liraglutydu był porównywalny do obserwowanego dla placebo, oba podawane w leczeniu skojarzonym z mieszanką insulin (patrz punkt 4.8). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie kliniczne, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg z placebo, gdy stanowiły one dodatek do insuliny i/lub doustnych leków przeciwcukrzycowych, w grupach pacjentów z cukrzycą typu 2 i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Po 26 tygodniach badania, liraglutyd wykazał się przewagą w zakresie obniżania HbA 1c (-1,05% w porównaniu do -0,38% dla placebo).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U znacząco większej liczby pacjentów stosujących liraglutyd, osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% (52,8% w porównaniu do 19,5% dla placebo). W obu grupach odnotowano spadek masy ciała: -2,4 kg w grupie stosującej liraglutyd oraz -1,09 kg w grupie stosującej placebo. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii w obu badanych grupach było zbliżone. Profil bezpieczeństwa stosowania liraglutydu był podobny do obserwowanego w innych badaniach, w których stosowano ten lek. • Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie wartości HbA 1c Podawanie liraglutydu w monoterapii spowodowało uzyskanie HbA 1c ≤6,5% u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów po 52 tygodniach, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi glimepiryd (37,6% dla dawki 1,8 mg oraz 28,0% dla dawki 1,2 mg, w porównaniu do 16,2% dla leku porównawczego).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Liraglutyd skojarzony z metforminą, z glimepirydem, z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy dał w rezultacie statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, u których HbA 1c wyniosło ≤6,5% po upływie 26 tygodni, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi te same leki w monoterapii. • Stężenie glukozy w osoczu na czczo Podawanie liraglutydu w monoterapii oraz w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, spowodowało zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 13– 43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Spadek ten zaobserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. • Stężenie glukozy w osoczu po posiłku Liraglutyd powodował zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu po posiłku dla wszystkich trzech dziennych posiłków o 31–49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/l).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Czynność komórek beta Badania kliniczne liraglutydu wskazują na poprawę czynności komórek beta, na podstawie takich badań jak homeostatyczny model oceny funkcji komórek beta (HOMA-B) oraz stosunek proinsuliny do insuliny. W podgrupie chorych na cukrzycę typu 2 (n=29) wykazano poprawę w wydzielaniu insuliny w pierwszej i w drugiej fazie po 52 tygodniach podawania liraglutydu. • Masa ciała Stosowanie liraglutydu w leczeniu skojarzonym z metforminą, z metforminą i glimepirydem, z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy, wiązało się z utrzymującym się zmniejszeniem masy ciała w zakresie od 0,86 kg do 2,62 kg w porównaniu do placebo. Większa redukcja masy ciała była obserwowana u pacjentów z wyższym indeksem masy ciała (BMI) na początku badań. • Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego Analiza post-hoc (po fakcie) poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu), które wystąpiły we wszystkich badaniach II i III fazy o średnim i długim czasie trwania (od 26 do 100 tygodni) z udziałem 5607 pacjentów (3651 stosujących liraglutyd), wykazała brak zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego (współczynnik występowania: 0,75 (95% CI 0,35; 1,63) po zastosowaniu liraglutydu w porównaniu do wszystkich komparatorów).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. 9340 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej liraglutydem (4668) lub placebo (4672), w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia z uwzględnieniem HbA 1c oraz sercowo-naczyniowych (CV) czynników ryzyka. Główny punkt końcowy oraz stan zdrowia w punkcie końcowym badania zostały ocenione u odpowiednio 99,7% i 99,6% uczestników zrandomizowanych do grupy z liraglutydem i placebo. Czas obserwacji wynosił od minimum 3,5 roku do maksymalnie 5 lat. W skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥65 lat (N=4329) i ≥75 lat (N=836) oraz pacjenci z łagodną (N=3907), umiarkowaną (N=1934) lub ciężką (N=224) niewydolnością nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon sercowo-naczyniowy, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Liraglutyd wykazał przewagę w zapobieganiu MACE w porównaniu do placebo (Rysunek 1). Szacowany współczynnik ryzyka był stale poniżej 1 dla wszystkich 3 składowych MACE. Placebo Victoza Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR): 0,87 95% CI [0,78; 0,97] p<0,001 dla nie mniejszej skuteczności p=0,005 dla przewagi
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci u których wystąpił incydent (%) Liraglutyd zmniejszył również znacząco ryzyko wystąpienia rozszerzonego MACE (podstawowy MACE, niestabilna dławica piersiowa prowadząca do hospitalizacji, rewaskularyzacja tętnic wieńcowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) oraz innych dodatkowych punktów końcowych (Rysunek 2). Narażeni pacjenci Czas od randomizacji (miesiące)
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407
Victoza 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogół pacjentów w populacji badanej (ang. full analysis set – FAS). Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera uwzględniający czas do wystąpienia pierwszego incydentu MACE – populacja FAS

