Wernakalant – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BRINAVESS, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 20 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 18,1 mg wernakalantu. Jedna fiolka 10 ml zawiera 200 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 181 mg wernakalantu. Jedna fiolka 25 ml zawiera 500 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 452,5 mg wernakalantu. Po rozcieńczeniu stężenie roztworu chlorowodorku wernakalantu wynosi 4 mg/ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna fiolka 200 mg zawiera około 1,4 mmol (32 mg) sodu. Jedna fiolka 500 mg zawiera około 3,5 mmol (80 mg) sodu. 1 ml rozcieńczonego roztworu zawiera około 3,5 mg sodu (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), 0,64 mg sodu (5% roztwór glukozy do wstrzykiwań) lub 3,2 mg sodu (roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór o pH około 5,5. Osmolalność produktu leczniczego utrzymuje się w zakresie 270-320 mOsmol/kg.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Brinavess wskazany jest u dorosłych pacjentów w celu szybkiego przywracania rytmu zatokowego w epizodzie napadu migotania przedsionków trwającym – w przypadku pacjentów, u których nie przeprowadzono operacji kardiochirurgicznej: ≤ 7 dni – w przypadku pacjentów po operacji kardiochirurgicznej: ≤ 3 dni

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Wernakalant powinien być podawany w warunkach terapii monitorowanej właściwej dla zabiegu kardiowersji. Produkt leczniczy powinien być podawany wyłącznie przez dobrze wyszkolonego pracownika służby zdrowia. Dawkowanie Wernakalant należy podawać w dawce określonej na podstawie masy ciała pacjenta, przy czym maksymalna masa ciała wynosi 113 kg. Zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym podawanym w ciągu 10 minut i nie należy przekraczać maksymalnej dawki początkowej wynoszącej 339 mg (84,7 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Jeśli nie uda się przywrócić rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu, można podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, a maksymalna wielkość drugiej dawki wynosi 226 mg (56,5 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Nie należy podawać produktu leczniczego w łącznej dawce większej niż 5 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pierwszy wlew należy podawać w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała w ciągu 10 minut. W tym czasie należy ściśle monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca. W przypadku wystąpienia takich objawów, którym może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia, należy natychmiast przerwać wlew. Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony, należy kontrolować u pacjenta parametry życiowe i rytm serca dodatkowo przez 15 minut. Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony po podaniu pierwszego wlewu lub w okresie 15 minut obserwacji, należy podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut. W przypadku przywrócenia rytmu zatokowego w trakcie podawania pierwszego lub drugiego wlewu, wlew należy kontynuować aż do ukończenia.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli po podaniu pierwszego wlewu stwierdza się stabilne hemodynamicznie trzepotanie przedsionków, można podać drugi wlew ze względu na możliwość przywrócenia u pacjenta rytmu zatokowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci o masie ciała ˃113 kg U pacjentów o masie ciała powyżej 113 kg dawka wernakalantu jest ustalona. Dawka początkowa wynosi 339 mg (84,7 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Jeśli nie uda się przywrócić rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu, można podać drugą dawkę, która wynosi 226 mg (56,5 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml) we wlewie dożylnym trwającym 10 minut. Nie badano łącznych dawek przekraczających 565 mg. Po operacji serca Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie wernakalantu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w celu szybkiego przywracania rytmu zatokowego w epizodzie napadu migotania przedsionków nie jest właściwe i z tego względu nie należy go stosować w tej populacji. Sposób podawania Podanie dożylne Nie należy podawać wernakalantu we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego zastosowania, a przed podaniem zawartość należy rozcieńczyć. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem są zawarte w punkcie 6.6.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Pacjenci z ciężką postacią zwężenia aorty, pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi < 100 mm Hg oraz pacjenci z niewydolnością serca klasy III wg NYHA oraz klasy IV wg NYHA.  Pacjenci, u których stwierdza się wyjściowe wydłużenie odstępu QT (> 440 ms, niewyrównane), ciężką bradykardię, zaburzenia czynności węzła zatokowego lub blok przewodnictwa drugiego i trzeciego stopnia w przypadku braku rozrusznika.  Stosowanie dożylnych leków przeciwarytmicznych (klasy I i klasy III) wpływających na częstość rytmu serca, w okresie 4 godzin przed podaniem wernakalantu oraz w ciągu pierwszych 4 godzin po jego podaniu.  Ostry zespół wieńcowy (z zawałem mięśnia sercowego włącznie) przebyty w ciągu ostatnich 30 dni.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie pacjenta Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia podczas i bezpośrednio po zakończeniu wlewu wernakalantu. W trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu należy ściśle obserwować pacjentów oraz kontrolować parametry życiowe i nieprzerwanie monitorować rytm pracy serca. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów przedmiotowych lub podmiotowych należy przerwać podawanie wernakalantu i zastosować odpowiednie leczenie:  nagły spadek ciśnienia tętniczego lub nagłe zwolnienie rytmu serca, któremu może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia;  niedociśnienie;  bradykardia;  zmiany w zapisie EKG (takie, jak znacząca klinicznie pauza zatokowa, całkowity blok serca, świeży blok odnogi pęczka Hisa, istotne wydłużenie zespołu QRS lub odstępu QT, zmiany wskazujące na niedokrwienie lub zawał serca i komorowe zaburzenia rytmu serca).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli powyższe zmiany pojawią się podczas podawania wernakalantu w pierwszym wlewie, nie należy podawać drugiego wlewu. Należy nadal monitorować stan pacjenta przez 2 godziny od rozpoczęcia wlewu oraz do momentu stabilizacji stanu klinicznego i parametrów elektrokardiograficznych (zapisu EKG). Środki ostrożności przed podaniem wlewu Przed próbą kardiowersji farmakologicznej należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i optymalizację parametrów hemodynamicznych pacjentów, a w razie konieczności zastosować leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. U pacjentów z niewyrównaną hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy krwi poniżej 3,5 mmol/l) należy wyrównać stężenie potasu przed podaniem wernakalantu. Lista kontrolna do sprawdzenia przed wlewem jest przekazywana wraz z produktem leczniczym. Przed podaniem produktu leczniczego lekarz powinien określić stan pacjenta na podstawie listy kontrolnej.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Listę kontrolną do sprawdzenia przed wlewem należy umieścić na pojemniku z płynem infuzyjnym, a pracownik służby zdrowia podający ten produkt leczniczy powinien się z nią zapoznać. Niedociśnienie U niewielkiej liczby pacjentów może wystąpić niedociśnienie (wernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % w ciągu 2 pierwszych godzin po podaniu dawki produktu). Niedociśnienie zazwyczaj występuje wcześnie, w trakcie podawania pierwszego wlewu lub tuż po jego zakończeniu i zazwyczaj można je opanować stosując standardowe postępowanie wspomagające. Obserwowano niezbyt częste przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca stanowią populację zwiększonego ryzyka wystąpienia niedociśnienia. (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca w trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zastoinowa niewydolność serca U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ogólna częstość występowania incydentów niedociśnienia w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku jest większa w przypadku osób leczonych wernakalantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 13,4 % w porównaniu z 4,7 %). Wystąpienie niedociśnienia jako ciężkiego zdarzenia niepożądanego lub zdarzenia powodującego rezygnację z podawania produktu leczniczego odnotowano u 1,8 % pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, którym podano wernakalant, w porównaniu z 0,3 % w grupie placebo. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie stwierdzono częstsze występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku (6,4 % osób przyjmujących wernakalant w porównaniu z 1,6 % osób z grupy placebo). Zazwyczaj była to bezobjawowa, monomorficzna, nieutrwalona (przeciętnie 3-4 uderzenia) tachykardia komorowa.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych w postaci niedociśnienia i komorowych zaburzeń rytmu serca u osób z zastoinową niewydolnością serca, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania wernakalantu u stabilnych hemodynamicznie pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy I-II według NYHA. Doświadczenia związane ze stosowaniem wernakalantu u pacjentów z wcześniej udokumentowaną LVEF ≤ 35 % są ograniczone. Nie zaleca się stosowania wernakalantu w tej grupie pacjentów. Zastosowanie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Wady zastawek serca Wśród pacjentów z wadami zastawek serca u osób przyjmujących wernakalant częściej występowały epizody komorowych zaburzeń rytmu serca w ciągu 24 godzin po podaniu. W ciągu pierwszych 2 godzin, komorowe zaburzenia rytmu wystąpiły u 6,4 % pacjentów leczonych wernakalantem, w porównaniu z brakiem występowania po placebo.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tych pacjentów należy starannie obserwować. Trzepotanie przedsionków Nie stwierdzono skuteczności działania wernakalantu w zakresie konwersji typowego pierwotnego trzepotania przedsionków do rytmu zatokowego. U pacjentów otrzymujących wernakalant stwierdza się częstszą konwersję do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku. Ryzyko jest większe w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne klasy I (patrz punkt 4.8). Jeśli trzepotanie przedsionków jest działaniem niepożądanym terapii, należy rozważyć kontynuację infuzji (patrz punkt 4.2). W praktyce, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1. Inne niebadane stany i choroby Wernakalant stosowano u pacjentów z niewyrównanym skróceniem odstępu QT poniżej 440 ms. bez zwiększenia ryzyka torsade de pointes .

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Poza tym, nie oceniano go u pacjentów ze znaczącym klinicznie zwężeniem zastawek serca, z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu, z kardiomiopatią restrykcyjną czy z zaciskającym zapaleniem osierdzia i nie można go zalecać w tych przypadkach. Doświadczenie dotyczące wernakalantu u pacjentów z rozrusznikiem serca jest ograniczone. Ponieważ doświadczenie z badań klinicznych u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone, wernakalantu nie zaleca się u tych chorych . Brak jest danych klinicznych dotyczących kolejnych dawek po pierwszym i drugim wlewie. Kardiowersja elektryczna U pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie można rozważyć kardiowersję prądem stałym. Brak jest doświadczenia klinicznego z kardiowersją prądem stałym przed upływem 2 godzin od podania dawki.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie leków przeciwarytmicznych przed lub po podaniu wernakalantu Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania wernakalantu w okresie 4-24 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III). Nie wolno go stosować w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3). Ze względu na ograniczone doświadczenie należy zachować ostrożność w przypadku stosowania wernakalantu u pacjentów stosujących doustne leki przeciwarytmiczne (klasy I i III). W przypadku osób stosujących leki przeciwarytmiczne klasy I ryzyko wystąpienia trzepotania przedsionków może być zwiększone (patrz wyżej). Doświadczenia związane ze stosowaniem dożylnych leków przeciwarytmicznych wpływających na częstość rytmu serca (klasy I i III) w okresie pierwszych 4 godzin po podaniu wernakalantu są ograniczone, dlatego nie wolno stosować wspomnianych leków w tym czasie (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi można rozważyć najwcześniej 2 godziny po podaniu wernakalantu. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 32 mg sodu na 200 mg fiolkę, co odpowiada 1,6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 80 mg sodu na 500 mg fiolkę, co odpowiada 4% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie wolno podawać wernakalantu w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3). W ramach programu klinicznych prac rozwojowych terapię podtrzymującą doustnymi lekami przeciwarytmicznymi wstrzymywano na okres przynajmniej 2 godzin po podaniu wernakalantu. Po tym czasie można rozważyć włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi (patrz punkty 4.3 i 4.4) . Chociaż wernakalant jest substratem CYP2D6, w analizie farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazano brak znaczących różnic ostrej ekspozycji ustrojowej na wernakalant (wartości C maks oraz AUC 0-90min ) w przypadku zastosowania słabych lub silnych inhibitorów CYP2D6 w ciągu 1 dnia przed podaniem wernakalantu we wlewie dożylnym w porównaniu z pacjentami, u których jednocześnie nie stosowano inhibitorów CYP2D6.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Poza tym ostra ekspozycja ustrojowa na wernakalant u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 tylko nieznacznie różni się od obserwowanej u osób szybko metabolizujących. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki wernakalantu w zależności od stopnia metabolizmu CYP2D6 ani w przypadku stosowania wernakalantu jednocześnie z inhibitorami 2D6. Wernakalant jest umiarkowanym, kompetytywnym inhibitorem CYP2D6. Nie należy się jednak spodziewać znacznego wpływu doraźnie podawanego dożylnie wernakalantu na PK przyjmowanych w sposób przewlekły substratów 2D6 ze względu na krótki okres połowiczej eliminacji wernakalantu oraz wynikające z tego tymczasowe zahamowanie aktywności 2D6. Można się spodziewać, że wernakalant podawany we wlewie dożylnym nie wywoła znaczących interakcji z innymi lekami ze względu na szybką dystrybucję i przejściową ekspozycję ustrojową, niewielki stopień wiązania z białkami, brak hamowania aktywności innych badanych enzymów układu enzymatycznego CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 lub 2E1) oraz brak hamowania aktywności glikoproteiny P w ocenie transportu digoksyny.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania chlorowodorku wernakalantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obecność wad rozwojowych po wielokrotnym podaniu leku drogą doustną (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania wernakalantu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wernakalant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania wernakalantu/metabolitów do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u kobiet karmiących piersią. Płodność Nie wykazano wpływu wernakalantu na płodność w badaniach na zwierzętach.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wernakalant wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy w okresie pierwszych dwóch godzin po podaniu tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (> 5 %) występujących w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu wernakalantu należały zaburzenia smaku (17,9 %), kichanie (12,5 %) i parestezje (6,9 %). Reakcje te obserwowano w trakcie podawania wlewu lub w krótkim czasie po jego zakończeniu, miały one charakter przejściowy i rzadko przyczyniały się do ograniczania lub przerywania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil działań niepożądanych przedstawiony poniżej oparty jest na zbiorczej analizie danych z badań klinicznych, z badania dotyczącego bezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu oraz ze spontanicznych zgłoszeń. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000). Tabela 1: Działania niepożądane a

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często: zaburzenia smakuCzęsto: parestezje, zawroty głowyNiezbyt często: niedoczulica, uczucie pieczenia, parosmia (węch opaczny), omdlenia, senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często: nasilone łzawienie, podrażnienie oczu, zaburzenia wzroku
Zaburzenia serca	Często: bradykardiab, trzepotanie przedsionkówbNiezbyt często: zahamowanie zatokowe, tachykardia komorowa, kołatanie serca, blok lewej odnogi pęczka Hisa, ekstrasystolia komorowa, blok AV pierwszego stopnia, całkowity blok AV, blok prawej odnogi pęczka Hisa, bradykardia zatokowa, wydłużenie zespołu QRS w EKG, wstrząs kardiogenny, zwiększenie ciśnienia rozkurczowego krwiRzadko: trzepotanie przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1b, c
Zaburzenia naczyniowe	Często: niedociśnienieNiezbyt często: zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, zblednięcie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często: kichanieCzęsto: kaszel, nieprzyjemne odczucia w jamie nosowejNiezbyt często: duszność, podrażnienie gardła, ból jamy ustnej i gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, uczucie duszenia się uczucie dławienia, wodnista wydzielinaz nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: nudności, parestezje w jamie ustnej, wymiotyNiezbyt często: suchość jamy ustnej, biegunka, niedoczulica jamy ustnej, parcie na stolec
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: świąd, nadmierna potliwośćNiezbyt często: świąd uogólniony, zimne poty
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: bóle kończyn

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: ból w miejscu podania wlewu, wrażenie gorąca, parestezje w miejscu podania wlewuNiezbyt często: zmęczenie, podrażnienie w miejscu podania wlewu, nadmierna wrażliwość w miejscu podania wlewu, świąd w miejscu podania wlewu, ogólne złe samopoczucie

