Menu

Dapagliflozyna – stosowanie w ciąży

Dapagliflozyna jest nowoczesną substancją stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz w niektórych schorzeniach serca i nerek. Kobiety w ciąży i karmiące piersią powinny jednak zachować szczególną ostrożność przy jej stosowaniu. Wytyczne dotyczące bezpieczeństwa dapagliflozyny w tych okresach wynikają z badań klinicznych oraz obserwacji potencjalnego wpływu na rozwijające się dziecko. Poznaj, jak wygląda kwestia bezpieczeństwa dapagliflozyny w ciąży i podczas laktacji oraz jakie zalecenia płyną z aktualnych charakterystyk produktu leczniczego.

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga ostrożności?

Okres ciąży i karmienia piersią to wyjątkowy czas, kiedy kobieta dba nie tylko o swoje zdrowie, ale także o rozwijające się dziecko. Wiele leków, w tym także dapagliflozyna, może przenikać przez łożysko lub do mleka matki, dlatego ich stosowanie powinno być zawsze bardzo dobrze przemyślane. Wszelkie decyzje dotyczące przyjmowania leków w tym okresie należy podejmować po konsultacji z lekarzem, który oceni potencjalne korzyści i zagrożenia dla matki i dziecka¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹².

Bezpieczeństwo stosowania dapagliflozyny w ciąży

Dapagliflozyna nie powinna być stosowana przez kobiety w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze. Wynika to z badań na zwierzętach, które wykazały toksyczny wpływ dapagliflozyny na rozwijające się nerki u potomstwa w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi¹²⁶⁷³⁴⁵⁸⁹¹⁰¹¹¹². W przypadku zajścia w ciążę podczas terapii dapagliflozyną, leczenie powinno zostać przerwane²⁶⁷¹¹¹².

Warto podkreślić, że nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa dapagliflozyny u kobiet w ciąży, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych z udziałem ludzi. Zaleca się, aby kobiety planujące ciążę lub będące w ciąży nie stosowały dapagliflozyny¹³⁴⁵⁸⁹¹⁰. W przypadku leczenia cukrzycy w tym okresie lekarze często rozważają inne opcje terapeutyczne, które są lepiej poznane i bezpieczniejsze dla rozwijającego się dziecka¹³⁴⁵⁹¹⁰.

Dapagliflozyna jest przeciwwskazana w drugim i trzecim trymestrze ciąży¹²³⁶⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹².
Brak jest badań potwierdzających bezpieczeństwo stosowania dapagliflozyny w pierwszym trymestrze ciąży²⁶⁷¹¹¹².
W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozwijające się nerki płodu¹²³⁶⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹².
W przypadku zajścia w ciążę podczas terapii dapagliflozyną należy natychmiast przerwać jej stosowanie²⁶⁷¹¹¹².

Ważne dla kobiet w ciąży:

Dapagliflozyna nie powinna być stosowana w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, z powodu potencjalnego ryzyka dla rozwijających się nerek płodu.
W razie potwierdzenia ciąży podczas leczenia dapagliflozyną, lek należy natychmiast odstawić.
Nie ma badań klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania dapagliflozyny u ciężarnych kobiet.
W razie potrzeby leczenia cukrzycy w ciąży, lekarz rozważy inne, lepiej poznane metody terapii.

Stosowanie dapagliflozyny podczas karmienia piersią

Nie wiadomo, czy dapagliflozyna przenika do mleka kobiecego, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań u ludzi. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity pojawiają się w mleku i mogą mieć niekorzystny wpływ na karmione potomstwo, związany z działaniem leku¹³²¹⁴¹⁵¹⁶⁶⁷¹⁷¹⁸¹⁹¹¹¹².

Ze względu na brak wiedzy o bezpieczeństwie oraz potencjalne ryzyko dla noworodka lub dziecka karmionego piersią, nie zaleca się stosowania dapagliflozyny w okresie laktacji. Nawet jeśli stężenie leku w mleku matki byłoby niskie, nie można wykluczyć wpływu na zdrowie dziecka¹³²¹⁴¹⁵¹⁶⁶⁷¹⁷¹⁸¹⁹¹¹¹².

Nie należy stosować dapagliflozyny podczas karmienia piersią¹³²¹⁴¹⁵¹⁶⁶⁷¹⁷¹⁸¹⁹¹¹¹².
Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.
Badania na zwierzętach potwierdzają przenikanie dapagliflozyny do mleka i jej wpływ na potomstwo.

Co warto wiedzieć o dapagliflozynie podczas karmienia piersią?

Nie należy stosować dapagliflozyny podczas laktacji, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego.
Badania na zwierzętach wykazały, że lek i jego metabolity pojawiają się w mleku i mogą niekorzystnie wpływać na rozwijające się dziecko.
Metformina, która często występuje w lekach złożonych z dapagliflozyną, przenika do mleka w niewielkich ilościach, ale także nie jest zalecana podczas karmienia piersią w tych połączeniach.
Ryzyko dla noworodka lub niemowlęcia nie jest wykluczone, dlatego zaleca się przerwanie karmienia piersią lub zastosowanie innego leczenia.

Czy dapagliflozyna wpływa na płodność?

Dostępne dane nie wskazują na wpływ dapagliflozyny na płodność u ludzi, ponieważ nie prowadzono takich badań. W badaniach na szczurach nie stwierdzono niekorzystnego działania dapagliflozyny na zdolność do rozmnażania się, niezależnie od stosowanej dawki¹³²⁰²¹²²¹⁸¹⁹²³²⁴.

Tabela bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny w ciąży i podczas karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża – I trymestr	Nie zaleca się	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa; stosowanie wyłącznie, jeśli korzyść przewyższa ryzyko
Ciąża – II i III trymestr	Nie	Ryzyko toksycznego wpływu na nerki płodu potwierdzone w badaniach na zwierzętach
Karmienie piersią	Nie	Brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego; potwierdzone przenikanie do mleka zwierząt; ryzyko dla dziecka

Dapagliflozyna – zalecenia dla kobiet w ciąży i karmiących piersią

Podsumowując, dapagliflozyna nie powinna być stosowana przez kobiety w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, z powodu ryzyka niekorzystnego wpływu na rozwój nerek u płodu. W przypadku karmienia piersią nie zaleca się jej stosowania, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Jeśli podczas leczenia dapagliflozyną kobieta zajdzie w ciążę lub karmi piersią, powinna natychmiast skonsultować się z lekarzem, który podejmie decyzję o dalszym postępowaniu¹²⁶⁷¹¹¹².

Pytania i odpowiedzi

Czy dapagliflozyna jest bezpieczna w ciąży?

Nie, nie zaleca się stosowania dapagliflozyny w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze z powodu ryzyka dla rozwijających się nerek płodu¹²⁶.

Czy można stosować dapagliflozynę podczas karmienia piersią?

Nie, nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka¹³²⁶.

Co zrobić, jeśli zaszłam w ciążę podczas leczenia dapagliflozyną?

Leczenie dapagliflozyną należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem²⁶.

Czy dapagliflozyna przenika do mleka matki?

Nie wiadomo, czy dapagliflozyna przenika do mleka kobiecego, ale badania na zwierzętach potwierdzają jej obecność w mleku¹³².

Czy dapagliflozyna wpływa na płodność?

Nie stwierdzono wpływu dapagliflozyny na płodność u zwierząt; u ludzi brak badań w tym zakresie¹³²⁰.

Dapagliflozyna w lekach złożonych – szczególna ostrożność

W wielu preparatach dapagliflozyna występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, najczęściej z metforminą. W przypadku leków złożonych zalecenia dotyczące bezpieczeństwa w ciąży i podczas laktacji odnoszą się do wszystkich składników. Zarówno dapagliflozyna, jak i metformina nie są zalecane do stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią w ramach leczenia cukrzycy typu 2, mimo że metformina wykazuje nieco lepszy profil bezpieczeństwa w badaniach na zwierzętach¹³⁴⁵⁹¹⁰.

Wpływ dapagliflozyny na rozwój dziecka – co wykazano w badaniach na zwierzętach?

Badania na szczurach wykazały, że dapagliflozyna może negatywnie wpływać na rozwijające się nerki u potomstwa, jeśli matka przyjmowała lek w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi. W związku z tym, nawet jeśli lek wydaje się skuteczny u dorosłych, nie można wykluczyć poważnych konsekwencji dla rozwijającego się płodu¹²⁶⁷¹¹¹².

Czy dapagliflozyna wpływa na płodność?

W badaniach na zwierzętach nie wykazano negatywnego wpływu dapagliflozyny na płodność samców i samic szczurów. U ludzi nie prowadzono jednak badań w tym zakresie, dlatego nie można w pełni ocenić bezpieczeństwa pod tym kątem¹³²⁰²¹²²¹⁸¹⁹²³²⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dapagliflozyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, niewydolności serca oraz przewlekłej choroby nerek. Jej dawkowanie zależy od wieku pacjenta, funkcji nerek, wątroby oraz innych przyjmowanych leków. Lek dostępny jest samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami, najczęściej z metforminą, a jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Zapoznaj się z poniższym opisem, aby dowiedzieć się, jak prawidłowo przyjmować dapagliflozynę i jakie są zalecane dawki dla różnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Dapagliflozyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek. Chociaż większość pacjentów dobrze ją toleruje, u niektórych osób mogą pojawić się działania niepożądane – najczęściej dotyczą one układu moczowo-płciowego. Warto wiedzieć, jakie objawy mogą się pojawić i kiedy warto zwrócić na nie szczególną uwagę, aby bezpiecznie korzystać z leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Dapagliflozyna to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu cukrzycy typu 2, przewlekłej choroby nerek i niewydolności serca. Jej mechanizm działania opiera się na wspieraniu wydalania nadmiaru glukozy przez nerki, co przekłada się na skuteczną kontrolę poziomu cukru we krwi. Działanie dapagliflozyny jest niezależne od insuliny, co stanowi istotną zaletę dla pacjentów z insulinoopornością. Oprócz obniżania poziomu glukozy, lek ten wykazuje korzystny wpływ na masę ciała, ciśnienie krwi oraz funkcjonowanie serca i nerek.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Dapagliflozyna, empagliflozyna i kanagliflozyna należą do nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych, które nie tylko obniżają poziom cukru we krwi, ale również wykazują korzystne działanie na serce i nerki. Choć są do siebie bardzo podobne, różnią się nieco w zakresie wskazań, bezpieczeństwa i możliwości stosowania u różnych pacjentów. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice pomiędzy tymi substancjami, które mogą mieć znaczenie dla osób z cukrzycą typu 2 oraz innymi schorzeniami współistniejącymi.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Dapagliflozyna jest nowoczesną substancją stosowaną głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, przewlekłej choroby nerek oraz niewydolności serca. Jej bezpieczeństwo stosowania zależy od wielu czynników, takich jak stan nerek i wątroby, wiek pacjenta czy stosowanie innych leków. Właściwe stosowanie dapagliflozyny oraz świadomość potencjalnych działań niepożądanych pozwala ograniczyć ryzyko powikłań i korzystać z jej zalet terapeutycznych.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Dapagliflozyna to lek z grupy inhibitorów SGLT2, szeroko stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, przewlekłej choroby nerek i niewydolności serca. Pomaga obniżać poziom cukru we krwi, ale jego stosowanie wiąże się z określonymi przeciwwskazaniami. W zależności od postaci leku i obecności innych substancji czynnych (np. metforminy), przeciwwskazania mogą się różnić. Poznaj najważniejsze sytuacje, w których nie powinno się stosować dapagliflozyny, a także te, w których wymagana jest szczególna ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Dapagliflozyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która może być przepisywana także dzieciom powyżej 10. roku życia. Jej zastosowanie u pacjentów pediatrycznych wymaga jednak szczególnej ostrożności, a bezpieczeństwo oraz dawkowanie różnią się w zależności od wieku dziecka i postaci leku. Przedstawiamy najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny u dzieci, w tym wskazania, zasady dawkowania oraz ograniczenia wynikające z badań klinicznych i przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Dapagliflozyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz innych schorzeń, która zazwyczaj nie wpływa w istotny sposób na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w niektórych sytuacjach, zwłaszcza w połączeniu z innymi lekami, mogą pojawić się objawy takie jak hipoglikemia czy zawroty głowy. Poznaj szczegółowe informacje o bezpieczeństwie stosowania dapagliflozyny w kontekście prowadzenia samochodu i pracy z maszynami.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Dapagliflozyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, przewlekłej niewydolności serca oraz przewlekłej choroby nerek. Jej skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 10. roku życia. Lek ten często jest stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także w skojarzeniu z metforminą lub innymi substancjami czynnymi, co pozwala na indywidualne dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta. Dapagliflozyna wpływa korzystnie nie tylko na poziom cukru we krwi, ale również na serce i nerki, zmniejszając ryzyko poważnych powikłań i poprawiając komfort życia wielu osób.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Dapagliflozyna to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 oraz innych schorzeń, która działa poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem. Przedawkowanie tej substancji rzadko prowadzi do poważnych powikłań, jednak warto wiedzieć, jakie mogą być jego skutki oraz jak wygląda postępowanie w takiej sytuacji. Poznaj objawy, które mogą się pojawić po przyjęciu zbyt dużej dawki dapagliflozyny oraz dowiedz się, jak przebiega leczenie przedawkowania i kiedy konieczna jest hospitalizacja.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Xigduo i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Xigduo i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować Xigduo u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania ”Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Xigduo i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xigduo przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Xigduo. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Xigduo lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Xigduo nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Xigduo jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Xigduo. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Układyi narządy Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12 niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie** cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit objawy żołądkowo- jelitoweh,§ zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypkal pokrzywka§ rumień§ świąd§

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi**zmniejszenie masy ciała**

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem § (patrz niżej)., b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
h Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. i Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. j Patrz punkt 4.4 k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. l Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny. Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% uczestników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo. § W przypadku metforminy działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapaglifloziny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE, liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Xigduo łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment ) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest > 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy. Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:  poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach;  poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejsze stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sitagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo (fasting plasma glucose-FPG), w porównaniu z kontrolą. Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, wykazano, że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstośc występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% oraz ≤ 10%).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbA1c względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki po 52 tygodniach (LOCFa) badania klinicznego z kontrolą względem czynnego komparatora, służącego porównaniu dapagliflozyny z glipizydem, stosowanych jako leczenie uzupełniające terapii metforminą

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 7,69 7,74
Zmiany względem wartości -0,52 -0,52
początkowychc
Różnica względem zestawu 0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 88,44 87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc -3,22 1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru). b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych. d Równoważność względem zestawu glipizyd + metformina. * Wartości p < 0,0001. Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabela 4). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sitagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m./dobę oraz 18,3 j.m./dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sitagliptyną

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy na dobę Placebo dwa razy na dobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia) 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
Zmiana względem wartościpoczątkowychd -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
Różnica względem placebod(95% CI) -0,54*(-0,74, -0,34) -0,35*(-0,52, -0,18) -0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)osiągający: HbA1c < 7%

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy nadobę Placebo dwa razy nadobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
Wartość skorygowanawzględem wartości początkowych 40,6** 25,9 38,2** (N=90) 21,4 (N=87)
Masa ciała (kg) Wartości początkowe (średnia)Zmiana względem wartości początkowychd Różnica względem placebod(95% CI) 86,28-2,86-1,97*(-2,63, -1,31) 87,74-0,89 93,62-2,74-1,88***(-2,52, -1,24) 88,82-0,86 93,95-2,35-1,87*(-2,61, -1,13) 94,17-0,47

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę. 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę. a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód. b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo. c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego. d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych. * wartości p < 0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. **wartości p < 0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p < 0,0001). Tabela 5.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sulfonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo N a 108 108 HbA1c (%) b Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 8,08 -0,86 −0,69 * (−0,89, −0,49) 8,24 -0,17 Wartość skorygowana względem wartości początkowych Masa ciała (kg) 31,8 * 11,1 Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) 88,57 -2,65 -2,07 * (-2,79, -1,35) 90,07 -0,58 1. Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. * Wartość p < 0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne). Tabela 6. Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 94,63 94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc -1,67 0,02
Różnica względem placeboc -1,68*
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -1,16-6,23* 5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których (-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej
10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, o ile było konieczne) przeniesiony naprzód. b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresu podwójnie zaślepionego leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy. *wartości p < 0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. **wartości p < 0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem insuliny krótkodziałającej, pośredniej oraz podstawowej) były dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki zmniejszające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1236 pacjentów poprzednio niestosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Dapagliflozyna 10 mg + Dapagliflozyna 10 mg Metformina

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr metformina
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem -1,98−0,53* -1,45 -1,44
dapagliflozynyc (−0,74, −0,32)
(95% CI)Różnica względem metforminyc −0,54* −0,01
(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia) Parametr Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N 228 230 227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyjściowych a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem
wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a -1,33*(-2,12, -0,55) -2,00*(-2,79, -1,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
pojedynczą substancją aktywną (95% CI) HbA1c < 7% wyjściowych a pojedynczą substancją aktywną (95% CI) QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p < 0.001, ** p < 0.01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach. Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sitagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sitagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg. Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała w porównaniu z glipizydem o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 uczestnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang. dual energy X-ray absorptiometry – DXA) w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥ 9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej. c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001. Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo- naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjentolat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentolat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjentolat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjentolat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjentolat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentolat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjentolat, (p=0,01).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xigduo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt złożony Xigduo w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz chlorowodorku metforminy w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 μg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie dapagliflozyny oraz metforminy łącznie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Xigduo. Dapagliflozyna Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥ 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczurzycy-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój osobniczy nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa typu A Otoczka tabletki Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga stosowania żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkość opakowań 14, 28, 56 oraz 60 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji 60 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 196 (2 paczki po 98) tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Forxiga 5 mg tabletki powlekane Forxiga 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Forxiga 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Forxiga 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45 ml/min.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek GFR < 60 ml/min u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensją w wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetes ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć w wywiadzie czynniki predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej (DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2 u tych pacjentów.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Dapagliflozyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Forxiga i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewlekła choroba nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną. Zwiększony hematokryt Podczas stosowania dapagliflozyny obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8). Pacjentów ze zwiększoną wartością hematokrytu należy obserwować i badać czy nie występuje u nich choroba hematologiczna. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Badanie moczu Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, ze względu na mechanizm działania tego leku.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę, pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Populacja pediatryczna Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Forxiga nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Przewlekła choroba nerek W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo a i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Układy i narządy Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*, b, c zakażeniaukładu moczowego*,b,d zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,i
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)b niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie** cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycytypu 2)b,i,k
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia**

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

suchość w ustach**
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypkaj obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych dysuria wielomocz*,f nykturia** cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy**świąd narządów płciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiah zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronę glikemiczną. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. d Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
e Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej. h Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. i Patrz punkt 4.4. j Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych. U 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, a w grupie otrzymującej placebo nie było takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER, zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 31 (1,0%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis, DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej z grup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 37 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 13 (0,4%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie otrzymującej placebo było 9 (0,3%) takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -0,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych: -4,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -3,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła – 7,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo. Dzieci Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu obserowowanego w badaniach z udziałem dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanem klinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01 Mechanizm działania Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach. Rezultat działania farmakodynamicznego U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Forxiga w odniesieniu do glikemii brało udział 7056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2; 4737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosił od 1,4 do 16,9 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane. 51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI) wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek. Kontrola glikemiczna Monoterapia Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Forxiga w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2). W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do 102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowych odpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo). Tabela 2 Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia
Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 70 75
Wartości wyjściowe (mediana) HbA1c (%) 8,01 7,79
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,89 -0,23
Odchylenia ze stosowania placebo lub metforminy samejc(95% CI) -0,66*(-0,96, -0,36)
Ochotnicy (%) osiągający:HbA1c < 7% 50,8§ 31,6
Skorygowany dla wartości wyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19
Odchylenia ze stosowania metforminy samejc (95% CI) -0,97(-2,20, -0,25)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo § nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktów końcowych. Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badania o 52 i 104 tygodnie), stosowanie produktu leczniczego Forxiga oceniano jako terapię dodaną do leczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapii metforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia, w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 3). W 104 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dla dapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208 tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetka ochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynę i 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Wyniki w 52 tygodniu (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,52 -0,52

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc 0,00d
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,22 1,44
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem oceny skuteczności po rozpoczęciu leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych d równoważność do glipizydu + metformina *wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznie znaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001; Tabela 4, 5 oraz 6). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w 2 badaniach dotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia (insulina).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średnia skorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo wynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02% skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo). W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniego odchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawka insuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielki wzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowa dawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupie przyjmującej placebo. Tabela 4. Wyniki 24 tygodniowych (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą lub bez niej)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Metformina1 DPP-4 inhibitor (sitagliptyna2)± metformina1
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,92 8,11 7,90 7,97
Zmiany od wartościwyjściowychc -0,84 -0,30 -0,45 0,04
Różnica względem stosowania placeboc -0,54* -0,48*
(95% CI) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 40,6** 25,9
Skorygowany dla wartościwyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 86,28 87,74 91,02 89,23
Zmiany od wartościwyjściowychc -2,86 -0,89 -2,14 -0,26
Różnica względem stosowania placeboc -1,97* -1,89*
(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę; 2 sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy Tabela 5. Wyniki 24 tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lub metforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Pochodna sulfonylomocznika (glimepiryd1) Pochodna sulfonylomocznika +metformina2
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Na 151 145 108 108
HbA1c (%)b
Wartość wyjściowa 8,07 8,15 8,08 8,24
(średnia)
Zmiana względem -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
wartości wyjściowejc
Różnica względem -0,68* -0,69*
placeboc
(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49)
Odsetek ochotników osiągających:HbA1c < 7% (LOCF)dSkorygowany względem wartościwyjściowej 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Masa ciała (kg)
(LOCF)d
Wartość wyjściowa 80,56 80,94 88,57 90,07
(średnia)
Zmiana względem -2,26 -0,72 -2,65 -0,58
wartości wyjściowejc
Różnica względem -1,54* -2,07*
placeboc
(95% CI) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35)
1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym.bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej)cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartości wyjściowychdLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward)eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych*p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2 Placebo + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2
Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychc -0,90 -0,30
Różnica względem stosowaniaplaceboc -0,60*
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,67 0,02
Różnica względem stosowania placeboc -1,68*
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dzienna dawka insuliny (IU)1
Wartości wyjściowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,16 5,08
Różnica względem stosowaniaplaceboc -6,23*
(95% CI) (-8,84, -3,63)
Ochotnicy, u których średnia dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawki insuliny, jeśli konieczne) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnych leków obniżających stężenie glukozy *wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy 1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolone tylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG. 2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg+metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina
Parametr
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44
wyjściowychc
Różnica względem −0,53*
dapagliflozynyc
(95% CI) (−0,74, −0,32)
Różnica względem −0,54* −0,01
metforminyc
(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)
aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzódbWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych*wartość p <0,0001.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg QD+eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mgQW Dapagliflozyna 10 mg QD+placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+placebo QD
Parametr
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe(średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartościwyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym(95% CI) -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)
Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartościwyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym(95% CI) -1,33*(-2,12, -0,55) -2,00*(-2,79, -1,20)
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufnościa Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.*p < 0.001, **p < 0.01.Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnymprzerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu, metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Efekt taki wystąpił już w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt taki utrzymywał się do 48 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążenia glukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywało się w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg. W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14 i -2,88 kg mc. Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno (Tabela 8). W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA (dual energy X-ray absorptiometry), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niż w przypadku tkanki chudej lub utraty płynów. Stosowanie leku Forxiga w połączeniu z metforminą powodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartości wyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozynaa 10 mg Placeboa
Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb -0,37 -0,03
Różnica względem placebob (95% CI) -0,34* (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc -3,42 -2,02
Różnica w zmianie procentowej względem placeboc(95% CI) -1,43*(-2,15, -0,69)
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowejc Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej* p<0,001

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9% W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczenia w monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak rownież w leczeniu skojarzonym z metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dla dapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo). Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events- MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate- eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Badanie DAPA-HF: Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%) Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy funkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celu określenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18 miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni. W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II według NYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków to niedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a 8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów w wywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowano jako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania, jak i podczas randomizacji.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczono ACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96% pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% – antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% – lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepiony implant (z funkcją defibrylacji). Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 w chwili włączenia. Średnia wartość eGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m 2 , u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60ml/min/1,73 m 2 , a u 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m 2 . Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (Rycina 3). Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu. Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnie przyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizyt z powodu niewydolności serca. Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi. Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupie placebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR = 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek (eGFR), wiek, płeć i region. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitego wyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (ang.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia, obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przy czym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia. Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyść względem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o co najmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5 punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyści obserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczych punktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10). Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych: Dapagliflozyn a10 mgna=2086 Placebo na=2062
Poprawa n (%) z poprawąb n (%) z poprawąb Iloraz szansc (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14(1,06; 1,22) 0,0002
≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13(1,05; 1,22) 0,0018
≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10(1,01; 1,19) 0,0300
Pogorszenie n (%) z pogorszeniemd n (%) z pogorszenie md Iloraz szanse (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84(0,78; 0,89) <0,0001
≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85(0,79; 0,92) <0,0001
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy.b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy.c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem.e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.f Wartości p są wartościami nominalnymi.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone, utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ich występowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo. Badanie DELIVER: Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40% Badanie DELIVER (ang. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (grupa II-IV według NYHA) i LVEF >40% oraz dowodami na występowanie choroby serca związanej z nieprawidłowościami budowy serca, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z grupy 6 263 pacjentów 3 131 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 132 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia placebo; wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 28 miesięcy. Do badania włączono 654 (10%) pacjentów z podostrą niewydolnością serca (definiowaną jako randomizacja podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni od wypisania ze szpitala). Średni wiek populacji badanej wynosił 72 lata, a 56% tej populacji stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 75% pacjentów zaliczono do grupy II według NYHA, 24% pacjentów – do grupy III, a 0,3% pacjentów – do grupy IV. Mediana LVEF wyniosła 54%, u 34% pacjentów LVEF wynosiła ≤ 49%, u 36% pacjentów LVEF mieściła się w zakresie 50-59%, a u 30% pacjentów LVEF wynosiła ≥ 60%. W każdej grupie terapeutycznej, u 45% pacjentów w wywiadzie stwierdzono cukrzycę typu 2.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie stosowane w punkcie początkowym obejmowało ACEi/ARB/ARNI (77%), leki beta-adrenolityczne (83%), leki moczopędne (98%) i MRA (43%). Średnia wartość eGFR wyniosła 61 ml/min/1,73 m 2 , u 49% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 23% pacjentów eGFR wyniosła < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 3% pacjentów – wartość eGFR wyniosła < 30 ml/min/1,73 m 2 . Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się przez cały czas trwania badania (Rycina 5). Rycina 5.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniem (%) Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Liczba miesięcy od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo: Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6). Rycina 6. Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń dotyczących pojedynczych składowych jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń każdej składowej i nie sumuje się z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Częstość występowania zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, tutaj przedstawiony jako składowa pierwszorzędowego punktu końcowego, był także testowany w ramach formalnej kontroli błędu I rodzaju jako drugorzędowy punkt końcowy. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby zdarzeń niewydolności serca (definiowanych jako pierwsza i powtarzająca się hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych; w grupie leczonej dapagliflozyną było 815 takich zdarzeń, a w grupie otrzymującej placebo – 1 057 zdarzeń (stosunek częstości 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ terapeutyczny dapagliflozyny w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano w podgrupach pacjentów z LVEF ≤ 49%, 50- 59% i ≥ 60%. Wpływ leczenia był także spójny w innych kluczowych podgrupach wyodrębnionych np. ze względu na wiek, płeć, grupę według NYHA, stężenie NT-proBNP, występowanie podostrej niewydolności serca i występowanie cukrzycy typu 2. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Leczenie dapagliflozyną przyniosło statystycznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p < 0,0086). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z umiarkowanym (≥ 5 punktów) lub znacznym (≥ 14 punktów) pogorszeniem w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 29,1% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło umiarkowane pogorszenie (iloraz szans 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a u 13,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło znaczne pogorszenie (iloraz szans 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Odsetek pacjentów z małą lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub ze znaczną poprawą (≥ 17 punktów) nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi. Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER W zbiorczej analizie badań DAPA-HF i DELIVER, HR dla porównania dapagliflozyny z placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia był spójny w zakresie różnych wartości LVEF, bez osłabienia efektu przez LVEF. W określonej a priori analizie zbiorczej uczestników badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96]. P=0,0115). Oba badania przyczyniły się do tego efektu. Przewlekła choroba nerek Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, na częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartości eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFR utrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m 2 , przewlekła dializoterapia lub otrzymanie przeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzono obserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 podczas badania i leczenie mogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy. Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m 2 , a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 14,5% pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m 2 . U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów było leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczących skuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawie wykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia był ewidentnie widoczny po 4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 7).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 8). Rycina 8: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, w połączeniu dla obu grup. Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych, przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,72) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region. Dzieci Cukrzyca typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 24 lat z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny, a 33 do grupy placebo jako dodatek do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny. W momencie randomizacji 74% pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) od wartości wyjściowej do 24. tygodnia w stosunku do placebo. W grupie wiekowej poniżej 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,59% (95% CI -1,66, 0,48) względem placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie wiekowej powyżej 18 lat średnia zmiana HbA1c wyniosła -1,52% w grupie leczonej dapagliflozyną (n=9) i 0,17% w grupie leczonej placebo (n=6) w stosunku do wartości wyjściowej. Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do obserwowanych w populacji osób dorosłych leczonych dapagliflozyną. Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w przedłużonym 28- tygodniowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa. Niewydolność serca i przewlekla choroba nerek Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C max o 50% i wydłużenie T max o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też, produkt leczniczy Forxiga może być stosowany zarówno w trakcie jak i między posiłkami. Dystrybucja Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływ zmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetyki populacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i że nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jako klinicznie znaczące.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologii, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono, aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czas dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jest z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńską ekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Laktoza Krospowidon (E1202) Krzemu dwutlenek (E551) Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu Forxiga 5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji. Opakowanie zawierające 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Forxiga 5 mg tabletki powlekane Forxiga 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Forxiga 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Forxiga 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45 ml/min.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek GFR < 60 ml/min u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensją w wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetes ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć w wywiadzie czynniki predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej (DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2 u tych pacjentów.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Dapagliflozyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Forxiga i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewlekła choroba nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną. Zwiększony hematokryt Podczas stosowania dapagliflozyny obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8). Pacjentów ze zwiększoną wartością hematokrytu należy obserwować i badać czy nie występuje u nich choroba hematologiczna. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Badanie moczu Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, ze względu na mechanizm działania tego leku.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę, pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Populacja pediatryczna Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Forxiga nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Przewlekła choroba nerek W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo a i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Układy i narządy Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*, b, c zakażeniaukładu moczowego*,b,d zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,i
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)b niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie** cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycytypu 2)b,i,k
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia**