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik Victoza N Placebo N
ryzyka (95% CI) (%) (%)
4668 4672
(100) (100)
0,87 608 694
(0,78-0,97) (13,0) (14,9)
0,78 219 278
(0,66-0,93) (4,7) (6,0)
0.89 159 177
(0,72-1,11) (3,4) (3,8)
0,88 281 317
(0,75-1,03) (6,0) (6,8)
0,88 948 1062
(0,81-0,96) (20,3) (22,7)
0,98 122 124
(0,76-1,26) (2,6) (2,7)
0,91 405 441
(0,80-1,04) (8,7) (9,4)
0,87 218 248
(0,73-1,05) (4,7) (5,3)
0,85 381 447
(0,74-0,97) (8,2) (9,6)
0,95 162 169
(0,77-1,18) (3,5) (3,6)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
FAS Główny punkt końcowy – MACE Składowe MACE: Zgon sercowo-naczyniowy Niezakończony zgonem zawał serca Niezakończony zgonem udar mózgu Rozszerzone MACE Dodatkowe składowe w rozszerzonym MACE: Niestabilna dławica piersiowa (hospitalizacja) Rewaskularyzacja tętnic wieńcowych Niewydolność serca (hospitalizacja) Inne dodatkowe punkty końcowe: Wszystkie incydenty powodujące śmierć Śmierć z innych powodów niż sercowo- naczyniowe
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
FAS: ogół pacjentów w populacji badanej CI: przedział ufności MACE: poważny niepożądany incydent sercowo-naczyniowy %: procentowa proporcja pacjentów, u których wystąpił incydent N: liczba pacjentów 0,7 0,8 0,9 Przewaga produktu leczniczego Victoza 1 1,1 1,2 Przewaga placebo Rysunek 2: Wykres drzewkowy uwzględniający analizę poszczególnych typów incydentów sercowo-naczyniowych – populacja FAS Od początku badania do 36 miesiąca terapii liraglutydem obserwowane było znaczące i trwałe zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu do placebo, podawanych jako uzupełnienie standardowego leczenia (-1,16% w porównaniu do -0,77%; szacowana różnica pomiędzy terapiami (ang. estimated treatment difference [ETD]) -0,40% [-0,45; -0,34]). Potrzeba intensyfikacji leczenia insuliną u pacjentów niestosujących wyjściowo insulinoterapii była o 48% niższa podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka (HR) 0,52 [0,48; 0,57]).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Ciśnienie krwi i rytm serca Podczas prowadzonych badań fazy IIIa, liraglutyd obniżał skurczowe ciśnienie krwi o średnio od 2,3 do 6,7 mmHg w odniesieniu do wartości wyjściowej oraz w porównaniu do aktywnego komparatora, dla którego obniżenie wynosiło od 1,9 do 4,5 mmHg. W długoterminowych badaniach klinicznych, także w badaniu LEADER, podczas leczenia liraglutydem obserwowano przyspieszenie rytmu serca średnio o 2 do 3 uderzeń na minutę w porównaniu do wartości wyjściowej. W badaniu LEADER nie zaobserwowano żadnego długoterminowego klinicznego wpływu przyspieszonego rytmu serca na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. • Efekty mikronaczyniowe W badaniu LEADER do incydentów związanych z mikrokrążeniem zaliczano przypadki nefropatii i retinopatii. Analiza czasu do wystąpienia pierwszego incydentu mikronaczyniowego podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo wykazała wartość HR 0,84 [0,73; 0,97].
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość HR podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo wynosiła 0,78 [0,67; 0,92] dla czasu do wystąpienia pierwszego incydentu nefropatii oraz 1,15 [0,87; 1,52] dla czasu do wystąpienia pierwszego incydentu retinopatii. • Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących liraglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Przeciętnie do wytworzenia przeciwciał dochodziło u 8,6% pacjentów. Nie powiązano wytworzenia przeciwciał ze zmniejszoną skutecznością liraglutydu. Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym porównującym skuteczność i bezpieczeństwo produktu Victoza 1,8 mg z placebo podawanych w skojarzeniu z metforminą i insuliną lub bez insuliny u młodzieży i dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku 10 lat i powyżej, wykazano wyższą skuteczność produktu Victoza w porównaniu z placebo w obniżeniu HbA1c po 26 tygodniach leczenia (-1,06, [- 1,65, 0,46]).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie stężenia HbA1c wyniosło 1,3% po dodatkowych 26 tygodniach badania prowadzonego w trybie otwartym, potwierdzając tym samym, że stosowanie produktu Victoza zapewnia długotrwałą kontrolę glikemii. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Victoza było porównywalne do obserwowanego u osób dorosłych leczonych produktem Victoza. Biorąc pod uwagę odpowiednią kontrolę glikemii lub tolerancję, 30% uczestników badania stosowało dawkę 0,6 mg, u 17% dawkę zwiększono do 1,2 mg, a u 53% dawkę zwiększono do 1,8 mg. Inne dane kliniczne W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptyny (inhibitora DDP-4, 100 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą (średni odsetek HbA 1c 8,5%), terapia liraglutydem w obu dawkach była skuteczniejsza pod względem obniżenia HbA 1c niż leczenie sitagliptyną po 26 tygodniach terapii (-1,24%, -1,50% w porównaniu do -0,90%, p<0,0001).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano znaczące zmniejszenie masy ciała w porównaniu z pacjentami leczonymi sitagliptyną (-2,9 kg i -3,4 kg w porównaniu do -1,0 kg, p<0,0001). U większego odsetka pacjentów leczonych liraglutydem występowały przemijające nudności w porównaniu z pacjentami leczonymi sitagliptyną (20,8% i 27,1% dla liraglutydu w porównaniu z 4,6% dla sitagliptyny). Obniżenie poziomu HbA 1c i przewaga leczenia liraglutydem (1,2 mg i 1,8 mg) nad sitagliptyną po 26 tygodniach, utrzymała się również po 52 tygodniach leczenia (-1,29% i -1,51% w porównaniu z -0,88%, p<0,0001). Zmiana leczenia z sitagliptyny na liraglutyd po 52 tygodniach powodowała dodatkowe i statystycznie istotne obniżenie poziomu HbA 1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 oraz -0,67 do -0.23) w 78 tygodniu, ale odpowiednia grupa kontrolna nie była dostępna.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg podawanego raz na dobę i eksenatydu 10 μg podawanego dwa razy na dobę u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika (średni odsetek HbA 1c 8,3%), terapia liraglutydem bardziej zmniejszyła poziom HbA 1c po 26 tygodniach niż leczenie eksenatydem (-1,12% w porównaniu do -0,79%, szacunkowa różnica leczenia: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Znacząco więcej pacjentów osiągnęło poziom HbA 1c poniżej 7% stosując liraglutyd w porównaniu z pacjentami stosującymi eksenatyd (54,2% w porównaniu z 43,4%, p=0,0015). Masa ciała pacjentów leczonych tymi lekami uległa obniżeniu o około 3 kg. Zmiana leczenia z eksenatydu na liraglutyd po 26 tygodniach skutkowała dodatkowym i statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA 1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) w 40 tygodniu, ale odpowiednia grupa kontrolna nie była dostępna.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 26 tygodni odnotowano 12 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 235 pacjentów stosujących liraglutyd (5,1%), natomiast u pacjentów stosujących eksenatyd odnotowano 6 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 232 pacjentów (2,6%). Nie wykazano stałego wzorca występowania zdarzeń w odniesieniu do poszczególnych układów i narządów. W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg i liksysenatydu 20 μg podawanych 404 pacjentom niewystarczająco kontrolowanym za pomocą leczenia metforminą (średni odsetek HbA 1c 8,4%), terapia liraglutydem była bardziej skuteczna pod względem zmniejszenia HbA 1c po 26 tygodniach leczenia niż terapia liksysenatydem (-1,83% w porównaniu do -1,21%, p<0,0001). Znacząco więcej pacjentów osiągnęło wartość HbA 1c poniżej 7% przyjmując liraglutyd w porównaniu z pacjentami stosującymi liksysenatyd (74,2% w porównaniu z 45,5%, p<0,0001), podobnie jak wartość HbA 1c mniejszą lub równą 6,5% (54,6% w porównaniu z 26,2%, p<0,0001).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych obydwoma lekami (-4,3 kg w grupie leczonej liraglutydem i -3,7 kg w grupie leczonej liksysenatydem). Zdarzenia niepożądane dotyczące żołądka i jelit były zgłaszane częściej w związku z leczeniem liraglutydem (43,6% w porównaniu z 37,1%).
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Liraglutyd po podaniu podskórnym wchłania się powoli, stężenie maksymalne jest osiągane po 8– 12 godzinach od podania. Szacowane maksymalne stężenie liraglutydu wynosiło 9,4 nmol/l (średnia masa ciała około 73 kg) dla pojedynczej dawki 0,6 mg liraglutydu podanej podskórnie. Przy dawce 1,8 mg liraglutydu, średnie stężenie liraglutydu po osiągnięciu stanu równowagi (AUC τ/24 ) osiągnęło w przybliżeniu 34 nmol/l (średnia masa ciała około 76 kg). Ekspozycja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Ekspozycja na liraglutyd rosła proporcjonalnie do dawki. Wewnątrzosobniczy współczynnik zmienności dla AUC liraglutydu wynosił 11% po podaniu pojedynczej dawki. Całkowita biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi około 55%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 11–17 l. Średnia objętość dystrybucji po dożylnym podaniu liraglutydu wynosi 0,07 l/kg.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Liraglutyd jest w znacznym stopniu wiązany przez białka osocza (>98%). Metabolizm W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, liraglutyd występował w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa mniej istotne metabolity (≤9% i ≤5% całkowitej radioaktywności osocza). Liraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego organu stanowiącego główną drogę eliminacji. Eliminacja Po podaniu dawki [ 3 H]-liraglutydu nie wykryto w moczu lub kale liraglutydu w niezmienionej postaci. Tylko niewielka część radioaktywnego związku została wydalona jako metabolity w moczu lub kale (odpowiednio 6% i 5%). Radioaktywny związek w moczu i kale został wydalony głównie w ciągu pierwszych 6–8 dni i odpowiada trzem mniej istotnym metabolitom.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średni klirens po podaniu podskórnym pojedynczej dawki liraglutydu wynosi w przybliżeniu 1,2 l/h z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób oraz analizy danych farmakokinetycznych zdrowych pacjentów (w wieku od 18 do 80 lat) wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Płeć Z analizy danych farmakokinetycznych pacjentów obu płci oraz wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Otyłość Analiza farmakokinetyczna wskazuje, że indeks masy ciała (BMI) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Zaburzenia czynności wątroby Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13–23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 według skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z niewydolnością nerek niż u osób z normalną czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny, CrCl 50–80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30–50 ml/min), ciężką (CrCl <30 ml/min) niewydolnością nerek oraz w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podobnie, w 26 tygodniowym badaniu klinicznym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min, patrz punkt 5.1) zaobserwowano o 26% mniejszą ekspozycję na liraglutyd w porównaniu do oddzielnego badania z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami ich czynności. Dzieci i młodzież Oceny właściwości farmakokinetycznych dokonano w badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem młodzieży i dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku 10 lat i powyżej. Ekspozycja na liraglutyd u młodzieży i dzieci była porównywalna do obserwowanej u osób dorosłych.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów nie określono największej dawki niewywołującej szkodliwych objawów (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego związku w stosunku do ludzi jest niewielkie, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć ujawniły nieco zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie życia płodowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie produktu leczniczego Victoza w środkowym etapie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmienność kośćca u królików. Ekspozycja na produkt leczniczy Victoza powodowała spowolnienie wzrostu szczurów w okresie noworodkowym, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem. Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu u młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę, spowodowanego mniejszą podażą kalorii.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Victoza mogą spowodować degradację liraglutydu. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po pierwszym użyciu: 1 miesiąc. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać . Przechowywać z dala od zamrażalnika. Po pierwszym użyciu: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać . W celu ochrony przed światłem nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu I) wyposażony w tłok (bromobutyl) i laminowany gumowy element (bromobutyl/poliizopren) w fabrycznie napełnionym, wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu, wykonanym z poliolefiny i poliacetalu.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu wystarczającego na 30 dawek po 0,6 mg, 15 dawek po 1,2 mg lub 10 dawek po 1,8 mg. Wielkość opakowań to 1, 2, 3, 5 lub 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Victoza nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Victoza nie należy stosować, jeśli był on zamrożony. Produkt leczniczy Victoza można podać stosując igły o długości do 8 mm i grubości od 32G. Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z igłami jednorazowymi typu NovoFine lub NovoTwist. Opakowanie nie zawiera igieł. Pacjenta należy poinformować, aby usuwał igłę do wstrzykiwań zgodnie z lokalnymi wymaganiami po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły.
CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zapobiega to zanieczyszczeniu, zakażeniu i wyciekowi produktu leczniczego. Zapewnia to precyzyjne dawkowanie.
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xultophy 100 jednostek/ml + 3,6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* i 3,6 mg liraglutydu*. *Otrzymywane w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny degludec i 10,8 mg liraglutydu w 3 ml roztworu. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny, izotoniczny roztwór.
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xultophy jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, w skojarzeniu z innymi doustnymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Xultophy jest podawany raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt Xultophy może być podawany o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Dawkowanie produktu Xultophy ustalane jest indywidualnie zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowanie dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo. Dostosowanie dawki produktu może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub z powodu chorób współistniejących. Pacjentom, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na dobę. Zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami. Dotyczy to również przypadków, gdy podanie produktu leczniczego o tej samej porze dnia nie jest możliwe.
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Xultophy podawany jest w dawkach jednostkowych. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Za pomocą fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza można podać od 1 do 50 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępie co 1 dawkę jednostkową. Maksymalna dawka dobowa produktu Xultophy to 50 dawek jednostkowych (50 jednostek insuliny degludec i 1,8 mg liraglutydu). Licznik dawki na wstrzykiwaczu pokazuje liczbę dawek jednostkowych. Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi Zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny degludec i 0,36 mg liraglutydu). Produkt Xultophy może być dołączony do dotychczasowego doustnego leczenia przeciwcukrzycowego. W przypadku dołączenia produktu Xultophy do leczenia pochodną sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Dawkowanie
Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy zaprzestać leczenia agonistami receptora GLP-1. W przypadku zmiany z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkt 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej. W przypadku zmiany leczenia z długodziałającego agonisty receptora GLP-1 (np. podawanego raz w tygodniu), należy wziąć pod uwagę jego przedłużone działanie. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Xultophy powinno nastąpić w momencie planowanego przyjęcia następnej dawki długodziałającego agonisty receptora GLP-1. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi w czasie zmiany i przez kilka tygodni po zmianie leczenia.
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Dawkowanie
Zmiana z dotychczasowego jakiegokolwiek schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy przerwać leczenie innymi insulinami. W przypadku zmiany z jakiegokolwiek dotychczasowego schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej, a w wybranych przypadkach można ją zmniejszyć, aby uniknąć hipoglikemii. W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i przez kilka tygodni po zmianie zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku stosowania produktu Xultophy u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Produkt Xultophy nie może być zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zintensyfikować monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosować dawkę insuliny indywidualnie. Ze względu na zawartość liraglutydu, stosowanie produktu leczniczego Xultophy nie jest wskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt leczniczy Xultophy należy podawać tylko podskórnie.
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Dawkowanie
Produktu Xultophy nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Xultophy podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dalsze wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w punkcie 6.6. Produktu leczniczego Xultophy nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4). Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na jedną lub obydwie substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Dawkowanie
W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Dawkowanie
Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Dawkowanie
Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Dawkowanie
W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Dawkowanie
Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Dawkowanie
Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Dawkowanie
W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Dawkowanie
Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Dawkowanie
Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Dawkowanie
W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Dawkowanie
Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Dawkowanie
Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6.
CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Dawkowanie
– Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku gwałtownego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem pacjentów po operacji bariatrycznej.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie na układ pokarmowy i ryzyko odwodnienia Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może się wiązać z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego mogącymi powodować odwodnienie, które w rzadkich przypadkach może prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów przyjmujących semaglutyd o możliwym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, aby podjęli odpowiednie działania zapobiegające odwodnieniu. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.2). Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem podawanym podskórnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej. Ryzyka tego nie można wykluczyć w przypadku semaglutydu podawanego doustnie (patrz dane w punkcie 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale nie można wykluczyć innych mechanizmów.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwała kontrola glikemii zmniejsza ryzyko retinopatii cukrzycowej. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem podawanym doustnie w dawkach 25 mg i 50 mg pacjentów z cukrzycą typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową. Odpowiedź na leczenie W celu uzyskania optymalnego działania semaglutydu zaleca się przestrzeganie schematu dawkowania. Jeśli odpowiedź na leczenie semaglutydem jest mniejsza niż oczekiwano, należy zwrócić uwagę na to, że wchłanianie semaglutydu jest bardzo zmienne i może być bardzo małe (u 2- 4% pacjentów brak ekspozycji); podobnie całkowita biodostępność semaglutydu jest mała. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki u osób dorosłych.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpłynąć na wchłanianie innych doustnych produktów leczniczych. Wpływ semaglutydu na inne produkty lecznicze Tyroksyna Po podaniu pojedynczej dawki lewotyroksyny całkowita ekspozycja (pole pod krzywą; ang. area under the curve, AUC) na tyroksynę (skorygowana z uwzględnieniem poziomów endogennych) wzrosła o 33%. Maksymalna ekspozycja (C max ) pozostała niezmieniona. Podczas jednoczesnego leczenia pacjentów semaglutydem i lewotyroksyną należy rozważyć monitorowanie czynności tarczycy. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił wartości AUC ani C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny, również działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Interakcje
Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR. Rozuwastatyna Wartość AUC rozuwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem zwiększyła się o 41% [90% CI: 24;60]. Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny rozuwastatyny zmienność ekspozycji jest uznawana za nieistotną klinicznie. Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, metformina, furosemid Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), metforminy ani furosemidu w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem. Nie oceniono interakcji z produktami leczniczymi o bardzo małej biodostępności (1%).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na semaglutyd Omeprazol Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max semaglutydu w przypadku jednoczesnego przyjmowania z omeprazolem. W badaniu dotyczącym farmakokinetyki semaglutydu podawanego jednocześnie z pięcioma innymi tabletkami wartość AUC semaglutydu zmniejszyła się o 34%, a wartość C max o 32%. Dane te sugerują, że obecność w żołądku wielu tabletek podanych jednocześnie z semaglutydem wpływa na jego wchłanianie. Po podaniu semaglutydu pacjenci powinni odczekać 30 minut przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd, sól sodowa kwasu salkaprozowego i (lub) metabolity przenikały do mleka. Produkt leczniczy Rybelsus nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów. U samic szczurów przy stosowaniu dawek powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie w okresie zwiększania dawki produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy. W razie występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W 10 badaniach klinicznych fazy IIIa 5707 pacjentów otrzymywało semaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi. Czas trwania leczenia wynosił od 26 tygodni do 78 tygodni. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w trakcie badań klinicznych były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych fazy III (co opisano dokładniej w punkcie 5.1) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej oraz dyzestezji, patrz przypisy w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, wykluczając badanie kliniczne oceniające zdarzenia sercowo-naczyniowe.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu podawanego doustnie