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a Podane w tabeli działania niepożądane wystąpiły w ciągu 24 godzin od podania wernakalantu (patrz punkty 4.2 i 5.2) z częstością występowania >0,1% w grupie pacjentów leczonych wernakalantem i większą, niż w grupie placebo. b Patrz trzepotanie przedsionków, bradykardia poniżej. c Zidentyfikowane w doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Istotne klinicznie działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych włącznie z niedociśnieniem i komorowymi zaburzeniami rytmu (patrz punkt 4.4). Bradykardię obserwowano przeważnie w momencie powrotu rytmu zatokowego. Przy istotnie większej liczbie przypadków powrotu rytmu zatokowego wśród pacjentów przyjmujących wernakalant, częstość występowania bradykardii w okresie pierwszych 2 godzin była większa w grupie leczonej wernakalantem niż w grupie placebo (odpowiednio 1,6 % w porównaniu z 0 %). Na ogół bradykardia ustępowała po odstawieniu leczenia i (lub) podaniu atropiny.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Trzepotanie przedsionków U pacjentów z migotaniem przedsionków przyjmujących wernakalant stwierdzono częstsze przypadki konwersji do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku (1,2 % w porównaniu z 0 % w grupie placebo). W przypadku kontynuacji wlewu w sposób zalecany powyżej u większości tych pacjentów obserwuje się powrót rytmu zatokowego. U pozostałych pacjentów zaleca się wykonanie kardiowersji elektrycznej. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych u pacjentów, u których po podaniu wernakalantu wystąpiło trzepotanie przedsionków, nie stwierdzono zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego 1:1. Jednakże, w praktyce po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U jednego pacjenta, któremu podano wernakalant w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała we wlewie trwającym 5 minut (zamiast zalecanych 10 minut), wystąpiła stabilna hemodynamicznie tachykardia z szerokim zespołem QRS, która ustąpiła bez następstw.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki przeciwarytmiczne klasy I i III; kod ATC: C01BG11. Mechanizm działania Wernakalant jest przeciwarytmicznym produktem leczniczym działającym głównie na mięsień przedsionków, powodującym wydłużenie refrakcji przedsionków oraz zwolnienie szybkości przewodzenia impulsów w sposób zależny od częstości rytmu. Sądzi się, że wpływ leku na refrakcję i przewodzenie impulsów tłumi zjawisko reentry (tj. powtórnego wejścia) i jest wzmacniany w mięśniu przedsionków podczas migotania przedsionków. Zakłada się, że względna selektywność wernakalantu wobec refrakcji przedsionków (w porównaniu z refrakcją komór) jest skutkiem regulowanego przez kanały jonowe zahamowania prądów jonowych w mięśniu przedsionków, a nie komór serca, a także wyjątkowych warunków elektrofizjologicznych w stanie migotania przedsionków.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Udokumentowano jednak fakt zahamowania prądów kationowych, w tym blokadę kanałów hERG oraz kanałów sodowych zależnych od różnicy potencjałów w sercu, które także są obecne w mięśniach komór. Działanie farmakodynamiczne W badaniach przedklinicznych wernakalant blokował przewodzenie prądów jonowych we wszystkich fazach potencjału czynnościowego mięśnia przedsionków, w tym prąd jonów potasu właściwy dla komórek mięśnia przedsionków (np. opóźniony prąd prostowniczy IKur [ang. ultra-rapid delayed rectifier ] oraz prądy jonów potasowych zależne od acetylocholiny). Podczas migotania przedsionków zależne od częstości i różnicy potencjałów zablokowanie kanałów sodowych powoduje, że działanie produktu leczniczego dodatkowo koncentruje się raczej na ulegających szybkiej aktywacji i częściowo zdepolaryzowanych komórkach mięśnia przedsionków niż na prawidłowych komórkach mięśnia komór serca kurczących się z mniejszą częstością.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto wpływ wernakalantu na repolaryzację komór jest ograniczony z powodu przeciwstawnych efektów hamowania późnej fazy prądu sodowego i blokowania kanałów potasowych w komórkach mięśniowych komór. Celowany wpływ na mięsień przedsionków skojarzony z zablokowaniem późnej fazy prądu sodowego wskazuje na to, że wernakalant cechuje się niskim potencjałem proarytmicznym. W sumie, znaczące przeciwarytmiczne działanie leku skoncentrowane głównie w przedsionkach wynika z połączenia wpływu wernakalantu na prądy potasowe i sodowe w mięśniu sercowym. W badaniu elektrofizjologicznym wernakalant powodował u pacjentów istotne wydłużenie okresu refrakcji przedsionków w sposób zależny od wielkości dawki i nie wiązało się to z istotnym wydłużeniem okresu refrakcji komór. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach fazy 3.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

u osób leczonych wernakalantem obserwowano wydłużenie odcinka QT skorygowanego względem częstości akcji serca (wg wzoru Fridericia, QTcF) w porównaniu z placebo (odpowiednio wartości szczytowe względem placebo wynoszące 22,1 ms oraz 18,8 ms po podaniu pierwszego i drugiego wlewu). Przed upływem 90 minut od rozpoczęcia wlewu różnica ta zmniejszyła się do 8,1 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Projekt badania klinicznego: wpływ kliniczny zastosowania wernakalantu w leczeniu migotania przedsionków oceniano w trzech badaniach z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (ACT I, ACT II i ACT III) oraz w badaniu z zastosowaniem amiodaronu w iniekcjach dożylnych jako aktywnego leku porównywanego (AVRO). Do badań ACT II i ACT III włączono kilku pacjentów z typowym trzepotaniem przedsionków i nie stwierdzono, aby wernakalant skutecznie przywracał rytm zatokowy (konwersja trzepotania przedsionków).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych zapotrzebowanie na leki przeciwzakrzepowe przed podaniem wernakalantu oceniał lekarz prowadzący zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. W przypadku migotania przedsionków trwającego krócej niż 48 godzin dozwolone było wykonanie natychmiastowej kardiowersji. W przypadku migotania przedsionków utrzymującego się dłużej niż 48 godzin konieczne było włączenie leków przeciwzakrzepowych zgodnie z wytycznymi terapeutycznymi. W badaniach ACT I i ACT III oceniano wpływ stosowania wernakalantu u pacjentów z długotrwałym migotaniem przedsionków utrzymującym się przez > 3 godziny, ale nie dłużej niż przez 45 dni. W badaniu ACT II oceniano wpływ stosowania wernakalantu u pacjentów, u których migotanie przedsionków utrzymujące się krócej niż 3 dni wystąpiło po niedawno przeprowadzonej procedurze wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (ang.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

coronary artery bypass graft , CABG) i (lub) operacji zastawek serca (migotanie przedsionków pojawiło się po więcej niż 1 dniu, ale mniej niż 7 dniach od operacji). W badaniu AVRO oceniano wpływ stosowania wernakalantu w porównaniu z amiodaronem w iniekcjach dożylnych u pacjentów ze świeżym epizodem migotania przedsionków (od 3 godz. do 48 godz.). We wszystkich badaniach pacjenci przyjmowali wernakalant w dawce wynoszącej 3,0 mg/kg (lub odpowiadające mu placebo) w trwającym 10 minut wlewie dożylnym, a następnie byli obserwowani przez 15 minut. Jeśli pod koniec 15-minutowej obserwacji u pacjenta stwierdzano migotanie lub trzepotanie przedsionków, ponownie podawano wernakalant w dawce wynoszącej 2,0 mg/kg (lub odpowiadające mu placebo) w trwającym 10 minut wlewie dożylnym. Powodzenie terapii (odpowiedź na leczenie) oznaczało uzyskanie konwersji migotania przedsionków do rytmu zatokowego w ciągu 90 minut. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na terapię, byli leczeni standardowo.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność działania u pacjentów z długotrwałym migotaniem przedsionków (ACT I i ACT III) Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów z krótkotrwałym epizodem migotania przedsionków (od 3 godzin do 7 dni), u których dzięki leczeniu uzyskano konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego utrzymującą się przez co najmniej 1 minutę w okresie 90 minut po pierwszym podaniu leku badanego. Skuteczność leczenia oceniono w sumie u 390 stabilnych hemodynamicznie dorosłych pacjentów z krótkotrwałym epizodem migotania przedsionków, w tym także u osób z nadciśnieniem tętniczym (40,5 %), chorobą niedokrwienną serca (12,8 %), wadami zastawek serca (9,2 %) i zastoinową niewydolnością serca (10,8 %). W badaniach tych zastosowanie wernakalantu wiązało się ze skuteczną konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego w porównaniu z placebo (patrz Tabela 2).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego uzyskano szybko (u osób odpowiadających na leczenie mediana czasu do momentu przywrócenia rytmu zatokowego wyniosła 10 minut od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu), a rytm zatokowy utrzymywał się przez 24 godziny (97 %). Zaleca się stopniową zmianę dawki wernakalantu, przy czym możliwe jest podanie 2 dawek leku. W przeprowadzonych badaniach klinicznych niemożliwe było ustalenie w sposób niezależny addytywnego efektu drugiej dawki, jeśli taki wystąpił. Tabela 2: Przywrócenie rytmu zatokowego w migotaniu przedsionków w badaniu ACT I i ACT III

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania migotania przedsionków	ACT I	ACT III
BRINAVESS	Placebo	Wartość P†	BRINAVESS	Placebo	Wartość P†
od > 3 godzin	74/145	3/75	< 0,0001	44/86	3/84	< 0,0001
do ≤ 7 dni	(51,0 %)	(4,0 %)	(51,2 %)	(3,6 %)

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

†Test Cochrana-Mantela-Haenszela Wykazano, że wernakalant łagodzi objawy migotania przedsionków odpowiednio do przywrócenia rytmu zatokowego. Nie obserwowano istotnych różnic skuteczności czy bezpieczeństwa leczenia w zależności od wieku, płci, stosowania produktów leczniczych wpływających na częstość rytmu serca, stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych, stosowania warfaryny, choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, zaburzenia czynności nerek lub ekspresji enzymu P450 2D6. Zastosowanie wernakalantu nie wpływało na wskaźnik odpowiedzi na kardiowersję elektryczną (w tym na medianę liczby czy energii impulsów niezbędnych do udanej kardiowersji) wykonywaną w okresie od 2 do 24 godzin po podaniu badanego produktu leczniczego. Konwersja migotania przedsionków u pacjentów z dłużej trwającym epizodem migotania przedsionków (od > 7 dni do ≤ 45 dni) oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności ogółem u 185 pacjentów nie wykazywała statystycznie istotnych różnic między wernakalantem a placebo.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u pacjentów, u których migotanie przedsionków wystąpiło po operacji serca (ACT II) Skuteczność oceniano u pacjentów z migotaniem przedsionków po operacji serca w badaniu ACT II – prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy 3., z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, z udziałem 150 osób z długotrwałym migotaniem przedsionków (utrzymującym się od 3 do 72 godzin), które pojawiło się w okresie od 24 godzin do 7 dni po operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (CABG) i (lub) operacji zastawek serca. Zastosowanie wernakalantu wiązało się ze skuteczną konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego (47,0 % wernakalant, 14,0 % placebo; wartość p = 0,0001). Konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego uzyskano szybko (mediana czasu do momentu przywrócenia rytmu zatokowego 12 minut od rozpoczęcia podawania wlewu).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność w porównaniu z amiodaronem (AVRO) Ocenę działania wernakalantu przeprowadzono u 116 pacjentów z migotaniem przedsionków (od 3 do 48 godz.), w tym u osób z nadciśnieniem tętniczym (74,1%), chorobą niedokrwienną serca (19%), wadami zastawek serca (3,4%) oraz zastoinową niewydolnością serca (17,2%). Do badania nie włączono osób z niewydolnością krążenia klasy III/IV według NYHA. W badaniu AVRO podano amiodaron we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin (tj. dawkę wysycającą wielkości 5 mg/kg w okresie 1 godziny, a następnie dawkę podtrzymującą 50 mg w ciągu kolejnej godziny). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których przywrócono rytm zatokowy w ciągu 90 minut po rozpoczęciu leczenia, a wnioski ograniczono do wpływu obserwowanego w tym oknie czasowym. Podczas leczenia wernakalantem w ciągu 90 minut przywrócono rytm zatokowy u 51,7% pacjentów, w porównaniu z 5,2% pacjentów przyjmujących amiodaron, co wiązało się z istotnie szybszą konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego w okresie pierwszych 90 minut w porównaniu z leczeniem amiodaronem (wartość p < 0,0001 w teście log-rank).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność działania w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu do obrotu W badaniu SPECTRUM dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, w którym uczestniczyło 1778 pacjentów z 2009 epizodami leczonymi produktem BRINAVESS, oceniano skuteczność działania wyrażoną jako konwersja do rytmu zatokowego przez co najmniej jedną (1) minutę w czasie 90 minut od rozpoczęcia infuzji. Wyłączono pacjentów, u których zastosowano kardiowersję elektryczną lub w celu kardiowersji podano dożylnie leki przeciwarytmiczne klasy I/III w przedziale 90 minut od rozpoczęcia infuzji produktu BRINAVESS. Ogólnie, BRINAVESS był skuteczny u 70,2% (1359 / 1936) tych pacjentów. Mediana czasu konwersji do rytmu zatokowego wynosiła 12 minut, a w przypadku większości epizodów leczenia (60,4%) podano tylko jedną infuzję. Większy odsetek kardiowersji w badaniu SPECTRUM w porównaniu do wyników uzyskanych w badanich klinicznych 3.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Fazy (70,2% wobec od 47% do 51%) korelował z krótszym czasem trwania epizodu migotania przedsionków (mediana 11,1 godzin w badaniu SPECTRUM wobec od 17,7 do 28,2 godzin w badaniach klinicznych). Jeśli uważa się za niepowodzenie terapii tych pacjentów, którzy mieli wykonaną kardiowersję elektryczną, otrzymali dożylnie leki przeciwarytmiczne lub doustnie propafenon/flekainid w czasie 90 minut od rozpoczęcia infuzji, a także dodatkowo uwzględniając pacjentów, u których w ciągu 90 minut od rozpoczęcia infuzji nie wystąpiła konwersja trwająca jedną minutę, współczynnik konwersji u 2009 pacjentów, którzy otrzymali BRINAVESS wynosił 67,3% (1352/2009). Nie było znaczącej różnicy, gdy statyfikowano analizę pod względem wskazania terapeutycznego (np. pacjenci bez operacji i pacjenci po operacji serca).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań wernakalantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w migotaniu przedsionków (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów średnia szczytowa wartość stężenia osoczowego wernakalantu wyniosła 3,9 μg/ml po jednorazowym podaniu chlorowodorku wernakalantu w dawce 3 mg/kg we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut oraz 4,3 μg/ml po podaniu we wlewie dożylnym drugiej dawki wielkości 2 mg/kg w odstępie 15 minut. Dystrybucja Dystrybucja wernakalantu w organizmie zachodzi powszechnie i szybko, przy czym objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg. Wartości C maks i pola powierzchni pod krzywą (AUC) były proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg. Wyznaczona typowa wartość całkowitego klirensu wernakalantu u pacjentów wyniosła 0,41 l/godz./kg. Frakcja wolna wernakalantu w surowicy krwi u ludzi wynosi 53-63% przy stężeniu w zakresie 1-5 μg/ml. Eliminacja U osób o szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6 wernakalant eliminowany jest głównie w procesie O-demetylacji przy udziale CYP2D6.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U osób o wolnym metabolizmie CYP2D6 głównym mechanizmem eliminacji jest glukuronidacja i wydalanie przez nerki. Średni okres połowiczej eliminacji wernakalantu u pacjentów o szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6 wynosił około 3 godzin, a u osób wolno metabolizujących – około 5,5 godziny. P o 24 godzinach stężenia wernakalantu stają się nieistotne. Szczególne populacje pacjentów Na intensywną farmakokinetykę werkantalantu nie wpływają w sposób istotny płeć, zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, zaburzenia czynności nerek czy jednoczesne przyjmowanie antagonistów receptora beta-adrenergicznego i innych produktów leczniczych, w tym warfaryny, metoprololu, furosemidu i digoksyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja zwiększyła się o 9-25 %. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w tych przypadkach ani w zależności od wieku, stężenia kreatyniny w surowicy krwi czy szybkości metabolizmu CYP2D6.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W odniesieniu do zdolności reprodukcyjnych nie obserwowano wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój potomstwa po urodzeniu, po dożylnym podaniu wernakalantu przy ekspozycji (AUC) na poziomie zbliżonym do ekspozycji (AUC) osiąganej u ludzi po podaniu wernakalantu dożylnie w dawce jednorazowej, lub przy niższej ekspozycji. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu w przypadku podawania wernakalantu doustnie dwa razy na dobę ekspozycja ustrojowa na lek (AUC) była na ogół większa niż ekspozycja (AUC) osiągana u ludzi po podaniu wernakalantu dożylnie w dawce jednorazowej i stwierdzono występowanie wad wrodzonych (zniekształcenie/brak/zrośnięcie kości czaszki, w tym rozszczep podniebienia, wygięcie kości promieniowej, wygięcie/zniekształcenie łopatki, zwężenie tchawicy, brak gruczołu tarczowego, wnętrostwo) u szczurów, a u królików po podaniu największych badanych dawek obserwowano zwiększenie śmiertelności w okresie rozwoju zarodkowego i płodowego, zwiększenie liczby płodów ze zrośnięciem segmentów mostka płodowego lub segmentem dodatkowym.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy (E330) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 5 lata. Rozcieńczony jałowy koncentrat zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze poniżej 25° C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jeśli rozcieńczenia nie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki szklane (typu 1) do jednorazowego zastosowania, zamknięte korkiem z kauczuku chlorobutylowego z aluminiowym kapslem. W opakowaniu znajduje się 1 fiolka zawierająca koncentrat 10 ml lub 25 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi wszystkich etapów podawania. Preferowanym urządzeniem do podawania jest pompa infuzyjna. Dopuszczalne jest jednak użycie pompy strzykawkowej pod warunkiem, że wyliczoną objętość można dokładnie podać w określonym czasie wlewu. Przygotowanie produktu leczniczego BRINAVESS do wlewu dożylnego Krok 1: Przed podaniem produktu leczniczego BRINAVESS należy obejrzeć fiolki, sprawdzając, czy nie znajdują się w nich nierozpuszczone cząstki i czy roztwór nie zmienił zabarwienia.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy używać fiolek, w których widać nierozpuszczone cząstki lub zmienione zabarwienie. Uwaga: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji BRINAVESS może być bezbarwny do jasnożółtego. Różnice zabarwienia w podanym zakresie nie mają wpływu na siłę działania. Krok 2: Rozcieńczanie koncentratu Aby właściwie podać produkt leczniczy, przed terapią należy przygotować ilość produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml wystarczającą do podania pierwszego i drugiego wlewu. Należy sporządzić roztwór o stężeniu 4 mg/ml według poniższych wskazówek dotyczących rozcieńczania: Pacjenci ≤ 100 kg: 25 ml produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml należy dodać do 100 ml rozcieńczalnika. Pacjenci > 100 kg: 30 ml produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml należy dodać do 120 ml rozcieńczalnika. Zalecanymi środkami rozcieńczającymi są roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań lub roztwór glukozy 5% do wstrzykiwań.