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

suchość w ustach**
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypkaj obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych dysuria wielomocz*,f nykturia** cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy**świąd narządów płciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiah zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronę glikemiczną. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. d Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
e Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej. h Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. i Patrz punkt 4.4. j Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych. U 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, a w grupie otrzymującej placebo nie było takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER, zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 31 (1,0%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis, DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej z grup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 37 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 13 (0,4%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie otrzymującej placebo było 9 (0,3%) takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -0,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych: -4,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -3,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła – 7,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo. Dzieci Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu obserowowanego w badaniach z udziałem dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanem klinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01 Mechanizm działania Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach. Rezultat działania farmakodynamicznego U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Forxiga w odniesieniu do glikemii brało udział 7056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2; 4737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosił od 1,4 do 16,9 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane. 51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI) wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek. Kontrola glikemiczna Monoterapia Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Forxiga w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2). W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do 102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowych odpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo). Tabela 2 Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia
Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 70 75
Wartości wyjściowe (mediana) HbA1c (%) 8,01 7,79
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,89 -0,23
Odchylenia ze stosowania placebo lub metforminy samejc(95% CI) -0,66*(-0,96, -0,36)
Ochotnicy (%) osiągający:HbA1c < 7% 50,8§ 31,6
Skorygowany dla wartości wyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19
Odchylenia ze stosowania metforminy samejc (95% CI) -0,97(-2,20, -0,25)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo § nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktów końcowych. Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badania o 52 i 104 tygodnie), stosowanie produktu leczniczego Forxiga oceniano jako terapię dodaną do leczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapii metforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia, w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 3). W 104 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dla dapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208 tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetka ochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynę i 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Wyniki w 52 tygodniu (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,52 -0,52

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc 0,00d
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,22 1,44
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem oceny skuteczności po rozpoczęciu leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych d równoważność do glipizydu + metformina *wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznie znaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001; Tabela 4, 5 oraz 6). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w 2 badaniach dotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia (insulina).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średnia skorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo wynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02% skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo). W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniego odchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawka insuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielki wzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowa dawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupie przyjmującej placebo. Tabela 4. Wyniki 24 tygodniowych (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą lub bez niej)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Metformina1 DPP-4 inhibitor (sitagliptyna2)± metformina1
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,92 8,11 7,90 7,97
Zmiany od wartościwyjściowychc -0,84 -0,30 -0,45 0,04
Różnica względem stosowania placeboc -0,54* -0,48*
(95% CI) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 40,6** 25,9
Skorygowany dla wartościwyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 86,28 87,74 91,02 89,23
Zmiany od wartościwyjściowychc -2,86 -0,89 -2,14 -0,26
Różnica względem stosowania placeboc -1,97* -1,89*
(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę; 2 sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy Tabela 5. Wyniki 24 tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lub metforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Pochodna sulfonylomocznika (glimepiryd1) Pochodna sulfonylomocznika +metformina2
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Na 151 145 108 108
HbA1c (%)b
Wartość wyjściowa 8,07 8,15 8,08 8,24
(średnia)
Zmiana względem -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
wartości wyjściowejc
Różnica względem -0,68* -0,69*
placeboc
(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49)
Odsetek ochotników osiągających:HbA1c < 7% (LOCF)dSkorygowany względem wartościwyjściowej 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Masa ciała (kg)
(LOCF)d
Wartość wyjściowa 80,56 80,94 88,57 90,07
(średnia)
Zmiana względem -2,26 -0,72 -2,65 -0,58
wartości wyjściowejc
Różnica względem -1,54* -2,07*
placeboc
(95% CI) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35)
1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym.bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej)cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartości wyjściowychdLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward)eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych*p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2 Placebo + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2
Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychc -0,90 -0,30
Różnica względem stosowaniaplaceboc -0,60*
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,67 0,02
Różnica względem stosowania placeboc -1,68*
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dzienna dawka insuliny (IU)1
Wartości wyjściowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,16 5,08
Różnica względem stosowaniaplaceboc -6,23*
(95% CI) (-8,84, -3,63)
Ochotnicy, u których średnia dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawki insuliny, jeśli konieczne) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnych leków obniżających stężenie glukozy *wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy 1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolone tylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG. 2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg+metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina
Parametr
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44
wyjściowychc
Różnica względem −0,53*
dapagliflozynyc
(95% CI) (−0,74, −0,32)
Różnica względem −0,54* −0,01
metforminyc
(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)
aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzódbWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych*wartość p <0,0001.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg QD+eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mgQW Dapagliflozyna 10 mg QD+placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+placebo QD
Parametr
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe(średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartościwyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym(95% CI) -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)
Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartościwyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym(95% CI) -1,33*(-2,12, -0,55) -2,00*(-2,79, -1,20)
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufnościa Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.*p < 0.001, **p < 0.01.Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnymprzerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu, metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Efekt taki wystąpił już w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt taki utrzymywał się do 48 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążenia glukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywało się w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg. W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14 i -2,88 kg mc. Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno (Tabela 8). W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA (dual energy X-ray absorptiometry), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niż w przypadku tkanki chudej lub utraty płynów. Stosowanie leku Forxiga w połączeniu z metforminą powodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartości wyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozynaa 10 mg Placeboa
Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb -0,37 -0,03
Różnica względem placebob (95% CI) -0,34* (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc -3,42 -2,02
Różnica w zmianie procentowej względem placeboc(95% CI) -1,43*(-2,15, -0,69)
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowejc Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej* p<0,001

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9% W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczenia w monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak rownież w leczeniu skojarzonym z metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dla dapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo). Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events- MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate- eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Badanie DAPA-HF: Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%) Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy funkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celu określenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18 miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni. W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II według NYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków to niedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a 8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów w wywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowano jako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania, jak i podczas randomizacji.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczono ACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96% pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% – antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% – lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepiony implant (z funkcją defibrylacji). Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 w chwili włączenia. Średnia wartość eGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m 2 , u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60ml/min/1,73 m 2 , a u 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m 2 . Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (Rycina 3). Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu. Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnie przyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizyt z powodu niewydolności serca. Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi. Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupie placebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR = 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek (eGFR), wiek, płeć i region. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitego wyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (ang.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia, obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przy czym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia. Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyść względem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o co najmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5 punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyści obserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczych punktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10). Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych: Dapagliflozyn a10 mgna=2086 Placebo na=2062
Poprawa n (%) z poprawąb n (%) z poprawąb Iloraz szansc (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14(1,06; 1,22) 0,0002
≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13(1,05; 1,22) 0,0018
≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10(1,01; 1,19) 0,0300
Pogorszenie n (%) z pogorszeniemd n (%) z pogorszenie md Iloraz szanse (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84(0,78; 0,89) <0,0001
≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85(0,79; 0,92) <0,0001
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy.b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy.c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem.e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.f Wartości p są wartościami nominalnymi.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone, utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ich występowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo. Badanie DELIVER: Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40% Badanie DELIVER (ang. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (grupa II-IV według NYHA) i LVEF >40% oraz dowodami na występowanie choroby serca związanej z nieprawidłowościami budowy serca, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z grupy 6 263 pacjentów 3 131 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 132 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia placebo; wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 28 miesięcy. Do badania włączono 654 (10%) pacjentów z podostrą niewydolnością serca (definiowaną jako randomizacja podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni od wypisania ze szpitala). Średni wiek populacji badanej wynosił 72 lata, a 56% tej populacji stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 75% pacjentów zaliczono do grupy II według NYHA, 24% pacjentów – do grupy III, a 0,3% pacjentów – do grupy IV. Mediana LVEF wyniosła 54%, u 34% pacjentów LVEF wynosiła ≤ 49%, u 36% pacjentów LVEF mieściła się w zakresie 50-59%, a u 30% pacjentów LVEF wynosiła ≥ 60%. W każdej grupie terapeutycznej, u 45% pacjentów w wywiadzie stwierdzono cukrzycę typu 2.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie stosowane w punkcie początkowym obejmowało ACEi/ARB/ARNI (77%), leki beta-adrenolityczne (83%), leki moczopędne (98%) i MRA (43%). Średnia wartość eGFR wyniosła 61 ml/min/1,73 m 2 , u 49% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 23% pacjentów eGFR wyniosła < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 3% pacjentów – wartość eGFR wyniosła < 30 ml/min/1,73 m 2 . Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się przez cały czas trwania badania (Rycina 5). Rycina 5.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniem (%) Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Liczba miesięcy od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo: Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6). Rycina 6. Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń dotyczących pojedynczych składowych jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń każdej składowej i nie sumuje się z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Częstość występowania zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, tutaj przedstawiony jako składowa pierwszorzędowego punktu końcowego, był także testowany w ramach formalnej kontroli błędu I rodzaju jako drugorzędowy punkt końcowy. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby zdarzeń niewydolności serca (definiowanych jako pierwsza i powtarzająca się hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych; w grupie leczonej dapagliflozyną było 815 takich zdarzeń, a w grupie otrzymującej placebo – 1 057 zdarzeń (stosunek częstości 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ terapeutyczny dapagliflozyny w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano w podgrupach pacjentów z LVEF ≤ 49%, 50- 59% i ≥ 60%. Wpływ leczenia był także spójny w innych kluczowych podgrupach wyodrębnionych np. ze względu na wiek, płeć, grupę według NYHA, stężenie NT-proBNP, występowanie podostrej niewydolności serca i występowanie cukrzycy typu 2. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Leczenie dapagliflozyną przyniosło statystycznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p < 0,0086). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z umiarkowanym (≥ 5 punktów) lub znacznym (≥ 14 punktów) pogorszeniem w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 29,1% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło umiarkowane pogorszenie (iloraz szans 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a u 13,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło znaczne pogorszenie (iloraz szans 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Odsetek pacjentów z małą lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub ze znaczną poprawą (≥ 17 punktów) nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi. Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER W zbiorczej analizie badań DAPA-HF i DELIVER, HR dla porównania dapagliflozyny z placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia był spójny w zakresie różnych wartości LVEF, bez osłabienia efektu przez LVEF. W określonej a priori analizie zbiorczej uczestników badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96]. P=0,0115). Oba badania przyczyniły się do tego efektu. Przewlekła choroba nerek Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, na częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartości eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFR utrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m 2 , przewlekła dializoterapia lub otrzymanie przeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzono obserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 podczas badania i leczenie mogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy. Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m 2 , a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 14,5% pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m 2 . U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów było leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczących skuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawie wykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia był ewidentnie widoczny po 4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 7).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 8). Rycina 8: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, w połączeniu dla obu grup. Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych, przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,72) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region. Dzieci Cukrzyca typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 24 lat z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny, a 33 do grupy placebo jako dodatek do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny. W momencie randomizacji 74% pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) od wartości wyjściowej do 24. tygodnia w stosunku do placebo. W grupie wiekowej poniżej 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,59% (95% CI -1,66, 0,48) względem placebo.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie wiekowej powyżej 18 lat średnia zmiana HbA1c wyniosła -1,52% w grupie leczonej dapagliflozyną (n=9) i 0,17% w grupie leczonej placebo (n=6) w stosunku do wartości wyjściowej. Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do obserwowanych w populacji osób dorosłych leczonych dapagliflozyną. Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w przedłużonym 28- tygodniowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa. Niewydolność serca i przewlekla choroba nerek Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C max o 50% i wydłużenie T max o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też, produkt leczniczy Forxiga może być stosowany zarówno w trakcie jak i między posiłkami. Dystrybucja Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływ zmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetyki populacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i że nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jako klinicznie znaczące.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologii, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono, aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czas dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jest z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńską ekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Laktoza Krospowidon (E1202) Krzemu dwutlenek (E551) Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu Forxiga 5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji. Opakowanie zawierające 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Xigduo i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Xigduo i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować Xigduo u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania ”Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Xigduo i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xigduo przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Xigduo. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Xigduo lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Xigduo nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Xigduo jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Xigduo. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Układyi narządy Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12 niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie** cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit objawy żołądkowo- jelitoweh,§ zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypkal pokrzywka§ rumień§ świąd§

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi**zmniejszenie masy ciała**

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem § (patrz niżej)., b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
h Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. i Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. j Patrz punkt 4.4 k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. l Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny. Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% uczestników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo. § W przypadku metforminy działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapaglifloziny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE, liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Xigduo łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment ) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest > 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy. Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:  poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach;  poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejsze stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sitagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo (fasting plasma glucose-FPG), w porównaniu z kontrolą. Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, wykazano, że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstośc występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% oraz ≤ 10%).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbA1c względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki po 52 tygodniach (LOCFa) badania klinicznego z kontrolą względem czynnego komparatora, służącego porównaniu dapagliflozyny z glipizydem, stosowanych jako leczenie uzupełniające terapii metforminą

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 7,69 7,74
Zmiany względem wartości -0,52 -0,52
początkowychc
Różnica względem zestawu 0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 88,44 87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc -3,22 1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru). b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych. d Równoważność względem zestawu glipizyd + metformina. * Wartości p < 0,0001. Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabela 4). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sitagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m./dobę oraz 18,3 j.m./dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sitagliptyną

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy na dobę Placebo dwa razy na dobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia) 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
Zmiana względem wartościpoczątkowychd -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
Różnica względem placebod(95% CI) -0,54*(-0,74, -0,34) -0,35*(-0,52, -0,18) -0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)osiągający: HbA1c < 7%

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy nadobę Placebo dwa razy nadobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
Wartość skorygowanawzględem wartości początkowych 40,6** 25,9 38,2** (N=90) 21,4 (N=87)
Masa ciała (kg) Wartości początkowe (średnia)Zmiana względem wartości początkowychd Różnica względem placebod(95% CI) 86,28-2,86-1,97*(-2,63, -1,31) 87,74-0,89 93,62-2,74-1,88***(-2,52, -1,24) 88,82-0,86 93,95-2,35-1,87*(-2,61, -1,13) 94,17-0,47

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę. 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę. a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód. b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo. c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego. d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych. * wartości p < 0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. **wartości p < 0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p < 0,0001). Tabela 5.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sulfonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo N a 108 108 HbA1c (%) b Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 8,08 -0,86 −0,69 * (−0,89, −0,49) 8,24 -0,17 Wartość skorygowana względem wartości początkowych Masa ciała (kg) 31,8 * 11,1 Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) 88,57 -2,65 -2,07 * (-2,79, -1,35) 90,07 -0,58 1. Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. * Wartość p < 0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne). Tabela 6. Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 94,63 94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc -1,67 0,02
Różnica względem placeboc -1,68*
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -1,16-6,23* 5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których (-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej
10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, o ile było konieczne) przeniesiony naprzód. b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresu podwójnie zaślepionego leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy. *wartości p < 0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. **wartości p < 0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem insuliny krótkodziałającej, pośredniej oraz podstawowej) były dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki zmniejszające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1236 pacjentów poprzednio niestosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Dapagliflozyna 10 mg + Dapagliflozyna 10 mg Metformina

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr metformina
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem -1,98−0,53* -1,45 -1,44
dapagliflozynyc (−0,74, −0,32)
(95% CI)Różnica względem metforminyc −0,54* −0,01
(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia) Parametr Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N 228 230 227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyjściowych a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem
wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a -1,33*(-2,12, -0,55) -2,00*(-2,79, -1,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
pojedynczą substancją aktywną (95% CI) HbA1c < 7% wyjściowych a pojedynczą substancją aktywną (95% CI) QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p < 0.001, ** p < 0.01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach. Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sitagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sitagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg. Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała w porównaniu z glipizydem o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 uczestnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang. dual energy X-ray absorptiometry – DXA) w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥ 9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej. c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001. Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo- naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjentolat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentolat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjentolat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjentolat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjentolat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentolat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjentolat, (p=0,01).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xigduo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt złożony Xigduo w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz chlorowodorku metforminy w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 μg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie dapagliflozyny oraz metforminy łącznie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Xigduo. Dapagliflozyna Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥ 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczurzycy-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój osobniczy nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa typu A Otoczka tabletki Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga stosowania żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkość opakowań 14, 28, 56 oraz 60 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji 60 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 196 (2 paczki po 98) tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie. Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ebymect jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontrolii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Ebymect równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu Ebymect w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Ebymect powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. Jeśli zbliża się czas podania kolejnej dawki, ominiętą dawkę należy pominąć.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Ebymect o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3,000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2,000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1,000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Ebymect u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Ebymect należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Ebymect jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min;) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Ebymect i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz również „Kwasica mleczanowa” w punkcie 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera typu 2 sodu i glukozy (SGLT2), w tym dapagliflozyny, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować Ebymect u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Ebymect i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Ebymect. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Ebymect lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Ebymect nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię, oraz że zawroty głowy są działaniem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania dapagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Ebymect jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Ebymect. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą, a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 badań krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Układy i narządy Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia zapalenie sromu zakażenia martwicze
i zarażenia i pochwy, grzybicze** zapalenie
pasożytnicze zapalenie powięzi
żołędzi prącia krocza
i powiązane (zgorzel
zakażenia Fourniera)b,k
narządów
płciowych*,b,c
zakażenia
układu
moczowego*,b,d

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia hipoglikemia niedobór cukrzycowa kwasica
metabolizmu (podczas płynówb,e kwasica mleczanowa
i odżywiania jednoczesnego wzmożone ketonowab,k,l niedobór
stosowania z SUlub insuliną)b pragnienie** witaminyB12a,h
Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smakuazawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit objawyżołądkowo-jelitowea,i zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia zaburzenia
wątroby czynności
i dróg wątrobya
żółciowych zapalenie
wątrobya
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej wysypkam pokrzywkaa rumieńaświąda
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej ból pleców*
Zaburzenia bolesność lub częste
nerek i dróg utrudnienie oddawanie
moczowych oddawania moczu w nocy**
moczu
(dyzuria)
wielomocz*,f
Zaburzenia świąd sromu
układu i pochwy**
rozrodczego i świąd narządów
piersi płciowych**
Badania zwiększony zwiększenie
diagnostyczne hematokrytg stężenia
obniżenie kreatyniny we
nerkowego krwi podczas
klirensu leczenia
kreatyniny początkowego**,b
podczas zwiększenie
leczenia stężenia
początkowegob mocznika we
dyslipidemiaj krwi**
zmniejszenie
masy ciała**

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
a Działanie niepożądane i częstość jego występowania dla metforminy są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
h Długoterminowe leczenie metforminą było związane ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, które może bardzo rzadko skutkować klinicznie istotnym niedoborem witaminy B12 (np. niedokrwistością megaloblastyczną). i Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. j Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. k Patrz punkt 4.4 l Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. m Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania epizodów łagodnej hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest sprawą istotną. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii po podaniu metforminy w dawce do 85 g, jednakże w takich okolicznościach wystąpiła kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu (patrz punkt 4.4). Najbardziej skuteczną metodą eliminacji mleczanu i metforminy jest hemodializa.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Ebymect łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment ) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest > 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy. Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:  poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach;  poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejsze stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sitagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo (fasting plasma glucose-FPG), w porównaniu z kontrolą. Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, wykazano, że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% oraz ≤ 10%).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbA1c względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki po 52 tygodniach (LOCF a ) badania klinicznego z kontrolą względem czynnego komparatora, służącego porównaniu dapagliflozyny z glipizydem, stosowanych jako leczenie uzupełniające terapii metforminą
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia) 7,69 7,74

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
Zmiany względem wartości początkowychcRóżnica względem zestawu glipizyd + metforminac(95% CI) -0,52 0,00d(-0,11, 0,11) -0,52
Masa ciała (kg)Wartości początkowe (średnia) Zmiany względem wartości początkowychcRóżnica względem zestawu glipizyd + metforminac(95% CI) 88,44-3,22-4,65*(-5,14, -4,17) 87,601,44

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru) b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych d Równoważność względem zestawu glipizyd + metformina * Wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabela 4). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sitagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m./dobę oraz 18,3 j.m./dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sitagliptyną

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mgdwa razy na dobę Placebo dwarazy na dobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia) 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
Zmiana względemwartości początkowychd -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
Różnica względem placebod(95% CI) -0,54*(-0,74, -0,34) -0,35*(-0,52, -0,18) -0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)
osiągający: HbA1c <
7%
Wartość skorygowana 40,6** 25,9 38,2** 21,4
względem wartości (N=90) (N=87)
początkowych
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17
(średnia)
Zmiana względem -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47
wartości
początkowychd
Różnica względem -1,97* -1,88*** -1,87*
placebod
(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,52, -1,24) (-2,61, -1,13)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartości p < 0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi **wartości p < 0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p < 0,0001). Tabela 5.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sulfonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo N a 108 108 HbA1c (%) b Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 8,08 -0,86 −0,69 * (−0,89, −0,49) 8,24 -0,17 Wartość skorygowana względem wartości początkowych Masa ciała (kg) 31,8 * 11,1 Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) 88,57 -2,65 -2,07 * (-2,79, -1,35) 90,07 -0,58 1. Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. * Wartość p < 0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne) Tabela 6. Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 94,63 94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc -1,67 0,02
Różnica względem placeboc -1,68*

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 194 193
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -1,16-6,23* 5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których (-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, o ile było konieczne) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresie leczenia podwójnie zaślepionego c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy *wartości p < 0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem insuliny krótkodziałającej, pośredniej oraz podstawowej) były dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki zmniejszające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Parametr Dapagliflozyna 10 mg + metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina N b 211 b 219 b 208 b HbA1c (%) Wartości wyjściowe (średnia) Zmiany od wartości wyjściowych c Różnica względem dapagliflozyny c (95% CI) Różnica względem metforminy c (95% CI) 9,10 -1,98 −0,53 * (−0,74, −0,32) −0,54 * (−0,75, −0,33) 9,03 -1,45 −0,01 (−0,22, 0,20) 9,03 -1,44 a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna Dapagliflozyna Eksenatyd o
10 mg QD+eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW 10 mg QD+placebo QW przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+placebo QD
N 228 230 227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości wyjściowychaŚrednia różnica względem -1,98 -1,39 -1,60
wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczą substancjąaktywną -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a -1,33* -2,00*
pojedynczą substancją (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) HbA1c < 7% wyjściowych a aktywną (95% CI) QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p < 0,001; ** p < 0,01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach. Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001). W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sitagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48. tygodnia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno. Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sitagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg. Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała w porównaniu z glipizydem o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dual energy X-ray absorptiometry – DXA) w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw. beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥ 9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001 Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo- naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała:  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjentolat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0034;  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentolat, p=0,017;  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjentolat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjentolat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjentolat (p=0,021);  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentolat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjentolat, (p=0,01).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ebymect we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt złożony Ebymect w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz chlorowodorku metforminy w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 μg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie dapagliflozyny oraz metforminy łącznie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Ebymect. Dapagliflozyna Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥ 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczurzycy-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój osobniczy nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Otoczka tabletki Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (3350) (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (3350) (E15201) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga stosowania żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkość opakowań 14, 28, 56 oraz 196 (2 paczki po 98) tabletek powlekanych w blistrach z oznakowanymi dniami tygodnia bez perforacji po 14 tabletek.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
60 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji po 10 tabletek. 60×1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie. Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ebymect jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontrolii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Ebymect równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu Ebymect w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Ebymect powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. Jeśli zbliża się czas podania kolejnej dawki, ominiętą dawkę należy pominąć.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Ebymect o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3,000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2,000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1,000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Ebymect u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Ebymect należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Ebymect jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min;) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Ebymect i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz również „Kwasica mleczanowa” w punkcie 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera typu 2 sodu i glukozy (SGLT2), w tym dapagliflozyny, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować Ebymect u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Ebymect i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Ebymect. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Ebymect lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Ebymect nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię, oraz że zawroty głowy są działaniem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania dapagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Ebymect jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Ebymect. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą, a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 badań krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Układy i narządy Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia zapalenie sromu zakażenia martwicze
i zarażenia i pochwy, grzybicze** zapalenie
pasożytnicze zapalenie powięzi
żołędzi prącia krocza
i powiązane (zgorzel
zakażenia Fourniera)b,k
narządów
płciowych*,b,c
zakażenia
układu
moczowego*,b,d

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia hipoglikemia niedobór cukrzycowa kwasica
metabolizmu (podczas płynówb,e kwasica mleczanowa
i odżywiania jednoczesnego wzmożone ketonowab,k,l niedobór
stosowania z SUlub insuliną)b pragnienie** witaminyB12a,h
Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smakuazawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit objawyżołądkowo-jelitowea,i zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia zaburzenia
wątroby czynności
i dróg wątrobya
żółciowych zapalenie
wątrobya
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej wysypkam pokrzywkaa rumieńaświąda
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej ból pleców*
Zaburzenia bolesność lub częste
nerek i dróg utrudnienie oddawanie
moczowych oddawania moczu w nocy**
moczu
(dyzuria)
wielomocz*,f
Zaburzenia świąd sromu
układu i pochwy**
rozrodczego i świąd narządów
piersi płciowych**
Badania zwiększony zwiększenie
diagnostyczne hematokrytg stężenia
obniżenie kreatyniny we
nerkowego krwi podczas
klirensu leczenia
kreatyniny początkowego**,b
podczas zwiększenie
leczenia stężenia
początkowegob mocznika we
dyslipidemiaj krwi**
zmniejszenie
masy ciała**

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
a Działanie niepożądane i częstość jego występowania dla metforminy są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
h Długoterminowe leczenie metforminą było związane ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, które może bardzo rzadko skutkować klinicznie istotnym niedoborem witaminy B12 (np. niedokrwistością megaloblastyczną). i Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. j Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. k Patrz punkt 4.4 l Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. m Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania epizodów łagodnej hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest sprawą istotną. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii po podaniu metforminy w dawce do 85 g, jednakże w takich okolicznościach wystąpiła kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu (patrz punkt 4.4). Najbardziej skuteczną metodą eliminacji mleczanu i metforminy jest hemodializa.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Ebymect łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment ) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest > 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy. Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:  poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach;  poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejsze stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sitagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo (fasting plasma glucose-FPG), w porównaniu z kontrolą. Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, wykazano, że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% oraz ≤ 10%).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbA1c względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki po 52 tygodniach (LOCF a ) badania klinicznego z kontrolą względem czynnego komparatora, służącego porównaniu dapagliflozyny z glipizydem, stosowanych jako leczenie uzupełniające terapii metforminą
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia) 7,69 7,74

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
Zmiany względem wartości początkowychcRóżnica względem zestawu glipizyd + metforminac(95% CI) -0,52 0,00d(-0,11, 0,11) -0,52
Masa ciała (kg)Wartości początkowe (średnia) Zmiany względem wartości początkowychcRóżnica względem zestawu glipizyd + metforminac(95% CI) 88,44-3,22-4,65*(-5,14, -4,17) 87,601,44