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunolo- gicznego nadwrażli-wośćc reakcja ana- filaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia podczas stosowaniaz insuliną lub pochodną sulfonylo- mocznikaa hipoglikemia podczas stosowaniaz innymi doustnymi lekami przeciwcu- krzycowymia zmniejszenieapetytu
Zaburzeniaoka powikłania wynikające z retinopatiicukrzycowejb
Zaburzeniaserca przyspiesze-nie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka wymioty ból brzucha wzdęcie brzuchazaparcie dyspepsja odbijanie się opóźnione opróżnianie żołądka ostre zapalenie trzustki niedrożnośćjelitd

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
zapalenie żołądka choroba refluksowa przełyku nadmierne wytwarzaniegazów jelitowych
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych kamica żółciowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie
Badania diagnostycz- ne zwiększona aktywność lipazy zwiększona aktywnośćamylazy zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy dyzestezjae zaburzenia smaku

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
a) Hipoglikemię zdefiniowano jako stężenie glukozy we krwi < 3,0 mmol/l lub < 54 mg/dl. b) Do powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej należą: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego i utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określono na podstawie badania klinicznego oceniającego zdarzenia sercowo-naczyniowe podczas podskórnego podawania semaglutydu, jednak nie można wykluczyć, że stwierdzone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej dotyczy także produktu leczniczego Rybelsus. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. e) Częstość określono na podstawie wyników badania PIONEER PLUS dla dawek 25 mg i 50 mg. Więcej informacji, patrz nagłówek Dyzestezja poniżej.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (< 0,1% pacjentów, < 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,1% pacjentów, 0,013 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U 15% pacjentów leczonych semaglutydem wystąpiły nudności, u 10% wystąpiła biegunka, natomiast u 7% wystąpiły wymioty. W większości zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 4% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniu PIONEER PLUS, podczas leczenia semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg, nudności wystąpiły u odpowiednio 27% i 27% pacjentów, biegunka u odpowiednio 13% i 14% pacjentów, a wymioty u odpowiednio 17% i 18% pacjentów. Wystąpienie tych zdarzeń skutkowało zakończeniem leczenia u odpowiednio 6% i 8% pacjentów. Większość zdarzeń miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i było krótkotrwałe. Zdarzenia były najczęściej zgłaszane podczas zwiększania dawki w pierwszych miesiącach leczenia. Potwierdzone rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki było zgłaszane w badaniach klinicznych fazy IIIa, dla semaglutydu (< 0,1%) i dla produktu porównawczego (0,2%). W badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,1% dla semaglutydu i 0,2% dla placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym dotyczącym semaglutydu podawanego podskórnie wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i długim czasem trwania cukrzycy oraz nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie (3,0%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną. Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym oceny zdarzeń sercowo- naczyniowych podczas podskórnego podawania semaglutydu.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Rybelsus trwających do 18 miesięcy, w których uczestniczyło 6352 pacjentów z cukrzycą typu 2, zgłoszono podobny odsetek działań niepożądanych związanych z retinopatią cukrzycową u osób leczonych semaglutydem (4,2%) i u osób leczonych produktami porównawczymi (3,8%). Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania był mały (0,5%), a na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
Przyspieszenie częstości akcji serca Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca. W badaniach fazy IIIa u pacjentów leczonych produktem Rybelsus zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę (bpm) średnio o 0 do 4 uderzeń względem wartości wyjściowych od 69 do 76 uderzeń serca na minutę (bpm). Dyzestezja Zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego, takie jak: parestezja, ból skóry, wrażliwość skóry, dyzestezja i uczucie pieczenia skóry, zgłoszono u 2,1% i 5,2% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie w dawce, odpowiednio, 25 mg and 50 mg. Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i u większości pacjentów ustąpiły w trakcie kontynuacji leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania semaglutydu w badaniach klinicznych dotyczyły zaburzeń żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów (patrz punkt 5.2). Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06 Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszania stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm działania semaglutydu jest niezależny od drogi podania. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych wykazano, że semaglutyd wywiera korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniża skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejsza stany zapalne. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Opisane poniżej oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia polegającego na doustnym podawaniu semaglutydu.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie semaglutydem powodowało względne zmniejszenie stężenia glukozy w porównaniu do placebo o 22% [13; 30] na czczo oraz o 29% [19; 37] po posiłkach. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: zmniejszenie stężenia glukagonu po posiłkach o 29% [15; 41]. Opróżnianie żołądka Semaglutyd powoduje niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, z ekspozycją na paracetamol (AUC 0-1h ) o 31% [13; 46] mniejszą w trakcie pierwszej godziny po posiłku, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawia się w krwiobiegu po posiłku.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia na czczo triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 19% [8; 28] i 20% [5; 33]. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu odpowiednio o 24% [9; 36] i 21% [7; 32]. Stężenie ApoB48 było mniejsze zarówno na czczo, jak i po posiłku, odpowiednio o 25% [2; 42] i 30% [15; 43]. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rybelsus oceniono w ośmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa. W badaniach klinicznych fazy IIIa stosowano tabletki zawierające semaglutyd w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg, które są biorównoważne z semaglutydem w dawkach 1,5 mg, 4 mg i 9 mg, odpowiednio.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W siedmiu badaniach głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, a w jednym badaniu głównym celem była ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach uczestniczyło 8842 zrandomizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2 (5169 leczonych semaglutydem), w tym 1165 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Średni wiek pacjentów wynosił 61 lat (od 18 do 92 lat), przy czym 40% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 8% w wieku 75 lat i powyżej. Skuteczność stosowania semaglutydu porównano z placebo lub z produktami porównawczymi (sitagliptyną, empagliflozyną i liraglutydem). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu podawanego raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg oceniono w badaniu fazy IIIb (PIONEER PLUS), do którego zrandomizowano 1606 pacjentów. Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, masy ciała, wartości BMI, czasu trwania cukrzycy, chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz stopnia zaburzenia czynności nerek w momencie rozpoczęcia badania.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PIONEER 1 — Monoterapia W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 703 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę. Tabela 2 Wyniki 26-tygodniowego badania klinicznego, porównującego semaglutyd z placebo w monoterapii (PIONEER 1)
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo
Populacja objęta analizą (N) 175 175 178
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,0 8,0 7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −1,4 −0,3