CHPL leku Brinavess, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Krok 3: Kontrola roztworu Rozcieńczony, jałowy roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Przed podaniem roztwór należy ponownie obejrzeć, sprawdzając, czy nie znajdują się w nim nierozpuszczone cząstki i czy roztwór nie zmienił zabarwienia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amiokordin, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg amiodaronu chlorowodorku (Amiodaroni hydrochloridum), co odpowiada 47,33 mg amiodaronu. 3 ml roztworu (1 ampułka) zawiera 150 mg amiodaronu chlorowodorku, co odpowiada 141,98 mg amiodaronu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 20,2 mg alkoholu benzylowego, 3 ml roztworu (1 ampułka) zawiera 60,6 mg alkoholu benzylowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, lekko żółty, roztwór

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Amiodaron podaje się dożylnie, jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania leku lub jeśli podawanie doustne leku nie jest możliwe. Leczenie groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca: zaburzenia rytmu w przebiegu zespołu Wolffa-Parkinsona-White’a migotanie i trzepotanie przedsionków, napadowe tachyarytmie nadkomorowe: częstoskurcz nadkomorowy i węzłowy, jeśli inne leki nie mogą być zastosowane komorowe zaburzenia rytmu (częstoskurcz komorowy, migotanie komór), jeśli inne leki przeciwarytmiczne są nieskuteczne.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań należy stosować wyłącznie w ośrodkach intensywnej opieki dysponujących możliwością monitorowania kardiologicznego, defibrylacji i stymulacji serca. Lek należy stosować w infuzji dożylnej. W przypadku infuzji ciągłej lub powtarzanej, amiodaron należy podawać przez centralny dostęp żylny, aby uniknąć niepożądanych reakcji w miejscu podania (patrz punkt 4.8). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i zapaści krążeniowej, amiodaron we wstrzyknięciu dożylnym można podawać tylko w nagłych sytuacjach, jeśli inne leki są nieskuteczne, wyłącznie w oddziale intensywnej terapii, prowadząc ciągłe monitorowanie elektrokardiograficzne. Stosowana dawka wynosi około 5 mg/kg masy ciała. Za wyjątkiem przypadków resuscytacji krążeniowo-oddechowej pacjentów z migotaniem komór, gdy defibrylacja nie jest skuteczna, wstrzyknięcie dawki amiodaronu powinno trwać minimum 3 minuty.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, wykazuje niezgodność z fizjologicznym roztworem sodu chlorku i może być stosowany wyłącznie z 5% roztworem glukozy. Roztwór amiodaronu o stężeniu mniejszym niż 300 mg (2 ampułki) w 500 ml 5% roztworu glukozy nie jest stabilny i nie należy go stosować. Infuzja dożylna Dawka nasycająca: zwykle dawka nasycająca wynosi 5 mg/kg mc. podana w 250 ml 5% roztworu glukozy w infuzji trwającej od 20 minut do 2 godzin. Infuzję można powtarzać 2 do 3 razy na dobę. Szybkość infuzji należy ustalić na podstawie uzyskanego skutku działania leku. Działanie terapeutyczne pojawia się w ciągu kilku pierwszych minut i następnie stopniowo słabnie, dlatego w celu jego przedłużenia należy kontynuować podawanie leku w infuzji. Dawka podtrzymująca: 10-20 mg/kg mc./dobę (zazwyczaj 600 do 800 mg/24 godziny do dawki 1200 mg/24 godziny) w infuzji w 250 ml 5% roztworu glukozy przez kilka dni.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

W każdym przypadku należy dążyć do podawania minimalnej skutecznej dawki. Zmiana z podawania dożylnego na doustne: gdy tylko zostanie uzyskany pożądany skutek terapeutyczny należy rozpocząć jednoczesne podawanie doustne amiodaronu w zwykłej dawce nasycającej (3 x 200 mg na dobę). Dawkę podawaną dożylnie należy zmniejszać stopniowo. Dawkowanie w nagłych sytuacjach: stosuje się 150-300 mg amiodaronu w 10-20 ml 5% roztworu glukozy w powolnym, trwającym co najmniej 3 minuty wstrzyknięciu. Następne wstrzyknięcie można powtórzyć nie wcześniej niż po 15 minutach, nawet jeżeli w pierwszym wstrzyknięciu podano tylko roztwór z jednej ampułki (150 mg) ze względu na ryzyko wystąpienia zapaści krążeniowej. Jeżeli konieczne jest podanie następnych dawek amiodaronu, należy je podawać w infuzji dożylnej. Resuscytacja krążeniowo-oddechowa W szczególnym przypadku resuscytacji krążeniowo-oddechowej pacjenta z migotaniem komór opornym na defibrylację, pierwszą dawkę 300 mg (lub 5 mg/kg) amiodaronu, rozcieńczając odpowiednią objętość roztworu produktu Amiokordin w 20 ml 5% roztworu glukozy, podaje się w formie bolusu dożylnego.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku utrzymywania się migotania komór można rozważyć dożylne podanie dodatkowej dawki amiodaronu, wynoszącej 150 mg (lub 2,5 mg/kg). Nie należy mieszać innych leków z amiodaronem w tej samej strzykawce. Nie należy wstrzykiwać innych leków w ten sam dostęp żylny. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie ma szczegółowych danych dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególne środki ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia ciężkiej bradykardii lub zaburzeń przewodzenia. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amiodaronu u dzieci. Dlatego też, nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów. Dostępne obecnie dane są opisane w punktach 5.1. i 5.2. Ze względu na obecność alkoholu benzylowego, przeciwwskazane jest podawanie dożylne produktu Amiokordin noworodkom, niemowlętom i dzieciom w wieku do 3 lat (szczegółowe informacje w punkcie 4.4).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Niezgodności farmaceutyczne – patrz punkt 6.2.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na jod, amiodaron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Bradykardia zatokowa, blok zatokowo-przedsionkowy i zespół chorego węzła zatokowego, z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem serca (ryzyko zahamowania czynności węzła) Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem Blok dwu–lub trójwiązkowy, z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem serca lub założonym tymczasowym układem stymulacyjnym Jednoczesne stosowanie z innymi lekami, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5) Choroby tarczycy Ciąża Okres karmienia piersi? Zapaść krążeniowa, ciężkie niedociśnienie tętnicze Dożylne podanie leku jest przeciwwskazane w przypadku niedociśnienia, ciężkiej niewydolności układu oddechowego, kardiomiopatii zastoinowej lub niewydolności serca (możliwe zaostrzenie) Ze względu na obecność alkoholu benzylowego, podawanie dożylne amiodaronu jest przeciwwskazane u noworodków, niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat Powyższe przeciwwskazania nie mają zastosowania, jeśli amiodaron jest stosowany w oddziale intensywnej terapii, w resuscytacji krążeniowo-oddechowej nagłego zatrzymania krążenia w przebiegu migotania komór, jeśli defibrylacja nie jest skuteczna.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Amiodaron może być podawany dożylnie wyłącznie w oddziale intensywnej terapii, gdzie stan kliniczny pacjenta jest stale monitorowany (zapis EKG, wartości ciśnienia tętniczego). W przypadku, gdy tylko jest to możliwe, amiodaron podawany dożylnie należy stosować przez centralny dostęp żylny, aby uniknąć reakcji niepożądanych w miejscu podania (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy niedociśnienia, ciężkiej niewydolności oddechowej, niewyrównanej lub ciężkiej niewydolności serca. Szczegółowe informacje dotyczące wstrzyknięć dożylnych Ze względu na ryzyko zaburzeń hemodynamicznych (ciężkie niedociśnienie, zapaść krążeniowa) wstrzyknięcie dożylne nie jest zalecane rutynowo. Jeśli tylko jest to możliwe, preferowana jest infuzja dożylna.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Amiodaron może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym tylko w nagłych sytuacjach, gdy inne leki są nieskuteczne, wyłącznie w oddziale intensywnej terapii, gdzie stan pacjenta jest ciągle monitorowany (zapis EKG, wartości ciśnienia tętniczego). Dawka wynosi około 5 mg na kg masy ciała. Amiodaron powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym co najmniej 3 minuty z wyjątkiem przypadków resuscytacji krążeniowo-oddechowej związanej z migotaniem komór, gdy defibrylacja nie jest skuteczna. Następne wstrzyknięcie można powtórzyć nie wcześniej niż po 15 minutach, nawet jeżeli w pierwszym wstrzyknięciu podano tylko roztwór z jednej ampułki (150 mg), ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej zapaści krążeniowej. Jeżeli konieczne jest podanie następnych dawek amiodaronu, należy je podawać w infuzji dożylnej. Nie należy mieszać innych leków z amiodaronem w tej samej strzykawce. Nie należy wstrzykiwać innych leków w ten sam dostęp żylny.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8) Działanie farmakologiczne amiodaronu powoduje zmiany w badaniu EKG: wydłużenie odstępu QT (związane z wydłużeniem okresu repolaryzacji), z możliwym powstaniem fali U. Jednak te zmiany nie świadczą o zatruciu amiodaronem. Donoszono o wystąpieniu nowego typu zaburzeń rytmu serca lub pogorszeniu leczonych zaburzeń rytmu serca, czasami prowadzących do zgonu. Ważne jest, ale trudne do rozróżnienia, czy wynika to z braku skuteczności leku, który wykazuje działanie proarytmiczne, czy jest to związane z nasileniem zaburzeń rytmu serca. Rzadziej donoszono o działaniu proarytmicznym amiodaronu niż innych leków przeciwarytmicznych. Działanie proarytmiczne amiodaronu występuje zwłaszcza jako rezultat interakcji z lekami wydłużającymi odstęp QT i (lub) w przypadku zaburzeń elektrolitowych (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niezależnie od wydłużenia odstępu QT, amiodaron wykazuje małą aktywność wywoływania zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka bradykardia i blok serca (patrz punkt 4.5) Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Pacjentom stosującym schemat zawierający sofosbuwir należy podawać amiodaron wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca u pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć stosowanie schematu zawierającego sofosbuwir. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących amiodaron w skojarzeniu ze schematem zawierającym sofosbuwir o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Zaburzenia układu oddechowego (patrz punkt 4.8) Wystąpienie duszności oraz nieproduktywnego kaszlu może być związane z toksycznym działaniem na płuca, takim jak wystąpienie śródmiąższowego zapalenia płuc. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc po zastosowaniu amiodaronu drogą dożylną.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia takiego rozpoznania u pacjenta, u którego wystąpiła duszność wysiłkowa, zarówno jako jedyny objaw, jak i związana z pogorszeniem ogólnego stanu pacjenta (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka), należy wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej. W takim przypadku należy ponownie ocenić zasadność dalszego leczenia amiodaronem, ponieważ śródmiąższowe zapalenie płuc jest zazwyczaj odwracalne po wczesnym odstawieniu amiodaronu (objawy kliniczne ustępują zazwyczaj po upływie 3 do 4 tygodni, z następową stopniową poprawą wyników badań radiologicznych oraz badań czynnościowych płuc, w okresie kilku miesięcy). Należy rozważyć także rozpoczęcie stosowania kortykosteroidów. Zgłaszano kilka bardzo rzadkich przypadków ciężkich powikłań oddechowych, czasami prowadzących do zgonu, występujących zwykle bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Może być to związane z interakcją tlenu podawanego w dużym stężeniu (patrz poniżej i punkty 4.5 oraz 4.8). Znieczulenie (patrz punkty 4.5 i 4.8) Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa o stosowaniu przez pacjenta amiodaronu. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8) Zaleca się regularne, ścisłe monitorowanie czynności wątroby (oznaczenie aktywności aminotransferaz) podczas leczenia amiodaronem, począwszy od momentu rozpoczęcia leczenia. Dawkowanie amiodaronu należy zmniejszyć lub zakończyć leczenie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz 3-krotnie powyżej górnej granicy normy, co może świadczyć o wystąpieniu ostrych, ciężkich zaburzeń czynności wątroby (w tym ciężkiej niewydolności komórek wątrobowych lub niewydolności wątroby, czasami prowadzących do zgonu) lub przewlekłych zaburzeń czynności wątroby. Mogą one wystąpić zarówno podczas stosowania doustnego, jak i dożylnego oraz w ciągu 24 godzin od dożylnego podania amiodaronu.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kliniczne i biologiczne objawy przewlekłych zaburzeń czynności wątroby mogą mieć niewielkie nasilenie (możliwe powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz 1,5 do 5 razy powyżej górnej granicy normy). Te nieprawidłowości zwykle ustępują po odstawieniu amiodaronu. Zgłaszano jednak przypadki zakończone zgonem. Ciężkie reakcje skórne Należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem, jeśli podczas jego stosowania pojawią się reakcje skórne mogące wskazywać na wystąpienie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS – Stevens-Johnson syndrome) (postępująca wysypka z pęcherzami lub zmiany na błonach śluzowych, gorączka i ból stawów) lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis) (ciężka, gwałtownie przebiegająca choroba, objawiająca się pękającymi olbrzymimi pęcherzami podnaskórkowymi, rozległymi nadżerkami na skórze, spełzaniem dużych płatów naskórka oraz gorączką), lub pęcherzowego zapalenia skóry i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy te mogą zagrażać życiu pacjenta, a nawet prowadzić do zgonu. Zaburzenia oka (patrz punkt 4.8) W przypadku wystąpienia niewyraźnego widzenia lub pogorszenia widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić kompletne badanie okulistyczne, w tym badanie dna oka oftalmoskopem. Stwierdzenie neuropatii nerwu wzrokowego i (lub) zapalenia nerwu wzrokowego wymaga odstawienia leczenia amiodaronem ze względu na możliwość progresji do utraty wzroku. Interakcje z innymi lekami (patrz punkt 4.5) Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie amiodaronu z następującymi lekami: leki beta-adrenolityczne, antagoniści wapnia zwalniający rytm serca (werapamil, diltiazem), drażniące leki przeczyszczające, które mogą powodować hipokaliemię. P przeszczep serca W badaniach retrospektywnych stosowanie amiodaronu przed przeszczepem serca u biorcy przeszczepu, wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PGD, ang. Primary Graft Dysfunction).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pierwotna dysfunkcja przeszczepu (PGD) jest zagrażającym życiu powikłaniem przeszczepu serca, które charakteryzuje się zaburzeniami lewej komory, prawej komory lub zaburzeniami dwukomorowymi i występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po przeszczepie, dla której nie ma możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny (patrz punkt 4.8). Ciężka postać PGD może być nieodwracalna. U pacjentów znajdujących się na liście oczekujących na przeszczep serca należy jak najwcześniej przed przeszczepem rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwarytmicznego. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amiodaronu u dzieci. Dlatego też, nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów. Dostępne obecnie dane są opisane w punktach 5.1 i 5.2. Produkt Amiokordin w postaci roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy o stężeniu 20 mg/ml (patrz punkt 6.1).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ alkohol benzylowy u noworodków, niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat może powodować reakcje toksyczne i alergiczne, przeciwwskazane jest podawanie dożylne produktu w tych grupach wiekowych. Po podaniu dożylnym roztworów zawierających ten konserwant donoszono o występowaniu „zespołu śmiertelnych zaburzeń oddechowych” (ang. „gasping syndrome”), zakończonego zgonem u noworodków (dzieci przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia). Objawy obejmują nagłe wystąpienie „zespołu śmiertelnych zaburzeń oddechowych”, niedociśnienia tętniczego, bradykardii i zapaści sercowo-krążeniowej. Specjalne ostrzeżenia dotyczące niektórych składników leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, zawiera 20,2 mg alkoholu benzylowego w każdym ml roztworu. 3 ml roztworu (1 ampułka) zawiera 60,6 mg alkoholu benzylowego. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

„gasping syndrome”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności jest nieznana. U małych dzieci istnieje zwiększone ryzyko z powodu kumulacji. Dodatkowe informacje znajdują się powyżej (patrz punkt 4.4 ,,Dzieci i młodzież”). Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, z powodu ryzyka kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna). Kobiety w ciąży lub karmiące piersią powinny skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem produktu leczniczego, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki wywołujące zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes lub wydłużające odstęp QT Leki wywołujące zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Stosowanie amiodaronu wraz z innymi lekami mogącymi spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Do tych leków należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), sotalol, bretylium, beprydyl, podawana dożylnie erytromycyna, kotrimoksazol lub pentamidyna (podana pozajelitowo), leki przeciwpsychotyczne, takie jak: chloropromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, amisulpiryd, sertindol, preparaty litu i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, np.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