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru) b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych d Równoważność względem zestawu glipizyd + metformina * Wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabela 4). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sitagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m./dobę oraz 18,3 j.m./dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sitagliptyną

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mgdwa razy na dobę Placebo dwarazy na dobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia) 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
Zmiana względemwartości początkowychd -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
Różnica względem placebod(95% CI) -0,54*(-0,74, -0,34) -0,35*(-0,52, -0,18) -0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)
osiągający: HbA1c <
7%
Wartość skorygowana 40,6** 25,9 38,2** 21,4
względem wartości (N=90) (N=87)
początkowych
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17
(średnia)
Zmiana względem -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47
wartości
początkowychd
Różnica względem -1,97* -1,88*** -1,87*
placebod
(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,52, -1,24) (-2,61, -1,13)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartości p < 0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi **wartości p < 0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p < 0,0001). Tabela 5.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sulfonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo N a 108 108 HbA1c (%) b Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 8,08 -0,86 −0,69 * (−0,89, −0,49) 8,24 -0,17 Wartość skorygowana względem wartości początkowych Masa ciała (kg) 31,8 * 11,1 Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) 88,57 -2,65 -2,07 * (-2,79, -1,35) 90,07 -0,58 1. Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. * Wartość p < 0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne) Tabela 6. Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 94,63 94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc -1,67 0,02
Różnica względem placeboc -1,68*

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 194 193
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -1,16-6,23* 5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których (-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, o ile było konieczne) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresie leczenia podwójnie zaślepionego c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy *wartości p < 0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem insuliny krótkodziałającej, pośredniej oraz podstawowej) były dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki zmniejszające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Parametr Dapagliflozyna 10 mg + metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina N b 211 b 219 b 208 b HbA1c (%) Wartości wyjściowe (średnia) Zmiany od wartości wyjściowych c Różnica względem dapagliflozyny c (95% CI) Różnica względem metforminy c (95% CI) 9,10 -1,98 −0,53 * (−0,74, −0,32) −0,54 * (−0,75, −0,33) 9,03 -1,45 −0,01 (−0,22, 0,20) 9,03 -1,44 a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna Dapagliflozyna Eksenatyd o
10 mg QD+eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW 10 mg QD+placebo QW przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+placebo QD
N 228 230 227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości wyjściowychaŚrednia różnica względem -1,98 -1,39 -1,60
wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczą substancjąaktywną -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a -1,33* -2,00*
pojedynczą substancją (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95% CI) HbA1c < 7% wyjściowych a aktywną (95% CI) QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p < 0,001; ** p < 0,01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach. Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001). W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sitagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48. tygodnia.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno. Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sitagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg. Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała w porównaniu z glipizydem o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dual energy X-ray absorptiometry – DXA) w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw. beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥ 9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02

CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001 Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo- naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała:  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjentolat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0034;  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentolat, p=0,017;  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjentolat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjentolat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjentolat (p=0,021);  istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentolat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjentolat, (p=0,01).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ebymect we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt złożony Ebymect w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz chlorowodorku metforminy w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 μg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie dapagliflozyny oraz metforminy łącznie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Ebymect. Dapagliflozyna Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥ 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczurzycy-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój osobniczy nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Otoczka tabletki Ebymect 5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (3350) (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Ebymect 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (3350) (E15201) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga stosowania żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkość opakowań 14, 28, 56 oraz 196 (2 paczki po 98) tabletek powlekanych w blistrach z oznakowanymi dniami tygodnia bez perforacji po 14 tabletek.
CHPL leku Ebymect, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
60 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji po 10 tabletek. 60×1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Edistride 5 mg tabletki powlekane Edistride 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Edistride 5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy bezwodnej. Edistride 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Edistride 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Edistride 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Edistride jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Edistride jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Edistride jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni, w ciągu 12 godzin od pominięcia dawki. W przeciwnym razie dawkę należy pominąć, a następną przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) wynosi < 45 ml/min. Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Edistride może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek GFR < 60 ml/min u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensją w wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej (DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2) należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Dapagliflozyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Edistride i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewlekła choroba nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną. Zwiększony hematokryt Podczas stosowania dapagliflozyny obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8). Pacjentów ze zwiększoną wartością hematokrytu należy obserwować i badać czy nie występuje u nich choroba hematologiczna. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy”. Istotna jest edukacja pacjentów z cukrzycą dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Badanie moczu Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, ze względu na mechanizm działania tego leku.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę, pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Populacja pediatryczna Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Edistride nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, oraz że zawroty głowy są działaniem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania dapagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Przewlekła choroba nerek W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Układy i narządy Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,a,b zakażeniaukładu moczowego*,a,c zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a,h
Zaburzenia metabolizmu hipoglikemia (podczas niedobór płynówa,d cukrzycowa kwasica

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

i odżywiania jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)a wzmożone pragnienie** ketonowa (gdy lek jest stosowanyw cukrzycy typu 2)a,h,j
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia** suchość wustach**
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypkai obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych dysuria wielomocz*,e nykturia** cewkowo- śródmiąższo we zapalenienerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy**świąd narządów płciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytf obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegoa dyslipidemiag zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego**,a zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
a Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. b Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. c Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
d Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. e Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. f Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej. g Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. h Patrz punkt 4.4. i Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). j Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych. U 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, a w grupie otrzymującej placebo nie było takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER, zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 31 (1,0%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej z grup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 37 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 13 (0,4%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie otrzymującej placebo było 9 (0,3%) takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane leku mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -0,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych: -4,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -3,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła – 7,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo. Dzieci Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu obserowowanego w badaniach z udziałem dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanem klinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01 Mechanizm działania Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA- CKD. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach. Rezultat działania farmakodynamicznego U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii brało udział 7056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2; 4737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosił od 1,4 do 16,9 lat.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane. 51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI) wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek. Kontrola glikemiczna Monoterapia Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dapagliflozyny w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2). W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do 102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowych odpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo). Tabela 2. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia
Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 70 75
Wartości wyjściowe (mediana) HbA1c (%) 8,01 7,79
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,89 -0,23
Odchylenia ze stosowania placebo lub metforminy samejc(95% CI) -0,66*(-0,96, -0,36)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 50,8§ 31,6
Skorygowany dla wartości wyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19
Odchylenia ze stosowania metforminy samejc (95% CI) -0,97(-2,20, -0,25)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo § nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktów końcowych. Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badania o 52 i 104 tygodnie), stosowanie dapagliflozyny oceniano jako terapię dodaną do leczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapii metforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia, w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 3). W 104 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dla dapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208 tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetka ochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynę i 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd. Tabela 3.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki w 52 tygodniu (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,52 -0,52
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc 0,00d
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,22 1,44
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem oceny skuteczności po rozpoczęciu leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych d równoważność do glipizydu + metformina *wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznie znaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001; Tabela 4, 5 oraz 6). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w badaniach dotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia (insulina).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średnia skorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo wynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02% skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo). W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniego odchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawka insuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielki wzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowa dawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupie przyjmującej placebo. Tabela 4. Wyniki 24 tygodniowych (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą lub bez niej)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Metformina1 DPP-4 inhibitor (sitagliptyna2)± metformina1
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,92 8,11 7,90 7,97
Zmiany od wartościwyjściowychc -0,84 -0,30 -0,45 0,04
Różnica względem stosowania placeboc -0,54* -0,48*
(95% CI) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 40,6** 25,9
Skorygowany dla wartościwyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 86,28 87,74 91,02 89,23
Zmiany od wartościwyjściowychc -2,86 -0,89 -2,14 -0,26
Różnica względem stosowania placeboc -1,97* -1,89*
(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę; 2 sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy Tabela 5. Wyniki 24 tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lub metforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Pochodna sulfonylomocznika (glimepiryd1) Pochodna sulfonylomocznika +metformina2
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Na 151 145 108 108
HbA1c (%)b
Wartość wyjściowa 8,07 8,15 8,08 8,24
(średnia)
Zmiana względem -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
wartości wyjściowejc
Różnica względem -0,68* -0,69*
placeboc
(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49)
Odsetek ochotników osiągających:HbA1c < 7% (LOCF)dSkorygowany względem wartości wyjściowej 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Masa ciała (kg)
(LOCF)d
Wartość wyjściowa 80,56 80,94 88,57 90,07
(średnia)
Zmiana względem -2,26 -0,72 -2,65 -0,58
wartości wyjściowejc
Różnica względem -1,54* -2,07*
placeboc
(95% CI) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35)
1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym.bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej)cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartości wyjściowychdLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward)eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych*p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2 Placebo + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2
Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychc -0,90 -0,30
Różnica względem stosowaniaplaceboc -0,60*
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,67 0,02
Różnica względem stosowania placeboc -1,68*
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dzienna dawka insuliny (IU)1
Wartości wyjściowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,16 5,08
Różnica względem stosowaniaplaceboc -6,23*
(95% CI) (-8,84, -3,63)
Ochotnicy, u których średnia dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawki insuliny, jeśli konieczne) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnych leków obniżających stężenie glukozy *wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy 1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolone tylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG. 2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg+metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina
Parametr
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44
wyjściowychc
Różnica względem −0,53*
dapagliflozynyc
(95% CI) (−0,74, −0,32)
Różnica względemmetforminyc −0,54* −0,01
(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)
aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzódbWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych*wartość p<0,0001.

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg QD+eksenatyd o przedłużonymuwalnianiu 2 mg QW Dapagliflozyna 10 mg QD+placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+placebo QD
Parametr
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości wyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica względemwartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

pojedynczym produktem leczniczym(95% CI)
Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości wyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym(95% CI) -1,33*(-2,12, -0,55) -2,00*(-2,79, -1,20)
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufnościa Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.*p < 0.001, **p < 0.01.Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań.Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu, metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Efekt taki wystąpił już w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt taki utrzymywał się do 48 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążenia glukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywało się w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg. W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14 i -2,88 kg mc. Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA (dual energy X-ray absorptiometry), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niż w przypadku tkanki chudej lub utraty płynów. Stosowanie dapagliflozyny w połączeniu z metforminą powodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartości wyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p < 0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A(eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozynaa 10 mg Placeboa
Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb -0,37 -0,03
Różnica względem placebob (95% CI) -0,34*(-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc -3,42 -2,02
Różnica w zmianie procentowej względem placeboc(95% CI) -1,43*(-2,15, -0,69)
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowejc Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej* p<0,001

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9% W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapgliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczenia w monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak rownież w leczenieu skojarzonym z metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dla dapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo). Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzyce od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) i czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi był złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2). Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio=współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval =przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Badanie DAPA-HF: Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%) Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy funkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celu określenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18 miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni. W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II według NYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków to niedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a 8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów w wywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowano jako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania, jak i podczas randomizacji.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczono ACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96% pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% – antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% – lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepiony implant (z funkcją defibrylacji). Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 w chwili włączenia. Średnia wartość eGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m 2 , u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60ml/min/1,73 m 2 , a u 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m 2 . Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (Rycina 3). Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu. Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnie przyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizyt z powodu niewydolności serca. Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi. Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupie placebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR = 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek (eGFR), wiek, płeć i region. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitego wyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (ang.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia, obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przy czym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia. Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyść względem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o co najmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5 punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyści obserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczych punktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10). Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych: Dapagliflozyn a10 mgna=2086 Placebo na=2062
Poprawa n (%) z poprawąb n (%) z poprawąb Iloraz szansc (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14(1,06; 1,22) 0,0002
≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13(1,05; 1,22) 0,0018
≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10(1,01; 1,19) 0,0300
Pogorszenie n (%) z pogorszeniemd n (%) z pogorszenie md Iloraz szanse (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84(0,78; 0,89) <0,0001
≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85(0,79; 0,92) <0,0001
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy.b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy.c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem.e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.f Wartości p są wartościami nominalnymi.

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone, utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ich występowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo. Badanie DELIVER: Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40% Badanie DELIVER (ang. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (grupa II-IV według NYHA) i LVEF >40% oraz dowodami na występowanie choroby serca związanej z nieprawidłowościami budowy serca, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z grupy 6 263 pacjentów 3 131 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 132 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia placebo; wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 28 miesięcy. Do badania włączono 654 (10%) pacjentów z podostrą niewydolnością serca (definiowaną jako randomizacja podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni od wypisania ze szpitala). Średni wiek populacji badanej wynosił 72 lata, a 56% tej populacji stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 75% pacjentów zaliczono do grupy II według NYHA, 24% pacjentów – do grupy III, a 0,3% pacjentów – do grupy IV. Mediana LVEF wyniosła 54%, u 34% pacjentów LVEF wynosiła ≤ 49%, u 36% pacjentów LVEF mieściła się w zakresie 50-59%, a u 30% pacjentów LVEF wynosiła ≥ 60%. W każdej grupie terapeutycznej, u 45% pacjentów w wywiadzie stwierdzono cukrzycę typu 2.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie stosowane w punkcie początkowym obejmowało ACEi/ARB/ARNI (77%), leki beta-adrenolityczne (83%), leki moczopędne (98%) i MRA (43%). Średnia wartość eGFR wyniosła 61 ml/min/1,73 m 2 , u 49% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 23% pacjentów eGFR wyniosła < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 3% pacjentów – wartość eGFR wyniosła < 30 ml/min/1,73 m 2 . Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się przez cały czas trwania badania (Rycina 5). Rycina 5.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniem (%) Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Pacjenci narażeni na ryzyko Liczba miesięcy od randomizacji Dapagliflozyna: Placebo: Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6). Rycina 6. Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń dotyczących pojedynczych składowych jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń każdej składowej i nie sumuje się z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Częstość występowania zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, tutaj przedstawiony jako składowa pierwszorzędowego punktu końcowego, był także testowany w ramach formalnej kontroli błędu I rodzaju jako drugorzędowy punkt końcowy. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby zdarzeń niewydolności serca (definiowanych jako pierwsza i powtarzająca się hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych; w grupie leczonej dapagliflozyną było 815 takich zdarzeń, a w grupie otrzymującej placebo – 1 057 zdarzeń (stosunek częstości 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ terapeutyczny dapagliflozyny w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano w podgrupach pacjentów z LVEF ≤ 49%, 50- 59% i ≥ 60%. Wpływ leczenia był także spójny w innych kluczowych podgrupach wyodrębnionych np. ze względu na wiek, płeć, grupę według NYHA, stężenie NT-proBNP, występowanie podostrej niewydolności serca i występowanie cukrzycy typu 2. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Leczenie dapagliflozyną przyniosło statystycznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p < 0,0086). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z umiarkowanym (≥ 5 punktów) lub znacznym (≥ 14 punktów) pogorszeniem w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 29,1% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło umiarkowane pogorszenie (iloraz szans 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a u 13,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło znaczne pogorszenie (iloraz szans 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Odsetek pacjentów z małą lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub ze znaczną poprawą (≥ 17 punktów) nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi. Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER W zbiorczej analizie badań DAPA-HF i DELIVER, HR dla porównania dapagliflozyny z placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia był spójny w zakresie różnych wartości LVEF, bez osłabienia efektu przez LVEF. W określonej a priori analizie zbiorczej uczestników badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96]. P=0,0115). Oba badania przyczyniły się do tego efektu. Przewlekła choroba nerek Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, na częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartości eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFR utrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m 2 , przewlekła dializoterapia lub otrzymanie przeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzono obserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 podczas badania i leczenie mogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy. Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m 2 , a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 14,5% pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m 2 . U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów było leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczących skuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawie wykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia zaczynał być ewidentnie widoczny po 4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 7).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 8). Rycina 8: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, w połączeniu dla obu grup. Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych, przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region. Dzieci Cukrzyca typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 24 lat z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny, a 33 do grupy placebo jako dodatek do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny. W momencie randomizacji 74% pacjentów było poniżej 18 lat. Skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) od wartości wyjściowej do 24. tygodnia w stosunku do placebo. W grupie wiekowej poniżej 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,59% (95% CI -1,66; 0,48) względem placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie wiekowej powyżej 18 lat średnia zmiana HbA1c wyniosła -1,52% w grupie leczonej dapagliflozyną (n=9) i 0,17% w grupie leczonej placebo (n=6) w stosunku do wartości wyjściowej. Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do obserwowanych w populacji osób dorosłych leczonych dapagliflozyną. Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w przedłużonym 28- tygodniowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa. Niewydolność serca i przewlekla choroba nerek Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C max o 50% i wydłużenie T max o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też, dapagliflozyna może być stosowana zarówno w trakcie jak i między posiłkami. Dystrybucja Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm bezpośnictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływ zmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetyki populacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i że nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jako klinicznie znaczące.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologii, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono, aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czas dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jest z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńską ekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Laktoza Krospowidon (E1202) Krzemu dwutlenek (E551) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu. Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji. Opakowanie zawierające 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Edistride 5 mg tabletki powlekane Edistride 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Edistride 5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy bezwodnej. Edistride 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Edistride 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Edistride 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Edistride jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Edistride jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Edistride jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni, w ciągu 12 godzin od pominięcia dawki. W przeciwnym razie dawkę należy pominąć, a następną przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) wynosi < 45 ml/min. Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Edistride może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek GFR < 60 ml/min u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensją w wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej (DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2) należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Dapagliflozyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Edistride i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewlekła choroba nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną. Zwiększony hematokryt Podczas stosowania dapagliflozyny obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8). Pacjentów ze zwiększoną wartością hematokrytu należy obserwować i badać czy nie występuje u nich choroba hematologiczna. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy”. Istotna jest edukacja pacjentów z cukrzycą dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Badanie moczu Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, ze względu na mechanizm działania tego leku.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę, pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Populacja pediatryczna Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Edistride nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, oraz że zawroty głowy są działaniem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania dapagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Przewlekła choroba nerek W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Układy i narządy Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,a,b zakażeniaukładu moczowego*,a,c zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a,h
Zaburzenia metabolizmu hipoglikemia (podczas niedobór płynówa,d cukrzycowa kwasica

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

i odżywiania jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)a wzmożone pragnienie** ketonowa (gdy lek jest stosowanyw cukrzycy typu 2)a,h,j
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia** suchość wustach**
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypkai obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych dysuria wielomocz*,e nykturia** cewkowo- śródmiąższo we zapalenienerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy**świąd narządów płciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytf obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegoa dyslipidemiag zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego**,a zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
a Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. b Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. c Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
d Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. e Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. f Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej. g Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. h Patrz punkt 4.4. i Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). j Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych. U 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, a w grupie otrzymującej placebo nie było takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER, zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 31 (1,0%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej z grup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 37 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 13 (0,4%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie otrzymującej placebo było 9 (0,3%) takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane leku mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -0,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych: -4,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -3,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła – 7,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo. Dzieci Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu obserowowanego w badaniach z udziałem dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanem klinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01 Mechanizm działania Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA- CKD. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach. Rezultat działania farmakodynamicznego U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii brało udział 7056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2; 4737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosił od 1,4 do 16,9 lat.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane. 51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI) wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek. Kontrola glikemiczna Monoterapia Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dapagliflozyny w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2). W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do 102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowych odpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo). Tabela 2. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia
Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 70 75
Wartości wyjściowe (mediana) HbA1c (%) 8,01 7,79
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,89 -0,23
Odchylenia ze stosowania placebo lub metforminy samejc(95% CI) -0,66*(-0,96, -0,36)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 50,8§ 31,6
Skorygowany dla wartości wyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19
Odchylenia ze stosowania metforminy samejc (95% CI) -0,97(-2,20, -0,25)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo § nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktów końcowych. Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badania o 52 i 104 tygodnie), stosowanie dapagliflozyny oceniano jako terapię dodaną do leczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapii metforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia, w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 3). W 104 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dla dapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208 tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetka ochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynę i 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd. Tabela 3.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki w 52 tygodniu (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc -0,52 -0,52
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc 0,00d
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,22 1,44
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem oceny skuteczności po rozpoczęciu leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych d równoważność do glipizydu + metformina *wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznie znaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001; Tabela 4, 5 oraz 6). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w badaniach dotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia (insulina).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średnia skorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo wynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02% skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo). W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniego odchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawka insuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielki wzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowa dawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupie przyjmującej placebo. Tabela 4. Wyniki 24 tygodniowych (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą lub bez niej)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Metformina1 DPP-4 inhibitor (sitagliptyna2)± metformina1
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,92 8,11 7,90 7,97
Zmiany od wartościwyjściowychc -0,84 -0,30 -0,45 0,04
Różnica względem stosowania placeboc -0,54* -0,48*
(95% CI) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 40,6** 25,9
Skorygowany dla wartościwyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 86,28 87,74 91,02 89,23
Zmiany od wartościwyjściowychc -2,86 -0,89 -2,14 -0,26
Różnica względem stosowania placeboc -1,97* -1,89*
(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę; 2 sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych *wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy Tabela 5. Wyniki 24 tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lub metforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Terapia dodana
Pochodna sulfonylomocznika (glimepiryd1) Pochodna sulfonylomocznika +metformina2
Dapagliflozyna 10 mg Placebo Dapagliflozyna 10 mg Placebo
Na 151 145 108 108
HbA1c (%)b
Wartość wyjściowa 8,07 8,15 8,08 8,24
(średnia)
Zmiana względem -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
wartości wyjściowejc
Różnica względem -0,68* -0,69*
placeboc
(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49)
Odsetek ochotników osiągających:HbA1c < 7% (LOCF)dSkorygowany względem wartości wyjściowej 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Masa ciała (kg)
(LOCF)d
Wartość wyjściowa 80,56 80,94 88,57 90,07
(średnia)
Zmiana względem -2,26 -0,72 -2,65 -0,58
wartości wyjściowejc
Różnica względem -1,54* -2,07*
placeboc
(95% CI) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35)
1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym.bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej)cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartości wyjściowychdLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward)eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych*p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2 Placebo + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2
Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychc -0,90 -0,30
Różnica względem stosowaniaplaceboc -0,60*
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,67 0,02
Różnica względem stosowania placeboc -1,68*
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dzienna dawka insuliny (IU)1
Wartości wyjściowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychc -1,16 5,08
Różnica względem stosowaniaplaceboc -6,23*
(95% CI) (-8,84, -3,63)
Ochotnicy, u których średnia dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawki insuliny, jeśli konieczne) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnych leków obniżających stężenie glukozy *wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy **wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy 1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolone tylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG. 2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg+metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina
Parametr
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44
wyjściowychc
Różnica względem −0,53*
dapagliflozynyc
(95% CI) (−0,74, −0,32)
Różnica względemmetforminyc −0,54* −0,01
(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)
aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzódbWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych*wartość p<0,0001.

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna 10 mg QD+eksenatyd o przedłużonymuwalnianiu 2 mg QW Dapagliflozyna 10 mg QD+placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+placebo QD
Parametr
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości wyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica względemwartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

pojedynczym produktem leczniczym(95% CI)
Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości wyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym(95% CI) -1,33*(-2,12, -0,55) -2,00*(-2,79, -1,20)
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufnościa Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.*p < 0.001, **p < 0.01.Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań.Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu, metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Efekt taki wystąpił już w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt taki utrzymywał się do 48 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążenia glukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywało się w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg. W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14 i -2,88 kg mc. Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA (dual energy X-ray absorptiometry), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niż w przypadku tkanki chudej lub utraty płynów. Stosowanie dapagliflozyny w połączeniu z metforminą powodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartości wyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p < 0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A(eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozynaa 10 mg Placeboa
Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb -0,37 -0,03
Różnica względem placebob (95% CI) -0,34*(-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc -3,42 -2,02
Różnica w zmianie procentowej względem placeboc(95% CI) -1,43*(-2,15, -0,69)
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowejc Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej* p<0,001

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9% W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapgliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczenia w monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak rownież w leczenieu skojarzonym z metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dla dapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo). Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzyce od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) i czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi był złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2). Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio=współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval =przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Badanie DAPA-HF: Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%) Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy funkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celu określenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18 miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni. W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II według NYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków to niedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a 8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów w wywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowano jako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania, jak i podczas randomizacji.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczono ACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96% pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% – antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% – lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepiony implant (z funkcją defibrylacji). Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 w chwili włączenia. Średnia wartość eGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m 2 , u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60ml/min/1,73 m 2 , a u 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m 2 . Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (Rycina 3). Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu. Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnie przyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizyt z powodu niewydolności serca. Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi. Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupie placebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR = 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek (eGFR), wiek, płeć i region. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitego wyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (ang.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia, obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przy czym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia. Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyść względem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o co najmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5 punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyści obserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczych punktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10). Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych: Dapagliflozyn a10 mgna=2086 Placebo na=2062
Poprawa n (%) z poprawąb n (%) z poprawąb Iloraz szansc (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14(1,06; 1,22) 0,0002
≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13(1,05; 1,22) 0,0018
≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10(1,01; 1,19) 0,0300
Pogorszenie n (%) z pogorszeniemd n (%) z pogorszenie md Iloraz szanse (95% CI) Wartoś ć pf
≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84(0,78; 0,89) <0,0001
≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85(0,79; 0,92) <0,0001
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy.b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy.c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem.e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.f Wartości p są wartościami nominalnymi.

CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone, utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ich występowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo. Badanie DELIVER: Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40% Badanie DELIVER (ang. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (grupa II-IV według NYHA) i LVEF >40% oraz dowodami na występowanie choroby serca związanej z nieprawidłowościami budowy serca, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z grupy 6 263 pacjentów 3 131 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 132 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia placebo; wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 28 miesięcy. Do badania włączono 654 (10%) pacjentów z podostrą niewydolnością serca (definiowaną jako randomizacja podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni od wypisania ze szpitala). Średni wiek populacji badanej wynosił 72 lata, a 56% tej populacji stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 75% pacjentów zaliczono do grupy II według NYHA, 24% pacjentów – do grupy III, a 0,3% pacjentów – do grupy IV. Mediana LVEF wyniosła 54%, u 34% pacjentów LVEF wynosiła ≤ 49%, u 36% pacjentów LVEF mieściła się w zakresie 50-59%, a u 30% pacjentów LVEF wynosiła ≥ 60%. W każdej grupie terapeutycznej, u 45% pacjentów w wywiadzie stwierdzono cukrzycę typu 2.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie stosowane w punkcie początkowym obejmowało ACEi/ARB/ARNI (77%), leki beta-adrenolityczne (83%), leki moczopędne (98%) i MRA (43%). Średnia wartość eGFR wyniosła 61 ml/min/1,73 m 2 , u 49% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 23% pacjentów eGFR wyniosła < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 3% pacjentów – wartość eGFR wyniosła < 30 ml/min/1,73 m 2 . Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się przez cały czas trwania badania (Rycina 5). Rycina 5.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniem (%) Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Pacjenci narażeni na ryzyko Liczba miesięcy od randomizacji Dapagliflozyna: Placebo: Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6). Rycina 6. Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń dotyczących pojedynczych składowych jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń każdej składowej i nie sumuje się z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Częstość występowania zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, tutaj przedstawiony jako składowa pierwszorzędowego punktu końcowego, był także testowany w ramach formalnej kontroli błędu I rodzaju jako drugorzędowy punkt końcowy. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby zdarzeń niewydolności serca (definiowanych jako pierwsza i powtarzająca się hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych; w grupie leczonej dapagliflozyną było 815 takich zdarzeń, a w grupie otrzymującej placebo – 1 057 zdarzeń (stosunek częstości 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ terapeutyczny dapagliflozyny w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano w podgrupach pacjentów z LVEF ≤ 49%, 50- 59% i ≥ 60%. Wpływ leczenia był także spójny w innych kluczowych podgrupach wyodrębnionych np. ze względu na wiek, płeć, grupę według NYHA, stężenie NT-proBNP, występowanie podostrej niewydolności serca i występowanie cukrzycy typu 2. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Leczenie dapagliflozyną przyniosło statystycznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p < 0,0086). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z umiarkowanym (≥ 5 punktów) lub znacznym (≥ 14 punktów) pogorszeniem w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 29,1% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło umiarkowane pogorszenie (iloraz szans 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a u 13,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło znaczne pogorszenie (iloraz szans 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Odsetek pacjentów z małą lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub ze znaczną poprawą (≥ 17 punktów) nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi. Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER W zbiorczej analizie badań DAPA-HF i DELIVER, HR dla porównania dapagliflozyny z placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia był spójny w zakresie różnych wartości LVEF, bez osłabienia efektu przez LVEF. W określonej a priori analizie zbiorczej uczestników badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96]. P=0,0115). Oba badania przyczyniły się do tego efektu. Przewlekła choroba nerek Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, na częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartości eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFR utrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m 2 , przewlekła dializoterapia lub otrzymanie przeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzono obserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 podczas badania i leczenie mogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy. Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m 2 , a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 14,5% pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m 2 . U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów było leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczących skuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawie wykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia zaczynał być ewidentnie widoczny po 4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 7).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 8). Rycina 8: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, w połączeniu dla obu grup. Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych, przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region. Dzieci Cukrzyca typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 24 lat z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny, a 33 do grupy placebo jako dodatek do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny. W momencie randomizacji 74% pacjentów było poniżej 18 lat. Skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) od wartości wyjściowej do 24. tygodnia w stosunku do placebo. W grupie wiekowej poniżej 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,59% (95% CI -1,66; 0,48) względem placebo.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie wiekowej powyżej 18 lat średnia zmiana HbA1c wyniosła -1,52% w grupie leczonej dapagliflozyną (n=9) i 0,17% w grupie leczonej placebo (n=6) w stosunku do wartości wyjściowej. Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do obserwowanych w populacji osób dorosłych leczonych dapagliflozyną. Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w przedłużonym 28- tygodniowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa. Niewydolność serca i przewlekla choroba nerek Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C max o 50% i wydłużenie T max o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też, dapagliflozyna może być stosowana zarówno w trakcie jak i między posiłkami. Dystrybucja Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm bezpośnictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływ zmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetyki populacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i że nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jako klinicznie znaczące.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologii, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono, aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czas dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jest z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńską ekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Laktoza Krospowidon (E1202) Krzemu dwutlenek (E551) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu. Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji. Opakowanie zawierające 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Edistride, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qtern 5 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera saksagliptyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg saksagliptyny oraz dapagliflozyny propanodiol jednowodny w ilości odpowiadającej 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka zawiera 40 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnobrązowe do brązowych, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „5/10”, z drugiej „1122”, niebieskim atramentem.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Qtern, jest produktem leczniczym złożonym ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2: – w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i (lub) pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników produktu Qtern nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, – gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach. (Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi przebadanych terapii skojarzonych).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg saksagliptyny/10 mg dapagliflozyny raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Rozpoczynanie leczenia produktem Qtern nie jest zalecane u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Produkt ten nie powinien być stosowany również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2). Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ten produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu Qtern u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek oraz ryzyko niedoboru płynów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Qtern jest przyjmowany doustnie, raz na dobę. Można przyjmować go o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 6.1).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki o uporczywym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia tym produktem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę zdarzały się spontaniczne zgłoszenia przypadków ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii jest zależna od czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min) u większego odsetka pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych takich jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforanów, parathormonu (PTH) oraz hipotensja, w porównaniu z placebo. Rozpoczynanie leczenia tym produktem leczniczym nie jest zalecane u pacjentów z GFR < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Nie prowadzono badań dotyczących łącznego stosowania saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek należy kontrolować zgodnie z poniższym schematem:  Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym, a następnie przynajmniej raz w roku (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)  Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania innych leków mogących zaburzać czynność nerek, a następnie okresowo przez cały czas leczenia  W przypadku, gdy czynność nerek jest bliska umiarkowanej niewydolności, przynajmniej 2 do 4 razy w roku. Jeśli wskaźnik czynności nerek (GFR) trwale utrzymuje się poniżej < 45 ml/min, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego. Stosowanie u pacjentów zagrożonych niedoborem płynów i/lub hipotensją Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny ten produkt leczniczy zwiększa diurezę, co może prowadzić do umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia tętniczego obserwowanego w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie ciśnienia może być większe u pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami glukozy we krwi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego spowodowane zastosowaniem dapagliflozyny mogłoby stanowić zagrożenie, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie, lub u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia współistniejących zaburzeń, które mogą prowadzić do niedoboru płynów w ustroju (np. choroba przewodu pokarmowego), zalecane jest uważne monitorowanie stanu nawodnienia organizmu (np. badanie przedmiotowe, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym pomiar hematokrytu) oraz elektrolitów. Zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, u których dojdzie do zmniejszenia objętości płynów do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w badaniach klinicznych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ekspozycja na działanie dapagliflozyny i saksagliptyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Połączenie dawek saksagliptyny/dapagliflozyny może być stosowane u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być poddawani badaniu i ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, nietypowe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie tym produktem pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie należy stosować tego produktu leczniczego u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z dapagliflozyną DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Qtern i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Reakcje z nadwrażliwości Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła jakakolwiek poważna reakcja z nadwrażliwości na inhibitor DPP-4 lub na inhibitor SGLT-2 (patrz punkt 4.3). Po wprowadzeniu saksagliptyny do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, obejmujące zarówno doniesienia spontaniczne j oraz z badań klinicznych: poważne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny oraz obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia poważnej reakcji z nadwrażliwości należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji należy dokonać oceny zdarzenia oraz wdrożyć alternatywne leczenie cukrzycy (patrz punkt 4.8). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek i/lub przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych z zastosowaniem saksagliptyny zgłaszano występowanie wrzodziejących i martwiczych zmian skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian skórnych. W raportach dotyczących działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z klasy inhibitorów DPP-4 zgłaszano występowanie wysypki. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym notowanym jako działanie niepożądane tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4. Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Niewydolność serca Brak doświadczenia z badań klinicznych z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie w stosowaniu saksagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest ograniczone. W trakcie trwania badania SAVOR w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Dodatkowe analizy nie wykazały różnic pomiędzy grupami wg NYHA. Należy zachować ostrożność podczas stosowania połączenia dawek saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak uprzednio rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Bóle stawów Występowanie bólów stawów, które mogą być intensywne, zgłaszano w raportach porejestracyjnych dotyczących inhibitorów DPP-4 (patrz punkt 4.8). Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. W przypadku wystąpienia u pacjenta intensywnych bólów stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny. Nie ustalono więc skuteczności i profilu bezpieczeństwa stosowania połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Zarówno saksagliptyna jak i dapagliflozyna mogą, każde niezależnie, zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Jeżeli ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. . Stosowanie z lekami silnie indukującymi enzym CYP 3A4 Stosowanie leków silnie indukujących enzym CYP 3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące tego produktu leczniczgo. Podczas stosowania produktu leczniczego Qtern jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5 należy sprawdzać u pacjenta kontrolę glikemii (patrz punkt 4.5). Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę, tzn., że jest zasadniczo "wolny od sodu".
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne (diuretyki) Dapagliflozyna może potęgować efekt diuretyczny tiazydów oraz diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Jeżeli ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Saksagliptyna: Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Dapagliflozyna: Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Interakcje z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu chorób układu krążenia Saksagliptyna: Saksagliptyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki dapagliflozyny, metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, diltiazemu ani simwastatyny. Te produkty lecznicze nie zmieniają farmakokinetyki saksagliptyny ani jej głównego czynnego metabolitu. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki saksagliptyny, metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu ani simwastatyny. Te produkty lecznicze nie zmieniają farmakokinetyki dapagliflozyny. Wpływ innych produktów leczniczych na saksagliptynę lub dapagliflozynę Saksagliptyna: Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1-krotnie, a wartości tych parametrów w przypadku aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5-krotnie, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie indukującej działanie enzymu CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie miała wpływu na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może skutkować zmniejszeniem stężenia saksagliptyny i zwiększeniem stężenia jej głównego metabolitu.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Należy uważnie monitorować kontrolę glikemii, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne saksagliptyny i jej głównego metabolitu nie były istotnie zmienione przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki alkalizujące czy famotydynę. Dapagliflozyna: Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu aktywnych transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Wpływ saksagliptyny lub dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Saksagliptyna: Saksagliptyna nie zmienia znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu (substrat CYP2C9), pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], digoksyny (substrat P-gp), symwastatyny (substrat CYP3A4), substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Dapagliflozyna: Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], sitagliptyny, glimepirydu (substrat CYP2C9), hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9), ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i postać kwasową symwastatyny nie jest uważane za znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania saksagliptyny i dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem saksagliptyny wykazały szkodliwy wpływ na rozród po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Badania z zastosowaniem dapagliflozyny u szczurów wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Z tego względu produkt leczniczy Qtern nie powinien być stosowany podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki należy przerwać leczenie produktem Qtern. Karmienie piersią Nie wiadomo czy saksagliptyna i dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i (lub) jej metabolit przenika do mleka.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają wpływ na karmione mlekiem matki potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Qtern w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny oraz dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność u samców i samic szczurów w przypadku którejkolwiek z badanych dawek. Wpływ na płodność obserwowano podczas stosowania saksagliptyny u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu wysokich dawek wywołujących jawne oznaki toksyczności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Qtern nie ma żadnego lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując urządzenia mechaniczne należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących skojarzonego stosowania saksagliptyny oraz dapagliflozyny obserwowano występowanie zawrotów głowy. Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Qtern w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa saksagliptyny w skojarzeniu z dapagliflozyną Produkt złożony zawierający 5 mg saksagliptyny oraz 10 mg dapagliflozyny, stosowany u 1169 osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (T2DM) i niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania metforminy, był oceniany w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3, z zastosowaniem kontroli aktywnej lub placebo, w grupach równoległych przez okres do 52 tygodni (patrz punkt 5.1). Zbiorcza analiza bezpieczeństwa obejmowała 3 grupy: leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z dapagliflozyną oraz metforminą (492 pacjentów), leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą (336 pacjentów) oraz leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (341 pacjentów).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę stosowanego w skojarzeniu z metforminą był porównywalny z działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w odniesieniu do każdego z jego składników osobno. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Qtern są zakażenia górnych dróg oddechowych (bardzo często), hipoglikemia podczas stosowania z SU (bardzo często) i zakażenia dróg moczowych (często). Rzadko może wystąpić cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione w Tabeli 1. Profil bezpieczeństwa jest oparty na analizie zbiorczych danych bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę, a także na badaniach klinicznych, badaniach bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i doświadczeniach po wprowadzeniu na rynek dla każdego ze składników osobno.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z systematyką układową i częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Kompilacja zgłaszanych działań niepożądanych

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często CzęstoA Niezbyt częstoB Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zakażenie górnych dróg oddechowych1 zakażenie układu moczowego2 zapalenie sromui pochwy, zapalenie żołędzii pokrewne zakażenia narządów płciowych3 zakażenie grzybicze martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)C,F,7
zapalenie żołądka i jelitD,
Zaburzenia reakcje reakcje
układu z nadwrażliwoś anafilaktyczne,
odpornościow ciC w tym wstrząs
ego anafilaktycznyC
Zaburzenia hipoglikemiaD dyslipidemia4 niedobór cukrzycowa
metabolizmu (podczas płynówF, kwasica
i odżywienia stosowania uczucie ketonowaF,G,7
łącznie z pragnienia
pochodnymi
sulfonylomocz
nika)
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia ból brzuchaC, zaparcie,
żołądkowo- biegunka, suchość
jelitowe niestrawnośćD, w ustach,
zapalenie zapalenie
błony śluzowej trzustkiC
żołądkaD,
nudnościC,
wymiotyD
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka5 zapalenie skóryC, świądC,pokrzywkaC obrzęk naczynioruchowyC Pemfigoid pęcherzowyC,7
Zaburzenia ból stawów,
układu ból pleców, ból
mięśniowo- mięśniD
szkieletowego
i tkanki
łącznej
Zaburzenia bolesne nadmierna
nerek i układu oddawanie diureza nocna
moczowego moczu
(dyzuria),
wielomoczD,6
Zaburzenia zaburzenia
układu wzwodu, świąd
rozrodczego i narządów
piersi płciowych,
świąd sromu i

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane

pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenieD, obrzęki obwodoweD
Nieprawidłow zmniejszenie zwiększenie
e wyniki nerkowego stężenia
badań klirensu kreatyniny we
laboratoryjny kreatyniny na krwi na
ch początkuleczeniaF, początkuleczeniaF,
zwiększenie zwiększenie
hematokrytuF stężenia
mocznika we
krwi,
zmniejszenie
masy ciała

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
A Działania niepożądane zgłaszano u ≥ 2 % pacjentów leczonych łącznie saksagliptyną i dapagliflozyną w zbiorczej analizie bezpieczeństwa, lub jeżeli zgłaszano u < 2 % w zbiorczej analizie bezpieczeństwa, były one oparte na danych odnoszących się do produktów zawierających poszczególne komponenty osobno. B Częstości wszystkich niezbyt często występujących działań niepożądanych były oparte na danych odnoszących się do produktów zawierających poszczególne komponenty osobno. C Działanie niepożądane pochodzi z danych uzyskanych z monitorowania w ramach nadzoru porejestracyjnego saksagliptyny lub dapagliflozyny. D Działania niepożądane zgłaszano u ≥ 2 % pacjentów leczonych którymkolwiek z monokomponentów osobno oraz u ≥ 1 % więcej niż u osób przyjmujących placebo, lecz nie w analizie zbiorczej. E Wartości hematokrytu > 55 % zgłaszano u 1,3 % pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg, a u 0,4 % pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
F Częstość oparta o informacje o zdarzeniach obserwowanych w programie badań klinicznych dapagliflozyny. G Zgłoszone w badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość opiera się na wskaźniku rocznym . 1. Infekcja górnych dróg oddechowych obejmuje następujące określenia preferowane: zapalenie nosogardła, grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa (katar), zapalenie zatok, bakteryjne zapalenie gardła, zapalenie migdałków, ostre zapalenie migdałków, zapalenie krtani, wirusowe zapalenie gardła oraz wirusowa infekcja górnych dróg oddechowych. 2. Zakażenie układu moczowego obejmuje następujące zgłaszane określenia preferowane: zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego bakteriami Escherichia , odmiedniczkowe zapalenie nerek oraz zapalenie gruczołu krokowego. 3.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi oraz pokrewne zakażenia narządów płciowych obejmują następujące określenia preferowane: zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie żołędzi i napletka, grzybicze zakażenie narządów płciowych, zakażenie pochwy oraz zapalenie sromu i pochwy. 4. Dyslipidemia obejmuje następujące określenia preferowane: dyslipidemia, hiperlipidemia, hipercholesterolemia oraz hipertrójglicerydemia. 5. Wysypka była zgłaszana po wprowadzeniu do obrotu saksagliptyny i dapagliflozyny. Zgłoszenia z badań klinicznych z dapagliflozyną obejmują określenia preferowane podane w kolejności częstości ich występowania: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. 6. Wielomocz obejmuje następujące określenia preferowane: wielomocz oraz częstomocz. 7.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Patrz punkt 4.4 SU = sulphonylurea = pochodna sulfonylomocznika Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi oraz pokrewne zakażenia narządów płciowych Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Zgłaszane zdarzenia niepożądane w postaci zapalenia sromu i pochwy, zapalenia żołędzi prącia i pokrewnych zakażeń narządów płciowych na podstawie zbiorczej analizy bezpieczeństwa odzwierciedlały profil bezpieczeństwa dapagliflozyny. Zdarzenia niepożądane o charakterze zakażenia narządów płciowych były zgłaszane u 3,0 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,9 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz u 5,9 % pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń narządów płciowych zgłaszano u kobiet (84 % wszystkich pacjentów z zakażeniem narządów płciowych), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Hipoglikemia W zbiorczej analizie bezpieczeństwa całkowita częstość występowania hipoglikemii (wszystkie zgłoszone zdarzenia, w tym zdarzenia z wartością FPG ≤ 3,9 mmol/l oznaczoną w laboratorium centralnym) wyniosła 2,0 % u pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (terapia skojarzona), 0,6% w grupie leczonej saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą oraz 2,3% w grupie otrzymującej dapagliflozynę w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
W 24-tygodniowym badaniu porównującym leczenie skojarzone saksagliptyną i dapagliflozyną z metforminą ze stosowaniem SU lub bez, z insuliną i metforminą ze stosowaniem SU lub bez, całkowita częstość występowania hipoglikemii u pacjentów bez wcześniejszego leczenia SU wyniosła 12,7% w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z 33,1% w przypadku insuliny. Całkowita częstość występowania hipoglikemii w dwóch 52-tygodniowych badaniach porównujących leczenie skojarzone z terapią glimepirydem (SU) wyniosła: w pierwszym badaniu 4,2% dla terapii skojarzonej w porównaniu z 27,9% dla glimepirydu z metforminą w porównaniu z 2,9% dla dapagliflozyny z metforminą; w drugim badaniu 18,5% dla terapii skojarzonej w porównaniu z 43,1% dla glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Niedobór płynów Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Zdarzenia sugerujące niedobór płynów w organizmie (hipotensja, odwodnienie oraz hipowolemia) były zgłaszane u dwóch pacjentów (0,4%) w grupie leczonych saksagliptyną łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą (poważne zdarzenie niepożądane [SAE] w postaci omdlenia oraz zdarzenie niepożądane w postaci zmniejszenia wytwarzania moczu), a także u 3 pacjentów (0,9%) w grupie leczonych dapagliflozyną łącznie z metforminą (2 zdarzenia niepożądane w postaci omdlenia oraz 1 zdarzenie w postaci niedociśnienia tętniczego).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia związane z zaburzeniem czynności nerek Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniem czynności nerek wynosiła 2,0% w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, 1,8% w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,6% w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą. Pacjenci, u których występowały zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniem czynności nerek wykazywali mniejszą wartość eGFR w warunkach wyjściowych wynoszącą 61,8 ml/min/1,73 m 2 w porównaniu z 93,6 ml/min/1,73 m 2 w populacji ogólnej. Większość zdarzeń uznano za nie ciężkie, miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane oraz ustępowały. Zmiana średniej wartości eGFR względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach wynosiła -1,17 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, -0,46 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,81 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna: Zgłaszano działania niepożądane związane ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w przypadku dapagliflozyny stosowanej osobno. Zwiększenia stężenia kreatyniny były zasadniczo przemijające w toku ciągłego leczenia lub odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE) z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera- jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE), przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy, zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, zakażenia układu moczowego (ZUM) były równomiernie rozłożone w 3 grupach terapeutycznych, a częstości ich występowania wynosiły: 5,7% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę oraz metforminę; 7,4% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz metforminę; a 5,6% w grupie przyjmujących dapagliflozynę oraz metforminę.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
U jednego pacjenta w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane (SAE) w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek i pacjent ten przerwał leczenie. Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń układu moczowego była zgłaszana u kobiet (81% pacjentów z ZUM), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. Wyniki badań laboratoryjnych Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi Saksagliptyna: Na podstawie zbiorczych danych z 5 badań klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, w przybliżeniu o 100 komórek/μl względem placebo. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona w okresie do 102 tygodni codziennego podawania leku. Z tym zmniejszeniem średniej bezwzględnej liczby limfocytów we krwi nie było związane występowanie klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Lipidy Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Dane pochodzące z 3 badań klinicznych fazy 3 leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wykazały trendy średnich procentowych wzrostów względem wartości wyjściowych (zaokrąglonych do najbliższej części dziesiętnej) cholesterolu całkowitego (Total C), (w zakresie od 0,4% do 3,8%), cholesterolu LDL (LDL-C) (w zakresie od 2,1% do 6,9%) oraz cholesterolu HDL (HDL-C) (w zakresie od 2,3% do 5,2%) z jednoczesnym średnim procentowym zmniejszeniem względem wartości wyjściowych stężenia trójglicerydów (w zakresie od -3,0% do -10,8%). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Spośród 1 169 pacjentów leczonych ujętych w zbiorczych danych bezpieczeństwa z 3 badań klinicznych, 1 007 pacjentów (86,1%) było w wieku < 65 lat, 162 pacjentów (13,9%) było w wieku ≥ 65 lat, a 9 pacjentów (0,8%) było w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Ogólnie, najczęściej występujące zdarzenia niepożądane zgłaszane u pacjentów w wieku > 65 lat były podobne jak u pacjentów w wieku < 65 lat. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne żadne informacje dotyczące przedawkowania połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna Wykazano, że saksagliptyna podawana doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg przez 2 tygodnie (dawka większa 80-krotnie od zalecanej dawki) nie miała znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usuwane z ustroju za pomocą hemodializy (23% dawki w czasie 4 godzin). Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedawkowanie
Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące kod ATC: A10BD21 Mechanizm działania Ten produkt leczniczy jest lekiem złożonym zawierającym saksagliptynę oraz dapagliflozynę o uzupełniających się mechanizmach działania prowadzących do poprawy kontroli glikemii. Saksagliptyna, poprzez wybiórcze hamowanie dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), zwiększa zależne od stężenia glukozy we krwi wydzielanie insuliny (efekt inkretynowy). Dapagliflozyna, wybiórczy inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2), hamuje nerkową reabsorpcję glukozy niezależnie od insuliny. Działania obu produktów leczniczych są zależne od stężenia glukozy w osoczu. Saksagliptyna jest bardzo silnym (K i : 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów inkretynowych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego wynika zależne od stężenia glukozy zwiększenie wydzielania insuliny, co prowadzi do zmniejszenia stężeń glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Dapagliflozyna jest bardzo silnym (K i : 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2). Dapagliflozyna blokuje reabsorpcję przefiltrowanej glukozy z odcinka S1 kanalika nerkowego, co skutecznie prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi w sposób zależny od glukozy i niezależny od insuliny. Dapagliflozyna wpływa na stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszanie nerkowej reabsorpcji glukozy, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem wskutek hamowania SGLT2 wywołuje diurezę osmotyczną i może skutkować zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP-4 przez 24 godziny.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie aktywności DPP-4 w osoczu przez saksagliptynę przez co najmniej 24 godziny po podaniu doustnym saksagliptyny wynika z jej silnego działania, wysokiego powinowactwa oraz przedłużonego wiązania z centrum aktywnym. Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP-4 powodowało dwu- do trzykrotnego zwiększenie stężenia glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie odpowiedzi komórek beta, co skutkowało zwiększeniem stężenia insuliny i peptydu C. Ze zwiększeniem stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszeniem stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki było związane mniejsze stężenie glukozy na czczo i mniejsze zwyżki glikemii po doustnym podaniu glukozy lub po posiłku.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy z moczem pod wpływem działania dapagliflozyny obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny obserwowano u zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u osób z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni), czemu towarzyszyło utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu złożonego saksagliptyny 5 mg/dapagliflozyny 10 mg były oceniane w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, z aktywną kontrolą lub placebo badaniach klinicznych fazy 3 u 1 169 pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Jedno badanie, w którym saksagliptynę i dapagliflozynę dodano równocześnie do terapii metforminą było prowadzone przez 24 tygodnie. Dwa badania terapii dodanej, w których dodano dapagliflozynę do leczenia skojarzonego saksagliptyną i metforminą lub saksagliptynę do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą, były również prowadzone przez 24 tygodnie, z następującym 28-tygodniowym okresem leczenia przedłużonego. Profil bezpieczeństwa skojarzonego stosowania saksagliptyny oraz dapagliflozyny w tych badaniach przez okres do 52 tygodni był porównywalny z profilami bezpieczeństwa każdego z leków osobno.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrola glikemii Terapia skojarzona saksagliptyną i dapagliflozyną u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą (HbA1c ≥ 8% oraz ≤ 12%), uczestniczyło w tym 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą, mającym na celu sprawdzenie wyższości terapii badanej poprzez porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną i dapagliflozyną dodanego równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem, w którym dodano samą tylko saksagliptynę (inhibitor DPP-4) lub samą tylko dapagliflozynę (inhibitor SGLT-2) do metforminy. Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup terapeutycznych, w których otrzymywali: saksagliptynę 5 mg oraz dapagliflozynę 10 mg dodane do leczenia metforminą; saksagliptynę 5 mg oraz placebo dodane do leczenia metforminą; lub dapagliflozynę 10 mg oraz placebo dodane do leczenia metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 tygodniach w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę uzyskano istotnie większe zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z grupą otrzymujących saksagliptynę lub z grupą przyjmujących dapagliflozynę (patrz Tabela 2). Tabela 2. Odsetek HbA1c po 24 tygodniach w badaniu klinicznym z aktywną kontrolą, mającym na celu porównanie efektów dodania saksagliptyny oraz dapagliflozyny równocześnie do leczenia metforminą z dodaniem samej saksagliptyny lub samej dapagliflozyny do leczenia metforminą

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Saksagliptyna 5 mg+ dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792 Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762 Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia) 8,93 9,03 8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [ang. CI]) −1,47(−1,62, −1,31) −0,88(−1,03, −0,72) −1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem leczenia saksagliptyną + metforminą(skorygowana średnia3) (95% CI) −0,594(−0,81, −0,37) – –
Różnica względem leczenia dapagliflozyną + metforminą (skorygowana średnia3)(95% CI) −0,275(−0,48, −0,05) – –

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1. Analiza LRM = Longitudinal repeated measures (analiza wzdłużna pomiarów powtarzalnych z wykorzystaniem pomiarów sprzed interwencji). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana według wartości wyjściowej. 4. Wartość p <0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Większość pacjentów w tym badaniu miała wyjściową wartość HbA1c > 8% (patrz Tabela 3). Dodanie łącznie saksagliptyny oraz dapagliflozyny do leczenia metforminą w sposób spójny skutkowało większym zmniejszeniem zawartości HbA1c niezależnie od wyjściowego stężenia HbA1c w porównaniu z leczeniem, w którym do metforminy dodawano samą saksagliptynę lub samą dapagliflozynę. W odrębnej analizie wstępnie określonych podgrup średnie zmniejszenia stężenia HbA1c względem wartości wyjściowych były ogólnie większe u pacjentów z wyższymi wartościami wyjściowymi stężeń HbA1c. Tabela 3. Analiza podgrup wg stężenia wyjściowego HbA1c po 24 tygodniach u pacjentów zrandomizowanych

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowych HbA1c w podgrupach według wartościHbA1c
< 8,0% ≥ 8% to < 9,0% ≥ 9,0%
Saksagliptyna +
dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana –0,80 –1,17 –2,03
względem wartości (n=37) (n=56) (n=65)
wyjściowej (–1,12, –0,47) (–1,44, –0,90) (–2,27, –1,80)
(95% CI)
Saksagliptyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana –0,69 –0,51 –1,32
względem wartości (n=29) (n=51) (n=63)
wyjściowej (–1,06, –0,33) (–0,78, –0,25) (–1,56, –1,09)
(95% CI)
Dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana –0,45 –0,84 –1,87
względem wartości (n=37) (n=52) (n=62)
wyjściowej (–0,77, –0,13) (–1,11, –0,57) (–2,11, –1,63)
(95% CI)

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów, u których nie brakowało wyniku wyjściowego oraz po 24 tygodniach. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c na poziomie poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie przyjmujących łącznie saksagliptynę oraz dapagliflozynę w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę. Dodanie dapagliflozyny u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym porównywano sekwencyjne dodanie dapagliflozyny 10 mg do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg oraz metforminą z dodaniem placebo do leczenia skojarzonego saksagliptyną (inhibitorem DPP-4) w dawce 5 mg oraz metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥ 7% oraz ≤ 10,5%).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trzystu dwudziestu (320) pacjentów zostało zrandomizowanych po równo do grupy, w której dodano dapagliflozynę do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg oraz metforminą lub do grupy, w której pacjenci otrzymywali placebo oraz saksagliptynę oraz metforminę. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania byli uprawnieni do przejścia do kontrolowanego 28-tygodniowego długoterminowego rozszerzenia badania (52 tygodnie). W grupie, w której dapagliflozyna została dodana sekwencyjnie do leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą po 24 tygodniach uzyskano statystycznie znamiennie (wartość p < 0,0001) większe zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu z grupą, w której placebo zostało sekwencyjnie dodane do leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą (patrz Tabela 4). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie saksagliptyny u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥ 7% oraz ≤ 10,5%) podczas leczenia skojarzonego samą metforminą i dapagliflozyną porównywano sekwencyjne dodanie saksagliptyny 5 mg do leczenia skojarzonego dapagliflozyną 10 mg oraz metforminą z dodaniem placebo do leczenia skojarzonego dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz metforminą. Stu pięćdziesięciu trzech (153) pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy, w której dodano saksagliptynę do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą, a 162 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy, w której placebo dodano do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania byli uprawnieni do przejścia do kontrolowanego 28-tygodniowego długoterminowego rozszerzenia badania (52 tygodnie). Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą w okresie leczenia długoterminowego był spójny z obserwowanym poprzednio podczas badań klinicznych dotyczących leczenia równoległego oraz z obserwowanym podczas 24-tygodniowego okresu leczenia w tym badaniu. W grupie, w której saksagliptyna została dodana sekwencyjnie do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą po 24 tygodniach uzyskano statystycznie znamiennie (wartość p < 0,0001) większe zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu z grupą, w której placebo zostało sekwencyjnie dodane do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą (patrz Tabela 4). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Tabela 4.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana HbA1c względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach, z wykluczeniem danych po interwencji u pacjentów zrandomizowanych – badania MB102129 oraz CV181168