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 69§ 77§ 31
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa 9,0 8,8 8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,5 −1,8 −0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,1; −1,2]§ –
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 89,0 88,1 88,6
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,3 −3,7 −1,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* –

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 2 — Porównanie semaglutydu z empagliflozyną, oba leki w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 822 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg raz na dobę lub empagliflozynę w dawce 25 mg raz na dobę, oba leki w skojarzeniu z metforminą. Tabela 3 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z empagliflozyną (PIONEER 2)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd14 mg Empagliflozyna25 mg
Populacja objęta analizą (N) 411 410
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,1 8,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,3 −0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,4 [−0,6; −0,3]* –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0% 67§ 40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa 9,5 9,7
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,0 −2,0
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] 0,0 [−0,2; 0,3] –
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 91,9 91,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −3,8 −3,7
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,1 [−0,7; 0,5] –
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,3 −0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,4 [−0,5; −0,3]§ –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0% 66§ 43
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −3,8 −3,6

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Semaglutyd14 mg Empagliflozyna25 mg
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,2 [−0,9; 0,5] –
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji. * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 3 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 1864 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie wartości HbA 1c i masy ciała utrzymywało się przez cały czas trwania badania wynoszący 78 tygodni. Tabela 4 Wyniki 78-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 3)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N) 465 465 467
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,4 8,3 8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,0 −1,3 −0,8
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −0,3 [−0,4; −0,1]* −0,5 [−0,6; −0,4]* –
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0% 44§ 56§ 32
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa 9,4 9,3 9,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −1,7 −0,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −0,3 [−0,6; 0,0]§ −0,8 [−1,1; −0,5]§ –
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 91,3 91,2 90,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,2 −3,1 −0,6
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* –
Tydzień 78
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −0,8 −1,1 −0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0] −0,4 [−0,6; −0,3]§ –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 39§ 45§ 29
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,7 −3,2 −1,0
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −1,7 [−2,3; −1,0]§ −2,1 [−2,8; −1,5]§ –

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 4 — Porównanie semaglutydu z liraglutydem i placebo, wszystkie w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i inhibitorem SGLT2 W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 711 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg, liraglutyd w dawce 1,8 mg we wstrzyknięciach podskórnych lub placebo raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i inhibitorem SGLT2.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z liraglutydem i placebo (PIONEER 4)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd14 mg Liraglutyd 1,8 mg Placebo
Populacja objęta analizą (N) 285 284 142
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,0 8,0 7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −1,1 −0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0] – –
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,1 [−1,2; −0,9]* – –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 68§,a 62 14
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa 9,3 9,3 9,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,0 −1,9 −0,4
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −0,1 [−0,4; 0,1] – –
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,3]§ – –
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 92,9 95,5 93,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −4,4 −3,1 −0,5
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −1,2 [−1,9; −0,6]* – –
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −3,8 [−4,7; −3,0]* – –
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −0,9 −0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −0,3 [−0,5; −0,1]§ – –
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,0 [−1,2; −0,8]§ – –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 61§,a 55 15
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −4,3 −3,0 −1,0

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Semaglutyd14 mg Liraglutyd 1,8 mg Placebo
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −1,3 [−2,1; −0,5]§ – –
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −3,3 [−4,3; −2,4]§ – –
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. a vs placebo PIONEER 5 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną bazową lub metforminą i insuliną bazową lub metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 324 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badany produkt dołączono do ustalonego schematu przeciwcukrzycowego leczenia pacjenta sprzed badania. Tabela 6 Wyniki 26-tygodniowego badania porównującego semaglutyd z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (PIONEER 5)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd14 mg Placebo
Populacja objęta analizą (N) 163 161
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,0 7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,0 −0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,8 [−1,0; −0,6]* –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 58§ 23
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa 9,1 9,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,5 −0,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,2 [−1,7; −0,6]§ –
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 91,3 90,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −3,4 −0,9
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −2,5 [−3,2; −1,8]* –

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 7 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą, inhibitorami SGLT2, pochodną sulfonylomocznika lub tiazolidynodionami. Badanie dotyczące elastycznego dostosowania dawki W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 504 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd (elastyczne dostosowanie dawki 3 mg, 7 mg i 14 mg raz na dobę) lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi (metformina, inhibitory SGLT2, pochodne sulfonylomocznika lub tiazolidynodiony).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę semaglutydu dostosowywano co 8 tygodni na podstawie odpowiedzi glikemicznej pacjenta i tolerancji. Dawka sitagliptyny wynosząca 100 mg pozostawała stała. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu oceniono w tygodniu 52. W tygodniu 52. odsetek pacjentów leczonych semaglutydem w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg wynosił odpowiednio około 10%, 30% i 60%. Tabela 7 Wyniki 52-tygodniowego badania dotyczącego elastycznego dostosowania dawki, porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 7)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd zmienna dawka Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N) 253 251
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,3 8,3
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%1 58* 25
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 88,9 88,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,6 −0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −1,9 [−2,6; −1,2]* –