doksepina, amitryptylina, niektóre leki przeciwhistaminowe: terfenadyna, astemizol, mizolastyna, leki przeciwmalaryczne: chinina, chlorochina, meflochina, halofantryna, winkamina, cyzapryd, niektóre leki neuroleptyczne. Leki wydłużające odstęp QT Podczas jednoczesnego podawania amiodaronu i leków o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka u danego pacjenta, ponieważ może zwiększyć się ryzyko zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4). Należy monitorować stan pacjenta, aby stwierdzić, czy nie wystąpiło wydłużenie odstępu QT. U pacjentów otrzymujących amiodaron należy unikać podawania fluorochinolonów. Leki zwalniające rytm serca, wywołujące zaburzenia automatyzmu lub przewodzenia serca Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z tymi lekami.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Leki beta-adrenolityczne oraz leki z grupy antagonistów wapnia spowalniających rytm serca (werapamil, diltiazem) mogą spowodować zaburzenia automatyzmu węzła (znaczna bradykardia) i zaburzenia przewodzenia. Interakcje innych leków z amiodaronem (patrz punkt 4.4) Jednoczesne podawanie amiodaronu ze schematami zawierającymi sofosbuwir może prowadzić do poważnej, objawowej bradykardii. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego ich stosowania zaleca się uważne monitorowanie pracy serca pacjenta (patrz punkt 4.4). Leki mogące wywołać hipokaliemię Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z następującymi lekami: drażniącymi lekami przeczyszczającymi wywołującymi hipokaliemię, co zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – należy stosować leki przeczyszczające z innej grupy.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas stosowania następujących leków w skojarzeniu z amiodaronem: leki mogące wywołać hipokaliemię i (lub) hipomagnezemię: leki moczopędne, kortykosteroidy (gliko-, mineralo-) stosowane ogólnoustrojowo, tetrakozaktyd, amfoterycyna B podawana dożylnie. Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii, a w przypadku jej stwierdzenia, należy uzupełnić niedobór potasu oraz należy monitorować odstęp QT. W przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes nie należy stosować leków przeciwarytmicznych (należy wdrożyć stymulację komorową, można podawać magnez w infuzji dożylnej). Znieczulenie ogólne (patrz punkty 4.4 oraz 4.8) Obserwowano potencjalnie ciężkie powikłania u pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu: bradykardia (nie reagująca na podanie atropiny), niedociśnienie, zaburzenia przewodzenia, zmniejszenie pojemności minutowej serca.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Zgłaszano kilka bardzo rzadkich przypadków ciężkich powikłań oddechowych czasami prowadzących do zgonu, występujących zwykle bezpośrednio po zakończeniu zabiegu chirurgicznego (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych). Może być to związane z interakcją z tlenem podawanym w dużym stężeniu. Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa o stosowaniu amiodaronu. Wpływ leku Amiokordin na inne produkty lecznicze Amiodaron i (lub) jego metabolit, deetyloamiodaron hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 i glikoproteinę P i mogą zwiększać narażenie na ich substraty. Z powodu długiego okresu półtrwania amiodaronu, interakcje mogą być obserwowane nawet po kilku miesiącach od zakończenia leczenia amiodaronem. Substraty glikoproteiny P Amiodaron jest inhibitorem glikoproteiny P. Przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie amiodaronu z substratami glikoproteiny P wiąże się ze zwiększeniem narażenia organizmu na te substraty.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Glikozydy naparstnicy Stosowanie amiodaronu u pacjentów leczonych długotrwale digoksyną może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny we krwi i wywołać objawy jej przedawkowania – zaburzenia czynności węzła zatokowego, zaburzenia automatyzmu (nadmierna bradykardia) oraz zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego (działanie synergiczne). Dodatkowo możliwe jest zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu ze względu na zmniejszenie klirensu digoksyny. Należy monitorować EKG oraz stężenie digoksyny w osoczu. Należy obserwować pacjenta, aby stwierdzić, czy nie występują objawy kliniczne toksyczności glikozydów naparstnicy. Może być konieczne dostosowanie dawki glikozydów naparstnicy. Dabigatran Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z dabigatranem ze względu na ryzyko krwawienia. Może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu zgodnie z jego wskazaniami.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Substraty CYP2C9 Amiodaron zwiększa stężenie substratów izoenzymu CYP2C9 w osoczu, takich jak warfaryna lub fenytoina, przez hamowanie izoenzymu 2C9 cytochromu P450. Warfaryna Skojarzenie warfaryny i amiodaronu może nasilać działanie doustnego leku przeciwzakrzepowego, powodując ryzyko krwawienia. Konieczne jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego (międzynarodowy współczynnik znormalizowany – INR), aby dostosować doustne dawki leków przeciwzakrzepowych, zarówno podczas leczenia amiodaronem, jak i po zakończeniu leczenia amiodaronem. Fenytoina Skojarzenie fenytoiny i amiodaronu może prowadzić do przedawkowania fenytoiny, wywołując objawy neurologiczne. Należy ściśle monitorować stan kliniczny pacjenta i natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów przedawkowania zmniejszyć dawkę fenytoiny oraz oznaczyć stężenie fenytoiny w osoczu.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Substraty CYP2D6 Flekainid Jednoczesne stosowanie amiodaronu i flekainidu powoduje zwiększenie stężenia flekainidu w osoczu na skutek hamowania izoenzymu 2D6 cytochromu P450. Dlatego należy dostosować dawkowanie flekainidu. Substraty CYP3A4 Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 i amiodaronu, inhibitora CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu i wystąpienie ich toksyczności. Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie z amiodaronem może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu. Należy dostosować dawkę cyklosporyny. Fentanyl Jednoczesne stosowanie z amiodaronem może nasilać działanie fentanylu i zwiększać ryzyko jego toksycznego działania. Statyny Podczas jednoczesnego stosowaniu amiodaronu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna występuje zwiększone ryzyko toksycznego wpływu na układ mięśniowy (np. rabdomioliza).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Zaleca się stosowanie statyn nie metabolizowanych przez CYP3A4 podczas leczenia amiodaronem. Inne leki metabolizowane przez CYP3A4: lidokaina, syrolimus, takrolimus, syldenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyna. Wpływ innych produktów leczniczych na Amiokordin Inhibitory CYP3A4 oraz CYP2C8 mogą potencjalnie hamować metabolizm amiodaronu i zwiększać narażenie na amiodaron. Zaleca się unikanie inhibitorów CYP3A4 (np. soku grejpfrutowego oraz pewnych leków) podczas leczenia amiodaronem.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ze względu na wpływ amiodaronu na tarczycę płodu, stosowanie leku w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Amiodaron przenika do mleka kobiecego w znaczących ilościach, dlatego stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność Brak danych dotyczących wpływu amiodaronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie stwierdzono, aby amiodaron powodował zaburzenia zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są wymienione na podstawie klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z następującą częstością występowania: bardzo często ≥1/10 często ≥1/100 do <1/10 niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100 rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000 bardzo rzadko <1/10 000 częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: neutropenia, agranulocytoza Zaburzenia serca Często: bradykardia, zazwyczaj umiarkowana Bardzo rzadko: znaczna bradykardia, zatrzymanie czynności węzła zatokowego wymagające zakończenia leczenia amiodaronem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności węzła zatokowego i (lub) u pacjentów w podeszłym wieku, wystąpienie nowego typu zaburzeń rytmu serca lub pogorszenie istniejących zaburzeń rytmu serca, czasami z zatrzymaniem akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość nieznana: częstoskurcz typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4 oraz 4.5) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko: nudności Częstość nieznana: zapalenie trzustki lub ostre zapalenie trzustki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: reakcje niepożądane w miejscu podania leku, takie jak: ból, rumień, obrzęk, martwica, wynaczynienie krwi, naciek, stan zapalny, stwardnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie, zmiany zabarwienia skóry Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: izolowane, zazwyczaj umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (1,5 do 3 razy powyżej górnego zakresu normy), występujące na początku leczenia (mogące powrócić do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki leku lub samoistnie), ostre zaburzenia czynności wątroby z dużą aktywnością aminotransferaz w surowicy i (lub) żółtaczką, w tym niewydolność wątroby, czasami zakończona zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego). Zaburzenia endokrynologiczne (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko: zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Częstość nieznana: nadczynność tarczycy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: nieznaczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (rzekomy guz mózgu), ból głowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: ból odcinka lędźwiowo-krzyżowego kręgosłupa Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.4), ciężkie powikłania oddechowe (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych), czasami zakończone zgonem (patrz punkt 4.4 i 4.5), skurcz oskrzeli i (lub) bezdech w przypadku ciężkiej niewydolności oddechowej (zwłaszcza u pacjentów z astmą oskrzelową) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wyprysk Bardzo rzadko: nadmierna potliwość Częstość nieznana: pokrzywka, ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) lub zespół Stevensa-Johnsona (SJS), pęcherzowe zapalenie skóry i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS) Zaburzenia naczyniowe Często: obniżenie ciśnienia tętniczego, zwykle umiarkowane i przemijające – donoszono o przypadkach ciężkiego niedociśnienia tętniczego lub zapaści krążeniowej w następstwie przedawkowania leku lub zbyt szybkiego podania Bardzo rzadko: nagłe zaczerwienienie twarzy Zaburzenia oka Częstość nieznana: neuropatia i (lub) zapalenie nerwu wzrokowego, które może prowadzić do utraty wzroku (patrz punkt 4.4) Zaburzenia psychiczne Często: zmniejszone libido Częstość nieznana: majaczenie (w tym splątanie), omamy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: pierwotna dysfunkcja przeszczepu po przeszczepie serca (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania amiodaronu podawanego drogą dożylną. Istnieje niewiele doniesień dotyczących przedawkowania amiodaronu podawanego drogą doustną. Może wystąpić bradykardia zatokowa, blok przedsionkowo – komorowy, częstoskurcz komorowy, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, niewydolność krążenia, a także obniżenie ciśnienia i uszkodzenie wątroby. Zarówno amiodaron jak i jego metabolity nie są usuwane podczas dializy. Przedawkowanie leku wymaga fachowej pomocy lekarskiej, leczenie jest objawowe.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwarytmiczne, klasa III kod ATC; C 01 BD 01 Właściwości przeciwarytmiczne Wydłużenie fazy 3 potencjału czynnościowego komórek mięśnia sercowego, powodujące zwolnienie przepływu jonów potasu (klasa III wg podziału Vaughana Williamsa). Zwolnienie czynności serca na skutek zmniejszenia automatyzmu węzła zatokowego, działanie to nie jest znoszone przez atropinę. Działanie blokujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne. Zwolnienie przewodzenia w węźle zatokowo-przedsionkowym, przedsionkach i węźle przedsionkowo-komorowym – im szybszy rytm serca, tym działanie bardziej nasilone; brak wpływu na przewodzenie śródkomorowe. Wydłużenie okresu refrakcji i zmniejszenie pobudliwości komórek mięśnia sercowego na poziomie przedsionków, węzła przedsionkowo-komorowego i komór. Zwolnienie przewodzenia i wydłużenie okresu refrakcji w dodatkowych szlakach przedsionkowo-komorowych. Brak ujemnego działania inotropowego.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci. W opublikowanych badaniach, bezpieczeństwo stosowania amiodaronu oceniono u 1118 dzieci z różnymi zaburzeniami rytmu serca. Następujące dawki leku zostały zastosowane w klinicznych badaniach pediatrycznych: Podanie dożylne: dawka nasycająca: 5 mg/kg mc. podana w czasie od 20 minut do 2 godzin, dawka podtrzymująca: 10 do 15 mg/kg mc./dobę podana w infuzji ciągłej trwającej od kilku godzin do kilku dni. W razie konieczności, można rozpocząć jednoczesne leczenie amiodaronem podawanym doustnie. Stosowanie amiodaronu w resuscytacji krążeniowo-oddechowej Bezpieczeństwo i skuteczność dożylnego stosowania amiodaronu u pacjentów z zatrzymaniem krążenia w warunkach pozaszpitalnych w mechanizmie migotania komór, gdy defibrylacja nie jest skuteczna, oceniano w dwóch badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby: w badaniu ARREST (porównanie amiodaronu z placebo) oraz badaniu ALIVE (porównanie amiodaronu z lidokainą).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach było przeżycie do momentu przyjęcia do szpitala. W badaniu ARREST 504 pacjentów z zatrzymaniem krążenia w warunkach pozaszpitalnych, w mechanizmie migotania komór lub częstoskurczu komorowego bez tętna, opornych na trzykrotną lub większą liczbę defibrylacji i adrenalinę, poddano randomizacji do zastosowania amiodaronu w dawce 300 mg, rozpuszczonego w 20 ml 5% glukozy, podanego w szybkim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (246 pacjentów) lub placebo (258 pacjentów). Wśród 197 pacjentów (39%), którzy przeżyli do momentu przyjęcia do szpitala, zastosowanie amiodaronu w istotny sposób zwiększało szansę na skuteczną resuscytację i przyjęcie do szpitala: 44% pacjentów w grupie, w której zastosowano amiodaron, w porównaniu do 34% w grupie, w której stosowano placebo [p=0,03].

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po dokonaniu korekty względem innych niezależnych czynników rokowniczych, skorygowana wartość ilorazu szans dla przeżycia do momentu przyjęcia do szpitala wyniosła 1,6 dla amiodaronu w porównaniu z grupą placebo (95% przedział ufności, 1,1 do 2,4; p=0,02). W grupie, w której stosowano amiodaron odnotowano częstsze występowanie niedociśnienia (59% wobec 25%, p=0,04) i bradykardii (41% wobec 25%, p=0,004) niż w grupie placebo. W badaniu ALIVE 347 pacjentów z migotaniem komór opornym na trzykrotną defibrylację, podaniem adrenaliny z następową, kolejną defibrylacją lub z nawrotem migotania komór po początkowej, skutecznej defibrylacji, zostało poddanych randomizacji do grup, w których stosowano amiodaron (5 mg/kg szacowanej masy ciała, rozpuszczone w 30 ml 5% glukozy) z placebo odpowiadającym lidokainie lub lidokainę (1,5 mg/kg w stężeniu 10 mg/ml) z placebo odpowiadającym amiodaronowi, zwierającym ten sam rozpuszczalnik (polisorbat 80).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 347 pacjentów włączonych do badania, w przypadku podania amiodaronu uzyskano istotne zwiększenie szansy skutecznej resuscytacji i przyjęcia do szpitala: 22,8% pacjentów w grupie, w której stosowano amiodaron (41 spośród 180 pacjentów) i 12% w grupie, w której stosowano lidokainę (20 spośród 167 pacjentów) [p=0,009]. Po dokonaniu korekty względem innych czynników, mogących wpływać na prawdopodobieństwo przeżycia, skorygowana wartość ilorazu szans na przeżycie do momentu przyjęcia do szpitala u pacjentów otrzymujących amiodaron, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi lidokainę, wyniosła 2,49 (95% przedział ufności, 1,28 do 4,85; p=0,007). Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami w zakresie odsetka pacjentów, którzy wymagali leczenia bradykardii z zastosowaniem atropiny lub leczenia presyjnego z zastosowaniem dopaminy, lub w zakresie odsetka pacjentów, którzy otrzymali dodatkowo lidokainę w próbie otwartej.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Amiodaron jest głównie metabolizowany przez CYP3A4, a także przez CYP2C8. Amiodaron i jego metabolit, deetyloamiodaron, wykazuje in vitro potencjał hamowania CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 oraz 2C8. Amiodaron i deetyloamiodaron mają również potencjał hamowania niektórych transporterów, takich jak glikoproteina P i organiczne transportery kationowe (OCT2) [jedno badanie wykazało 11% zwiększenie stężenia kreatyniny (substratu OCT2) w surowicy]. Dane in vitro opisują interakcje amiodaronu z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz glikoproteiny P. Stężenie amiodaronu podawanego dożylnie bardzo szybko zmniejsza się we krwi, z dużym wysyceniem tkanek. Maksymalne działanie we krwi występuje po około 15 minutach i utrzymuje się przez okres około 4 godzin. Złożona farmakokinetyka amiodaronu nie została całkowicie wyjaśniona. Głównym metabolitem jest deetyloamiodaron. Amiodaron silnie wiąże się z białkami osocza (> 95%).

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalany jest głównie z kałem i w niewielkiej ilości z moczem. Badanie przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i osobach chorych, którym dożylnie podano amiodaron wykazało, że wyliczone objętości dystrybucji oraz całkowity klirens z osocza przy wykorzystaniu modelu dwukompartmentowego były podobne w obu grupach. Eliminacja amiodaronu po dożylnym podaniu okazała się zgodna z rozkładem dwuwykładniczym z fazą dystrybucji trwającą około 4 godzin. Bardzo duża objętość dystrybucji w połączeniu ze stosunkowo niewielką pozorną objętością w kompartmencie centralnym sugeruje znaczne rozmieszczenie tkankowe. Okres półtrwania po podaniu 400 mg amiodaronu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) wyniósł w przybliżeniu 11 godzin. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży. W nielicznie opublikowanych, dostępnych danych dotyczących stosowania amiodaronu u dzieci, nie stwierdzono różnic w porównaniu z dorosłymi.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, zaobserwowano u obu płci istotny klinicznie wpływ amiodaronu na wzrost guzów pęcherzykowych tarczycy [gruczolaki i (lub) raki]. Ponieważ nie stwierdzono mutagennego działania amiodaronu, przypuszcza się, że do indukcji tego typu nowotworu dochodzi raczej w wyniku mechanizmu epigenetycznego (dziedzicznych zmian w ekspresji genów nie wynikających ze zmian w sekwencji DNA) niż działania genotoksycznego. U myszy nie zaobserwowano raka, jednak pojawił się zależny od dawki pęcherzykowy rozrost tarczycy. Wystąpienie tych objawów w tarczycach szczurów i myszy najprawdopodobniej wiązało się z wpływem amiodaronu na syntezę i (lub) uwalnianie hormonów tarczycy. Znaczenie tych wyników w odniesieniu do ludzi jest małe.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Alkohol benzylowy Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy nie powinien być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem leków wymienionych w punkcie 6.6. Stosowanie materiałów medycznych z plastiku zawierających DEHP (2-dwuetyloheksyloftalan), w obecności roztworu amiodaronu do podawania dożylnego, może prowadzić do uwalniania DEHP. W celu minimalizowania narażenia pacjenta na DEHP zaleca się wykonanie końcowego rozcieńczenia amiodaronu przed infuzją i podawanie leku stosując zestawy niezawierające DEHP. Produkt leczniczy Amiokordin podawany dożylnie wykazuje także niezgodność z fizjologicznym roztworem sodu chlorku i może być stosowany wyłącznie z 5% roztworem glukozy. Roztwór amiodaronu o stężeniu mniejszym niż 300 mg (2 ampułki) w 500 ml 5% roztworu glukozy nie jest stabilny i nie należy go stosować.