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Badania kliniczne z sekwencyjnym dodaniem leku
Badanie MB102129 Badanie CV181168
Dapagliflozyna 10 mg dodana do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg +metforminą (N=160) † Placebo + saksagliptyna 5 mg +metformina (N=160) † Saksagliptyna 5 mg dodana doleczenia skojarzonego dapagliflozyną 10 mg +metforminą (N=153) † Placebo + dapagliflozyna 10 mg +metformina (N=162) †
HbA1c (%) po 24 tygodniach*
Wartość wyjściowa(średnia) 8,24 8,16 7,95 7,85
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia‡)(95% CI) −0,82(−0,96, 0,69) −0,10(−0,24, 0,04) −0,51(−0,63, −0,39) −0,16(−0,28, −0,04)
Różnica wpływu na HbA1c Skorygowana średnia(95% CI)p-value −0,72(−0,91, −0,53)<0,0001 −0,35(−0,52, −0,18)<0,0001

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Analiza LRM = Longitudinal repeated measures (analiza wzdłużna pomiarów powtarzalnych z wykorzystaniem wartości sprzed interwencji). † N jest liczbą zrandomizowanych i leczonych pacjentów. ‡ Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana według wartości wyjściowej. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7,0 % po 24 tygodniach w badaniu terapii dodanej dapagliflozyny do saksagliptyny z metforminą był większy w grupie przyjmujących dapagliflozynę z saksagliptyną i z metforminą i wynosił 38,0% (95% CI [30,9; 45,1]) w porównaniu z grupą przyjmujących placebo oraz saksagliptynę oraz metforminę, w której wynosił 12,4% (95% CI [7,0; 17,9]). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7,0% po 24 tygodniach w badaniu oceniającym leczenie saksagliptyną dodaną do dapagliflozyny z metforminą był większy w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę oraz metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2; 42,2]) w porównaniu z grupą przyjmujących placebo oraz dapagliflozynę oraz metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Wpływ na masę ciała W równoległym badaniu skorygowana średnia zmiany masy ciała względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach (z wykluczeniem danych uzyskanych po interwencji) wynosiła −2,05 kg (95% CI [−2,52, −1,58]) w grupie przyjmujących saksagliptynę 5 mg plus dapagliflozynę 10 mg plus metforminę oraz −2,39 kg (95% CI [−2,87, −1,91]) w grupie przyjmujących dapagliflozynę 10 mg plus metforminę, podczas gdy w grupie przyjmujących saksagliptynę 5 mg plus metforminę nie stwierdzono zmiany masy ciała (0,00 kg) (95% CI [−0,48, 0,49]). Wpływ na ciśnienie tętnicze Leczenie połączonymi dawkami saksagliptyny/dapagliflozyny skutkowało zmianą skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowej o –1,3 do –2,2 mm Hg oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego o –0,5 do –1,2 mm Hg, spowodowaną łagodnym działaniem moczopędnym produktu leczniczego.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ten niewielki wpływ zmniejszający ciśnienie tętnicze był niezmienny w czasie i po 24 tygodniach w różnych grupach terapeutycznych podobne liczby pacjentów wykazywały skurczowe ciśnienie tętnicze < 130 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 80 mmHg. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W danych pochodzących z trzech badań, zdarzenia sercowo-naczyniowe (CV), które zostały orzeczone i potwierdzone jako zdarzenia krążeniowe były zgłaszane łącznie u 1,0 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,6 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz metforminą, oraz u 0,9 % pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną oraz metforminą. Wyniki badań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 Nie przeprowadzono badań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w celu oceny połączenia saksagliptyny/dapagliflozyny.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy badawczej Leczenie Trombolityczne w Zawale Mięśnia Sercowego (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI, SAVOR ) Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥6,5% oraz <12% (12,959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów tylko z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212) dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i krążeniowych czynników ryzyka. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanymi (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang. non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang. superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major Adverse CV Events, MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub nie zakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano żadnej korzyści wynikającej ze stosowania leku w odniesieniu do MACE lub śmiertelności z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże, u pacjentów przyjmujących saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do głównych lub drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności ze wszystkich przyczyn. Inny drugorzędowy punkt końcowy, śmiertelność ze wszystkich przyczyn, występował z częstością 5,1% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 4,6% w grupie przyjmujących placebo. Częstość występowania zgonów z przyczyn krążeniowych była zrównoważona w grupach terapeutycznych. Stwierdzono liczebną nierównowagę w zakresie zgonów z przyczyn pozakrążeniowych, których więcej występowało w grupie przyjmujących saksagliptynę (1,8%) niż w grupie przyjmujących placebo (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P=0,051]. Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (DECLARE) Badanie DECLARE (ang.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 . Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events- MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2). Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate- eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowana niewydolność nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Dapagliflozyna Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Tabela 5. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001 W 24. tygodniu leczenie dapagliflozyną wykazało zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) o -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu ze zmniejszeniem stężenia -0,27 mmol/l (-4,87 mg / dl) dla placebo (p ≤ 0,001), oraz zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (SBP) o -4,8 mmHg w porównaniu do -1,7 mmHg dla placebo (p <0,05).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Qtern we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Ogólnie, farmakokinetyka saksagliptyny i dapagliflozyny nie ulegała zmianie w klinicznie istotny sposób, gdy leki te były podawane łącznie jako połączenie dawek saksagliptyny/dapagliflozyny w porównaniu z podawaniem niezależnym dawek saksagliptyny i dapagliflozyny. Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny, chyba że podano, że prezentowane dane dotyczą podawania saksagliptyny lub dapagliflozyny. Potwierdzono biorównoważność produktu leczniczego Qtern w postaci tabletki 5 mg/10 mg oraz tabletek saksagliptyny 5 mg i dapagliflozyny 10 mg podawanych osobno po podaniu dawki pojedynczej na czczo u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka dapagliflozyny oraz saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie produktu połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny z posiłkiem bogatotłuszczowym zmniejsza C max dapagliflozyny o do 35% i wydłuża T max o około 1,5 godziny, lecz nie zmienia AUC, w porównaniu do stanu na czczo. Te zmiany nie są uważane za klinicznie znaczące. W przypadku saksagliptyny nie obserwowano żadnego wpływu posiłku. Ten produkt leczniczy może być podawany z posiłkiem lub między posiłkami. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Nie przeprowadzono żadnych badań interakcji połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny oraz innych produktów leczniczych. Takie badania przeprowadzono w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Saksagliptyna: W badaniach in vitro saksagliptyna oraz jej główny metabolit nie hamowały CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie indukowały CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna: W badaniach in vitro dapagliflozyna nie hamowała enzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Z tego względu nie jest spodziewane oddziaływanie dapagliflozyny na klirens metaboliczny równocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Wchłanianie Saksagliptyna: Saksagliptyna, po podaniu doustnym na czczo, jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg. Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng·h/ml i 214 ng·h/ml.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Odpowiada to wartości C max odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng·h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Saksagliptyna: W warunkach in vitro wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek, w różnych stadiach choroby (np. niewydolność nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny. Objętość dystrybucji saksagliptyny wynosi 205 L. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 L. Metabolizm Saksagliptyna: Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny aktywny metabolit saksagliptyny, 5-OH-saksagliptyna, jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, wykazującym połowę siły działania saksagliptyny. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Powstawanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się przy udziale UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Saksagliptyna: Średni okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił odpowiednio 2,5 i 3,1 godziny, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP-4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14 C-saksagliptyny, dawka wydalona z moczem to w 24% saksagliptyna, 36% jej aktywny metabolit i 75% całkowita radioaktywność. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia wartość filtracji kłębkowej (  120 ml/min), co może sugerować aktywne wydalanie przez nerki. Dapagliflozyna: Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Liniowość Saksagliptyna: C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas powtarzanego podawania przy żadnej ze stosowanych dawek dobowych. Podczas 14-dniowego stosowania saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Dapagliflozyna: Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Saksagliptyna: Po podaniu pojedynczej dawki saksagliptyny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, ESRD), sklasyfikowanych na podstawie klirensu kreatyniny, średnie wartości AUC saksagliptyny były odpowiednio 1,2-krotnie, 2,1-krotnie oraz 4,5-krotnie większe niż wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku 5-OH-saksagliptyny analogiczne wartości również były zwiększone. Stopień zaburzenia czynności nerek nie wpływał na wartości C max saksagliptyny ani jej głównego metabolitu. Dapagliflozyna: Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (określoną na podstawie klirensu osoczowego ioheksolu) była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Zaburzenia czynności wątroby Saksagliptyna: U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była odpowiednio 1,1-krotnie; 1,4-krotnie i 1,8-krotnie większa, a ekspozycja na BMS-510849 (metabolit saksagliptyny) była mniejsza odpowiednio o 22%, 7% i 33%, niż u osób zdrowych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna: U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej osób zdrowych. Pacjenci w podeszłym wieku Saksagliptyna: U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC dla saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu z pacjentami młodszymi (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki saksagliptyny wyłącznie na podstawie wieku. Dapagliflozyna: Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, można oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat. Płeć Saksagliptyna: U kobiet stwierdza się około 25% większą ekspozycję ogólnoustrojową na saksagliptynę [niż u mężczyzn]. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych między mężczyznami a kobietami. Dapagliflozyna: Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Przynależność rasowa Saksagliptyna: Przynależność rasowa nie została określona jako statystycznie istotna zmienna towarzysząca wpływająca na klirens saksagliptyny i jej metabolitu. Dapagliflozyna: Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Saksagliptyna: Masa ciała wykazywała niewielki i klinicznie nieistotny wpływ na ekspozycję na saksagliptynę.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U kobiet stwierdzono około 25% większą ogólnoustrojową ekspozycję na saksagliptynę, przy czym różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Dapagliflozyna: Ekspozycja na dapagliflozynę zmniejsza się ze wzrostem masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest nieco mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie znaczące.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane uzyskane z badań nieklinicznych saksagliptyny lub dapagliflozyny nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka, na podstawie wyników konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności lub rakotwórczości. U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała (ogon, palce, krocze i (lub) nos). Dawka przy której nie występują uszkodzenia (ang. No Effect Level, NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1-krotnie i 2-krotnie większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (ang. recommended human dose – RHD) 5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw. U psów saksagliptyna miała działanie toksyczne na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe/śluzowe stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi po podaniu RHD. Wpływ na masę ciała potomstwa był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu, odpowiednio u samic i samców. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Saksagliptyna wywiera wpływ na płodność samców i samic szczura po podaniu jej w wysokich dawkach, powodujących jawne objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie miała działania teratogennego u szczurów ani królików.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała niewielkie, odwracalne opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303-krotnie i 30-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD. U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158-krotnie i 224-krotnie większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów przy dawkach toksycznych dla matki, przy NOEL 488-krotnie i 45-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na masę ciała potomstwa był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu, odpowiednio u samic i samców. Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi pod względem dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych (z zależnymi od dawki przyrostami masy nerek oraz makroskopowym powiększeniem nerek) po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była przynajmniej 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. Szczury matki otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje na dapagliflozynę u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1 415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa była ograniczona do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych i była obserwowana jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (ekspozycja u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność matczyna była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia. Dawka nie powodująca dających się zaobserwować uszkodzeń (NOAEL) w odniesieniu do toksyczności rozwojowej związana jest z matczyną ekspozycją ogólnoustrojową, która jest w przybliżeniu 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u królików, dapagliflozyna nie powodowała toksyczności matczynej ani rozwojowej po zastosowaniu żadnej z badanych dawek; największa badana dawka odpowiadała ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej 1 191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1 441-krotności wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Kroskarmelozy sól sodowa (E468) Laktoza Magnezu stearynian (E470b) Krzemionka dentystyczna (Dental type silica) (E551) Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (3350) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Indygotyna (indigo carmine aluminium lake) (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PA/Alu/PVC-Alu. Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30 tabletek powlekanych w blistrze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RASKAL, 5 mg + 850 mg, tabletki powlekane RASKAL, 5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Raskal, 5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg dapagliflozyny ( Dapagliflozinum ) oraz 850 mg metforminy chlorowodorku ( Metformini hydrochloridum ). Raskal, 5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg dapagliflozyny ( Dapagliflozinum ) oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku ( Metformini hydrochloridum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Raskal, 5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe jasnopomarańczowe tabletki powlekane z wytłoczeniem “850” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 20,2 mm ± 0,2 mm, szerokość 10,0 mm ± 0,2 mm. Raskal, 5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe żółte tabletki powlekane z wytłoczeniem “1000” po jednej stronie.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Wymiary tabletki: długość 21,5 mm ± 0,2 mm, szerokość 10,6 mm ± 0,2 mm.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Raskal jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego: – u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii; – w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi; – u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu leczniczego Raskal równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu leczniczego Raskal w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem leczniczym Raskal powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podać w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR <60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie jest dostępna odpowiednia moc produktu leczniczego Raskal, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR (ml/min) Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawkiw związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi conajwyżej połowę dawki maksymalnej.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR <25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Raskal u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Raskal należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego Raskal jest przeciwwskazane u pacjentów z: – nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa); – cukrzycowym stanem przedśpiączkowym; – ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2); – stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs; – ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs; – zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2); – ostrym zatruciem alkoholowym, chorobą alkoholową (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Raskal i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Raskal i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu powyżej 5 mmol/l oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR <45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Stosowanie u pacjentów, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego oraz stężeń elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować produktu leczniczego Raskal u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dapagliflozynę z metforminą do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Raskal i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego produktu leczniczego w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku, jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Raskal przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić jego podawanie pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Raskal musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany, czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu leczniczego Raskal. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP-glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Raskal musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie, pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykosteroidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Raskal lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz (lub) ich metabolity) przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, co wynika z właściwości farmakologicznych substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku. W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Raskal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt leczniczy Raskal jest biorównoważny dapagliflozynie podawanej jednocześnie z metforminą (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek powlekanych zawierających dapagliflozynę z metforminą. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2 360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2 295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,k
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia [podczas jednoczesnego niedobór płynów b,e wzmożone cukrzycowa kwasica ketonowab,k,l kwasica mleczanowa niedobór

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

stosowania z pochodną sulfonylomocznika (SU) lub insuliną]b pragnienie** witaminyh,§B12
Zaburzeniaukładu nerwowego zaburzeniasmaku§ zawroty głowy
Zaburzeniażołądka i jelit objawyżołądkowo- jelitowei,§ zaparcia** suchość wustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzeniaskóry i tkanki podskórnej wysypkam pokrzywka§ rumień§świąd§
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy**świąd narządów płciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemia j zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego** zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem §, w przypadku których działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
h Długoterminowe leczenie metforminą było związane ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, które może bardzo rzadko skutkować klinicznie istotnym niedoborem witaminy B12 (np. niedokrwistością megaloblastyczną). i Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. j Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. k Patrz punkt 4.4 l Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 ( DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. m Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥0,2% uczestników oraz o ≥0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna z metforminą Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapagliflozyny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osoby, które miały podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegały zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Przypadki stulejki/stulejki nabytej zgłaszano podczas stosowania dapagliflozyny równocześnie z zakażeniami narządów płciowych, a w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (<5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u <0,2% pacjentów, a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną, 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥30<60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤44 mikromoli/l (≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyną Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt leczniczy Raskal łączy w sobie dwie substancje lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz metforminy chlorowodorek, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest >1 400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy: – poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; – poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach; – poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal na dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg na dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3 do 7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od -0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sytagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną. Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo ( fasting plasma glucose – FPG), w porównaniu z kontrolą.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni. Dodatkowo, wykazano że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbAlc >6,5% oraz ≤10%).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbAlc względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbAlc względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki w 52 tygodniu (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę z glipizydem w terapii dodanej do metforminy

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
HbAlc (%)
Wartości początkowe (średnia) 7,69 7,74
Zmiany względem wartości
początkowych c -0,52 -0,52
Różnica względem zestawu 0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 88,44 87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc -3,22 1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru) b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych d Równoważność do glipizydu + metformina * Wartości p <0,0001 Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sytagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p <0,0001; Tabele 4., 5. i 6.).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbAlc po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p <0,0001; Tabela 4.). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sytagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m. na dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m. na dobę oraz 18,3 j.m. na dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sytagliptyną

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1+Sytagliptina2
Dapagliflozyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę Placebo dwa razy na dobę Dapagliflozyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
Nc 135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)
Wartości 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
początkowe
(średnia)
Zmiana -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
względem
wartości
początkowych
d
Różnica -0,54* -0,35* -0,40*
względem
placebod
(95% CI) (-0,74; -0,34) (-0,52; -0,18) (-0,58; -0,23)
Uczestnicy
(%)
osiągający:
HbA1c <7%
Wartość 40,6** 25,9 38,2** 21,4
skorygowana (N=90) (N=87)
względem
wartości
początkowych
Masa ciała (kg) Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartościpoczątkowychd 86,28-2,86 87,74-0,89 93,62-2,74 88,82-0,86 93,95-2,35 94,17-0,47

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica względem placebod -1,97* -1,88*** -1,87*
(95%CI) (-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13)
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥1500 mg na dobę; 2. Sytagliptyna 100 mg na dobę a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartości p <0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi **wartości p <0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p <0,0001). Tabela 5.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sufonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nb 108 108
HbA1c (%)
Wartości początkowe 8,08 8,24
(średnia)
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -0,86-0,69* -0,17
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95 % CI) (-0,89; -0,49) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% Wartość skorygowana 31,8 * 11,1
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
względem wartościpoczątkowych
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe 88,57 90,07
(średnia)
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -2,65-2,07* -0,58
(95 % CI) (-2,79; -1,35)
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis ). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. *Wartość p <0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne) Tabela 6.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w skojarzeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N b 194 193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -1,67-1,68* 0,02
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -1,16-6,23* 5,08
(95% CI)Uczestnicy badania, u których średnia (-8,84, -3,63)19,7** 11,0
dobowa dawka insuliny zmniejszyła się
o co najmniej 10% (%)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, jeśli konieczne) przeniesiony naprzód b wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresu podwójnie zaślepionego leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy * wartości p <0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenia glukozy ** wartości p <0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenia glukozy 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem krótko działającej, pośredniej oraz podstawowej) było dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥7,5% i ≤12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Parametr Dapagliflozyna 10 mg + metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N b 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe 9,10 9,03 9,03
(średnia)
Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44
wyjściowych c
Różnica względem -0,53*
dapagliflozyny c
(95% CI) (-0,74, -0,32)
Różnica względem metforminy c -0,54* -0,01
(95% CI) (-0,75, -0,33) (-0,22, 0,20)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥8% i ≤12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia) Parametr Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

uwalnianiu 2 mg QW
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe 9,29 9,25 9,26
(średnia)
Zmiany od wartościwyjściowych a -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica
względem wartościwyjściowej, pomiędzy -0,59* -0,38**
terapią skojarzoną a
pojedynczą substancją
czynną (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)
(95% CI)
Uczestnicy (%)
osiągający: 44,7 19,1 26,9
HbA1c <7%
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe 92,13 90,87 89,12
(średnia)
Zmiany od wartościwyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica
względem wartościwyjściowej, pomiędzy -1,33* -2,00*
terapią skojarzoną
a pojedynczą
substancją czynną
(95% CI) (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N = liczba pacjentów, CI = przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. *p <0,001, **p <0,01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001). W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sytagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno. Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sytagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg. Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p <0,0001, Tabela 3), która utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej substancji czynnej stosowanej osobno (Tabela 8). W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dual energy X-ray absorptiometry – DXA), w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw. beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w skojarzeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg, a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio – 0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p <0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1 062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów w jednym badaniu i stosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów z dodatkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym w drugim badaniu) było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg. W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p <0,05). Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A (eGFR≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9.). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N b 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowej bRóżnica względem placebo b -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względemwartości początkowej c -3,42 -2,02
Różnica w zmianie
procentowej względem placeboc -1,43*
(95% CI) (-2,15, -0,69)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Metformina lub metforminy chlorowodorek stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001 Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events , Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł <60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥30 do ≤300 mg/g lub >300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p <0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1.: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,6
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2.: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
417 (4,9) 496 (5,8) 0,83 (0,73, 0,95) 0,005
756 (8,8) 803 (9,4) 0,93 (0,84, 1,03) 0,172
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
212 (2,5) 286 (3,3) 0,73 (0,61, 0,88) <0,001
245 (2,9) 249 (2,9) 0,98 (0,82, 1,17) 0,830
393 (4,6) 441 (5,1) 0,89 (0,77, 1,01) 0,080
235 (2,7) 231 (2,7) 1,01 (0,84, 1,21) 0,916
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
370 (4,3) 480 (5,6) 0,76 (0,67, 0,87) <0,001
120 (1,4) 221 (2,6) 0,54 (0,43, 0,67) <0,001
6 (<0,1) 19 (0,2) 0,31 (0,13, 0,79) 0,013
6 (<0,1) 10 (0,1) 0,60 (0,22, 1,65) 0,324
529 (6,2) 570 (6,6) 0,93 (0,82, 1,04) 0,198
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności .
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjento-lat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjento-lat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjento-lat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjento-lat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjento-lat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjento-lat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjento-lat, (p=0,01).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego dapagliflozyną z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt leczniczy złożony Raskal w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz metforminy chlorowodorku w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t ½ ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po podaniu doustnym pojedynczej dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu, a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g na dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g na dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży nie była badana. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 µg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony, a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Stosowanie dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Raskal. Dapagliflozyna Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczura-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (PH102) Celuloza mikrokrystaliczna (PH101) Mannitol Kopowidon K28 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki o mocy 5 mg + 850 mg (Opadry II Orange 85F38005) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Otoczka tabletki o mocy 5 mg + 1000 mg (Opadry II Yellow 85F32004) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC/ PCTFE w tekturowym pudełku Opakowania: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 120, 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RASKAL, 5 mg + 850 mg, tabletki powlekane RASKAL, 5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Raskal, 5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg dapagliflozyny ( Dapagliflozinum ) oraz 850 mg metforminy chlorowodorku ( Metformini hydrochloridum ). Raskal, 5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg dapagliflozyny ( Dapagliflozinum ) oraz 1000 mg metforminy chlorowodorku ( Metformini hydrochloridum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Raskal, 5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe jasnopomarańczowe tabletki powlekane z wytłoczeniem “850” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 20,2 mm ± 0,2 mm, szerokość 10,0 mm ± 0,2 mm. Raskal, 5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Owalne, obustronnie wypukłe żółte tabletki powlekane z wytłoczeniem “1000” po jednej stronie.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Wymiary tabletki: długość 21,5 mm ± 0,2 mm, szerokość 10,6 mm ± 0,2 mm.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Raskal jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego: – u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii; – w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi; – u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu leczniczego Raskal równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu leczniczego Raskal w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem leczniczym Raskal powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podać w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR <60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie jest dostępna odpowiednia moc produktu leczniczego Raskal, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR (ml/min) Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawkiw związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi conajwyżej połowę dawki maksymalnej.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR <25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Raskal u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Raskal należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu leczniczego Raskal jest przeciwwskazane u pacjentów z: – nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa); – cukrzycowym stanem przedśpiączkowym; – ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2); – stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs; – ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs; – zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2); – ostrym zatruciem alkoholowym, chorobą alkoholową (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Raskal i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Raskal i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu powyżej 5 mmol/l oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR <45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Stosowanie u pacjentów, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego oraz stężeń elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować produktu leczniczego Raskal u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego dapagliflozynę z metforminą do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Raskal i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego produktu leczniczego w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku, jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Raskal przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić jego podawanie pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Raskal musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany, czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu leczniczego Raskal. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP-glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sytagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Raskal musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie, pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykosteroidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Raskal lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz (lub) ich metabolity) przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, co wynika z właściwości farmakologicznych substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku. W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Raskal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt leczniczy Raskal jest biorównoważny dapagliflozynie podawanej jednocześnie z metforminą (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek powlekanych zawierających dapagliflozynę z metforminą. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2 360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2 295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,k
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia [podczas jednoczesnego niedobór płynów b,e wzmożone cukrzycowa kwasica ketonowab,k,l kwasica mleczanowa niedobór

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

stosowania z pochodną sulfonylomocznika (SU) lub insuliną]b pragnienie** witaminyh,§B12
Zaburzeniaukładu nerwowego zaburzeniasmaku§ zawroty głowy
Zaburzeniażołądka i jelit objawyżołądkowo- jelitowei,§ zaparcia** suchość wustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzeniaskóry i tkanki podskórnej wysypkam pokrzywka§ rumień§świąd§
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy**świąd narządów płciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemia j zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego** zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem §, w przypadku których działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
h Długoterminowe leczenie metforminą było związane ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, które może bardzo rzadko skutkować klinicznie istotnym niedoborem witaminy B12 (np. niedokrwistością megaloblastyczną). i Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. j Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. k Patrz punkt 4.4 l Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 ( DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. m Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥0,2% uczestników oraz o ≥0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna z metforminą Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapagliflozyny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osoby, które miały podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegały zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Przypadki stulejki/stulejki nabytej zgłaszano podczas stosowania dapagliflozyny równocześnie z zakażeniami narządów płciowych, a w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (<5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u <0,2% pacjentów, a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną, 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥30<60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤44 mikromoli/l (≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyną Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt leczniczy Raskal łączy w sobie dwie substancje lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz metforminy chlorowodorek, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest >1 400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy: – poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; – poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach; – poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal na dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg na dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3 do 7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od -0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sytagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną. Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo ( fasting plasma glucose – FPG), w porównaniu z kontrolą.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni. Dodatkowo, wykazano że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbAlc >6,5% oraz ≤10%).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbAlc względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbAlc względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki w 52 tygodniu (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę z glipizydem w terapii dodanej do metforminy

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
HbAlc (%)
Wartości początkowe (średnia) 7,69 7,74
Zmiany względem wartości
początkowych c -0,52 -0,52
Różnica względem zestawu 0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 88,44 87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc -3,22 1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru) b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych d Równoważność do glipizydu + metformina * Wartości p <0,0001 Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sytagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p <0,0001; Tabele 4., 5. i 6.).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbAlc po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p <0,0001; Tabela 4.). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sytagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m. na dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m. na dobę oraz 18,3 j.m. na dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sytagliptyną

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1+Sytagliptina2
Dapagliflozyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę Placebo dwa razy na dobę Dapagliflozyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
Nc 135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)
Wartości 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
początkowe
(średnia)
Zmiana -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
względem
wartości
początkowych
d
Różnica -0,54* -0,35* -0,40*
względem
placebod
(95% CI) (-0,74; -0,34) (-0,52; -0,18) (-0,58; -0,23)
Uczestnicy
(%)
osiągający:
HbA1c <7%
Wartość 40,6** 25,9 38,2** 21,4
skorygowana (N=90) (N=87)
względem
wartości
początkowych
Masa ciała (kg) Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartościpoczątkowychd 86,28-2,86 87,74-0,89 93,62-2,74 88,82-0,86 93,95-2,35 94,17-0,47

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica względem placebod -1,97* -1,88*** -1,87*
(95%CI) (-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13)
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥1500 mg na dobę; 2. Sytagliptyna 100 mg na dobę a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartości p <0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi **wartości p <0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p <0,0001). Tabela 5.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sufonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nb 108 108
HbA1c (%)
Wartości początkowe 8,08 8,24
(średnia)
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -0,86-0,69* -0,17
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(95 % CI) (-0,89; -0,49) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% Wartość skorygowana 31,8 * 11,1
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
względem wartościpoczątkowych
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe 88,57 90,07
(średnia)
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -2,65-2,07* -0,58
(95 % CI) (-2,79; -1,35)
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis ). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. *Wartość p <0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne) Tabela 6.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w skojarzeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N b 194 193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -1,67-1,68* 0,02
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości początkowych cRóżnica względem placebo c -1,16-6,23* 5,08
(95% CI)Uczestnicy badania, u których średnia (-8,84, -3,63)19,7** 11,0
dobowa dawka insuliny zmniejszyła się
o co najmniej 10% (%)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, jeśli konieczne) przeniesiony naprzód b wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresu podwójnie zaślepionego leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy * wartości p <0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenia glukozy ** wartości p <0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenia glukozy 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem krótko działającej, pośredniej oraz podstawowej) było dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥7,5% i ≤12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Parametr Dapagliflozyna 10 mg + metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N b 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe 9,10 9,03 9,03
(średnia)
Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44
wyjściowych c
Różnica względem -0,53*
dapagliflozyny c
(95% CI) (-0,74, -0,32)
Różnica względem metforminy c -0,54* -0,01
(95% CI) (-0,75, -0,33) (-0,22, 0,20)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥8% i ≤12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia) Parametr Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

uwalnianiu 2 mg QW
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe 9,29 9,25 9,26
(średnia)
Zmiany od wartościwyjściowych a -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica
względem wartościwyjściowej, pomiędzy -0,59* -0,38**
terapią skojarzoną a
pojedynczą substancją
czynną (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)
(95% CI)
Uczestnicy (%)
osiągający: 44,7 19,1 26,9
HbA1c <7%
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe 92,13 90,87 89,12
(średnia)
Zmiany od wartościwyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica
względem wartościwyjściowej, pomiędzy -1,33* -2,00*
terapią skojarzoną
a pojedynczą
substancją czynną
(95% CI) (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N = liczba pacjentów, CI = przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. *p <0,001, **p <0,01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001). W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sytagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno. Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sytagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg. Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p <0,0001, Tabela 3), która utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej substancji czynnej stosowanej osobno (Tabela 8). W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dual energy X-ray absorptiometry – DXA), w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw. beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w skojarzeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg, a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio – 0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p <0,01). W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1 062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów w jednym badaniu i stosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów z dodatkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym w drugim badaniu) było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg. W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p <0,05). Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A (eGFR≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9.). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N b 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowej bRóżnica względem placebo b -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względemwartości początkowej c -3,42 -2,02
Różnica w zmianie
procentowej względem placeboc -1,43*
(95% CI) (-2,15, -0,69)

CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Metformina lub metforminy chlorowodorek stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001 Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events , Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł <60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥30 do ≤300 mg/g lub >300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p <0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1.: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,6
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2.: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
417 (4,9) 496 (5,8) 0,83 (0,73, 0,95) 0,005
756 (8,8) 803 (9,4) 0,93 (0,84, 1,03) 0,172
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
212 (2,5) 286 (3,3) 0,73 (0,61, 0,88) <0,001
245 (2,9) 249 (2,9) 0,98 (0,82, 1,17) 0,830
393 (4,6) 441 (5,1) 0,89 (0,77, 1,01) 0,080
235 (2,7) 231 (2,7) 1,01 (0,84, 1,21) 0,916
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
370 (4,3) 480 (5,6) 0,76 (0,67, 0,87) <0,001
120 (1,4) 221 (2,6) 0,54 (0,43, 0,67) <0,001
6 (<0,1) 19 (0,2) 0,31 (0,13, 0,79) 0,013
6 (<0,1) 10 (0,1) 0,60 (0,22, 1,65) 0,324
529 (6,2) 570 (6,6) 0,93 (0,82, 1,04) 0,198
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności .
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjento-lat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjento-lat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjento-lat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjento-lat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjento-lat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjento-lat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjento-lat, (p=0,01).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego dapagliflozyną z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt leczniczy złożony Raskal w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz metforminy chlorowodorku w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t ½ ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po podaniu doustnym pojedynczej dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu, a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g na dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g na dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży nie była badana. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 µg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony, a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Stosowanie dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Raskal. Dapagliflozyna Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczura-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (PH102) Celuloza mikrokrystaliczna (PH101) Mannitol Kopowidon K28 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki o mocy 5 mg + 850 mg (Opadry II Orange 85F38005) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Otoczka tabletki o mocy 5 mg + 1000 mg (Opadry II Yellow 85F32004) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/PVC/ PCTFE w tekturowym pudełku Opakowania: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 120, 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Raskal, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dapagliflozin Viatris 5 mg tabletki powlekane Dapagliflozin Viatris 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dapagliflozin Viatris 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 24 mg laktozy. Dapagliflozin Viatris 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 48 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Dapagliflozin Viatris 5 mg tabletki powlekane Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 7,24 mm, z wytłoczoną „5” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Dapagliflozin Viatris 10 mg tabletki powlekane Żółta, romboidalna, obustronnie wypukła, tabletka powlekana o wymiarach około 11 x 8 mm, z wytłoczoną „10” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Dapagliflozin Viatris jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Dapagliflozin Viatris jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Dapagliflozin Viatris jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) < 45 ml/min.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dane nie są dostępne dla dzieci poniżej 10 lat.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dapagliflozyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Dapagliflozin Viatris może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletki nie można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek GFR < 60 ml/min) u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensją w wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetes ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej (DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2 u tych pacjentów.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Dapagliflozyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Dapagliflozin Viatris i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewlekła choroba nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Badanie moczu Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, ze względu na mechanizm działania tego leku. Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Dapagliflozin Viatris zawiera sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę, pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dapagliflozin Viatris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24-tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40% (badanie DELIVER), 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Przewlekła choroba nerek W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo a i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia zapalenie zakażenia martwicze
i zarażenia sromu grzybicze** zapalenie
pasożytnicze i pochwy, powięzi krocza
zapalenie (zgorzel
żołędzi prącia i Fourniera)b,i
powiązane
zakażenia
narządów
płciowych*, b, c

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
zakażenia układu moczowego*,b,d
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)b niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie** cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycytypu 2)b,i,k
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia** suchość wustach**
Zaburzeniaskóry i tkanki podskórnej wysypkaj obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych dysuria wielomocz*,f nykturia** cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiah zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronę glikemiczną. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida , kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. d Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia , zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
e Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu > 55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej. h Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. i Patrz punkt 4.4. j Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5 936; cała grupa kontrolna, n = 3 403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych. U 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, a w grupie otrzymującej placebo nie było takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER, zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 31 (1,0%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis, DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej z grup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 37 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 13 (0,4%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie otrzymującej placebo było 9 (0,3%) takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -0,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych: -4,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -3,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła – 7,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanem klinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01 Mechanizm działania Dapagliflozyna jest bardzo silnym (K i : 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach. Działanie farmakodynamiczne U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii brało udział 7 056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2; 4 737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosił od 1,4 do 16,9 lat.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane. 51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI) wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek. Kontrola glikemiczna Monoterapia Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dapagliflozyny w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2). W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do 102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowych odpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo). Tabela 2. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii Monoterapia Dapagliflozyna Placebo 10 mg
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nb 70 75
Wartości wyjściowe (mediana)
HbA1c (%) 8,01 7,79
Zmiany od wartości wyjściowychc Odchylenia ze stosowania placeboc -0,89-0,66* -0,23
(95% CI) (-0,96, -0,36)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% Skorygowany dla wartości wyjściowych Masa ciała (kg) 50,8 § 31,6
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19
Odchylenia ze stosowania placeboc -0,97
(95% CI) (-2,20, 0,25)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych * wartości p < 0,0001 vs. placebo § nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktów końcowych. Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badania o 52 i 104 tygodnie), stosowanie dapagliflozyny oceniano jako terapię dodaną do leczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapii metforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia, w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 3). W 104 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dla dapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208 tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetka ochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynę i 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd. Tabela 3.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki w 52 tygodniu (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metformina

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -0,52 0,00d -0,52
(95% CI) (-0,11, -0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -3,22-4,65* 1,44
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem oceny skuteczności po rozpoczęciu leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych d równoważność do glipizydu + metformina * wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznie znaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001; Tabela 4, 5 oraz 6). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w 2 badaniach dotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia (insulina).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średnia skorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo wynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02% skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo). W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniego odchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawka insuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielki wzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowa dawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupie przyjmującej placebo. Tabela 4. Wyniki 24-tygodniowych (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) Terapia dodana

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina1 DPP-4 inhibitor(sitagliptyna2) ± metformina1
Dapagliflozyna Placebo10 mg Dapagliflozyna10 mg Placebo
Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (mediana) Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc(95% CI) 7,92 8,11 7,90 7,97
-0,84 -0,30 -0,45 0,04
-0,54* -0,48*
(-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%Skorygowany dla wartości wyjściowych 40,6** 25,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (mediana) Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc(95% CI) 86,28 87,74 91,02 89,23
-2,86 -0,89 -2,14 0,26
-1,97*(-2,63, -1,31) -1,89*
(-2,37, -1,40)

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę; 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych * wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy ** wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy Tabela 5. Wyniki 24-tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lub metforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika Terapia dodana

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pochodna sulfonylomocznika(glimepiryd1) Pochodna sulfonylomocznika+ metformina2
Dapagliflozyna10 mg Placebo Dapagliflozyna10 mg Placebo
Nb 151 145 108 108
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia) 8,07 8,15 8,08 8,24
Zmiana względem wartości
wyjściowejc -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
Różnica względem placeboc -0,68* -0,69*
(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49)
Odsetek ochotników osiągających:HbA1c < 7% (LOCF)dSkorygowany względem wartości wyjściowej 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Masa ciała (kg) (LOCF)d Wartość wyjściowa (średnia) Zmiana względem wartości wyjściowejcRóżnica względem placeboc (95% CI) 80,56 80,94 88,57 90,07
-2,26-1,54(-2,17, -0,92) -0,72 -2,65-2,07* -0,58
(-2,79, -1,35)

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Glimepiryd 4 mg/dobę; 2. Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥ 1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. a Pacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym. b Kolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej) c Wartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartości wyjściowych d LOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward) e LRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych * p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi Tabela 6. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy) Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające Placebo + insulina ± doustne leki obniżające

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ParametrNb stężenie glukozy2194 stężenie glukozy2193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc -1,67-1,68* 0,02
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dzienna dawka insuliny (IU)1Wartości wyjściowe (mediana) 77,96 73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc -1,16-6,23* 5,08
(95% CI) (-8,84, -3,63)
Ochotnicy, u których średnia
dzienna dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawki insuliny, jeśli konieczne) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnych leków obniżających stężenie glukozy * wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy ** wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy 1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolone tylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG. 2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2 000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Parametr Dapagliflozyna 10 mg + metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina N b 211 b 219 b 208 b

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

HbA1c (%)
Wartości wyjściowe
(mediana) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartościwyjściowychc -1,98 -1,45 -1,44
Różnica względemdapagliflozynyc -0,53*
(95% CI) (-0,74, -0,32)
Różnica względemmetforminyc -0,54* -0,01
(95% CI) (-0,75, -0,33) (-0,22, 0,20)

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p < 0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28-tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna Dapagliflozyna Eksenatyd o
10 mg QD 10 mg QD przedłużonym
+ + uwalnianiu 2 mg
eksenatyd o placebo QW QW
przedłużonym +
uwalnianiu 2 mg placebo QD
Parametr QW
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości wyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica względem wartościwyjściowej, pomiędzy terapią -0,59* -0,38**
skojarzoną a pojedynczym (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)
produktem leczniczym (95% CI)
Uczestnicy (%) osiągający:
HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości wyjściowycha -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartościwyjściowej, pomiędzy terapią -1,33* -2,00*
skojarzoną a pojedynczym (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)
produktem leczniczym (95% CI)

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (< 9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p < 0,001, ** p < 0,01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Stężenie glukozy na czczo Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu, metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt taki wystąpił już w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p < 0,001) i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p < 0,001). W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt taki utrzymywał się do 48 tygodnia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążenia glukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno. Masa ciała Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywało się w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14 i -2,88 kg mc. Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA ( dual energy X-ray absorptiometry ), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niż w przypadku tkanki chudej lub utraty płynów.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie dapagliflozyny w połączeniu z metforminą powodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego. Ciśnienie krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartości wyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p < 0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg. W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z – 1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc Różnica w zmianie procentowej względem placeboc -3,42-1,43* -2,02
(95% CI) (-2,15, -0,69)

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p < 0,001 Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9% W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczenia w monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak również w leczeniu skojarzonym z metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dla dapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo). Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥ 55 lat u mężczyzn i ≥ 60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤ 5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 . Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events, MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2). Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate, eGFR) i region. Grupa leczonych Dapagliflozyna vs. Placebo HR (95% CI): 0.83 (0.73, 0.95) Liczba miesięcy od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo: Dapagliflozyna Placebo
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR – ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Dapagliflozyna n Placebo n (%) (%) (N=8582) (N=8578)) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Pierwszorzędowe punkty końcowe Zdarzenie złożone obejmujące hospitalizację z powodu niewydolności serca/ zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych Zdarzenie złożone obejmujące zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych/zawał mięśnia sercowego /udar niedokrwienny Składowe złożonych punktów końcowych Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Zawał mięśnia sercowego Udar niedokrwienny <0.001 0.830 0.080 0.916 Drugorzędowe punkty końcowe Złożony punkt końcowy dotyczący nerek Składowe punktu końcowego dotyczącego nerek: Trwałe zmniejszenie eGFR Schyłkowa choroba nerek Zgon z przyczyn nerkowych Śmiertelność z wszystkich przyczyn <0.001 <0.001 0.013 0.324 529 (6.2) 570 (6.6) 0.93 (0.82, 1.04) 0.198 Przewaga Dapagliflozyny Przewaga Placebo 0.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0. 0. 0. 1 1. 1. 0.54 (0.43, 0.67) 0.31 (0.13, 0.79) 0.60 (0.22, 1.65) 221 (2.6) 19 (0.2) 10 (0.1) 120 (1.4) 6 (<0.1) 6 (<0.1) 0.76 (0.67, 0.87) 480 (5.6) 370 (4.3) 0.73 (0.61, 0.88) 0.98 (0.82, 1.17) 0.89 (0.77, 1.01) 1.01 (0.84, 1.21) 286 (3.6) 249 (2.9) 441 (5.1) 231 (2.7) 212 (2.5) 245 (2.9) 393 (4.6) 235 (2.7)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