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia (16,6% pacjentów przyjmujących zmienną dawkę semaglutydu i 9,2% pacjentów przyjmujących sitagliptynę, przy czym odpowiednio 8,7% i 4,0% przypadków wynikało ze zdarzeń niepożądanych) lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność (w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans). PIONEER 8 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną i z metforminą lub bez metforminy W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 731 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą insuliny (insulina bazowa, insulina bazowa/bolus lub mieszkanka insuliny) z metforminą lub bez metforminy zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z placebo w skojarzeniu z insuliną (PIONEER 8)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo
Populacja objęta analizą (N) 182 181 184
Tydzień 26 (dawka insuliny ograniczona do poziomu wyjściowego)
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,2 8,2 8,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −0,9 −1,3 −0,1
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 43§ 58§ 7
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa 8,5 8,3 8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,1 −1,3 0,3
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,2; −1,1]§ –
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 87,1 84,6 86,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,4 −3,7 −0,4

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* –
Tydzień 52 (nieograniczona dawka insuliny)+
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −0,8 −1,2 −0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ –
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 40§ 54§ 9
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,0 −3,7 0,5
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −2,5 [−3,6; −1,4]§ −4,3 [−5,3; −3,2]§ –

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. + Całkowita dawka insuliny na dobę w tygodniu 52. była statystycznie istotnie mniejsza w przypadku przyjmowania semaglutydu niż w przypadku placebo. PIONEER PLUS – Skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu podawanego doustnie raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg w porównaniu do dawki 14 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2. 1606 pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących stałą dawkę 1-3 doustnych leków przeciwcukrzycowych (ang.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oral anti-diabetic drugs, OADs) (metforminę, sulfonylomocznik, inhibitory SGLT2 lub inhibitory DPP-4*), zrandomizowanych do 68-tygodniowego podwójnie zaślepionego badania klinicznego, stosowało raz na dobę podtrzymujące dawki semaglutydu 14 mg, 25 mg lub 50 mg. *leczenie inhibitorami DPP-4 zostało przerwane w momencie randomizacji. Leczenie semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg podawanym raz na dobę wykazało większą skuteczność w zmniejszeniu HbA 1c oraz masy ciała w porównaniu z leczeniem semaglutydem HbA1c (%) Masa ciała (kg) w dawce 14 mg (patrz Tabela 9 ). Dane uzyskane w 68 tygodniu potwierdzają utrzymujący się wpływ leczenia semaglutydem doustnym w dawce 14 mg, 25 mg i 50 mg na HbA 1c i masę ciała (patrz Rysunek 1 ). Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rysunek 1 Średnia wartość HbA1c oraz średnia masa ciała (kg) od wartości wyjściowej do 68 tygodnia Tabela 9 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd 25 mg i 50 mg z semaglutydem 14 mg (PIONEER PLUS)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Semaglutyd14 mg2(Biorównoważnośćz 9 mg) Semaglutyd25 mg Semaglutyd 50 mg
Populacja objęta analizą (N) 536 535 535
Tydzień 52
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa 8,9 9,0 8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 -1,5 -1,8 -2,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus -0,27 [-0,42; -0,12]* -0,53 [-0,68: –
14 mg1 [95% CI] 0,38]*
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0% 39,0§ 50,5§ 63,0§
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c ≤ 6,5% 25,8§ 39,6§ 51,2§
Stężenie glukozy w osoczu na czczo(mmol/l)
Wartość wyjściowa 10,8 11,0 10,8
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 -2,3 -2,8 -3,2
Różnica w porównaniu z Rybelsus -0,46 [-0,79; -0,13]§ -0,82 [-1,15; –
14 mg1 [95% CI] 0,49]§
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa 96,4 96,6 96,1
Zmiana w stosunku do wartościwyjściowej1 -4,4 -6,7 -8,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus -2,32 [-3,11: -1,53]* -3,63 [-4,42; –
14 mg1 [95% CI] 2,84]*