CHPL leku Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła z czerwonym pierścieniem, w tekturowym pudełku. 5 ampułek po 3 ml 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Instrukcje dotyczące przygotowania i obchodzenia się z produktem leczniczym: Produkt leczniczy Amiokordin, roztwór do wstrzykiwań, można mieszać jedynie z 5% roztworem glukozy. Należy podawać dożylnie w ciągu minimum 3 minut. Dawkę nasycającą we wlewie dożylnym należy podawać w 250 ml 5% glukozy przez czas od 20 minut do 2 godzin. Dawkę podtrzymującą we wlewie dożylnym należy podawać w 250 ml 5% glukozy. Wlewy dożylne należy podawać przy użyciu pompy objętościowej poprzez centralny cewnik żylny.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opacorden, 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg amiodaronu chlorowodorku (Amiodaroni hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: czerwień koszenilowa, lak (E124). Każda tabletka zawiera 0,36 mg czerwieni koszenilowej, laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane barwy różowej, okrągłe, obustronnie wypukłe.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia rytmu w przebiegu zespołu Wolffa-Parkinsona-White’a (WPW). Migotanie i trzepotanie przedsionków, napadowe tachyarytmie nadkomorowe: częstoskurcz nadkomorowy i węzłowy, gdy inne leki nie mogą być zastosowane. Leczenie groźnych dla życia komorowych zaburzeń rytmu (częstoskurcz komorowy, migotanie komór), gdy inne leki antyarytmiczne są nieskuteczne.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie amiodaronem powinno być rozpoczęte w szpitalu, a następnie kontynuowane pod opieką specjalisty. Dawkowanie Dorośli Dawka nasycająca Zwykle stosuje się 600 mg na dobę (3 razy po 200 mg) w pierwszym tygodniu leczenia. Dawka podtrzymująca Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę (umożliwiającą kontrolowanie zaburzeń rytmu serca). Dawkę należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta, zależnie od jego potrzeb i odpowiedzi terapeutycznej. Zależnie od indywidualnej wrażliwości dawka wynosi od 100 mg do 200 mg na dobę. Amiodaron może być stosowany co drugi dzień w dawce 200 mg na dobę lub codziennie w dawce 100 mg na dobę; można stosować również przerwy w stosowaniu leku (dwa dni w tygodniu). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Dostępne obecnie dane są opisane w punktach 5.1 i 5.2.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Nie ma dowodów na to, że pacjenci w podeszłym wieku mogą wymagać dostosowania dawkowania. Jednakże pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie bradykardii i zaburzeń przewodzenia w przypadku stosowania za dużych dawek. Należy zwrócić szczególną uwagę na czynność gruczołu tarczowego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, jod lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Każda tabletka produktu zawiera 75 mg jodu. Bradykardia zatokowa, blok zatokowo-przedsionkowy, zespół chorego węzła zatokowego, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym stymulatorem (ryzyko zahamowania czynności węzła). Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym stymulatorem. Stosowanie amiodaronu jednocześnie z produktami, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes (patrz punkt. 4.5). Zaburzenia czynności tarczycy. Badania czynności tarczycy powinny być wykonywane u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem zaleca się wykonanie badań EKG, stężenia hormonu TSH oraz stężenia potasu w surowicy (hipokaliemia zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca). W trakcie leczenia amiodaronem zaleca się monitorowanie aktywności transaminaz wątrobowych i wykonywanie badań EKG. Z powodu wielu ciężkich działań niepożądanych amiodaron powinien być stosowany w nawracających, zagrażających życiu arytmiach komorowych tylko w przypadku, gdy inne stosowane produkty okażą się nieskuteczne lub gdy pacjent nie toleruje innych leków. Leczenie tym produktem powinien prowadzić doświadczony lekarz, który posiada dostęp do odpowiedniej aparatury umożliwiającej monitorowanie działania leku. Ponadto lekarz powinien być przygotowany do przeciwdziałania zagrażającym życiu arytmiom, które mogą wystąpić po zastosowaniu leczenia amiodaronem.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Amiodaron może powodować ciężkie działania niepożądane ze strony oczu, serca, płuc, wątroby, gruczołu tarczowego, skóry i obwodowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Ponieważ wystąpienie tych działań niepożądanych może być opóźnione, należy uważnie obserwować pacjentów leczonych długoterminowo. Działania niepożądane są zwykle związane z dawką, pacjentom należy zatem podawać najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa, że pacjent przyjmuje amiodaron (patrz punkty 4.5 i 4.8). Ciężka bradykardia i blok serca Zaobserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z sofosbuwirem. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin lub dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV (ang. Hepatitis C Virus).

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym sofosbuwir wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania. Po tym czasie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie sofosbuwiru.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również poinformować pacjentów przyjmujących amiodaron jednocześnie z sofosbuwirem o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności pilnego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki wywołujące zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes lub wydłużające odstęp QT Leki wywołujące zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes. Stosowanie amiodaronu wraz z innymi lekami mogącymi spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) w związku ze zwiększonym ryzykiem zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes; do tych leków należą: leki przeciwarytmiczne z grupy Ia: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid; leki przeciwarytmiczne z grupy III: sotalol, bretylium, beprydyl; erytromycyna (podawana dożylnie), kotrimoksazol lub pentamidyna (podawana w postaci wstrzykiwań); leki przeciwpsychotyczne, takie jak: chloropromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, amisulpiryd, sertindol; produkty litu i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, np.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

doksepina, maprotylina, amitryptylina; niektóre leki przeciwhistaminowe: terfenadyna, astemizol, mizolastyna; leki przeciwmalaryczne: chinina, chlorochina, meflochina, halofantryna; winkamina; cyzapryd; moksyfloksacyna. Jednoczesne podawanie amiodaronu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT (np. klarytromycyna) musi być oparte na ostrożnej ocenie ryzyka i korzyści dla każdego pacjenta, ponieważ może wzrosnąć ryzyko zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Pacjenta należy monitorować pod kątem wydłużenia odstępu QT. Należy unikać stosowania fluorochinolonów w przypadku pacjentów przyjmujących amiodaron (jednoczesne stosowanie z moksyfloksacyną jest przeciwwskazane). Leki zwalniające rytm pracy serca lub wywołujące zaburzenia automatyzmu lub przewodzenia serca. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z tymi lekami.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Leki beta-adrenolityczne oraz niektórzy antagoniści wapnia (werapamil, diltiazem) mogą spowodować zaburzenia automatyzmu węzła (znaczna bradykardia) i zaburzać przewodzenie. Leki mogące wywołać hipokaliemię Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z drażniącymi lekami przeczyszczającymi wywołującymi hipokaliemię, gdyż jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes; inne leki przeczyszczające mogą być stosowane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania amiodaronu z następującymi lekami mogącymi wywołać hipokaliemię i (lub) hipomagnezemię: lekami moczopędnymi, kortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo, tetrakozaktydem, amfoterycyną B podawaną dożylnie. Nie należy dopuszczać do rozwoju hipokaliemii oraz wyrównać istniejącą hipokaliemię. Należy monitorować odstęp QT.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

W przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes nie należy stosować leków przeciwarytmicznych; należy założyć stymulator oraz można podać dożylnie magnez. Leki stosowane w znieczuleniu ogólnym Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu oraz pacjentów otrzymujących duże dawki tlenu. U pacjentów leczonych amiodaronem, u których planowana jest narkoza, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak oporna na atropinę bradykardia, niedociśnienie, zaburzenia przewodzenia i zmniejszenie pojemności minutowej serca. Obserwowano kilka bardzo rzadkich przypadków ciężkich zaburzeń oddechowych (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych), czasami kończących się zgonem, występujących zwykle tuż po zakończeniu zabiegu operacyjnego. Może być to związane z interakcją z tlenem podawanym w dużym stężeniu. Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa o stosowaniu amiodaronu.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Wpływ amiodaronu na inne produkty lecznicze Amiodaron i (lub) jego metabolit, desetylamiodaron, hamują CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 oraz glikoproteinę P i mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty. Z powodu długiego okresu półtrwania amiodaronu, interakcje mogą występować nawet po kilku miesiącach od zakończenia leczenia amiodaronem. Substraty glikoproteiny P Amiodaron jest inhibitorem glikoproteiny P. Przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie amiodaronu z substratami glikoproteiny P zwiększa ekspozycję organizmu pacjenta na ich działanie. Glikozydy naparstnicy Mogą pojawić się zaburzenia czynności węzła zatokowego, automatyzmu (nadmierna bradykardia) oraz przewodzenia przedsionkowo-komorowego (działanie synergistyczne); dodatkowo możliwy jest wzrost stężenia digoksyny w osoczu ze względu na spadek klirensu digoksyny. Należy monitorować EKG oraz stężenie digoksyny w osoczu.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Pacjenta należy obserwować pod kątem klinicznych objawów toksyczności glikozydów naparstnicy. Może być konieczne dostosowanie dawki glikozydów naparstnicy. Dabigatran Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z dabigatranem ze względu na ryzyko krwawienia. Może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. Substraty CYP 2C9 Amiodaron zwiększa stężenie w osoczu substratów CYP 2C9, takich jak warfaryna lub fenytoina przez hamowanie cytochromu CYP 2C9. Warfaryna Połączenie warfaryny i amiodaronu może nasilać działanie doustnego leku przeciwzakrzepowego, stąd ryzyko krwawienia. Konieczne jest regularne monitorowanie czasu protrombinowego (międzynarodowy współczynnik znormalizowany – INR), aby dostosować dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych, zarówno podczas, jak i po zakończeniu leczenia amiodaronem. Fenytoina Połączenie fenytoiny i amiodaronu może prowadzić do przedawkowania fenytoiny wywołującego objawy neurologiczne.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjenta i natychmiast po wystąpieniu objawów przedawkowania (objawy neurologiczne) zmniejszyć dawkę fenytoiny i oznaczyć jej stężenie w osoczu. Substraty CYP P450 3A4 Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 i amiodaronu, inhibitora CYP 3A4, może powodować zwiększenie stężenia tych leków w surowicy i zwiększenia ich toksycznego działania. Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie z amiodaronem może powodować dwukrotne zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu. Należy dostosować dawkę cyklosporyny. Statyny metabolizowane przez CYP 3A4 np. symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna (zwiększone ryzyko wystąpienia działania toksycznego na układ mięśniowy). Zaleca się podawanie z amiodaronem statyn niemetabolizowanych przez CYP3A4. Inne leki metabolizowane przez CYP 3A4: lidokaina, syrolimus, takrolimus, syldenafil, fentanyl, midazolam, triazolam, dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyna.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Substraty CYP 2D6 Flekainid Jednoczesne stosowanie amiodaronu i flekainidu może powodować zwiększenie stężenia flekainidu w osoczu na skutek hamowania cytochromu CYP 2D6. Dlatego należy dostosować dawkowanie flekainidu. Wpływ innych produktów na amiodaron Inhibitory CYP 3A4 oraz CYP 2C8 mogą potencjalnie hamować metabolizm amiodaronu i zwiększać ekspozycję na niego. Zaleca się unikania inhibitorów CYP 3A4 podczas leczenia amiodaronem. Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4 i może zwiększać stężenie amiodaronu w osoczu. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas doustnego stosowania amiodaronu. Inne interakcje leków z amiodaronem (patrz punkt 4.4) Jednoczesne stosowanie amiodaronu z sofosbuwirem może prowadzić do ciężkiej objawowej bradykardii. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się monitorowanie czynności serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ze względu na wpływ amiodaronu na tarczycę płodu stosowanie produktu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Jeśli ze względu na długi okres półtrwania rozważa się zakończenie leczenia amiodaronem przed planowaną ciążą, należy ocenić realne zagrożenie nawrotem arytmii zagrażającej życiu w odniesieniu do nieznanych, możliwych zagrożeń dla płodu. Karmienie piersi? Amiodaron przenika do mleka kobiecego w znaczących ilościach, stosowanie produktu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność Brak danych dotyczących wpływu amiodaronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Opacorden może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość występowania działań niepożądanych w postaci zaburzeń widzenia.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Następujące działania niepożądane są wymienione na podstawie klasyfikacji układów i narządów oraz przy użyciu następującej konwencji: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100, rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko <1/10 000, częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia. Częstość nieznana: neutropenia, agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego), reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia endokrynologiczne (patrz punkt 4.4) Często: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy (czasem zakończona zgonem). Bardzo rzadko: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne Często: zmniejszone libido. Częstość nieznana: majaczenie (w tym splątanie), omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często: drżenia pochodzenia pozapiramidowego (przemijające po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu amiodaronu), koszmary senne, zaburzenia snu. Niezbyt często: czuciowo-ruchowa obwodowa neuropatia i (lub) miopatia, zwykle przemijające po zakończeniu leczenia amiodaronem (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko: ataksja móżdżkowa, nieznaczne zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu), bóle głowy, zawroty głowy. Częstość nieznana: parkinsonizm, zaburzenia węchu. Zaburzenia oka Bardzo często: mikrozłogi w rogówce, tworzące się tuż pod źrenicą. Może im towarzyszyć widzenie kolorowej otoczki przedmiotów podczas patrzenia w ostrym świetle lub niewyraźne widzenie.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: neuropatia i (lub) zapalenie nerwu wzrokowego, które może powodować ślepotę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca Często: bradykardia, zazwyczaj umiarkowana i zależna od dawki leku. Niezbyt często: wystąpienie lub nasilenie zaburzeń rytmu serca, czasami z zatrzymaniem czynności serca (patrz punkty 4.4 i 4.5), zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia) (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko: znaczna bradykardia lub zatrzymanie czynności węzła zatokowego u pacjentów z zaburzeniem czynności węzła zatokowego i (lub) u pacjentów w podeszłym wieku. Częstość nieznana: zaburzenia rytmu typu torsades de pointes. Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: toksyczne uszkodzenie tkanki płucnej (alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, pęcherzykowe/śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc, zapalenie opłucnej, zarostowe zapalenie oskrzelików płucnych z zapaleniem płuc), czasami zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową i zwłaszcza u pacjentów z astmą oskrzelową, zespołem ostrej niewydolności oddechowej, czasami zakończonych zgonem, zwłaszcza bezpośrednio po zabiegu operacyjnym (możliwa interakcja z tlenem w dużym stężeniu) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Częstość nieznana: krwotok płucny. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, zaburzenia smaku) zwykle występujące podczas stosowania dawki nasycającej i ustępujące po zmniejszeniu dawki amiodaronu. Często: zaparcie. Niezbyt często: suchość w ustach. Częstość nieznana: zapalenie trzustki (ostre). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (patrz punkt 4.4) Bardzo często: izolowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, które jest zwykle umiarkowanie nasilone (1,5-3 razy powyżej zakresu wartości prawidłowych), występujące na początku leczenia.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Te nieprawidłowości mogą powrócić do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki leku lub samoistnie. Często: ostre zaburzenia czynności wątroby z towarzyszącą dużą aktywnością aminotransferaz w surowicy i (lub) żółtaczką, w tym niewydolność wątroby, które mogą być czasami zakończone zgonem. Bardzo rzadko: przewlekłe choroby wątroby (pseudoalkoholowe zapalenie wątroby, marskość wątroby), czasami śmiertelne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.4). Często: wyprysk, ciemnoszare lub niebieskawe zabarwienie skóry podczas długotrwałego stosowania dużych dawek amiodaronu, które ustępuje powoli po zakończeniu leczenia amiodaronem. Bardzo rzadko: rumień podczas zabiegu radioterapii, wysypki skórne, zwykle niespecyficzne, złuszczające zapalenie skóry, łysienie.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana: pokrzywka, ciężkie reakcje skórne, jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), pęcherzowe zapalenie skóry, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: zapalenie najądrza, impotencja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: ziarniniak, zahamowanie czynności szpiku. Badania diagnostyczne Bardzo rzadko: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Informacja dotycząca przedawkowania amiodaronu po podaniu doustnym jest ograniczona. Odnotowano kilka przypadków wystąpienia bradykardii zatokowej, bloku serca, napadów tachykardii komorowej, zaburzeń rytmu typu torsades de pointes, niewydolności krążeniowej i uszkodzenia wątroby. W przypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe. W celu zmniejszenia wchłaniania można zastosować płukanie żołądka. Pacjenci z zaburzeniami rytmu serca powinni być szczególnie dokładnie monitorowani. W przypadku wystąpienia bradykardii można podać leki β-adrenergiczne lub glukagon. Mogą również wystąpić ustępujące samoistnie napady częstoskurczu komorowego. Biorąc pod uwagę farmakokinetykę amiodaronu, zaleca się odpowiednie i przedłużone monitorowanie stanu pacjenta, zwłaszcza jego parametrów kardiologicznych. Zarówno w przypadku amiodaronu, jak i jego metabolitów, dializa jest nieskuteczna.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwarytmiczne klasy III, kod ATC: C01BD01 Amiodaron jest lekiem przeciwarytmicznym należącym do klasy III wg Vaughan-Williamsa. Przedłuża czas trwania potencjału błonowego wszystkich komórek mięśnia sercowego, przedłuża okres refrakcji i niekompetycyjnie blokuje receptory α- i β-adrenergiczne. Amiodaron działa podobnie do leków przeciwarytmicznych klasy I poprzez blokowanie nieaktywne kanałów sodowych. Z drugiej strony blokowanie kanałów potasowych jest typowe dla klasy III leków przeciwarytmicznych. Okres refrakcji jest wydłużony we wszystkich tkankach serca. Amiodaron hamuje przewodzenie w przedsionkach i węźle przedsionkowo-komorowym. W wyniku jego działania zmniejsza się częstotliwość akcji serca, wydłuża się odcinek PR i QT, następuje spłaszczenie fali T, pojawia się odcinek U, zmieniać może się kształt załamka T. Amiodaron rozszerza naczynia wieńcowe i zmniejsza opory naczyń obwodowych.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże długie stosowanie amiodaronu nie wpływa znacząco na hemodynamikę. Amiodaron podawany dożylnie w dawce 10 mg/kg masy ciała ma słabe działanie inotropowe ujemne. To działanie rzadko jest przyczyną przerwania leczenia u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży. W opublikowanych badaniach przeprowadzonych na grupie 1118 pacjentów pediatrycznych z różnego typu zaburzeniami rytmu serca oceniono bezpieczeństwo stosowania amiodaronu. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych zastosowano następujące dawki: podanie doustne: dawka nasycająca: 10 do 20 mg/kg mc. na dobę przez 7 do 10 dni (lub 500 mg/m2 na dobę, jeśli przeliczano na m2), dawka podtrzymująca: stosowano najmniejszą dawkę skuteczną; w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta stosowano dawki w zakresie od 5 do 10 mg/kg mc. na dobę (lub 250 mg/m2 na dobę, jeśli przeliczano na m2).