417 (4.9)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
496 (5.8) 0.83 (0.73), 0.95 0.005 756 (8.8) 803 (9.4) 0.93 (0.84, 1.03) 0.172 Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Badanie DAPA-HF: Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%) Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy funkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celu określenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18 miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni. W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II według NYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków to niedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a 8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów w wywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowano jako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania, jak i podczas randomizacji.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczono ACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96% pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% – antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% – lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepiony implant (z funkcją defibrylacji). Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 w chwili włączenia. Średnia wartość eGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m 2 , u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m 2 . Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (Rycina 3). Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. Placebo HR (95% CI): 0.74 (0.65, 0.85) Wartość p: <0.0001 Liczba miesięcy od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo:
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu. Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnie przyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizyt z powodu niewydolności serca.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny Charakterystyka HR (95% CI) Pacjenci ze zdarzeniami Współczynnik (współczynnik zdarzeń) ryzyka (95% CI) Dapagliflozyna Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta z powodu niewydolności serca (N=2373) 386 (11.6) Placebo (N=2371) 502 (15.6) 0.74 (0.65, 0.85) <0.0001 Hospitalizacja z powodu niewydolności serca 231 (6.9) 318 (9.8) 0.70 (0.59, 0.83) <0.0001 Pilna wizyta z powodu niewydolności serca 23 (0.7) 0.43 (0.20, 0.90) 0.0213 Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 227 (6.5) 273 (7.9) 0.82 (0.69, 0.98) 0.0294 Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 276 (7.9) 329 (9.5) 0.83 (0.71, 0.97) 0.0217 0.5 0.8 1 1.25 2. Na korzyść dapagliflozyny Na korzyść placebo 10 (0.3) Wartość p
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi. Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupie placebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR = 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek (eGFR), wiek, płeć i region. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitego wyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia, obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przy czym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia. Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyść względem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o co najmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5 punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyści obserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczych punktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10). Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych: Dapagliflozyna 10 mg na=2086 Placebo na=2062
Poprawa n (%) zpoprawąb n (%) zpoprawąb Iloraz szansc(95% CI) Wartość pf
≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002
(1,06, 1,22)
≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018
(1,05, 1,22)
≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300
(1,01, 1,19)
Pogorszenie n (%) z pogorszeniemd n (%) z pogorszeniemd Iloraz szanse (95% CI) Wartość pf
≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 < 0,0001
(0,78, 0,89)
≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 < 0,0001
(0,79, 0,92)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy. b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy. c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem. e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. f Wartości p są wartościami nominalnymi. Nefropatia Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone, utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ich występowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie DELIVER: Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40% Badanie DELIVER (ang. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (grupa II-IV według NYHA) i LVEF > 40% oraz dowodami na występowanie choroby serca związanej z nieprawidłowościami budowy serca, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca. Z grupy 6 263 pacjentów 3 131 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 132 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia placebo; wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 28 miesięcy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 654 (10%) pacjentów z podostrą niewydolnością serca (definiowaną jako randomizacja podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni od wypisania ze szpitala). Średni wiek populacji badanej wynosił 72 lata, a 56% tej populacji stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 75% pacjentów zaliczono do grupy II według NYHA, 24% pacjentów – do grupy III, a 0,3% pacjentów – do grupy IV. Mediana LVEF wyniosła 54%, u 34% pacjentów LVEF wynosiła ≤ 49%, u 36% pacjentów LVEF mieściła się w zakresie 50-59%, a u 30% pacjentów LVEF wynosiła ≥ 60%. W każdej grupie terapeutycznej, u 45% pacjentów w wywiadzie stwierdzono cukrzycę typu 2. Leczenie stosowane w punkcie początkowym obejmowało ACEi/ARB/ARNI (77%), leki beta-adrenolityczne (83%), leki moczopędne (98%) i MRA (43%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość eGFR wyniosła 61 ml/min/1,73 m2, u 49% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m2, u 23% pacjentów eGFR wyniosła < 45 ml/min/1,73 m2, a u 3% pacjentów – wartość eGFR wyniosła < 30 ml/min/1,73 m2. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p = 0,0008). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się przez cały czas trwania badania (Rycina 5). Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo: Liczba miesięcy od randomizacji
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniem (%) Rycina 5. Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6). Rycina 6. Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe Charakterystyka Współczynnik ryzyka (95% CI Pacjenci ze zdarzeniem (częstość występowania zdarzeń) Współczynnik ryzyka (95% CI Złożony punkt końcowy – zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Przewaga dapagliflozyny Przewaga placebo Dapagliflozyna
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń dotyczących pojedynczych składowych jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń każdej składowej i nie sumuje się z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Częstość występowania zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, tutaj przedstawiony jako składowa pierwszorzędowego punktu końcowego, był także testowany w ramach formalnej kontroli błędu I rodzaju jako drugorzędowy punkt końcowy. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby zdarzeń niewydolności serca (definiowanych jako pierwsza i powtarzająca się hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych; w grupie leczonej dapagliflozyną było 815 takich zdarzeń, a w grupie otrzymującej placebo – 1 057 zdarzeń (stosunek częstości 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p = 0,0003).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ terapeutyczny dapagliflozyny w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano w podgrupach pacjentów z LVEF ≤ 49%, 50- 59% i ≥ 60%. Wpływ leczenia był także spójny w innych kluczowych podgrupach wyodrębnionych np. ze względu na wiek, płeć, grupę według NYHA, stężenie NT-proBNP, występowanie podostrej niewydolności serca i występowanie cukrzycy typu 2. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Leczenie dapagliflozyną przyniosło statystycznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p < 0,0086). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z umiarkowanym (≥ 5 punktów) lub znacznym (≥ 14 punktów) pogorszeniem w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 29,1% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło umiarkowane pogorszenie (iloraz szans 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a u 13,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło znaczne pogorszenie (iloraz szans 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Odsetek pacjentów z małą lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub ze znaczną poprawą (≥ 17 punktów) nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi. Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER W zbiorczej analizie badań DAPA-HF i DELIVER, HR dla porównania dapagliflozyny z placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia był spójny w zakresie różnych wartości LVEF, bez osłabienia efektu przez LVEF. W określonej a priori analizie zbiorczej uczestników badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96]. p = 0,0115). Oba badania przyczyniły się do tego efektu. Przewlekła choroba nerek Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, na częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartości eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFR utrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m 2 , przewlekła dializoterapia lub otrzymanie przeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzono obserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 podczas badania i leczenie mogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy. Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m 2 , a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 14,5% pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m 2 . U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów było leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang . angiotensin receptor blocker, ARB). Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczących skuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawie wykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia był ewidentnie widoczny po 4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 7). Placebo Dapagliflozyna HR (95% CI): 0.61 (0.51, 0.72) Wartość p: <0.0001 Miesiące od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo:
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Rycina 7: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 8).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 8: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka HR (95% CI) Pacjenci ze zdarzeniem (odsetek zdarzeń) HR (95% CI) Wartość p Pierwszorzędowy punkt końcowy Złożony punkt końcowy obejmujący trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych Drugorzędowe punkty końcowe Dapagliflozyna Placebo (N=2152) (N=2152) 197 (4.6) 312 (7.5) 0.61 (0.5, 0.72) <0.0001 Złożony punkt końcowy obejmujący trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkową chorobę nerek lub zgon z przyczyn nerkowych Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca Śmiertelność z dowolnej przyczyny Składowe złożonych punktów końcowych 142 (3.3) 243 (5.8) 0.56 (0.45, 0.68) <0.0001 100 (2.2) 138 (3.0) 0.71 (0.55, 0.92) 101 (2.2) 146 (3.1) 0.69 (0.53, 0.88) Trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50% Schyłkowa choroba nerek Utrzymująca się wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 Przewlekła dializoterapia Otrzymanie przeszczepu nerki Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych Zgon z przyczyn nerkowych Hospitalizacja z powodu 0.34 niewydolności serca 112 (2.6) 201 (4.8) 0.53 (0.42, 0.67) 109 (2.5) 161 (3.8) 0.64 (0.50, 0.82) 84 (1.9) 120 (2.8) 0.67 (0.51, 0.88) 68 (1.5) 99 (2.2) 0.66 (0.48, 0.90) 3 (0.1) 8 (0.2) 65 (1.4) 80 (1.7) 0.81 (0.58, 1.12) 2 (0.0) 6 (0.1) 37 (0.8) 71 (1.6) 0.51 (0.34, 0.76) 0.7 1 1.2 Przewaga dapagliflozyny Przewaga placebo Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, w połączeniu dla obu grup. Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych, przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,72) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Cukrzyca typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 24 lat z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny, a 33 do grupy placebo jako dodatek do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny. W momencie randomizacji 74% pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) od wartości wyjściowej do 24. tygodnia w stosunku do placebo. W grupie wiekowej poniżej 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,59% (95% CI -1,66, 0,48) względem placebo. W grupie wiekowej powyżej 18 lat średnia zmiana HbA1c wyniosła -1,52% w grupie leczonej dapagliflozyną (n=9) i 0,17% w grupie leczonej placebo (n=6) w stosunku do wartości wyjściowej. Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do obserwowanych w populacji osób dorosłych leczonych dapagliflozyną.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w przedłużonym 28-tygodniowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa. Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C max o 50% i wydłużenie T max o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też, ten produkt leczniczy może być stosowany zarówno w trakcie jak i między posiłkami. Dystrybucja Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O- glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O- glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływ zmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetyki populacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i że nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Płeć Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jako klinicznie znaczące.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czas dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jest z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńską ekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Laktoza jednowodna Krospowidon (E1202) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 6000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Butelki: 2 lata Blistry: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/aluminium/PVC-aluminium w opakowaniach zawierających 14, 28, 30 lub 98 tabletek powlekanych, blistry z oznakowanymi dniami tygodnia w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek powlekanych i blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w opakowaniach zawierających 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1 lub 98 x 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości (High Density Polyethylene, HDPE), z zamknięciem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dapagliflozin Viatris 5 mg tabletki powlekane Dapagliflozin Viatris 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dapagliflozin Viatris 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 24 mg laktozy. Dapagliflozin Viatris 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 48 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Dapagliflozin Viatris 5 mg tabletki powlekane Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 7,24 mm, z wytłoczoną „5” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Dapagliflozin Viatris 10 mg tabletki powlekane Żółta, romboidalna, obustronnie wypukła, tabletka powlekana o wymiarach około 11 x 8 mm, z wytłoczoną „10” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Dapagliflozin Viatris jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Dapagliflozin Viatris jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Dapagliflozin Viatris jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) < 45 ml/min.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dane nie są dostępne dla dzieci poniżej 10 lat.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dapagliflozyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Dapagliflozin Viatris może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletki nie można podzielić na równe dawki.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Cukrzycowa kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek GFR < 60 ml/min) u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensję w porównaniu z placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensją w wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem wskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetes ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej (DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2 u tych pacjentów.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Dapagliflozyny nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Dapagliflozin Viatris i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanie nerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone. Kardiomiopatia w przebiegu chorób naciekowych Pacjenci z kardiomiopatią w przebiegu chorób naciekowych nie byli badani.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przewlekła choroba nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieść większe korzyści z leczenia dapagliflozyną. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Badanie moczu Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę, ze względu na mechanizm działania tego leku. Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Dapagliflozin Viatris zawiera sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8) Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę, pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lub symwastatynę. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne. Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, co zbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC aktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postaci symwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dapagliflozin Viatris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Cukrzyca typu 2 W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24-tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanie DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory > 40% (badanie DELIVER), 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy oraz pacjentów z eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Przewlekła choroba nerek W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 oraz z albuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 . Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo a i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia zapalenie zakażenia martwicze
i zarażenia sromu grzybicze** zapalenie
pasożytnicze i pochwy, powięzi krocza
zapalenie (zgorzel
żołędzi prącia i Fourniera)b,i
powiązane
zakażenia
narządów
płciowych*, b, c
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacjaukładów i narządów Bardzo często Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko
zakażenia układu moczowego*,b,d
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)b niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie** cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycytypu 2)b,i,k
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit zaparcia** suchość wustach**
Zaburzeniaskóry i tkanki podskórnej wysypkaj obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych dysuria wielomocz*,f nykturia** cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiah zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi** zmniejszeniemasy ciała**
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronę glikemiczną. b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotyczą wcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi wywołane przez Candida , kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu. d Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia , zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
e Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu > 55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej. h Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. i Patrz punkt 4.4. j Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5 936; cała grupa kontrolna, n = 3 403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących zakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER po jednym (< 0,1%) pacjencie z każdej grupy terapeutycznej zgłosiło ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci zakażenia narządów płciowych. U 3 pacjentów (0,1%) wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną, a w grupie otrzymującej placebo nie było takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bez cukrzycy. Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniach klinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta była porównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściej obserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo (2,1% i odpowiednio 2,1%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekką hipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzy otrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER, zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 6 (0,2%) pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną i u 7 (0,2%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowane tylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwu grupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) / antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170 (7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniej pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną (23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 35 (1,1%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 31 (1,0%) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawami sugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów. Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2 W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang. diabetes ketoacidosis, DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeń DKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2. Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej z grup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DELIVER liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła 41 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 37 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 13 (0,4%) pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układu moczowego, a w grupie otrzymującej placebo było 9 (0,3%) takich pacjentów. W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układu moczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takie przypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeń układu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
z 4 [0,6%] dla ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo). Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy o ≤ 44 mikromole/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach DAPA-HF i DELIVER wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej eGFR po jednym miesiącu wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -0,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 24 miesiącach zmiana eGFR względem wartości początkowych była podobna w obu grupach terapeutycznych: -4,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -3,2 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującej dapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,0 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła – 7,4 ml/min/1,73 m 2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanem klinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01 Mechanizm działania Dapagliflozyna jest bardzo silnym (K i : 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i czynność rozkurczową oraz na zachowanie czynności nerek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, co wykazano w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanie glukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach. Działanie farmakodynamiczne U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu związane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast nie było związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i było związane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii brało udział 7 056 dorosłych uczestników z cukrzycą typu 2; 4 737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badań obejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczenia wynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosił od 1,4 do 16,9 lat.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane. 51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI) wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek. Kontrola glikemiczna Monoterapia Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dapagliflozyny w monoterapii u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużenia czasu trwania badania).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2). W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do 102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowych odpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo). Tabela 2. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii Monoterapia Dapagliflozyna Placebo 10 mg
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nb 70 75
Wartości wyjściowe (mediana)
HbA1c (%) 8,01 7,79
Zmiany od wartości wyjściowychc Odchylenia ze stosowania placeboc -0,89-0,66* -0,23
(95% CI) (-0,96, -0,36)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% Skorygowany dla wartości wyjściowych Masa ciała (kg) 50,8 § 31,6
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77
Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19
Odchylenia ze stosowania placeboc -0,97
(95% CI) (-2,20, 0,25)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych * wartości p < 0,0001 vs. placebo § nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktów końcowych. Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badania o 52 i 104 tygodnie), stosowanie dapagliflozyny oceniano jako terapię dodaną do leczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapii metforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia, w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 3). W 104 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dla dapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208 tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetka ochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynę i 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd. Tabela 3.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki w 52 tygodniu (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania porównującego dapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metformina
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -0,52 0,00d -0,52
(95% CI) (-0,11, -0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc -3,22-4,65* 1,44
(95% CI) (-5,14, -4,17)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem oceny skuteczności po rozpoczęciu leczenia c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych d równoważność do glipizydu + metformina * wartości p < 0,0001 Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznie znaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001; Tabela 4, 5 oraz 6). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w 2 badaniach dotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia (insulina).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średnia skorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo wynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02% skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo). W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniego odchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawka insuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielki wzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowa dawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupie przyjmującej placebo. Tabela 4. Wyniki 24-tygodniowych (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) Terapia dodana
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina1 DPP-4 inhibitor(sitagliptyna2) ± metformina1
Dapagliflozyna Placebo10 mg Dapagliflozyna10 mg Placebo
Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (mediana) Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc(95% CI) 7,92 8,11 7,90 7,97
-0,84 -0,30 -0,45 0,04
-0,54* -0,48*
(-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%Skorygowany dla wartości wyjściowych 40,6** 25,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (mediana) Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc(95% CI) 86,28 87,74 91,02 89,23
-2,86 -0,89 -2,14 0,26
-1,97*(-2,63, -1,31) -1,89*
(-2,37, -1,40)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę; 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych * wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy ** wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy Tabela 5. Wyniki 24-tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lub metforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika Terapia dodana
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pochodna sulfonylomocznika(glimepiryd1) Pochodna sulfonylomocznika+ metformina2
Dapagliflozyna10 mg Placebo Dapagliflozyna10 mg Placebo
Nb 151 145 108 108
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia) 8,07 8,15 8,08 8,24
Zmiana względem wartości
wyjściowejc -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
Różnica względem placeboc -0,68* -0,69*
(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49)
Odsetek ochotników osiągających:HbA1c < 7% (LOCF)dSkorygowany względem wartości wyjściowej 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Masa ciała (kg) (LOCF)d Wartość wyjściowa (średnia) Zmiana względem wartości wyjściowejcRóżnica względem placeboc (95% CI) 80,56 80,94 88,57 90,07
-2,26-1,54(-2,17, -0,92) -0,72 -2,65-2,07* -0,58
(-2,79, -1,35)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Glimepiryd 4 mg/dobę; 2. Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥ 1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. a Pacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym. b Kolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej) c Wartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartości wyjściowych d LOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward) e LRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych * p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi Tabela 6. Wyniki w 24 tygodniu (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy) Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające Placebo + insulina ± doustne leki obniżające
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ParametrNb stężenie glukozy2194 stężenie glukozy2193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc -1,67-1,68* 0,02
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dzienna dawka insuliny (IU)1Wartości wyjściowe (mediana) 77,96 73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychcRóżnica względem stosowania placeboc -1,16-6,23* 5,08
(95% CI) (-8,84, -3,63)
Ochotnicy, u których średnia
dzienna dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej10% (%) 19,7** 11,0
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawki insuliny, jeśli konieczne) b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnych leków obniżających stężenie glukozy * wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy ** wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy 1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolone tylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG. 2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentów poprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%). Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2 000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Parametr Dapagliflozyna 10 mg + metformina Dapagliflozyna 10 mg Metformina N b 211 b 219 b 208 b
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe
(mediana) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartościwyjściowychc -1,98 -1,45 -1,44
Różnica względemdapagliflozynyc -0,53*
(95% CI) (-0,74, -0,32)
Różnica względemmetforminyc -0,54* -0,01
(95% CI) (-0,75, -0,33) (-0,22, 0,20)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p < 0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28-tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna Dapagliflozyna Eksenatyd o
10 mg QD 10 mg QD przedłużonym
+ + uwalnianiu 2 mg
eksenatyd o placebo QW QW
przedłużonym +
uwalnianiu 2 mg placebo QD
Parametr QW
N 228 230 227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości wyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica względem wartościwyjściowej, pomiędzy terapią -0,59* -0,38**
skojarzoną a pojedynczym (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)
produktem leczniczym (95% CI)
Uczestnicy (%) osiągający:
HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości wyjściowycha -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem wartościwyjściowej, pomiędzy terapią -1,33* -2,00*
skojarzoną a pojedynczym (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)
produktem leczniczym (95% CI)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (< 9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p < 0,001, ** p < 0,01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Stężenie glukozy na czczo Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu, metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej) lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt taki wystąpił już w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p < 0,001) i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p < 0,001). W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt taki utrzymywał się do 48 tygodnia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążenia glukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno. Masa ciała Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywało się w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14 i -2,88 kg mc. Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA ( dual energy X-ray absorptiometry ), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niż w przypadku tkanki chudej lub utraty płynów.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie dapagliflozyny w połączeniu z metforminą powodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego. Ciśnienie krwi Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartości wyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p < 0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg. W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z – 1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc Różnica w zmianie procentowej względem placeboc -3,42-1,43* -2,02
(95% CI) (-2,15, -0,69)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p < 0,001 Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9% W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczenia w monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak również w leczeniu skojarzonym z metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dla dapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo). Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥ 55 lat u mężczyzn i ≥ 60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤ 5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 . Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACR odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events, MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2). Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate, eGFR) i region. Grupa leczonych Dapagliflozyna vs. Placebo HR (95% CI): 0.83 (0.73, 0.95) Liczba miesięcy od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo: Dapagliflozyna Placebo
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR – ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Dapagliflozyna n Placebo n (%) (%) (N=8582) (N=8578)) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Pierwszorzędowe punkty końcowe Zdarzenie złożone obejmujące hospitalizację z powodu niewydolności serca/ zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych Zdarzenie złożone obejmujące zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych/zawał mięśnia sercowego /udar niedokrwienny Składowe złożonych punktów końcowych Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Zawał mięśnia sercowego Udar niedokrwienny <0.001 0.830 0.080 0.916 Drugorzędowe punkty końcowe Złożony punkt końcowy dotyczący nerek Składowe punktu końcowego dotyczącego nerek: Trwałe zmniejszenie eGFR Schyłkowa choroba nerek Zgon z przyczyn nerkowych Śmiertelność z wszystkich przyczyn <0.001 <0.001 0.013 0.324 529 (6.2) 570 (6.6) 0.93 (0.82, 1.04) 0.198 Przewaga Dapagliflozyny Przewaga Placebo 0.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0. 0. 0. 1 1. 1. 0.54 (0.43, 0.67) 0.31 (0.13, 0.79) 0.60 (0.22, 1.65) 221 (2.6) 19 (0.2) 10 (0.1) 120 (1.4) 6 (<0.1) 6 (<0.1) 0.76 (0.67, 0.87) 480 (5.6) 370 (4.3) 0.73 (0.61, 0.88) 0.98 (0.82, 1.17) 0.89 (0.77, 1.01) 1.01 (0.84, 1.21) 286 (3.6) 249 (2.9) 441 (5.1) 231 (2.7) 212 (2.5) 245 (2.9) 393 (4.6) 235 (2.7)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
417 (4.9)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
496 (5.8) 0.83 (0.73), 0.95 0.005 756 (8.8) 803 (9.4) 0.93 (0.84, 1.03) 0.172 Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Badanie DAPA-HF: Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤ 40%) Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy funkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celu określenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18 miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni. W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II według NYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków to niedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a 8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów w wywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowano jako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania, jak i podczas randomizacji.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczono ACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96% pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% – antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% – lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepiony implant (z funkcją defibrylacji). Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 w chwili włączenia. Średnia wartość eGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m 2 , u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m 2 . Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (Rycina 3). Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. Placebo HR (95% CI): 0.74 (0.65, 0.85) Wartość p: <0.0001 Liczba miesięcy od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo:
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powodu niewydolności serca Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu. Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnie przyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizyt z powodu niewydolności serca.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny Charakterystyka HR (95% CI) Pacjenci ze zdarzeniami Współczynnik (współczynnik zdarzeń) ryzyka (95% CI) Dapagliflozyna Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta z powodu niewydolności serca (N=2373) 386 (11.6) Placebo (N=2371) 502 (15.6) 0.74 (0.65, 0.85) <0.0001 Hospitalizacja z powodu niewydolności serca 231 (6.9) 318 (9.8) 0.70 (0.59, 0.83) <0.0001 Pilna wizyta z powodu niewydolności serca 23 (0.7) 0.43 (0.20, 0.90) 0.0213 Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 227 (6.5) 273 (7.9) 0.82 (0.69, 0.98) 0.0294 Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 276 (7.9) 329 (9.5) 0.83 (0.71, 0.97) 0.0217 0.5 0.8 1 1.25 2. Na korzyść dapagliflozyny Na korzyść placebo 10 (0.3) Wartość p
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylko zwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi. Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych; odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupie placebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR = 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek (eGFR), wiek, płeć i region. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitego wyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia, obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przy czym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia. Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyść względem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o co najmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5 punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyści obserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczych punktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10). Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wyniku kwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych: Dapagliflozyna 10 mg na=2086 Placebo na=2062
Poprawa n (%) zpoprawąb n (%) zpoprawąb Iloraz szansc(95% CI) Wartość pf
≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002
(1,06, 1,22)
≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018
(1,05, 1,22)
≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300
(1,01, 1,19)
Pogorszenie n (%) z pogorszeniemd n (%) z pogorszeniemd Iloraz szanse (95% CI) Wartość pf
≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 < 0,0001
(0,78, 0,89)
≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 < 0,0001
(0,79, 0,92)
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy. b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy. c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem. e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg. f Wartości p są wartościami nominalnymi. Nefropatia Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone, utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ich występowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie DELIVER: Niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40% Badanie DELIVER (ang. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (grupa II-IV według NYHA) i LVEF > 40% oraz dowodami na występowanie choroby serca związanej z nieprawidłowościami budowy serca, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności serca. Z grupy 6 263 pacjentów 3 131 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 132 uczestników zostało losowo przydzielonych do leczenia placebo; wszyscy pacjenci zostali poddani obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 28 miesięcy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 654 (10%) pacjentów z podostrą niewydolnością serca (definiowaną jako randomizacja podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni od wypisania ze szpitala). Średni wiek populacji badanej wynosił 72 lata, a 56% tej populacji stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 75% pacjentów zaliczono do grupy II według NYHA, 24% pacjentów – do grupy III, a 0,3% pacjentów – do grupy IV. Mediana LVEF wyniosła 54%, u 34% pacjentów LVEF wynosiła ≤ 49%, u 36% pacjentów LVEF mieściła się w zakresie 50-59%, a u 30% pacjentów LVEF wynosiła ≥ 60%. W każdej grupie terapeutycznej, u 45% pacjentów w wywiadzie stwierdzono cukrzycę typu 2. Leczenie stosowane w punkcie początkowym obejmowało ACEi/ARB/ARNI (77%), leki beta-adrenolityczne (83%), leki moczopędne (98%) i MRA (43%).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość eGFR wyniosła 61 ml/min/1,73 m2, u 49% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60 ml/min/1,73 m2, u 23% pacjentów eGFR wyniosła < 45 ml/min/1,73 m2, a u 3% pacjentów – wartość eGFR wyniosła < 30 ml/min/1,73 m2. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p = 0,0008). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się przez cały czas trwania badania (Rycina 5). Placebo Dapagliflozyna Dapagliflozyna vs. placebo HR (95% CI): 0,82 (0,73; 0,92) Wartość p: 0,0008 Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo: Liczba miesięcy od randomizacji
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniem (%) Rycina 5. Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Na efekt leczenia złożyły się pojedynczo wszystkie trzy składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (Rycina 6). Rycina 6. Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składowe Charakterystyka Współczynnik ryzyka (95% CI Pacjenci ze zdarzeniem (częstość występowania zdarzeń) Współczynnik ryzyka (95% CI Złożony punkt końcowy – zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Przewaga dapagliflozyny Przewaga placebo Dapagliflozyna
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pilną wizytę lekarską z powodu niewydolności serca definiowano jako pilną, nieplanową konsultację z lekarzem, np. w szpitalnym oddziale ratunkowym i konieczność leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (leczenia innego niż po prostu zwiększenie dawki doustnych leków moczopędnych). Liczba pierwszych zdarzeń dotyczących pojedynczych składowych jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń każdej składowej i nie sumuje się z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym. Częstość występowania zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, tutaj przedstawiony jako składowa pierwszorzędowego punktu końcowego, był także testowany w ramach formalnej kontroli błędu I rodzaju jako drugorzędowy punkt końcowy. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej liczby zdarzeń niewydolności serca (definiowanych jako pierwsza i powtarzająca się hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub pilna wizyta lekarska z powodu niewydolności serca) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych; w grupie leczonej dapagliflozyną było 815 takich zdarzeń, a w grupie otrzymującej placebo – 1 057 zdarzeń (stosunek częstości 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p = 0,0003).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ terapeutyczny dapagliflozyny w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano w podgrupach pacjentów z LVEF ≤ 49%, 50- 59% i ≥ 60%. Wpływ leczenia był także spójny w innych kluczowych podgrupach wyodrębnionych np. ze względu na wiek, płeć, grupę według NYHA, stężenie NT-proBNP, występowanie podostrej niewydolności serca i występowanie cukrzycy typu 2. Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca Leczenie dapagliflozyną przyniosło statystycznie istotną korzyść w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p < 0,0086). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenie objawami.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z umiarkowanym (≥ 5 punktów) lub znacznym (≥ 14 punktów) pogorszeniem w KCCQ-TSS od wartości początkowych do miesiąca 8 był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 29,1% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło umiarkowane pogorszenie (iloraz szans 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a u 13,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z 18,4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło znaczne pogorszenie (iloraz szans 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Odsetek pacjentów z małą lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub ze znaczną poprawą (≥ 17 punktów) nie różnił się pomiędzy grupami terapeutycznymi. Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER W zbiorczej analizie badań DAPA-HF i DELIVER, HR dla porównania dapagliflozyny z placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty lekarskiej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia był spójny w zakresie różnych wartości LVEF, bez osłabienia efektu przez LVEF. W określonej a priori analizie zbiorczej uczestników badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96]. p = 0,0115). Oba badania przyczyniły się do tego efektu. Przewlekła choroba nerek Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m 2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, na częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartości eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFR utrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m 2 , przewlekła dializoterapia lub otrzymanie przeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzono obserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m 2 podczas badania i leczenie mogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy. Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m 2 , a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m 2 , a u 14,5% pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m 2 . U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów było leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang . angiotensin receptor blocker, ARB). Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczących skuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych. Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemu złożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawie wykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia był ewidentnie widoczny po 4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 7). Placebo Dapagliflozyna HR (95% CI): 0.61 (0.51, 0.72) Wartość p: <0.0001 Miesiące od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dapagliflozyna: Placebo:
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Rycina 7: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnie przyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa choroba nerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 8).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 8: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka HR (95% CI) Pacjenci ze zdarzeniem (odsetek zdarzeń) HR (95% CI) Wartość p Pierwszorzędowy punkt końcowy Złożony punkt końcowy obejmujący trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych Drugorzędowe punkty końcowe Dapagliflozyna Placebo (N=2152) (N=2152) 197 (4.6) 312 (7.5) 0.61 (0.5, 0.72) <0.0001 Złożony punkt końcowy obejmujący trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkową chorobę nerek lub zgon z przyczyn nerkowych Złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca Śmiertelność z dowolnej przyczyny Składowe złożonych punktów końcowych 142 (3.3) 243 (5.8) 0.56 (0.45, 0.68) <0.0001 100 (2.2) 138 (3.0) 0.71 (0.55, 0.92) 101 (2.2) 146 (3.1) 0.69 (0.53, 0.88) Trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50% Schyłkowa choroba nerek Utrzymująca się wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 Przewlekła dializoterapia Otrzymanie przeszczepu nerki Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych Zgon z przyczyn nerkowych Hospitalizacja z powodu 0.34 niewydolności serca 112 (2.6) 201 (4.8) 0.53 (0.42, 0.67) 109 (2.5) 161 (3.8) 0.64 (0.50, 0.82) 84 (1.9) 120 (2.8) 0.67 (0.51, 0.88) 68 (1.5) 99 (2.2) 0.66 (0.48, 0.90) 3 (0.1) 8 (0.2) 65 (1.4) 80 (1.7) 0.81 (0.58, 1.12) 2 (0.0) 6 (0.1) 37 (0.8) 71 (1.6) 0.51 (0.34, 0.76) 0.7 1 1.2 Przewaga dapagliflozyny Przewaga placebo Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji. Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, w połączeniu dla obu grup. Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych, przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,72) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy. Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Cukrzyca typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 24 lat z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny, a 33 do grupy placebo jako dodatek do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny. W momencie randomizacji 74% pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) od wartości wyjściowej do 24. tygodnia w stosunku do placebo. W grupie wiekowej poniżej 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c dla dapagliflozyny wyniosła -0,59% (95% CI -1,66, 0,48) względem placebo. W grupie wiekowej powyżej 18 lat średnia zmiana HbA1c wyniosła -1,52% w grupie leczonej dapagliflozyną (n=9) i 0,17% w grupie leczonej placebo (n=6) w stosunku do wartości wyjściowej. Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do obserwowanych w populacji osób dorosłych leczonych dapagliflozyną.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w przedłużonym 28-tygodniowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa. Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo- naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozyny wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości C max o 50% i wydłużenie T max o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też, ten produkt leczniczy może być stosowany zarówno w trakcie jak i między posiłkami. Dystrybucja Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O- glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny 3-O- glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływ zmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetyki populacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i że nie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Płeć Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Rasa Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jako klinicznie znaczące.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czas dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jest z zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńską ekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycja układowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Laktoza jednowodna Krospowidon (E1202) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Mannitol Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 6000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Butelki: 2 lata Blistry: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/aluminium/PVC-aluminium w opakowaniach zawierających 14, 28, 30 lub 98 tabletek powlekanych, blistry z oznakowanymi dniami tygodnia w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek powlekanych i blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w opakowaniach zawierających 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1 lub 98 x 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Dapagliflozin Viatris, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości (High Density Polyethylene, HDPE), z zamknięciem z polipropylenu (PP) zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jardiance 10 mg tabletki powlekane Jardiance 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jardiance 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej. Jardiance 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jardiance 10 mg tabletki powlekane Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Jardiance 25 mg tabletki powlekane Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną: – w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń terapii, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe i nerkowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Wszystkie wskazania Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 . Dlatego, w przypadku spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 , należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących empagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub w leczeniu przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Empagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Kwasica ketonowa U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano przypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej. Mimo że prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy ketonowej jest mniejsze u pacjentów bez cukrzycy, zgłaszano takie przypadki również u tych pacjentów. Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Niewydolność nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg (patrz punkt 4.2). Działanie hipoglikemizujące empagliflozyny jest zależne od czynności nerek i jest zmniejszone u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:  Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
 Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentów leczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłane zakażenia dróg moczowych U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Jardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Choroba naciekowa lub kardiomiopatia takotsubo Nie prowadzono specyficznych badań u pacjentów z chorobą naciekową lub kardiomiopatią takotsubo. Z tego powodu nie określono skuteczności u tych pacjentów. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Laktoza Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Cukrzyca typu 2 Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, inhibitorami DPP-4 lub insuliną. W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział 3 534 pacjentów, z których 1 183 otrzymywało placebo, a 2 351 – empagliflozynę. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opis wybranych działań niepożądanych).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca Do badań EMPEROR włączono pacjentów z niewydolnością serca i zredukowaną frakcją wyrzutową (N=3 726) lub zachowaną frakcją wyrzutową (N=5 985), którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowy pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym łącznie w badaniach EMPEROR-Reduced i EMPEROR- Preserved było zmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 11,4%; placebo: 9,7%). Przewlekła choroba nerek W badaniu EMPA-KIDNEY wzięli udział pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (N = 6 609) i otrzymywali 10 mg empagliflozyny lub placebo. Około 44% pacjentów było chorych na cukrzycę typu 2. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w badaniu EMPA-KIDNEY były dna moczanowa (empagliflozyna 7,0% w porównaniu z placebo 8,0%) i ostre uszkodzenie nerek (empagliflozyna 2,8% w porównaniu z placebo 3,5%), które zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanych wskazaniach. Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane – sklasyfikowane według grup układowo- narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 1). Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)a martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo- mocznikalub insuliną)a pragnienie kwasica ketonowa*
Zaburzeniażołądka i jelit zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd (uogólniony) wysypka pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy
Zaburzenia naczyniowe zmniejszenieobjętości płynówa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone oddawanie moczua dyzuria cewkowo- śródmiąż- szowe zapalenienerek
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia lipidów w surowicya zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczyn- nika filtracji kłębusz- koweja zwiększeniehematokrytua
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
a patrz dodatkowe informacje podane poniżej * patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosujących empagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%, empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach niewydolności serca EMPEROR obserwowano podobną częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 6,5%; placebo: 6,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodni badania). W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR ciężką hipoglikemię obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów z cukrzycą podczas leczenia empagliflozyną i placebo w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 2,2%, placebo: 1,9%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR częstość występowania tego typu zakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 2,3%; placebo: 0,8%) niż u pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,7%; placebo: 0,7%) w trakcie leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększone oddawanie moczu Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). W badaniach niewydolności serca EMPEROR zwiększone oddawanie moczu obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mg empagliflozyny: 0,9%, placebo 0,5%). Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn. Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ). Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zjawisko to było również obserwowane w badaniach niewydolności serca EMPEROR i badaniu EMPA-KIDNEY. Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7% w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesterolu LDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9,9% w porównaniu z 10,5%.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie wartości hematokrytu Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6% dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REG Outcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontroli po zakończeniu leczenia. Dzieci i młodzież W badaniu DINAMO leczonych było 157 dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2, spośród których 52 pacjentów otrzymywało empagliflozynę, 52 pacjentów linagliptynę, a 53 pacjentów placebo (patrz punkt 5.1). Podczas fazy kontrolowanej placebo najczęstszym działaniem niepożądanym była hipoglikemia, przy czym ogólne odsetki pacjentów były większe w zbiorczej analizie grup przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z placebo (10 mg i 25 mg empagliflozyny, łącznie: 23,1%, placebo: 9,4%). Żadne z tych zdarzeń nie były ciężkie ani nie wymagały interwencji.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03 Mechanizm działania Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi na: zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca, hamowanie aktywności układu współczulnego oraz zmniejszenie napięcia ściany lewej komory serca, o czym świadczą niższe wartości NT-proBNP, co może mieć korzystny wpływ na przebudowę serca, ciśnienie napełniania i funkcję rozkurczową, jak również zachowanie struktury i czynności nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne działania, takie jak zwiększenie hematokrytu, zmniejszenie masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą dodatkowo przyczynić się do korzystnego wpływu na serce i nerki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana była u łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9 295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4 165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny: 5 130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 2) oraz znaczące klinicznie zmniejszenie FPG. W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenie empagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla 25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo. W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 2: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo Jardiance Sitagliptyna
10 mg 25 mg 100 mg
N 228 224 224 223
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,91 7,87 7,86 7,85
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,74*(-0,90; -0,57) -0,85*(-1,01; -0,69) -0,73(-0,88; -0,59)3
N 208 204 202 200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartościąHbA1c ≥7%2 12,0 35,3 43,6 37,5
N 228 224 224 223
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 78,23 78,35 77,80 79,31
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -1,93*(-2,48; -1,38) -2,15*(-2,70,-1,60) 0,52(-0,04; 1,00)3
N 228 224 224 223
SBP (mmHg)4
Wartość początkowa(średnia) 130,4 133,0 129,9 132,5
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,6* (-5,2; -0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1)3
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3 95% CI 4. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 Terapia skojarzona Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,94 7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,13 -0,70 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
N 184 199 191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,73 81,59 82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,45 -2,08 -2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,6 129,6 130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,4 -4,5 -5,2
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,17 -0,82 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
N 216 209 202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 76,23 77,08 77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,39 -2,16 -2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
N 225 225 216
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,8 128,7 129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -1,4 -4,1 -3,5
Różnica względem placebo1(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 165 165 168
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,16 8,07 8,06
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,11 -0,59 -0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40)
N 155 151 160
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 7,7 24 30
N 165 165 168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 78,1 77,97 78,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,34 -1,62 -1,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13)
N 165 165 168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa(średnia) 125,7 126,5 126
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,7 -3,1 -4,0
Różnica względem placebo1(95% CI) -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1 000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1 000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac
+ met1 000 mgc + met2 000 mgc bezmet + met1 000 mgc + met2 000 mgc bezmet 1 000mg 2 000mg
n 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Wartośćwyjściowa (średnia) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Porównanie z empa (95%CI)1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
Placebo5 Empagliflozyna6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56
Różnica wobec placebo(95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
N 100 100 107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2 17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5
Różnica wobec placebo(95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
N 106 109 110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3
Różnica wobec placebo(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większe zmniejszenie HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb
N 765 780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92
Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -0,11* (-0,20; -0,01)
N 690 715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 33,6 30,9
N 765 780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03
Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -4,46** (-4,87; -4,05)
N 765 780
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5
Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -5,6** (-7,0; -4,2)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masy ciała. Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 188 186 189
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia) 8,33 8,39 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,50 -0,94 -1,02
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35)
N 115 119 118
HbA1c (%) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 8,25 8,40 8,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,81 -1,18 -1,27
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22)
N 113 118 118
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥7% osiągający HbA1c <7% wTygodniu 52 26,5 39,8 45,8
N 115 118 117
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 89,94 88,57 90,38
Zmiana od wartościpoczątkowej1 10,16 1,33 -1,06
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -8,83# (-15,69; -1,97) -11,22** (-18,09; -4,36)
N 115 119 118
Masa ciała (kg) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 96,34 96,47 95,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,44 -1,95 -2,04
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe <140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p < 0,0001 ** wartość p = 0,0003 *** wartość p = 0,0005 # wartość p = 0,0040 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano w trwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c (Tabela 8). W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozyna 25 mg
N 125 132 117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa (średnia) 8,10 8,26 8,34
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,01 -0,57 -0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
N 112 127 110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia) 8,09 8,27 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,02 -0,48 -0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
N 112 127 110
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę)w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia) 47,84 45,13 48,43
Zmiana od wartościpoczątkowej1 5,45 -1,21 -0,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,025 Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą placebo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 9) i znaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. Poprawa HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2 a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozy na 25 mg Placebo Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 do<60 ml/min/1,73 m²
N 95 98 97 187 187
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
Zmiana od wartości początkowej1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI) -0,52*(-0,72; -0,32) -0,68*(-0,88; -0,49) -0,42*(-0,56; -0,28)
N 89 94 91 178 175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c≥7% osiągający HbA1c <7%2 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0
N 95 98 97 187 187
Masa ciała (kg)2
Wartość początkowa(średnia) 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98
Różnica względemplacebo1 (95% CI) -1,43(-2,09; -0,77) -2,00(-2,66; -1,34) -0,91(-1,41; -0,41)
N 95 98 97 187 187
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI) -3,57(-6,86; -0,29) -5,12(-8,41; -1,82) -4,28(-6,88; -1,68)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających * p < 0,0001 Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, w porównaniu do placebo, dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 10). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 10: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) N(%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznika spowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach. Utrzymywał się przez 76 tygodni. Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy po 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl). Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10% W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mg metodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c 11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względem wartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dla placebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny). Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 11).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 11: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,87 7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2 0,03 -0,59 -0,62
Różnica względemplacebo2 (95% CI) -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 131,72 131,34 131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4 0,48 -2,95 -3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 75,16 75,13 74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5 0,32 -1,04 -1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i ze zredukowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) i ze zredukowaną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (71,3%) i leków moczopędnych (95,0%). Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867) i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzn i 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEF wynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 12; Rycina 2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 12: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo 10 mg empagliflozyny
N 1 867 1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%) 462 (24,7) 361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi <0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń 553 388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,70 (0,58; 0,85)
wartość p 0,0003
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok) -2,28 -0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI) 1,73 (1,10; 2,37)
wartość p < 0,0001
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,95 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 2 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne ze współczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2 i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i z zachowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Preserved), wzięło udział 5 988 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i z zachowaną frakcją wyrzutową (LVEF >40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (80,7%), beta blokerów (86,3%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (37,5%) i leków moczopędnych (86,2%). Łącznie 2 997 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 2 991) i objęto kontrolą przez medianę 26,2 miesiąca.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania składała się w 55,3% z mężczyzn i 44,7% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 71,9 lat (zakres: 22-100 lat); 43,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 75,9% populacji badania było rasy białej, 13,8% azjatyckiej i 4,3% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 81,5% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 18,1% klasy III, a u 0,3% klasy IV. Populacja badania EMPEROR-Preserved obejmowała pacjentów z LVEF <50% (33,1%), z LVEF od 50 do <60% (34,4%) i z LVEF ≥60% (32,5%). W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 60,6 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 21 mg/g. U około połowy pacjentów (50,1%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 26,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 4,9% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 3). Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo 10 mg empagliflozyny
N 2 991 2 997
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%) 511 (17,1) 415 (13,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,79 (0,69; 0,90)
wartość p dla przewagi 0,0003
Zgon z przyczyn CV, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,91 (0,76; 1,09)
HHF (pierwsza), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,71 (0,60; 0,83)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń 541 407
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,73 (0,61; 0,88)
wartość p 0,0009
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok) -2,62 -1,25
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI) 1,36 (1,06; 1,66)
wartość p < 0,0001
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,18 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 3 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup skategoryzowanych np. według LVEF, statusu cukrzycy lub czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Przewlekła choroba nerek W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu dotyczącym stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę z kontrolą placebo (EMPA-KIDNEY) wzięło udział 6 609 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥20 – <45 ml/min/1,73 m 2 lub eGFR ≥45 – <90 ml/min/1,73 m 2 , u których wskaźnik albuminowo-kreatyninowy w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosił ≥200 mg/g. Badanie miało na celu ocenę wpływu na serce i nerki jako leczenie dodane do standardowej terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się ≥40% spadek eGFR względem randomizacji, utrzymujący się eGFR <10 ml/min/1,73 m², schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cardiovascular, CV). W testach potwierdzających uwzględniono pierwsze wystąpienie hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych) oraz zgonu z dowolnej przyczyny. Terapia podstawowa obejmowała odpowiednie stosowanie inhibitora RAS (85,2% stosowało inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny). Łącznie 3 304 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 3 305) i objęto kontrolą przez medianę 24,3 miesiąca. Populacja badania składała się w 66,8% z mężczyzn i 33,2% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 63,3 roku (zakres: 18-94 lat); 23,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 58,4% populacji badania było rasy białej, 36,2% azjatyckiej i 4,0% czarnej/afroamerykańskiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 37,3 ml/min/1,73 m 2 ; u 21,2% pacjentów wartość eGFR wynosiła ≥45 ml/min/1,73 m 2 ; u 44,3% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 ; a u 34,5% <30 ml/min/1,73 m 2 , w tym u 254 pacjentów wartość eGFR wynosiła <20 ml/min /1,73 m 2 . Mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosiła 329 mg/g, u 20,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <30 mg/g, u 28,2% wartość UACR wynosiła od 30 do ≤300 mg/g, a u 51,7% wartość UACR wynosiła >300 mg/g; u 41,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <200 mg/g. Pierwotnymi przyczynami przewlekłej choroby nerek były nefropatia cukrzycowa / cukrzycowa choroba nerek (31%), choroba kłębuszków nerkowych (25%), choroba nadciśnieniowa / naczyń nerkowych (22%) oraz inne/nieznane (22%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego progresję choroby nerek lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo (patrz Tabela 14). Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych). Tabela 14: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających oraz jego komponenty
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo 10 mg empagliflozyny
N 3 305 3 304
Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się spadek eGFR ≥40% względem momentu randomizacji, utrzymujący się eGFR<10 ml/min/1,73 m2, schyłkowa niewydolność nerek* (SNN) lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgon z przyczynCV, N (%) 558 (16,9) 432 (13,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,83% CI) 0,72 (0,59; 0,89)
wartość p dla przewagi <0,0001
Utrzymujący się spadek eGFR ≥40%względem momentu randomizacji, N (%) 474 (14,3) 359 (10,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,70 (0,61; 0,81)
wartość p <0,0001
SNN*lub utrwalony eGFR<10 ml/min/1,73 m2, N (%) 221 (6,7) 157 (4,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,69 (0,56; 0,84)
wartość p 0,0003
Zgon z przyczyn nerkowych, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
wartość p
Zgon z przyczyn CV, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,84 (0,60; 1,19)
wartość p 0,3366
SNN lub zgon z przyczyn CV, N (%)# 217 (6,6) 163 (4,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,73 (0,59; 0,89)
wartość p 0,0023
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wystąpienie hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych), N zdarzeń 1 895 1 611
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,03% CI) 0,86 (0,75; 0,98)
wartość p 0,0025
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej * Schyłkowa niewydolność nerek (SNN) jest definiowana jako wdrożenie dializy podtrzymującej lub otrzymanie przeszczepu nerek. ** Wystąpiło zbyt mało zdarzeń zgonu z przyczyn nerkowych, aby móc obliczyć wiarygodny współczynnik ryzyka. # Z góry określone jako jedno z dwóch kryteriów zatrzymania w z góry zaplanowanej analizie tymczasowej. Pacjenci narażeni na ryzyko Placebo Empagliflozyna 10 mg Dzień badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja szacowanej skumulowanej częstości występowania [%] Rycina 4 Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek lub potwierdzonego zgonu z przyczyn CV, funkcja szacunkowej skumulowanej częstości występowania Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogółem spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup, w tym według kategorii eGFR, podstawowej przyczyny choroby nerek, statusu cukrzycy lub jednoczesnego stosowania inhibitorów RAS. Korzyści z leczenia były bardziej widoczne u pacjentów z większymi poziomami albuminurii. W trakcie leczenia spadek wartości eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (patrz Rycina 5). Empagliflozyna spowalniała roczny wskaźnik spadku wartości eGFR w porównaniu z placebo o 1,37 ml/min/1,73 m 2 /rok (95% CI 1,16; 1,59) na podstawie z góry zdefiniowanej analizy wszystkich pomiarów eGFR przeprowadzonych od wizyty w 2 miesiącu do końcowej wizyty kontrolnej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano początkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniu leczenia, co wykazano w kilku badaniach z empagliflozyną, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływie empagliflozyny na wartość eGFR. Punkt początkowy 2 miesiące 6 miesięcy 18 miesięcy 30 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące 36 miesięcy Planowany miesiąc badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia (SE) Rycina 5 Zmiana wartości eGFR z upływem czasu* * Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m 2 ) w modelu MMRM z upływem czasu – populacja randomizowana. Dzieci i młodzież Cukrzyca typu 2 Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny (10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg) i linagliptyny (5 mg) raz na dobę badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 w badaniu z kontrolą placebo (DINAMO) przez 26 tygodni, z okresem rozszerzenia dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, trwającym do 52 tygodni. Leczenie podstawowe dodane do diety i aktywności fizycznej obejmowało stosowanie metforminy (51%), stosowanie skojarzenia metforminy z insuliną (40,1%), stosowanie insuliny (3,2%) lub żadnych z wymienionych (5,7%). Skorygowana średnia zmiany stężenia HbA1c w tygodniu 26 między empagliflozyną (N=52) a placebo (N=53) wynosząca -0,84% była klinicznie znacząca i statystycznie znamienna (95% CI -1,50; -0,19; p=0,0116).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto leczenie empagliflozyną w porównaniu z placebo prowadziło do klinicznie znaczącej skorygowanej średniej zmiany FPG wynoszącej -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 . Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmianę wartości HbA1c względem punktu początkowego) empagliflozyny w dawce 10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowana zależność między ekspozycją a odpowiedzią była ogółem porównywalna u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Doustne podawanie empagliflozyny prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu wynosiły 26,6 nmol/l i 308 nmol/l w przypadku stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 67,0 nmol/l i 525 nmol/l w przypadku stosowania 25 mg empagliflozyny raz na dobę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (400) Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jardiance 10 mg tabletki powlekane Jardiance 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jardiance 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej. Jardiance 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jardiance 10 mg tabletki powlekane Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Jardiance 25 mg tabletki powlekane Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną: – w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń terapii, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe i nerkowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Wszystkie wskazania Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 . Dlatego, w przypadku spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 , należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących empagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub w leczeniu przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Invokana 100 mg tabletki powlekane Invokana 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Invokana 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy. Invokana 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Invokana 100 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Invokana 300 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolą cukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne: – w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub przeciwwskazań. – w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych i nerkowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzy tolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub klirensu kreatyniny (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyć dawkę do 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W leczeniu cukrzycowej choroby nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitory ACE lub ARB), należy stosować dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę (patrz tabela 1). Ponieważ skuteczność kanagliflozyny w zakresie obniżania glikemii jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i prawdopodobnie zanika u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności zastosowania dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
eGFR (ml/min/1,73 m2) lub CrCl (ml/min) Całkowita dobowa dawka kanagliflozyny
≥ 60 Dawka początkowa 100 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg.
Od 30 do < 60b Należy stosować dawkę 100 mg.
< 30b, c Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już stosujących produkt leczniczy Invokanad.Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Invokana.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1, i 5.2. b Jeżeli wymagana jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. c przy stosunku albuminy do kreatyniny w moczu ˃ 300 mg/g d Kontynuować stosowanie do czasu przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni, jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Invokana 100 mg tabletki powlekane Invokana 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Invokana 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy. Invokana 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Invokana 100 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Invokana 300 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolą cukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne: – w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub przeciwwskazań. – w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych i nerkowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzy tolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub klirensu kreatyniny (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyć dawkę do 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W leczeniu cukrzycowej choroby nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitory ACE lub ARB), należy stosować dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę (patrz tabela 1). Ponieważ skuteczność kanagliflozyny w zakresie obniżania glikemii jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i prawdopodobnie zanika u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności zastosowania dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
eGFR (ml/min/1,73 m2) lub CrCl (ml/min) Całkowita dobowa dawka kanagliflozyny
≥ 60 Dawka początkowa 100 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg.
Od 30 do < 60b Należy stosować dawkę 100 mg.
< 30b, c Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już stosujących produkt leczniczy Invokanad.Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Invokana.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1, i 5.2. b Jeżeli wymagana jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. c przy stosunku albuminy do kreatyniny w moczu ˃ 300 mg/g d Kontynuować stosowanie do czasu przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni, jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Leki.pl to porównywarka cen leków i suplementów diety w aptekach internetowych oraz źródło wiedzy medycznej dla pacjenta.
Jeżeli interesują Cię suplementy diety, to zapraszamy na dedykowany portal
Kategorie produktów