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. 2 Biorównoważność została potwierdzona pomiędzy dawkami 9 mg i 14 mg, patrz punkt
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne. Ocena układu sercowo-naczyniowego W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (PIONEER 6), 3183 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zrandomizowano do grup przyjmujących produkt leczniczy Rybelsus w dawce 14 mg raz na dobę lub placebo w połączeniu z leczeniem standardowym. Mediana okresu obserwacji wynosiła 16 miesięcy. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. Major adverse cardiovascular event, MACE): zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu. Do badania kwalifikowały się osoby w wieku 50 lat lub powyżej z rozpoznaną chorobą sercowo- naczyniową i (lub) przewlekłą chorobą nerek, albo osoby w wieku 60 lat lub powyżej i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Łącznie 1797 pacjentów (56,5%) miało rozpoznaną chorobę sercowo- naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 354 (11,1%) wyłącznie przewlekłą chorobę nerek, natomiast 544 (17,1%) miało zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek. U 488 pacjentów (15,3%) występowały wyłącznie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni wiek na początku badania wynosił 66 lat; 68% pacjentów stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 14,9 roku, a średni wskaźnik BMI wynosił 32,3 kg/m 2 pc. W wywiadzie medycznym występował udar mózgu (11,7%) i zawał serca (36,1%). Całkowita liczba zdarzeń MACE występujących po raz pierwszy wyniosła 137: 61 (3,8%) w grupie przyjmującej semaglutyd i 76 (4,8%) w grupie przyjmującej placebo. W wyniku analizy czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia MACE uzyskano współczynnik ryzyka wynoszący 0,79 [0,57; 1,11] 95% CI .
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Odsetek pacjentów (%) HR: 0,79 95% CI 0,57; 1,11 Liczba pacjentów obarczonych ryzykiem Rybelsus Placebo Czas od randomizacji (tygodnie) Rybelsus Placebo Wykres częstości skumulowanej głównego punktu końcowego (złożonego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca lub niezakończony zgonem udar mózgu) i zgonu nie związanego z przyczynami sercowo-naczyniowymi jako ryzykiem konkurencyjnym. Skróty: CI — przedział ufności, HR — współczynnik ryzyka Rysunek 2 Częstość skumulowana pierwszego wystąpienia zdarzenia MACE w badaniu PIONEER 6
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik ryzyka (95% CI) RybelsusN (%) Placebo N (%)
1591 1592
(100) (100)
0,79 61 76
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych w badaniu PIONEER 6 przedstawia Rysunek 3.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Składowe MACE (0,57–1,11) (3,8) (4,8)
Zgon z przyczyn sercowo- 0,49 15 30
naczyniowych (0,27–0,92) (0,9) (1,9)
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
0,74 12 16
(0,35–1,57) (0,8) (1,0)
1,18 37 31
(0,73–1,90) (2,3) (1,9)
0,51 23 45
(0,31–0,84) (1,4) (2,8)
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacja objęta analizą Główny punkt końcowy — MACE Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Inne, drugorzędowe punkty końcowe Zgon bez względu na przyczynę
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
0,2 1 5 Przewaga produktu Rybelsus Przewaga placebo Rysunek 3 Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych oraz zgonów bez względu na przyczynę (PIONEER 6) Masa ciała Pod koniec leczenia semaglutydem 27–65,7% pacjentów osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, a 6–34,7% osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 10%, w porównaniu z odpowiednio 12-39% i 2-8% podczas leczenia aktywnymi produktami porównawczymi. Ciśnienie krwi Leczenie semaglutydem obniżyło skurczowe ciśnienie krwi o 2–7 mmHg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rybelsus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Opracowano dwie formuły semaglutydu w tabletkach:  1,5 mg, 4 mg i 9 mg (okrągłe tabletki)  3 mg, 7 mg i 14 mg (owalne tabletki) Dla obu formuł oczekiwana jest podobna skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawki biorównoważne obu formuł przedstawiono w poniższej tabeli. Tabela 10 Dwie doustne formuły odpowiadające sobie jednakową skutecznością
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka Jedna okrągłatabletka Jedna owalna tabletka
Dawka początkowa 1,5 mg jednakowa skuteczność z 3 mg
Dawki podtrzymujące 4 mg jednakowaskuteczność z 7 mg
9 mg jednakowa skuteczność z 14 mg
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Semaglutyd podawany doustnie charakteryzuje mała całkowita dostępność biologiczna i zmienne wchłanianie. Codzienne podawanie zgodnie z zalecanym dawkowaniem w połączeniu z długim okresem półtrwania zmniejsza dobowe wahania ekspozycji. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu zostały dokładnie scharakteryzowane u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2. Maksymalne stężenie semaglutydu w osoczu występuje po około godzinie od podania dawki doustnie. Stabilne stężenie osiągano po 4–5 tygodniach podawania leku raz na dobę. U pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu, jak podano poniżej: 7 mg: Średnie stężenie wynosiło 7 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 7 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 2 a 22 nmol/l. 14 mg: Średnie stężenie wynosiło 15 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 14 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 4 a 45 nmol/l.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
25 mg: Średnie stężenie wynosiło 47 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 25 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 11 a 142 nmol/l. 50 mg: Średnie stężenie wynosiło 92 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 50 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 23 a 279 nmol/l. Ekspozycja ogólnoustrojowa na semaglutyd zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki w formułach (tj. między 7 mg i 14 mg oraz między 25 mg i 50 mg), z większą biodostępnością dla mocy 25 i 50 mg. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że sól sodowa kwasu salkaprozowego ułatwia wchłanianie semaglutydu. Semaglutyd wchłania się głównie w żołądku. Szacowana biodostępność semaglutydu po podaniu doustnym wynosi około 1% dla mocy 3 mg, 7 mg i 14 mg oraz do 2% dla mocy 25 mg i 50 mg. Zmienność wchłaniania między pacjentami była duża (współczynnik zmienności wynosił około 100%). Oszacowanie zmienności biodostępności u danego pacjenta nie było wiarygodne.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie semaglutydu zmniejsza się, jeśli zostanie przyjęty wraz z posiłkiem lub dużą ilością wody. Badano różne schematy dawkowania semaglutydu. Badania wykazały, że wydłużenie czasu pozostawania na czczo przed i po przyjęciu dawki powoduje zwiększenie wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Szacowana bezwzględna objętość dystrybucji u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi około 8 l. Semaglutyd w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%). Metabolizm Semaglutyd jest metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP). Eliminacja Semaglutyd jest wydalany głównie z moczem i kałem. Około 3% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem jako semaglutyd w formie niezmienionej.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym w przybliżeniu 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosi około 0,04 l/h. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku do 92 lat, stwierdzono, że wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Płeć Płeć pacjentów nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Rasa i pochodzenie etniczne Rasa (przedstawiciele rasy białej, rasy czarnej lub afroamerykańskiej, rasy azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia nielatynoskiego, niehiszpańskiego) nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Masa ciała Masa ciała miała wpływ na ekspozycję na semaglutyd. Większa masa ciała jest związana z mniejszą ekspozycją.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową osiągnięto u pacjentów z masą ciała w zakresie od 40 do 212 kg. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego [zapalenie żołądka i (lub) refluks żołądkowo- przełykowy] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne oceniono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego lub bez nich, po podaniu semaglutydu raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wynikiem działania leków z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni były nie stanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy semaglutyd przy klinicznie istotnej ekspozycji wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy wywodzące się z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic szczurów przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (zmniejszenie liczby owulacji). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd wywoływał znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję królików i małp cynomolgus stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji. Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę w związku z bezpośrednim działaniem na GLP-1. Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego u małp cynomolgus.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary niemowląt przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu. U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji u każdej z płci, jak również na zdolność utrzymania ciąży u samic.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3 mg, 7 mg i 14 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Powidon K90 Celuloza, mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 25 mg i 50 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej (Aluminium/Aluminium). Wielkości opakowań: 10, 30, 60, 90 i 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Dawkowanie
U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Dawkowanie
– Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Dawkowanie
U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę.
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Dawkowanie
– Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Ginexid

pianka

Higiena intymna

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

FEMINUM FIT

żel dopochwowy

Infekcje intymne

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol Probiotyk

kapsułki

Biegunka

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem)	hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem)	odwodnienie
Zaburzenie żołądka i jelit	nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha†	osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się		ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka	niemechaniczna niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej				obrzęk naczynioruchowy#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie	odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$
Badaniadiagnostyczne		tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia

Wyjściowa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo	Zmiany masy ciała
	(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
26 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,78††	61,5#	46,0##	-1,61	-2,29
Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,71††	62,6#	40,0#	-1,46	-1,36#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,56	53,6	29,8	-1,34	-2,22
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269)	7,63	-0,70††	60,0#	42,3##	-1,56#	-1,93
Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270)	7,58	-0,55†	53,2	34,7	-1,00	-1,09#
Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

	Wyjścio wa wartość HbA1c	Średnia zmiana wartości HbA1c	Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c	Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo	Zmiana masy ciała
(%)	(%)	<7,0%(%)a	≤6,5%(%)b	(mmol/l)	(kg)
36 tygodni
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,53	57,0	38,1	-2,45	-3,1
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71#	64,7#	48,4‡‡	-2,66	-4,0#
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,87##	71,5#	51,7‡‡	-2,90#	-4,7##
52 tygodnie
Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612)	8,64	-1,52	58,6	40,4	-2,39	-3,5
Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616)	8,63	-1,71‡	65,4‡	49,2‡	-2,70‡	-4,3‡
Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614)	8,64	-1,83‡‡	71,7‡‡	51,3‡‡	-2,92‡‡	-5,0‡‡

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze		zapalenie nosa i gardła, zapalenieoskrzeli
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcjeanafilaktyczn e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hipoglikemia, brak łaknienia,zmniejszenie apetytu	odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, zawroty głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		przyspieszenie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, biegunka	wymioty, dyspepsja, ból w górnejczęści brzucha, zaparcie, zapalenie żołądka, nadmierna produkcja gazów jelitowych, wzdęcie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, dolegliwości brzuszne,ból zęba	opóźnione opróżnianie żołądka	niedrożność jelit	zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapaleniepęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		wysypka	pokrzywka, świąd
Zaburzenia nereki dróg moczowych			zaburzenia czynności nerek, ostraniewydolność nerek