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podanie dożylne: dawka nasycająca: 5 mg/kg masy ciała przez 20 minut do 2 godzin, dawka podtrzymująca: 10 do 15 mg/kg mc. na dobę przez kilka godzin do kilku dni. W razie konieczności można jednocześnie rozpocząć leczenie doustne stosując zwykłą dawkę nasycającą.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność amiodaronu po podaniu doustnym wynosi około 35 do 55%. Jest to wynikiem powolnego i częściowego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Ilość wchłanianego leku może różnić się u poszczególnych osób, czego przyczyną jest znaczący efekt pierwszego przejścia. Dystrybucja Amiodaron wiąże się z białkami osocza w 97% i w znacznym stopniu jest kumulowany w tkance tłuszczowej i mięśniowej. Stosunek stężenia amiodaronu w komórkach mięśniowych do stężenia w surowicy krwi jest większy niż 20:1, a dla tkanki tłuszczowej wynosi 300:1. Metabolizm Amiodaron jest metabolizowany w wątrobie do aktywnego metabolitu – desetyloamiodaronu (DEA), który w jeszcze większym stopniu odkłada się w tkankach. Badania na zwierzętach wykazały, że metabolit ten wykazuje podobny efekt farmakologiczny jak amiodaron. Stężenie leku u pacjentów leczonych amiodaronem przez wiele lat, po odstawieniu leku zmniejsza się przez wiele tygodni lub miesięcy.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Według danych literaturowych stężenie terapeutyczne amiodaronu wynosi 0,5-2,0 µg/ml. Ze względu na kumulację w tkankach, na początku leczenia podaje się dawki nasycające. Eliminacja Amiodaron jest usuwany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, gdzie jest rozkładany do DEA, i wydalany z żółcią. W nieistotnym stopniu amiodaron i jego metabolit wydalane są z moczem. Czynność nerek nie wpływa na wydalanie amiodaronu. Usuwanie amiodaronu z organizmu przebiega dwufazowo. W pierwszym etapie następuje eliminacja z tkanek o dużym przepływie krwi (stężenie amiodaronu w surowicy zmniejsza się o połowę w ciągu 2,5 do 10 dni). Dalsza eliminacja przebiega znacznie wolniej (26-107 dni), co jest związane z uwalnianiem amiodaronu ze słabo ukrwionych tkanek takich jak tkanka tłuszczowa. Okres półtrwania amiodaronu po podaniu doustnym wynosi 14 do 30 dni a jego metabolitu około 61 dni. Amiodaron i jego metabolit przenikają przez barierę łożyskową w 10 do 15%, są również wydzielane do mleka matki.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży. W nielicznie opublikowanych, dostępnych danych dotyczących stosowania amiodaronu u dzieci, nie stwierdzono różnic w porównaniu z dorosłymi.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trakcie 2-letnich badań karcynogenności amiodaronu przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano zwiększenie, na poziomie wartości istotnych klinicznie, występowania nowotworów pęcherzykowych tarczycy (gruczolaków i (lub) raka) u obu płci. Ponieważ wyniki badań mutagenności były ujemne, wnioskuje się, iż mechanizm epigenetyczny, bardziej niż genotoksyczny, odpowiada za powstawanie tego typu nowotworu. U myszy nie zaobserwowano występowania nowotworów, jednak stwierdzono, zależny od dawki, przerost pęcherzyków tarczycy. Takie działania na tarczycę u szczurów i myszy są najprawdopodobniej spowodowane wpływem amiodaronu na syntezę i (lub) uwalnianie hormonów tarczycy. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niewielkie.

CHPL leku Opacorden, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia ziemniaczana Żelatyna Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Skład otoczki: Hypromeloza Makrogol 6000 Czerwień koszenilowa, lak (E124) Talk Glikol propylenowy Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVDC w tekturowym pudełku. 60 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amiodaron Accord, 30 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 30 mg amiodaronu chlorowodorku. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 10 ml zawiera 300 mg amiodaronu chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg/ml alkoholu benzylowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór, praktycznie bez cząstek. pH 3,0-5,0

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Amiodaron Accord wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z: poważnymi, objawowymi tachyarytmiami komorowymi; objawowymi tachyarytmiami nadkomorowymi wymagającymi leczenia, takimi jak: częstoskurcz węzłowy przedsionkowo-komorowy, tachykardia nadkomorowa w zespole Wolffa-Parkinsona-White’a, lub napadowe migotanie przedsionków. Wskazanie to dotyczy pacjentów, którzy nie reagują na leczenie innymi lekami przeciwarytmicznymi lub u których inne leki przeciwarytmiczne nie są wskazane. Leczenie należy rozpocząć i odpowiednio monitorować wyłącznie w warunkach szpitalnych lub pod nadzorem specjalisty. Roztwór do wstrzykiwań stosowany jest wyłącznie w szpitalu, gdy konieczne jest uzyskanie szybkiego działania leku lub jeśli podanie doustne jest niemożliwe. Roztwór do wstrzykiwań należy stosować wyłącznie do rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W przypadku napadu lub leczenia początkowego możliwe jest podanie leku we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji dożylnej. Na ogół nie zaleca się wstrzyknięcia dożylnego. Jeśli to możliwe, zalecana jest infuzja dożylna (patrz także punkt 4.4). Infuzja dożylna Dawka początkowa lub w przypadku napadu: Zazwyczaj zalecana dawka to 5 mg/kg masy ciała, podawana w infuzji dożylnej, trwającej od 20 minut do 2 godzin. Lek należy podawać w postaci roztworu rozcieńczonego w 250 ml 5% roztworu dekstrozy 5%. Działanie terapeutyczne pojawia się w ciągu kilku pierwszych minut i następnie stopniowo słabnie, dlatego w celu jego przedłużenia należy kontynuować podawanie leku w infuzji podtrzymującej. Dawka podtrzymująca Do 1200 mg (10-20 mg/kg masy ciała) w infuzji w 250-500 ml dekstrozy 5% na dobę; szybkość infuzji należy dostosować na podstawie reakcji klinicznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Zmiana podawania dożylnego na doustne Niezwłocznie po uzyskaniu właściwej reakcji należy równolegle rozpocząć leczenie doustne, podając zazwyczaj stosowaną dawkę nasycającą. Amiodaron Accord należy odstawiać stopniowo. Wstrzyknięcie dożylne (patrz punkt 4.4) W sytuacjach nagłych lek można podać – według uznania lekarza – w powolnym dożylnym wstrzyknięciu w dawce 150-300 mg (5 mg/kg masy ciała) w 10-20 ml dekstrozy 5%, trwającym co najmniej 3 minuty. Nie należy tego powtarzać przez co najmniej 15 minut, nawet jeśli przy pierwszym wstrzyknięciu nie została podana dawka maksymalna. Pacjentów otrzymujących amiodaron w ten sposób należy bardzo dokładnie monitorować, np. w oddziale intensywnej terapii (patrz punkt 4.4). Resuscytacja krążeniowo-oddechowa w leczeniu migotania komór opornego na defibrylację Dożylna dawka początkowa wynosi 300 mg (lub 5 mg/kg masy ciała) rozcieńczona w 20 ml dekstrozy 5%, podana w szybkim wstrzyknięciu.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli migotanie komór nie ustąpi, można rozważać podanie dodatkowej dawki 150 mg dożylnie (lub 2,5 mg/kg masy ciała). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amiodaronu u dzieci i młodzieży. Obecnie dostępne dane zostały opisane są w punktach 5.1 i 5.2 ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Ze względu na obecność alkoholu benzylowego, przeciwwskazane jest podawanie dożylne produktu Amiodaron Accord wcześniakom, noworodkom, niemowlętom i dzieciom w wieku do 3 lat (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów, ważne jest, aby stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Chociaż brak danych dotyczących innych zaleceń odnośnie dawkowania w tej grupie pacjentów, pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na bradykardię i zaburzenia przewodzenia, w przypadku zastosowania zbyt dużej dawki. Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie czynności tarczycy (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Chociaż podczas długotrwałego stosowania doustnego amiodaronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie stwierdzono konieczności dostosowania dawkowania, należy bardzo dokładnie monitorować stan kliniczny pacjentów w podeszłym wieku, np. w oddziale intensywnej terapii. Sposób podawania Przed podaniem dożylnym, amiodaron musi być rozcieńczony zgodnie z instrukcją powyżej. W przypadku powolnych wstrzyknięć dożylnych (tylko w stanach nagłych) amiodaron musi być dodatkowo rozcieńczony 10 lub 20 ml 5% dekstrozy w zależności od podanej dawki i wskazania. Na przykład: w przypadku resuscytacji krążeniowo-oddechowej, rozcieńczyć zawartość jednej strzykawki (300 mg/10 ml) dodatkowo z 20 ml 5% dekstrozy. Wyłącznie do jednorazowego użytku. W infuzji należy używać jedynie 5% roztworu dekstrozy (patrz punkt 6.2). Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dawkowanie

Aby uniknąć zapalenia żył, podczas infuzji ciągłej należy założyć centralny cewnik żylny. Amiodaron Accord jest podawany tylko w celu rozpoczęcia leczenia, nie dłużej niż przez tydzień.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, jod lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (jedna strzykawka zawiera około 112 mg jodu). Bradykardia zatokowa i blok zatokowo-przedsionkowy. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy dużego stopnia, blok dwu- lub trójwiązkowy) lub chorobą węzła zatokowego amiodaron można stosować wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach i wyłącznie u pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca. Pacjenci z zespołem Brugadów. Zaburzenia czynności tarczycy lub zaburzenia czynności tarczycy w wywiadzie. W razie konieczności, przed rozpoczęciem lecznia, należy wykonać testy czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Ciężka niewydolność oddechowa, zapaść krążeniowa lub ciężkie niedociśnienie tętnicze; niedociśnienie, niewydolność serca i kardiomiopatia również stanowią przeciwwskazania do stosowania produktu Amiodaron Accord we wstrzyknięciu dożylnym typu bolus.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Przeciwwskazania

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5). Wcześniej istniejące wydłużenie odstępu QT. Hipokaliemia. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny lub idiopatyczny, np. w wyniku wcześniejszej terapii amiodaronem). Jednoczesne leczenie inhibitorami MAO. Ze względu na zawartość alkoholu benzylowego, dożylne podanie amiodaronu jest przeciwwskazane u wcześniaków, noworodków, niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat. Ciąża: tylko w wyjątkowych okolicznościach i jeśli jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Wszystkie powyższe przeciwwskazania nie dotyczą stosowania amiodaronu w resuscytacji krążeniowo-oddechowej z powodu migotania komór odpornego na defibrylację.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Patrz także punkt 4.3. Wstrzyknięcie dożylne jest generalnie odradzane ze względu na ryzyko hemodynamiczne (ciężkie niedociśnienie, zapaść krążeniowa); dlatego, gdy tylko jest to możliwe, preferowana jest infuzja dożylna. Wstrzyknięcie dożylne powinno być ograniczone do sytuacji nagłych, gdy inne alternatywne terapie nie są skuteczne. Amiodaron można podawać wyłącznie na oddziale intensywnej opieki i pod stałym nadzorem (monitorowanie zapisu EKG i ciśnienia tętniczego). Dawka wynosi około 5 mg/kg masy ciała. Z wyjątkiem przypadków resuscytacji krążeniowo-oddechowej związanej z migotaniem komór, gdy defibrylacja nie jest skuteczna amiodaron powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym co najmniej 3 minuty. Następne wstrzyknięcie można powtórzyć nie wcześniej niż po 15 minutach, nawet jeśli przy pierwszym wstrzyknięciu nie została podana dawka maksymalna (ryzyko wystąpienia nieodwracalnej zapaści krążeniowej).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie należy mieszać innych leków z amiodaronem w tej samej strzykawce. Nie należy wstrzykiwać innych leków w ten sam dostęp żylny. Jeżeli konieczne jest przedłużenie leczenia, należy to zrobić w formie infuzji dożylnej. Zaburzenia czynności serca: Może wystąpić bradykardia zatokowa, która może być cięższa u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z zaburzeniami czynności węzła zatokowego. Leczenie należy przerwać w przypadku ciężkiej bradykardii lub bloku serca. W wyniku proarytmogennego działania amiodaronu zgłaszano nowe arytmie lub nasilające się epizody leczonych arytmii, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. W takich przypadkach należy ocenić koniczność przerwania leczenia amiodaronem. Ważne jest również, choć trudne do rozróżnienia, czy wynika to z braku skuteczności leku, który wykazuje działanie proarytmiczne, czy jest to związane z nasileniem zaburzeń rytmu serca.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rzadziej donoszono o działaniu proarytmicznym amiodaronu niż innych leków przeciwarytmicznych a występuje ono zwykle w obecności czynników wydłużających odstęp QT, takich jak interakcje z lekami i (lub) zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.5 i 4.8). Pomimo wydłużenia odstępu QT, amiodaron wykazuje małą aktywność wywoływania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W trakcie długotrwałego leczenia (np. po przejściu na leczenie doustne) powinno się przeprowadzać kontrole kardiologiczne w regularnych odstępach (np. standardowe EKG co 1 miesiąc lub długoterminowe EKG co 3 miesiące oraz jeśli to konieczne, wysiłkowe EKG). Jeśli poszczególne parametry ulegną pogorszeniu, np. jeśli zespół QRS lub odstęp QT zostanie wydłużony o więcej niż 25%, lub odstęp PQ o więcej niż 50%, lub jeśli QT zostanie wydłużony do ponad 500 ms, lub jeśli zwiększy się liczba lub nasilenie jeśli wystąpią zaburzenia rytmu serca, leczenie należy ocenić ponownie. Pierwotna dysfunkcja przeszczepu (PGD, ang.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Primary Graft Dysfunction) po przeszczepie serca: W badaniach retrospektywnych stosowanie amiodaronu przed przeszczepem serca u biorcy przeszczepu, wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia pierwotnej dysfunkcji przeszczepu. Pierwotna dysfunkcja przeszczepu jest zagrażającym życiu powikłaniem przeszczepu serca, które charakteryzuje się zaburzeniami lewej komory, prawej komory lub zaburzeniami dwukomorowymi i występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po przeszczepie, dla której nie ma możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny (patrz punkt 4.8). Ciężka postać PGD może być nieodwracalna. U pacjentów znajdujących się na liście oczekujących na przeszczep serca należy jak najwcześniej przed przeszczepem rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwarytmicznego. Ciężka bradykardia i blok serca (patrz punkt 4.5) Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom stosującym schemat zawierający sofosbuwir wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć leczenie schematem zawierającym sofosbuwir.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących amiodaron w skojarzeniu ze schematem zawierającym sofosbuwir o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Nadczynność i niedoczynność tarczycy Podczas leczenia lub do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem może wystąpić nadczynność tarczycy. Lekarz powinien zwrócić uwagę na następujące, zwykle łagodne, objawy: utratę masy ciała, tachykardię, drżenie, nerwowość, zwiększone pocenie się i nietolerancję ciepła, nawrót arytmii lub dusznicy bolesnej, niewydolność serca. Kliniczne rozpoznanie nadczynności tarczycy jest oparte na wyraźnym zmniejszeniu aktywności hormonu TSH mierzonej metodą wysokoczułą oraz wzrostu stężeń T3 i T4. W przypadku stwierdzenia nadczynności tarczycy, leczenie produktem Amiodaron Accord należy przerwać.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Poprawa wraz z normalizacją wyników badań czynności tarczycy następuje w ciągu kilku miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Ciężkie przypadki (czasami prowadzące do zgonu) wymagają natychmiastowego zastosowania indywidualnego leczenia lekami przeciwtarczycowymi, beta-adrenolitykami i (lub) kortykosteroidami. Tarczyca Ze względu na ryzyko wystąpienia dysfunkcji tarczycy (nadczynności lub niedoczynności) podczas leczenia produktem Amiodaron Accord, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania czynności tarczycy. Badania te należy regularnie powtarzać w trakcie leczenia i do około roku po zakończeniu leczenia, a pacjentów badać pod kątem klincznych objawów nadczynności i niedoczynności tarczycy. Amiodaron zawiera jod i dlatego może wpływać na wychwyt radiojodu. Niemniej jednak wyniki badań czynnościowych tarczycy (fT3, fT4, TSH mierzony metodą ultraczułą usTSH) są możliwe do interpretacji.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Amiodaron hamuje konwersję tyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3) i może prowadzić do wzrostu stężenia T4 i zmniejszenia stężenia T3 u pacjentów w stadium klinicznej eutyreozy. Taka konfiguracja wyników nie powinna prowadzić do przerwania leczenia. Następujące objawy mogą wskazywać na niedoczynność tarczycy: Przyrost masy ciała, wrażliwość na zimno, zmęczenie, skrajna bradykardia wykraczająca poza objawy, których można się spodziewać w przypadku leczenia lekiem Amiodaron Accord. Kliniczne rozpoznanie niedoczynności tarczycy opiera się na stwierdzeniu wyraźnego wzrostu stężenia TSH mierzonego metodą wysokoultraczułą i zmniejszonego stężenia T4. Stadium eutyreozy uzyskuje się zazwyczaj w okresie 1–3 miesięcy od zaprzestania leczenia. W przypadku stwierdzenia niedoczynności tarczycy dawkę amiodaronu należy w miarę możliwości zmniejszyć i (lub) rozpocząć substytucję lewotyroksyną. W niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie leczenia produktem Amiodaron Accord.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego Pojawienie się duszności i nieproduktywnego kaszlu może być związane z toksycznym działaniem na płuca, takim jak wystąpienie śródmiąższowego zapalenia płuc lub zapalenie płuc z nadwrażliwości. Dlatego jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i badania czynności płuc. W trakcie długotrwałego leczenia (np. po zmianie na amiodaron przyjmowany doustnie) badania te należy powtarzać co 3-6 miesięcy. U pacjentów z ciężkimi chorobami płuc należy częściej badać czynność płuc, ponieważ tacy pacjenci mają gorsze rokowania w przypadku toksycznego działania amiodaronu na płuca. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc po podaniu amiodaronu w postaci dożylnej. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności płucnej, takie jak duszność wysiłkowa lub związane z ogólnym pogorszeniem stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka), należy wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku śródmiąższowego zapalenia płuc należy ponownie ocenić zasadność leczenia amiodaronem, ponieważ śródmiąższowe zapalenie płuc jest zwykle przemijające, jeżeli terapia lekiem zostanie szybko zakończona (kliniczne objawy zwykle ustępują w ciągu 3 do 4 tygodni, zmiany radiologiczne i poprawa czynności płuc następuje w ciągu kilku miesięcy). Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów (patrz punkt 4.8). W przypadku zapalenia płuc z nadwrażliwości należy przerwać leczenie amiodaronem i rozpocząć leczenie kortykosteroidami. Obserwowano bardzo rzadkie przypadki ciężkich powikłań oddechowych, czasem prowadzących do zgonu, występujących zwykle bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych). Może być to związane z interakcją z tlenem podawanym w dużym stężeniu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia wątroby (patrz punkt 4.8) Zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie czynności wątroby (oznaczenie aktywności aminotransferaz) zaraz po rozpoczęciu leczenia amiodaronem i regularnie w trakcie leczenia. Zarówno podczas podawania doustnego, jak i dożylnego mogą wystąpić ostre zaburzenia czynności wątroby (w tym ciężka niewydolność komórek wątroby lub czasami niewydolność wątroby prowadząca do zgonu) i przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (w przypadku podania dożylnego już w ciągu pierwszych 24 godzin). Dlatego dawkowanie amiodaronu należy zmniejszyć lub zakończyć leczenie, jeśli wzrost aktywności aminotransferaz przekroczy trzykrotność wartości referencyjnych. Kliniczne i biologiczne objawy przewlekłych zaburzeń czynności wątroby wywołanych doustnym podawaniem amiodaronu mogą być minimalne (żółtaczka cholestatyczna, powiększenie wątroby, aktywność aminotransferaz nawet pięciokrotnie przekraczająca wartości referencyjne) i odwracalne po przerwaniu leczenia; zgłaszano jednak przypadki zakończone zgonem.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia oka (patrz punkt 4.8) Podczas leczenia amiodaronem wskazane są regularne badania okulistyczne, w tym badanie dna oka i lampą szczelinową. W przypadku niewyraźnego lub osłabionego widzenia należy niezwłocznie wykonać pełne badanie okulistyczne, w tym badanie dna oka. W przypadku wystąpienia neuropatii nerwu wzrokowego i (lub) zapalenia nerwu wzrokowego należy przerwać leczenie amiodaronem ze względu na możliwość progresji do utraty wzroku. Ciężkie reakcje skórne Zagrażające życiu lub nawet prowadzące do zgonu reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS – Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. TEN – Toxic Epidermal Necrolysis) (patrz punkt 4.8). Jeśli są obecne przedmiotowe lub podmiotowe objawy SJS, TEN (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (patrz punkt 4.8) Amiodaron może powodować neuropatie obwodowe i (lub) miopatie. Zwykle objawy ustępują w ciągu kilku miesięcy po odstawieniu, ale w niektórych przypadkach mogą nie być całkowicie odwracalne. Skóra Podczas leczenia amiodaronem należy unikać ekspozycji na słońce; dotyczy to również promieniowania UV i solariów. Jeśli nie jest to możliwe, odsłonięte obszary skóry, a zwłaszcza twarz, należy zabezpieczyć maścią o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej. Nawet po zakończeniu leczenia produktem Amiodaron Accord wymagana jest ochrona przeciwsłoneczna przez pewien czas. Interakcje farmakologiczne (patrz punkt 4.5) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z następującymi lekami: beta-adrenolityki, antagoniści kanału wapniowego zwalniające rytm serca (werapamil, diltiazem), drażniące leki przeczyszczające, które mogą powodować hipokaliemię.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Amiodaron podawany dożylnie może być stosowany wyłącznie na oddziałach intensywnej terapii i pod stałym nadzorem (monitorowanie zapisu EKG i ciśnienia tętniczego). W przypadku, gdy tylko jest to możliwe, amiodaron podawany dożylnie należy stosować przez centralny dostęp żylny, aby uniknąć reakcji niepożądanych w miejscu podania (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku niedociśnienia, ciężkiej niewydolności oddechowej, ciężkiej lub niewyrównanej niewydolności serca. Niedawno odnotowano przypadki hepatotoksycznego działania amiodaronu po podaniu dożylnym, które mogły być spowodowane polisorbatem 80 (substancją pomocniczą o właściwościach emulgujących), a nie samym lekiem. Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amiodaronu u dzieci. Z tego powodu nie zaleca się stosowania amiodaronu u tych pacjentów. Amiodaron do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy (20 mg/ml) (patrz punkt 2).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Alkohol benzylowy może powodować reakcje toksyczne i anafilaktyczne u dzieci poniżej 3. roku życia. Po podaniu dożylnym roztworów zawierających ten konserwant zgłaszano występowanie niewydolności oddechowej prowadzącej do zgonu noworodków (ang. „gasping syndrome”). Objawy obejmują nagłe wystąpienie niewydolności oddechowej prowadzącej do zgonu, niedociśnienia tętniczego, bradykardii i zapaści sercowo-krążeniowej. Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności jest nieznana. Znieczulenie: Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa, że pacjent jest leczony amiodaronem (patrz punkt 4.5). Monitorowanie: Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i amionotransferaz w surowicy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia elektrolitowe: Hipokaliemia może modyfikować działanie amiodaronu i zwiększać wydłużenie odstępu QT oraz ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem należy wyrównać niedobór potasu w surowicy. Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera 200 mg alkoholu benzylowego w każdej 10 ml strzykawce, co odpowiada 20 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje toksyczne. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki wywołujące zaburzenia rytmu serca typu torsade do pointes: Leczenie skojarzone z lekami wywołującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade do pointes jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), na przykład: leki przeciwarytmiczne klasy Ia, np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid; leki przeciwarytmiczne klasy III, np. sotalol, bretylium; leki inne niż przeciwarytmiczne, takie jak winkamina; podawana dożylnie erytromycyna, kotrimoksazol lub pentamidyna; niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. chloropromazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, sulpiryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, amisulpryd i sertindol, ponieważ leki te mają działanie arytmogenne i (lub) hamują aktywność CYP3A4 oraz mogą zwiększać stężenie amiodaronu w osoczu; lit i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, np. doksepina, maprotylina, amitryptylina; niektóre leki przeciwhistaminowe, np.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