Alergia
Ból
Ciąża i karmienie piersią
Cukrzyca
Drogi moczowo-płciowe
Dziecko
Higiena
Inne
Jama ustna
Kosmetyki
Na receptę
Oczy
Przeziębienie i grypa
Rany i problemy skórne
Seks i zdrowie intymne
Serce i krążenie
Sport i zdrowy styl życia
Sprzęt medyczny
Układ mięśniowo-szkieletowy
Układ nerwowy
Układ pokarmowy
Witaminy i minerały
Wzmocnienie odporności
Zioła i leki roślinne

Przydatne linki

Producenci

Strefa Marek

Ulotki leków dla pacjenta

Rejestr leków

Regulamin

Polityka prywatności

O nas

Kontakt

Zgłoś działanie niepożądane

Partnerzy

Słownik medyczny

Przegląd lekowy dla lekarzy da

Przegląd lekowy dla pacjentów da

Programy lekowe
Leki sp. z o. o. dołożyła wszelkich starań, aby opublikowane opracowania były najwyższej jakości i odpowiadały potrzebom czytelników i były zgodne z obowiązującymi wytycznymi i przepisami. Korzystanie z serwisu nie zastępuje diagnostyki lub konsultacji z farmaceutą czy lekarzem oraz zaleceń lekarza, czy farmaceuty co do przyjmowania leków. Leki sp. z o. o. nie ponosi odpowiedzialności za własne decyzje użytkowników, mogące mieć wpływ na ich zdrowie.

Facebook

Instagram

Threads

LinkedIn

TikTok

X

YouTube

© Leki sp. z o. o.
Letnia apteczka
Sprawdź »
Co warto w niej mieć?
Suplement diety
Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask
pomarańcza-grejfrut
Kolagen i elektrolity
Poznaj działanie
Lek bez recepty
Alax
tabletki
Zaparcia
Poznaj działanie
Lek bez recepty
Urosept
tabletki
Infekcje dróg moczowych
Poznaj działanie
Suplement diety
Vesvein Nogi
tabletki
Krążenie żylne
Poznaj działanie
Kosmetyk
Alantandermoline złuszczający
krem
Pielęgnacja stóp
Poznaj działanie
Nie daj się jesieni
Sprawdź
STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn
Wyrób medyczny
Sprawdź
Atussan, syrop
Lek bez recepty
Sprawdź
Bacterid, krople do nosa
Wyrób medyczny
Sprawdź
Cerutin, tabletki
Lek bez recepty
Sprawdź
Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej
Lek bez recepty
Sprawdź
Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde
Lek bez recepty
Sprawdź
STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn
Wyrób medyczny
Sprawdź

Używamy plików cookie

Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki.

Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam.

Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności.

GFR ml/min	Metformina	Dapagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

Układyi narządy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych,b,c zakażenia układumoczowego,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b	zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12	niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie**	cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy żołądkowo- jelitoweh,§		zaparcia suchośćw ustach
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypkal			pokrzywka§ rumień§ świąd§

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej	ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f	częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		świąd sromu i pochwy świąd narządówpłciowych
Badania diagnostyczne	zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o,b zwiększenie stężenia mocznika we krwizmniejszenie masy ciała**

Parametr	Dapagliflozyna+ metformina	Glipizyd+ metformina
Nb	400	401
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,69	7,74
Zmiany względem wartości	-0,52	-0,52
początkowychc
Różnica względem zestawu	0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	88,44	87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc	-3,22	1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac	-4,65*
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

Nc	Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1	Metformina1,b	Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę	Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy na dobę	Placebo dwa razy na dobę	Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę
135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia)	7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
Zmiana względem wartościpoczątkowychd	-0,84	-0,30	-0,65	-0,30	-0,43	-0,02
Różnica względem placebod(95% CI)	-0,54*(-0,74, -0,34)		-0,35*(-0,52, -0,18)		-0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)osiągający: HbA1c < 7%

Nb	194	193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,58	8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-0,90-0,60*	-0,30
(95% CI)	(-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	94,63	94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc	-1,67	0,02
Różnica względem placeboc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1	77,96	73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-1,16-6,23*	5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których	(-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej
10% (%)	19,7**	11,0

Parametr	metformina
Nb 211b	219b	208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	9,10	9,03	9,03
Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem	-1,98−0,53*	-1,45	-1,44
dapagliflozynyc	(−0,74, −0,32)
(95% CI)Różnica względem metforminyc	−0,54*	−0,01
(95% CI)	(−0,75, −0,33)	(−0,22, 0,20)

N 228	230	227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29	9,25	9,26
Zmiany od wartości -1,98	-1,39	-1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a	-0,59*(-0,84, -0,34)	-0,38**(-0,63, -0,13)

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7	19,1	26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13	90,87	89,12
Zmiany od wartości -3,55	-2,22	-1,56
Średnia różnica względem
wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a	-1,33*(-2,12, -0,55)	-2,00*(-2,79, -1,20)

Nb	159	161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	8,35	8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob	-0,37-0,34*	-0,03
(95% CI)	(-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia)	92,51	88,30
Zmiana procentowa względem wartości	-3,42	-2,02

Układy i narządy	Bardzo często	Często*	Niezbyt często**	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych, b, c zakażeniaukładu moczowego,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,i
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)b		niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie**	cukrzycowa kwasica ketonowa (gdy lek jest stosowany w cukrzycytypu 2)b,i,k
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit			zaparcia**

		suchość w ustach**
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypkaj		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	dysuria wielomocz*,f	nykturia**	cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		świąd sromu i pochwyświąd narządów płciowych
Badania diagnostyczne	zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiah	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi zmniejszeniemasy ciała**

	Monoterapia
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Nb	70	75
Wartości wyjściowe (mediana) HbA1c (%)	8,01	7,79
Zmiany od wartości wyjściowychc	-0,89	-0,23
Odchylenia ze stosowania placebo lub metforminy samejc(95% CI)	-0,66*(-0,96, -0,36)
Ochotnicy (%) osiągający:HbA1c < 7%	50,8§	31,6
Skorygowany dla wartości wyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana)	94,13	88,77
Zmiany od wartości wyjściowychc	-3,16	-2,19
Odchylenia ze stosowania metforminy samejc (95% CI)	-0,97(-2,20, -0,25)

Parametr	Dapagliflozyna + metformina	Glipizyd + metformina
Nb	400	401
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana)	7,69	7,74
Zmiany od wartości wyjściowychc	-0,52	-0,52

Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc	0,00d
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana)	88,44	87,60
Zmiany od wartości wyjściowychc	-3,22	1,44
Różnica względem stosowania glipizydu + metforminyc	-4,65*
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

	Terapia dodana
Metformina1	DPP-4 inhibitor (sitagliptyna2)± metformina1
Dapagliflozyna 10 mg	Placebo	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Nb	135	137	223	224
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana)	7,92	8,11	7,90	7,97
Zmiany od wartościwyjściowychc	-0,84	-0,30	-0,45	0,04
Różnica względem stosowania placeboc	-0,54*		-0,48*
(95% CI)	(-0,74, -0,34)		(-0,62, -0,34)
Ochotnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%	40,6**	25,9
Skorygowany dla wartościwyjściowych
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana)	86,28	87,74	91,02	89,23
Zmiany od wartościwyjściowychc	-2,86	-0,89	-2,14	-0,26
Różnica względem stosowania placeboc	-1,97*		-1,89*
(95% CI)	(-2,63, -1,31)		(-2,37, -1,40)

Terapia dodana
	Pochodna sulfonylomocznika (glimepiryd1)	Pochodna sulfonylomocznika +metformina2
	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo	Dapagliflozyna 10 mg	Placebo
Na	151	145	108	108
HbA1c (%)b
Wartość wyjściowa	8,07	8,15	8,08	8,24
(średnia)
Zmiana względem	-0,82	-0,13	-0,86	-0,17
wartości wyjściowejc
Różnica względem	-0,68*		-0,69*
placeboc
(95% CI)	(-0,86, -0,51)		(-0,89, -0,49)
Odsetek ochotników osiągających:HbA1c < 7% (LOCF)dSkorygowany względem wartościwyjściowej	31,7*	13,0	31,8*	11,1
Masa ciała (kg)
(LOCF)d
Wartość wyjściowa	80,56	80,94	88,57	90,07
(średnia)
Zmiana względem	-2,26	-0,72	-2,65	-0,58
wartości wyjściowejc
Różnica względem	-1,54*		-2,07*
placeboc
(95% CI)	(-2,17, -0,92)		(-2,79, -1,35)
1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥1500 mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawki dozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania. aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiar skuteczności po pomiarze wyjściowym.bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis e poniżej)cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartości wyjściowychdLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnego leku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescued subjects) carried forward)eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych*p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

Parametr	Dapagliflozyna 10 mg + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2	Placebo + insulina1± doustne leki obniżające stężenie glukozy2
Nb	194	193
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (mediana)	8,58	8,46
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-0,90	-0,30
Różnica względem stosowaniaplaceboc	-0,60*
(95% CI)	(-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (mediana)	94,63	94,21
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-1,67	0,02
Różnica względem stosowania placeboc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19, -1,18)
Średnia dzienna dawka insuliny (IU)1
Wartości wyjściowe (średnia)1	77,96	73,96
Zmiana względem wartości wyjściowychc	-1,16	5,08
Różnica względem stosowaniaplaceboc	-6,23*
(95% CI)	(-8,84, -3,63)
Ochotnicy, u których średnia dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej10% (%)	19,7**	11,0

	Dapagliflozyna 10 mg+metformina	Dapagliflozyna 10 mg	Metformina
Parametr
Nb	211b	219b	208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	9,10	9,03	9,03
Zmiany od wartości	-1,98	-1,45	-1,44
wyjściowychc
Różnica względem	−0,53*
dapagliflozynyc
(95% CI)	(−0,74, −0,32)
Różnica względem	−0,54*	−0,01
metforminyc
(95% CI)	(−0,75, −0,33)	(−0,22, 0,20)
aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzódbWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych*wartość p <0,0001.

	Dapagliflozyna 10 mg QD+eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mgQW	Dapagliflozyna 10 mg QD+placebo QW	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+placebo QD
Parametr
N	228	230	227
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe(średnia)	9,29	9,25	9,26
Zmiany od wartościwyjściowycha	-1,98	-1,39	-1,60

Dapagliflozyna – stosowanie w ciąży

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga ostrożności?

Bezpieczeństwo stosowania dapagliflozyny w ciąży

Stosowanie dapagliflozyny podczas karmienia piersią

Czy dapagliflozyna wpływa na płodność?

Tabela bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny w ciąży i podczas karmienia piersią

Dapagliflozyna – zalecenia dla kobiet w ciąży i karmiących piersią

Pytania i odpowiedzi

Czy dapagliflozyna jest bezpieczna w ciąży?

Czy można stosować dapagliflozynę podczas karmienia piersią?

Co zrobić, jeśli zaszłam w ciążę podczas leczenia dapagliflozyną?

Czy dapagliflozyna przenika do mleka matki?

Czy dapagliflozyna wpływa na płodność?

Dapagliflozyna w lekach złożonych – szczególna ostrożność

Wpływ dapagliflozyny na rozwój dziecka – co wykazano w badaniach na zwierzętach?

Czy dapagliflozyna wpływa na płodność?

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgInterakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

	Dapagliflozynaa 10 mg	Placeboa
Nb	159	161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	8,35	8,03
Zmiana względem wartości początkowejb	-0,37	-0,03
Różnica względem placebob (95% CI)	-0,34* (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	92,51	88,30
Zmiana procentowa względem wartości początkowejc	-3,42	-2,02
Różnica w zmianie procentowej względem placeboc(95% CI)	-1,43*(-2,15, -0,69)
a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowejc Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej* p<0,001

Zmiana po 8 miesiącach względem wartości początkowych:	Dapagliflozyn a10 mgna=2086	Placebo na=2062
Poprawa	n (%) z poprawąb	n (%) z poprawąb	Iloraz szansc (95% CI)	Wartoś ć pf
≥ 5 punktów	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14(1,06; 1,22)	0,0002
≥ 10 punktów	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13(1,05; 1,22)	0,0018
≥ 15 punktów	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10(1,01; 1,19)	0,0300
Pogorszenie	n (%) z pogorszeniemd	n (%) z pogorszenie md	Iloraz szanse (95% CI)	Wartoś ć pf
≥ 5 punktów	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84(0,78; 0,89)	<0,0001
≥ 10 punktów	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85(0,79; 0,92)	<0,0001
a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy.b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartości początkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy.c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartości początkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem.e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.f Wartości p są wartościami nominalnymi.

Zaburzenia	hipoglikemia		niedobór	cukrzycowa	kwasica
metabolizmu	(podczas	płynówb,e	kwasica	mleczanowa
i odżywiania	jednoczesnego	wzmożone	ketonowab,k,l	niedobór
	stosowania z SUlub insuliną)b	pragnienie**		witaminyB12a,h
Zaburzenia układunerwowego		zaburzenia smakuazawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	objawyżołądkowo-jelitowea,i		zaparcia suchośćw ustach
Zaburzenia					zaburzenia
wątroby	czynności
i dróg	wątrobya
żółciowych	zapalenie
	wątrobya
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej		wysypkam			pokrzywkaa rumieńaświąda
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		ból pleców*
Zaburzenia		bolesność lub	częste
nerek i dróg	utrudnienie	oddawanie
moczowych	oddawania	moczu w nocy**
	moczu
	(dyzuria)
	wielomocz*,f
Zaburzenia			świąd sromu
układu	i pochwy**
rozrodczego i	świąd narządów
piersi	płciowych**
Badania		zwiększony	zwiększenie
diagnostyczne	hematokrytg	stężenia
	obniżenie	kreatyniny we
	nerkowego	krwi podczas
	klirensu	leczenia
	kreatyniny	początkowego**,b
	podczas	zwiększenie
	leczenia	stężenia
	początkowegob	mocznika we
	dyslipidemiaj	krwi**
		zmniejszenie
		masy ciała**

i odżywiania	jednoczesnego stosowania z SU lub insuliną)a		wzmożone pragnienie**	ketonowa (gdy lek jest stosowanyw cukrzycy typu 2)a,h,j
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit			zaparcia suchość wustach
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypkai			obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		dysuria wielomocz*,e	nykturia**		cewkowo- śródmiąższo we zapalenienerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			świąd sromu i pochwyświąd narządów płciowych
Badania diagnostyczne		zwiększony hematokrytf obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegoa dyslipidemiag	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkowego,a zwiększenie stężenia mocznika we krwi zmniejszeniemasy ciała**

pojedynczym produktem leczniczym(95% CI)
Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7%	44,7	19,1	26,9
Masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe (średnia)	92,13	90,87	89,12
Zmiany od wartości wyjściowych a	-3,55	-2,22	-1,56
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym produktem leczniczym(95% CI)		-1,33*(-2,12, -0,55)	-2,00*(-2,79, -1,20)
QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufnościa Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.p < 0.001, *p < 0.01.Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań.Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	CzęstoA	Niezbyt częstoB	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowych1	zakażenie układu moczowego2 zapalenie sromui pochwy, zapalenie żołędzii pokrewne zakażenia narządów płciowych3	zakażenie grzybicze		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)C,F,7
		zapalenie żołądka i jelitD,
Zaburzenia			reakcje	reakcje
układu	z nadwrażliwoś	anafilaktyczne,
odpornościow	ciC	w tym wstrząs
ego		anafilaktycznyC
Zaburzenia	hipoglikemiaD	dyslipidemia4	niedobór	cukrzycowa
metabolizmu	(podczas		płynówF,	kwasica
i odżywienia	stosowania		uczucie	ketonowaF,G,7
	łącznie z		pragnienia
	pochodnymi
	sulfonylomocz
	nika)
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia		ból brzuchaC,	zaparcie,
żołądkowo-	biegunka,	suchość
jelitowe	niestrawnośćD,	w ustach,
	zapalenie	zapalenie
	błony śluzowej	trzustkiC
	żołądkaD,
	nudnościC,
	wymiotyD
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka5	zapalenie skóryC, świądC,pokrzywkaC	obrzęk naczynioruchowyC		Pemfigoid pęcherzowyC,7
Zaburzenia		ból stawów,
układu	ból pleców, ból
mięśniowo-	mięśniD
szkieletowego
i tkanki
łącznej
Zaburzenia		bolesne	nadmierna
nerek i układu	oddawanie	diureza nocna
moczowego	moczu
	(dyzuria),
	wielomoczD,6
Zaburzenia			zaburzenia
układu	wzwodu, świąd
rozrodczego i	narządów
piersi	płciowych,
	świąd sromu i

			pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenieD, obrzęki obwodoweD
Nieprawidłow		zmniejszenie	zwiększenie
e wyniki	nerkowego	stężenia
badań	klirensu	kreatyniny we
laboratoryjny	kreatyniny na	krwi na
ch	początkuleczeniaF,	początkuleczeniaF,
	zwiększenie	zwiększenie
	hematokrytuF	stężenia
		mocznika we
		krwi,
		zmniejszenie
		masy ciała

Parametr skuteczności	Saksagliptyna 5 mg+ dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792	Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762	Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia)	8,93	9,03	8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [ang. CI])	−1,47(−1,62, −1,31)	−0,88(−1,03, −0,72)	−1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem leczenia saksagliptyną + metforminą(skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	–	–
Różnica względem leczenia dapagliflozyną + metforminą (skorygowana średnia3)(95% CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	–	–

Leczenie	Skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowych HbA1c w podgrupach według wartościHbA1c
< 8,0%	≥ 8% to < 9,0%	≥ 9,0%
Saksagliptyna +
dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana	–0,80	–1,17	–2,03
względem wartości	(n=37)	(n=56)	(n=65)
wyjściowej	(–1,12, –0,47)	(–1,44, –0,90)	(–2,27, –1,80)
(95% CI)
Saksagliptyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana	–0,69	–0,51	–1,32
względem wartości	(n=29)	(n=51)	(n=63)
wyjściowej	(–1,06, –0,33)	(–0,78, –0,25)	(–1,56, –1,09)
(95% CI)
Dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana	–0,45	–0,84	–1,87
względem wartości	(n=37)	(n=52)	(n=62)
wyjściowej	(–0,77, –0,13)	(–1,11, –0,57)	(–2,11, –1,63)
(95% CI)

Parametr skuteczności	Badania kliniczne z sekwencyjnym dodaniem leku
Badanie MB102129		Badanie CV181168
Dapagliflozyna 10 mg dodana do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg +metforminą (N=160) †	Placebo + saksagliptyna 5 mg +metformina (N=160) †		Saksagliptyna 5 mg dodana doleczenia skojarzonego dapagliflozyną 10 mg +metforminą (N=153) †	Placebo + dapagliflozyna 10 mg +metformina (N=162) †
HbA1c (%) po 24 tygodniach*
Wartość wyjściowa(średnia)	8,24	8,16		7,95	7,85
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia‡)(95% CI)	−0,82(−0,96, 0,69)	−0,10(−0,24, 0,04)		−0,51(−0,63, −0,39)	−0,16(−0,28, −0,04)
Różnica wpływu na HbA1c Skorygowana średnia(95% CI)p-value	−0,72(−0,91, −0,53)<0,0001		−0,35(−0,52, −0,18)<0,0001