	N	Średnia wartości wyjściow ych HbA1c (%)	Średnia zmiana HbA1c (%)w stosunku do wartości wyjściowej	Pacjenci(%) zHbA1c<7%	Średnia wartość wyjściow a masy ciała (kg)	Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (kg)
Monoterapia
Liraglutyd 1,2 mg	251	8,18	-0,84*	42,81; 58,33	92,1	-2,05**
Liraglutyd 1,8 mg	246	8,19	-1,14**	50,91; 62,03	92,6	-2,45**
Glimepiryd 8mg/dobę	248	8,23	-0,51	27,81; 30,83	93,3	1,12
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	240	8,3	-0,97†	35,31; 52,82	88,5	-2,58**
Liraglutyd 1,8 mg	242	8,4	-1,00†	42,41; 66,32	88,0	-2,79**
Placebo	121	8,4	0,09	10,81; 22,52	91,0	-1,51
Glimepiryd 4mg/dobę	242	8,4	-0,98	36,31; 56,02	89,0	0,95
Leczenie skojarzone z glimepirydem (4 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	228	8,5	-1,08**	34,51; 57,42	80,0	0,32**
Liraglutyd 1,8 mg	234	8,5	-1,13**	41,61; 55,92	83,0	-0,23**
Placebo	114	8,4	0,23	7,51; 11,82	81,9	-0,10
Rozyglitazon 4 mg/dobę	231	8,4	-0,44	21,91; 36,12	80,6	2,11

Samodzielny pomiar stężenia glukozy na czczo	Zwiększenie dawki insuliny glargine (IU)
≤ 5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) cel	bez dostosowywania
> 5,5 i < 6,7 mmol/l (>100 i <120 mg/dl)	0 – 2 IUa
≥ 6,7 mmol/l (≥120 mg/dl)	2 IU

Placebo 4672	4587	4473	4352	4237	4123	4010	3914	1543	407
Victoza 4668	4593	4496	4400	4280	4172	4072	3982	1562	424

Współczynnik	Victoza N	Placebo N
ryzyka (95% CI)	(%)	(%)
	4668	4672
	(100)	(100)
0,87	608	694
(0,78-0,97)	(13,0)	(14,9)
0,78	219	278
(0,66-0,93)	(4,7)	(6,0)
0.89	159	177
(0,72-1,11)	(3,4)	(3,8)
0,88	281	317
(0,75-1,03)	(6,0)	(6,8)
0,88	948	1062
(0,81-0,96)	(20,3)	(22,7)
0,98	122	124
(0,76-1,26)	(2,6)	(2,7)
0,91	405	441
(0,80-1,04)	(8,7)	(9,4)
0,87	218	248
(0,73-1,05)	(4,7)	(5,3)
0,85	381	447
(0,74-0,97)	(8,2)	(9,6)
0,95	162	169
(0,77-1,18)	(3,5)	(3,6)

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunolo- gicznego			nadwrażli-wośćc	reakcja ana- filaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia podczas stosowaniaz insuliną lub pochodną sulfonylo- mocznikaa	hipoglikemia podczas stosowaniaz innymi doustnymi lekami przeciwcu- krzycowymia zmniejszenieapetytu
Zaburzeniaoka		powikłania wynikające z retinopatiicukrzycowejb
Zaburzeniaserca			przyspiesze-nie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności biegunka	wymioty ból brzucha wzdęcie brzuchazaparcie dyspepsja	odbijanie się opóźnione opróżnianie żołądka	ostre zapalenie trzustki	niedrożnośćjelitd

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	175	175	178
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,4	−0,3

	Semaglutyd14 mg	Empagliflozyna25 mg
Populacja objęta analizą (N)	411	410
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,1	8,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,6; −0,3]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	67§	40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,5	9,7
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−2,0
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	0,0 [−0,2; 0,3]	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,9	91,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,7
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,1 [−0,7; 0,5]	–
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,5; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	66§	43
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,6

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	465	465	467
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,4	8,3	8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,0	−1,3	−0,8
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,4; −0,1]*	−0,5 [−0,6; −0,4]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0%	44§	56§	32
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,4	9,3	9,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,7	−0,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,6; 0,0]§	−0,8 [−1,1; −0,5]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,3	91,2	90,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,2	−3,1	−0,6
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,1]*	−2,5 [−3,0; −2,0]*	–
Tydzień 78
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,8	−1,1	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	−0,4 [−0,6; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	39§	45§	29
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,7	−3,2	−1,0
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,7 [−2,3; −1,0]§	−2,1 [−2,8; −1,5]§	–

	Semaglutyd zmienna dawka	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	253	251
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,3	8,3
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%1	58*	25
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	88,9	88,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,6	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,9 [−2,6; −1,2]*	–

	Semaglutyd14 mg2(Biorównoważnośćz 9 mg)	Semaglutyd25 mg	Semaglutyd 50 mg
Populacja objęta analizą (N)	536	535	535
Tydzień 52
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,9	9,0	8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-1,5	-1,8	-2,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-0,27 [-0,42; -0,12]*	-0,53 [-0,68: –
14 mg1 [95% CI]		0,38]*
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0%	39,0§	50,5§	63,0§
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c ≤ 6,5%	25,8§	39,6§	51,2§
Stężenie glukozy w osoczu na czczo(mmol/l)
Wartość wyjściowa	10,8	11,0	10,8
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-2,3	-2,8	-3,2
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-0,46 [-0,79; -0,13]§	-0,82 [-1,15; –
14 mg1 [95% CI]		0,49]§
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	96,4	96,6	96,1
Zmiana w stosunku do wartościwyjściowej1	-4,4	-6,7	-8,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-2,32 [-3,11: -1,53]*	-3,63 [-4,42; –
14 mg1 [95% CI]		2,84]*

Współczynnik ryzyka (95% CI)	RybelsusN (%)	Placebo N (%)
	1591	1592
	(100)	(100)
0,79	61	76

Składowe MACE	(0,57–1,11)	(3,8)	(4,8)
Zgon z przyczyn sercowo-	0,49	15	30
naczyniowych	(0,27–0,92)	(0,9)	(1,9)

0,74	12	16
(0,35–1,57)	(0,8)	(1,0)
1,18	37	31
(0,73–1,90)	(2,3)	(1,9)
0,51	23	45
(0,31–0,84)	(1,4)	(2,8)

Dawka	Jedna okrągłatabletka		Jedna owalna tabletka
Dawka początkowa	1,5 mg	jednakowa skuteczność z	3 mg
Dawki podtrzymujące	4 mg	jednakowaskuteczność z	7 mg
9 mg	jednakowa skuteczność z	14 mg

Substancjeczynne

Schorzenia

Poradniki

Zapytaj farmaceutę

Kalkulatory

Interakcje

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Dulaglutyd – stosowanie u dzieci

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności?

Zakres stosowania dulaglutydu u dzieci

Dawkowanie dulaglutydu u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu u dzieci

Podsumowanie: Dulaglutyd u dzieci z cukrzycą typu 2 – najważniejsze informacje

Pytania i odpowiedzi

Od jakiego wieku można stosować dulaglutyd u dzieci?

Czy dulaglutyd można stosować u dzieci z cukrzycą typu 1?

Jakie są przeciwwskazania do stosowania dulaglutydu u dzieci?

Jakie działania niepożądane mogą wystąpić u dzieci przy stosowaniu dulaglutydu?

Najczęstsze działania niepożądane u dzieci

Dulaglutyd – przeciwwskazania szczególne u dzieci

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWskazania do stosowania

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlInterakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlDziałania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlPrzedawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 mlWłaściwości farmakodynamiczne

Substancje
czynne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Interakcje

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Przedawkowanie

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml
Właściwości farmakodynamiczne