terfenadyna, astemizol, mizolastyna; leki przeciwmalaryczne, np. chinina, meflochina, chlorochina, halofantryna; moksyfloksacyna; inhibiory MAO. Leki wydłużające odstęp QT: Podczas jednoczesnego podawania amiodaronu i leków o działaniu wydłużającym odstęp QT należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, ponieważ może zwiększyć się ryzyko zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Należy monitorować wydłużenie odstępu QT. Fluorochinolony: U pacjentów przyjmujących amiodaron jednocześnie z fluorochinolonami zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QTc z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub bez tych zaburzeń. Należy unikać jednoczesnego podawania amiodaronu i fluorochinolonów (jednoczesne stosowanie z moksyfloksacyną jest przeciwwskazane, patrz powyżej).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Leki zwalniające czynność serca, powodujące zaburzenia automatyzmu lub przewodzenia serca: Nie zaleca się leczenia skojarzonego z następującymi lekami: Beta-adrenolityki i niektórzy antagoniści kanału wapniowego (diltiazem, werapamil); może wystąpić nasilenie działania chronotropowego ujemnego i spowolnienie przewodzenia. Leki powodujące hipokaliemię: Drażniące leki przeczyszczające mogą powodować hipokaliemię, zwiększając w ten sposób ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes; należy stosować inne rodzaje środków przeczyszczających. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania następujących leków, które również mogą prowadzić do hipokaliemii i (lub) hipomagnezemii: leków moczopędnych stosowanych pojedynczo lub w skojarzeniu (np. z hydrochlorotiazydem, furosemidem), kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo (glikokortkoidy, mineralokortykoidy), tetrakozaktydu, amfoterycyny B podawanej dożylnie.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

W przypadku hipokaliemii należy podjąć działania naprawcze i monitorować odstęp QT. W przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes nie należy stosować leków przeciwarytmicznych; można wdrożyć stymulację oraz podać dożylnie magneze. Znieczulenie ogólne (patrz punkty 4.4 i 4.8): Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu lub otrzymujących tlenoterapię w dużych dawkach. U pacjentów przyjmujących amiodaron poddawanych znieczuleniu ogólnemu zgłaszano potencjalnie ciężkie powikłania: bradykardia nie odpowiadająca na atropinę, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia przewodzenia, zmniejszona pojemność minutowa serca. Obserwowano kilka przypadków zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, zwykle występujących w okresie bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym. Może to być związane z interakcją z tlenem podawanym w dużym stężeniu. Należy poinformować anestezjologa, że pacjent przyjmuje amiodaron.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Wpływ amiodaronu chlorowodorku na inne produkty lecznicze: Amiodaron i (lub) jego metabolit, deetyloamiodaron, hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 i glikoproteinę P i mogą zwiększać narażenie na ich substraty. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcje można obserwować przez kilka miesięcy po odstawieniu tego leku. Substraty glikoproteiny P: Amiodaron jest inhibitorem glikoproteiny P. Przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie amiodaronu z substratami glikoproteiny P wiąże się ze zwiększeniem narażenia na te substraty. Digoksyna: Podawanie amiodaronu pacjentom przyjmującym digoksynę powoduje zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu, a tym samym pojawienie się objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z dużym stężeniem digoksyny; mogą wystąpić zaburzenia automatyzmu (nasilona bradykardia) i przewodzenia.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Zaleca się monitorowanie parametrów klinicznych, biologicznych i EKG, aby nie przeoczyć objawów toksyczności glikozydów nasercowych oraz zmniejszenie dawki digoksyny o połowę. Możliwe jest również synergistyczne działanie na czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dabigatran: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z dabigatranem, ze względu na ryzyko krwawienia. Konieczne może być dostosowanie dawki dabigatranu, zgodnie z zaleceniami. Substraty CYP2C9: Amiodaron zwiększa stężenie w osoczu substratów CYP 2C9, takich jak doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, fenprokumon) i fenytoina, poprzez hamowanie enzymu 2C9 cytochromu P450. Warfaryna i fenprokumon: Połączenie warfaryny i fenprokumonu z amiodaronem może nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, a tym samym zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się częstsze kontrolowanie czasu protrombinowego, zarówno podczas leczenia, jak i po zakończeniu leczenia amiodaronem.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Należy odpowiednio zmniejszyć dawkę doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny i fenprokumonu). Fentynoina: Połączenie fenytoiny i amiodaronu może prowadzić do przedawkowania fenytoiny, powodując objawy neurologiczne. Jeśli wystąpią objawy przedawkowania (np. zaburzenia widzenia, drżenie, zawroty głowy) należy zmniejszyć dawkę fenytoiny oraz oznaczyć stężenie fenytoiny w osoczu. Substraty CYP2D6: Flekainid: Ponieważ flekainid jest metabolizowany głównie przez CYP 2D6, poprzez hamowanie tego enzymu, amiodaron może zwiększać stężenie flekainidu w osoczu. Zaleca się zmniejszenie dawki flekainidu o 50% i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań niepożądanych. W takich przypadkach jest wysoce zalecane kontrolowanie stężenia flekainidu w osoczu. Substraty CYP 3A4: Amiodaron jest inhibitorem wątrobowego mikrosomalnego enzymu cytochromu 3A4 (CYP 3A4).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

To zahamowanie może skutkować nieoczekiwanie wysokim stężeniem innych leków w osoczu, które są metabolizowane przez enzymy CYP 3A4. Cyklosporyna: w przypadku stosowania skojarzonego, stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się nawet dwukrotnie. Aby utrzymać stężenie cyklosporyny w osoczu w zakresie terapeutycznym konieczne może być zmniejszenie jej dawki. Statyny: ryzyko toksycznego działania na mięśnie (miopatia, rabdomioliza) jest większe podczas podawania amiodaronu jednocześnie ze statynami metabolizowanymi przez CYP 3A4, takimi jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna. Podczas leczenia z amiodaronem należy stosować statyny niemetabolizowane przez CYP450 3A4. Inne leki metabolizowane przez cytochrom P450 3A4: lidokaina, syrolimus, takrolimus, syldenafil, fentanyl, midazolam, triazolam, antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna), dihydroergotamina, ergotamina i kolchicyna.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Interakcja z substratami innych enzymów CYP P450: Badania in vitro wykazały, że amiodaron może także hamować CYP 1A2, CYP 2C19 i CYP 2D6 poprzez swój główny metabolit. Przewiduje się, iż amiodaron podawany jednocześnie z lekami, których metabolizm zależy od CYP 1A2, CYP 2C19 i CYP 2D6, może zwiększać stężenie tych leków w surowicy. Wpływ innych produktów leczniczych na amiodaronu chlorowodorek: Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą potencjalnie hamować metabolizm amiodaronu i zwiększać narażenie na amiodaron. Podczas leczenia amiodaronem zalecane jest unikanie inhibitorów CYP 3A4 (np. soku grejpfrutowego i niektórych produktów leczniczych). Podczas doustnego leczenia amiodaronem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Inne interakcje z amiodaronem (patrz punkt 4.4): Jednoczesne podawanie amiodaronu ze schematami zawierającymi sofosbuwir może prowadzić do ciężkiej objawowej bradykardii.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się monitorowanie pracy serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące narażenia na lek podczas ciąży są nieliczne. Amiodaron i N-desetyloaminodaron przenikają przez barierę łożyskową i osiągają u niemowląt stężenie odpowiadające 10–25% stężenia w osoczu matki. Najczęstsze powikłania to zaburzenia wzrostu, poród przedwczesny i zaburzenia czynności tarczycy u noworodków. U około 10% noworodków obserwowano niedoczynność tarczycy, bradykardię i wydłużenie odstępu QT. W pojedynczych przypadkach stwierdzono powiększenie tarczycy lub szmery sercowe. Wydaje się, że częstość występowania wad wrodzonych nie jest zwiększona. Należy jednak pamiętać o możliwości wystąpienia wad serca. W związku z tym nie należy stosować amiodaronu w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Należy wówczas ocenić, czy ryzyko nawrotu arytmii zagrażających życiu przeważa nad możliwym zagrożeniem dla płodu.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę długi okres półtrwania amiodaronu, kobiety w wieku rozrodczym powinny planować zajście w ciążę co najmniej pół roku po zakończeniu leczenia, aby uniknąć narażenia zarodka/płodu podczas wczesnego okresu ciąży. Amiodaron jest przeciwwskazany w okresie ciąży, z wyjątkiem szczególnych okoliczności (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Zarówno amiodaron, jak i jego czynny metabolit przenikają do mleka matki w znacznych ilościach. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia amiodaronem. Jeśli konieczne jest leczenie w okresie laktacji lub jeśli amiodaron był przyjmowany w czasie ciąży, należy przerwać karmienie piersią. Płodność U mężczyzn po długotrwałym leczeniu stwierdzono podwyższone stężenia hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy, co wskazuje na zaburzenie czynności jąder.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amiodaronu chlorowodorek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie tym lekiem wymaga regularnej kontroli lekarskiej. Ten produkt leczniczy, nawet stosowany zgodnie z przeznaczeniem, może zmieniać czas reakcji do takiego stopnia, że może zaburzać zdolność aktywnego uczestnictwa w ruchu drogowym, obsługi maszyn lub bezpiecznej pracy. Może to wystąpić w szczególności przy rozpoczynaniu leczenia, zwiększaniu dawki, zmianie leku, a także w połączeniu z alkoholem.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane wynikające ze stosowania amiodaronu występują często, szczególnie toksyczne uszkodzenie serca, płuc i wątroby. Czasami objawy te są zależne od dawki i odwracalne po jej zmniejszeniu. Działania niepożądane przedstawione są według malejącej ciężkości w obrębie każdej grupy częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została określona zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna lub aplastyczna. Częstość nieznana neutropenia, agranulocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko wstrząs anafilaktyczny.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość nieznana obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego). Zaburzenia endokrynologiczne Często nadczynność i niedoczynność tarczycy. Zgłaszano przypadki ciężkiej nadczynności tarczycy (w pojedynczych przypadkach zakończonych zgonem) (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia psychiczne Często zmniejszone libido. Częstość nieznana majaczenie (w tym splątanie), omamy. Zaburzenia układu nerwowego Często drżenia pochodzenia pozapiramidowego, koszmary senne, zaburzenia snu. Niezbyt często czuciowe obwodowe neuropatie i (lub) miopatie, zwykle przemijające po zakończeniu leczenia amiodaronem (patrz punkt 4.4), zawroty głowy, problemy z koordynacją, parestezja. Bardzo rzadko nieznaczne zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu), atakcja móżdżkowa, ból głowy.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia oka Bardzo często mikrozłogi na przedniej powierzchni rogówki (nazywana również rogówką wirowatą), które zwykle są ograniczone do obszaru poniżej źrenicy i mogą powodować zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, widzenie kolorowych otoczek wokół źródła światła). Mikrozłogi składają się ze złożonych złogów lipidowych i zanikają zwykle 6-12 miesięcy po odstawieniu leku. Bardzo rzadko neuropatia / zapalenie nerwu wzrokowego, które może powodować ślepotę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca Często bradykardia, zazwyczaj umiarkowana. Niezbyt często zaburzenia przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy), wystąpienie lub nasilenie zaburzeń rytmu serca, czasami z zatrzymaniem czynności serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Bardzo rzadko ciężka bradykardia, zatrzymanie czynności węzła zatokowego wymagające przerwania leczenia amiodaronem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem czynności węzła zatokowego i (lub) u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość nieznana zaburzenia rytmu typu torsades de pointes (patrz punkty 4.4. i 5.1). Zgłaszano pojedyncze przypadki migotania/trzepotania komór. Zaburzenia naczyniowe Często obniżenie ciśnienia krwi, zwykle umiarkowane i przemijające. Zgłaszano przypadki niedociśnienia lub zapaści po przedawkowaniu lub zbyt szybkim wstrzyknięciu. Rzadko zapalenie naczyń. Bardzo rzadko uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często zapalenie płuc z nadwrażliwości, zapalenie pęcherzyków płucnych lub śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.4), zapalenie opłucnej, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc. Bardzo rzadko ciężkie powikłania oddechowe (zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych), czasami zakończone zgonem, zwłaszcza bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym (możliwa interakcja z tlenem w dużym stężeniu) (patrz punkty 4.4 i 4.5), skurcz oskrzeli i (lub) bezdech w przypadku ciężkiej niewydolności oddechowej, zwłaszcza u pacjentów z astmą.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności, wymioty, zaburzenia smaku na początku leczenia (zwykle występujące podczas stosowania dawki nasycającej i ustępujące po zmniejszeniu dawki). Niezbyt często ból brzucha, wzdęcia, zaparcia, jadłowstręt. Częstość nieznana zapalenie trzustki / ostre zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często izolowane i często umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (1,5 do 3 razy powyżej zakresu wartości prawidłowych) występujące na początku leczenia. Te nieprawidłowości mogą powrócić do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki leku lub samoistnie. Często ostre zaburzenia czynności wątroby z wysoką aktywnością aminotransferaz w surowicy i (lub) żółtaczką, w tym niewydolność wątroby, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko przewlekła choroba wątroby (w pojedynczych przypadkach zakończona zgonem), marskość wątroby.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często nadwrażliwość na światło ze zwiększoną skłonnością do oparzeń słonecznych, co może prowadzić do rumienia i wysypki skórnej (patrz punkt 4.4). Często wyprysk, długotrwałe leczenie amiodaronem (po przejściu na terapię doustną) może powodować przebarwienia skóry o barwie czarnofioletowej do stalowoszarej (sinica rzekoma), szczególnie w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych. Przebarwienia będą powoli znikały w ciągu 1-4 lat od odstawienia leku. Bardzo rzadko pocenie się, rumień podczas zabiegu radioterapii, rumień guzowaty, złuszczające zapalenie skóry, łysienie. Częstość nieznana pokrzywka, ciężkie reakcje skórne, jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) / zespół Stevensa-Johnsona (SJS), pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami uogólnionymi (DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często osłabienie mięśni.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość nieznana ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko przejściowe zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko zapalenie najądrza, zaburzenie erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak ból, rumień, obrzęk, martwica, wynaczynienie, naciek, stan zapalny, stwardnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie, zmiany pigmentacji. Niezbyt często zmęczenie. Badania diagnostyczne Bardzo rzadko zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po operacji: Częstość nieznana pierwotna dysfunkcja przeszczepu po przeszczepie serca (patrz punkt 4.4). Inne możliwe działania niepożądane Rzadko mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na alkohol benzylowy.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych na temat przedawkowania amiodaronu podawanego dożylnie. W przypadku ostrego przedawkowania lub zbyt szybkiego podania dożylnego mogą wystąpić: nudności, wymioty, zaparcia, pocenie się, bradykardia, zaburzenia przewodzenia i wydłużenie odstępu QT. Po znacznym przedawkowaniu może również wystąpić niedociśnienie, blok serca i zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes. W wyjątkowych przypadkach może wystąpić nadczynność tarczycy. Po znacznym przedawkowaniu należy prowadzić przedłużone monitorowanie zapisu EKG. Należy rozważyć przyjęcie pacjenta na oddział intensywnej terapii. Niedociśnienie można wyrównać podając w infuzji płyny lub leki wazopresyjne. Wskazane może być zastosowanie alfa- lub beta-adrenomimetyków lub czasowa stymulacja. Należy unikać podawania leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III, ponieważ powodują one wydłużenie odstępu QT i sprzyjają wystąpieniu zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Przedawkowanie

Należy stosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Pacjenta należy monitorować, a w przypadku wystąpienia bradykardii, można podać leki beta-adrenostymulujące lub glukagon. Mogą również wystąpić samoistnie ustępujące napady częstoskurczu komorowego. Zgłaszano przypadki niewydolności krążenia i wątroby. Bradykardia wywołana wstrzyknięciem amiodaronu jest oporna na atropinę. Ze względu na farmakokinetykę amiodaronu należy odpowiednio i przez długi czas kontrolować stan pacjenta, szczególnie czynność serca. Ani amiodaronu, ani jego metabolitów nie można usunąć za pomocą dializy.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, leki przeciwarytmiczne, klasa III Kod ATC: C01BD01 Mechanizm działania Amiodaron jest dwujodową pochodną benzofuranu i jest zaliczany do leków przeciwarytmicznych klasy III, ze względu na zdolność do wydłużania czasu trwania potencjału czynnościowego serca w miocytach przedsionkowych i komorowych poprzez hamowanie czynności kanałów potasowych K+ w sercu (zablokowanie głównie szybkiego komponentu opóźnionego potasowego prądu prostującego, IKr). Wydłuża tym samym okres refrakcji potencjału czynnościowego, powodując hamowanie arytmii ektopowych i nawrotnych oraz wydłużenie odstępu QTc w EKG. Ponadto, amiodaron hamuje również kanały sodowe Na+ (efekt klasy I) oraz kanały wapniowe Ca2+ (efekt klasy IV) w sercu. To ostatnie działanie może prowadzić do spowolnienia przewodzenia w węźle zatokowo-przedsionkowym i przedsionkowo-komorowym.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wydaje się, że podczas długotrwałego podawania, amiodaron hamuje również migrację kanałów jonowych z retikulum endoplazmatycznego do błony komórkowej w kardiomiocytach, w związku z czym może wykazywać działanie elektrofizjologiczne podczas długotrwałego podawania. Właściwości farmakodynamiczne Amiodaron jest niekompetycyjnym antagonistą zarówno receptorów beta-, jak i alfa- adrenergicznych, a zatem wywiera działanie hemodynamiczne: rozszerza tętnice wieńcowe i naczynia obwodowe, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Wydaje się, że właściwości beta- adrenolityczne amiodaronu powodują ujemne działanie inotropowe, chronotropowe i dromotropowe. Niektóre działania amiodaronu przypominają skutki niedoczynności tarczycy, co może wynikać z zahamowania syntezy hormonu tarczycy. Amiodaron jest silnym inhibitorem aktywności 5’-monodejodynazy jodotyroniny (głównego enzymu konwertującego T4-T3).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U szczurów obserwowano zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH), tyroksyny (T4) i trijodotyroniny odwrotnej (rT3) w surowicy oraz zmniejszenie stężenia trijodotyroniny (T3) w surowicy w wyniku zahamowania dejodynacji T4 do T3. To działanie przeciwtarczycowe amiodaronu może przyczynić się do jego działania elektrofizjologicznego na serce. Główny metabolit, N-deetyloamiodaron, wykazuje wpływ elektrofizjologiczny na serce podobny do substancji macierzystej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu podawanego dożylnie u pacjentów z zatrzymaniem krążenia w warunkach pozaszpitalnych, w wyniku migotania komór odpornego na defibrylację, oceniano w dwóch badaniach z podwójnie ślepą próbą: badaniu ARREST, w którym porównywano amiodaron z placebo oraz badaniu ALIVE, w którym porównywano amiodaron z lidokainą. Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań była liczba pacjentów, którzy przeżyli do momentu przyjęcia do szpitala.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu ARREST 504 pacjentom z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia w wyniku migotania komór lub częstoskurczu komorowego bez tętna, opornego na 3 lub więcej defibrylacji i epinefrynę podano albo 300 mg amiodaronu rozcieńczonego w 20 ml glukozy 5% w szybkim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (246 pacjentów) albo placebo (258 pacjentów). U 197 pacjentów (39%), którzy przeżyli transport do szpitala, amiodaron znacznie zwiększył szanse resuscytacji i hospitalizacji: 44% w grupie leczonej amiodaronem, w porównaniu do 34% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,03). Po skorygowaniu o inne niezależne czynniki prognostyczne, skorygowany współczynnik przeżycia do momentu przyjęcia do szpitala wynosił 1,6 (95% przedział ufności, 1,1 – 2,4; p = 0,02) w grupie otrzymującej amiodaron w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania niedociśnienia (59% w stosunku do 25%, p = 0,04) i bradykardii (41% w porównaniu do 25%, p = 0,004) była większa u pacjentów otrzymujących amiodaron niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu ALIVE 347 pacjentów z migotaniem komór opornym na trzy defibrylacje, epinefrynę podaną dożylnie i kolejną defibrylację lub z migotaniem komór nawracającym po początkowej udanej defibrylacji zostało poddanych randomizacji do grup, w których stosowano amiodaron (5 mg/kg szacowanej masy ciała, rozpuszczone w 30 ml 5% glukozy) z placebo odpowiadającym lidokainie, lub lidokainę (1,5 mg/kg w stężeniu 10 mg/ml) z placebo odpowiadającym amiodaronowi, zwierającym ten sam rozpuszczalnik (polisorbat 80). Spośród 347 pacjentów włączonych do badania, w przypadku podania amiodaronu uzyskano istotny wzrost szans na skuteczną resuscytację i przyjęcie do szpitala: 22,8% w grupie otrzymującej amiodaron (41 spośród 180 pacjentów) w porównaniu do 12% w grupie otrzymującej lidokainę (20 spośród 167 pacjentów), p=0,009.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po skorygowaniu o inne czynniki wpływające na prawdopodobieństwo przeżycia, skorygowany współczynnik przeżycia do momentu przyjęcia do szpitala wynosił 2,49 (95% przedział ufności, 1,28-4,85; p=0,007). Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami otrzymującymi amiodaron i lidokainę w zakresie odsetka pacjentów, którzy wymagali leczenia bradykardii z zastosowaniem atropiny lub leczenia presyjnego z zastosowaniem dopaminy, lub w zakresie odsetka chorych, którzy otrzymali lidokainę w badaniu otwartym. Odsetek pacjentów, u których po defibrylacji utrzymało się zatrzymanie krążenia po podaniu pierwszego badanego leku, był istotnie większy w grupie otrzymującej lidokainę (28,9%) niż w grupie otrzymującej amiodaron (18,4%), p=0,04. Dzieci i młodzież: Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży. W opublikowanych badaniach, bezpieczeństwo amiodaronu oceniano u 1118 pacjentów pediatrycznych, z różnego typu zaburzeniami rytmu serca.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych zastosowano następujące dawki. Podanie doustne: Dawka nasycająca: 10 do 20 mg/kg mc./dobę przez 7 do 10 dni (lub 500 mg/m2 pc./dobę, jeśli przeliczano na m2). Dawka podtrzymująca: należy zastosować najmniejszą dawkę skuteczną; w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta można zastosować dawki w zakresie od 5 do 10 mg/kg mc./dobę (lub 250 mg/m2 pc./dobę, jeśli przeliczano na m2). Podanie dożylne: Dawka nasycająca: 5 mg/kg masy ciała przez 20 minut do 2 godzin. Dawka podtrzymująca: 10 do 15 mg/kg mc./dobę przez kilka godzin do kilku dni. W razie konieczności można jednocześnie rozpocząć leczenie doustne, stosując zwykłą dawkę nasycającą.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka amiodaronu jest nietypowa oraz złożona i nie została w pełni wyjaśniona. Podanie dożylne Wchłanianie Po wstrzyknięciu maksymalne działanie osiąga się po 15 minutach. Dystrybucja Po tym czasie następuje dystrybucja do tkanek i szybkie zmniejszanie stężenia leku w osoczu, w ciągu 4 godzin. Aby uzyskać wysycenie tkanki, należy kontynuować leczenie dożylnie lub doustnie. Podczas fazy wysycania amiodaron gromadzi się zwłaszcza w tkance tłuszczowej. Stan równowagi dynamicznej osiąga się w okresie od jednego do kilku miesięcy. Ze względu na te właściwości, należy podać zalecaną dawkę nasycającą, aby osiągnąć szybkie wysycenie tkanki, co jest warunkiem skuteczności terapeutycznej. Amiodaron silnie wiąże się z białkami osocza (> 95%).

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i osobach chorych, którym dożylnie podano amiodaron wykazało, że wyliczone objętości dystrybucji oraz całkowity klirens krwi przy wykorzystaniu modelu dwukompartmentowego były podobne w obu grupach. Eliminacja amiodaronu po dożylnym podaniu okazała się zgodna z rozkładem dwuwykładniczym z fazą dystrybucji trwającą około 4 godzin. Bardzo duża objętość dystrybucji w połączeniu ze stosunkowo niewielką pozorną objętością w kompartmencie centralnym wskazuje na znaczne rozmieszczenie tkankowe. Średnie wartości dystrybucji amiodaronu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (5 mg/kg mc. w ciągu 15 minut) są następujące: objętość dystrybucji centralnej 0,2 l/kg, a w fazie stacjonarnej: 40-84 l/kg. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej dla jego aktywnego metabolitu: 68-168 l/kg). Metabolizm Amiodaron jest głównie metabolizowany przez CYP 3A4, a także przez CYP 2C8.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Amiodaron i jego metabolit, deetyloamiodaron, wykazuje in vitro potencjał hamowania CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 oraz 2C8. Amiodaron i deetyloamiodaron mają również potencjał hamowania niektórych transporterów takich jak glikoproteina P i organiczne transportery kationowe (OCT2) [jedno badanie wykazało 1,1% wzrostu stężenia kreatyniny (substratu OCT2) w surowicy]. Dane in vitro opisują interakcje amiodaronu z substratami CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 oraz glikoproteiny P. Głównym aktywnym metabolitem amiodaronu u ludzi jest deetyloamiodaron (DEA). Uważa się, że enzymem odpowiedzialnym za desetylację jest cytochrom P450 3A4. Eliminacja Amiodaronu chlorowodorek ma długi okres półtrwania, który wykazuje zmienność międzyosobniczą i wynosi od 20 do 100 dni. Eliminowany jest głównie przez wątrobę z żółcią. 10% substancji jest wydalane z moczem.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na niewielką eliminację przez nerki, pacjentom z niewydolnością nerek można podawać zazwyczaj stosowaną dawkę. Po odstawieniu amiodaron jest wydalany przez kilka miesięcy. Średnie wartości eliminacji amiodaronu po podaniu dożylnym dawki pojedynczej (5 mg/kg mc. w ciągu 15 minut) są następujące: klirens: 90-158 ml/h/kg i t½: 20-47 dni. Klirens dla jego aktywnego metabolitu: 197-290 ml/h/kg i t½ = t½ amiodaronu. Badanie przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i osobach chorych, którym dożylnie podano amiodaron wykazało, że wyliczone objętości dystrybucji oraz całkowity klirens krwi przy wykorzystaniu modelu dwukompartmentowego były podobne w obu grupach. Eliminacja amiodaronu po dożylnym podaniu okazała się zgodna z rozkładem dwuwykładniczym. Okres półtrwania po podaniu 400 mg amiodaronu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) wyniósł w przybliżeniu 11 godzin.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, płeć, zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają znaczącego wpływu na dystrybucję amiodaronu lub jego aktywnego metabolitu. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży. Ograniczone dostępne dane dotyczące dzieci i młodzieży nie wykazują różnic w porównaniu do danych dla pacjentów dorosłych.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, amiodaron powodował uszkodzenie płuc (zwłóknienie, fosfolipidozę; u chomików, szczurów i psów). Toksyczny wpływ na płuca wynika z powstawania rodników i zaburzeń wytwarzania energii w komórkach. Ponadto amiodaron powodował uszkodzenie wątroby u szczurów, psów, świń i pawianów. Amiodaron miał pośredni wpływ na lipidy w surowicy poprzez zmiany stężeń hormonów tarczycy w osoczu. W ramach badania genotoksyczności przeprowadzono badanie in vitro Ames oraz in vivo badanie mikrojąder komórek szpiku kostnego myszy. Wyniki obu badań były negatywne. Amiodaronu chlorowodorek jest substancją silnie fototoksyczną. Istnieją dowody, że cytotoksyczne wolne rodniki powstają w obecności amiodaronu chlorowodorku pod wpływem promieniowania UV. To nie tylko prowadzi do ostrych reakcji fototoksycznych, ale także do uszkodzenia DNA (fotomutagenność), a następnie do skutków fotokarcynogennych.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Do tej pory nie badano eksperymentalnie tych potencjalnie ciężkich działań niepożądanych amiodaronu chlorowodorku. Dlatego nie jest znany potencjał fotomutagenny i fotokarcynogenny amiodaronu. W trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości na szczurach, amiodaron powodował istotne klinicznie zwiększenie liczby guzów pęcherzykowych tarczycy (gruczolaki i (lub) raki) u obu płci. Ponieważ nie stwierdzono działania mutagennego, przypuszcza się, że do indukcji tego typu nowotworu dochodzi raczej w wyniku mechanizmu epigenetycznego niż działania genotoksycznego. Nie odnotowano powstawania nowotworów u myszy, zaobserwowano jednak zależny od dawki rozrost pęcherzykowy tarczycy. To działanie na tarczycę u szczurów i myszy wynika najprawdopodobniej z wpływu amiodaronu na syntezę i (lub) uwalnianie hormonów tarczycy. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ludzi jest małe.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów amiodaron wykazał potencjalny niekorzystny wpływ na płodność i rozwój pourodzeniowy. Amiodaron był embriotoksyczny, ale nie teratogenny u szczurów i królików w klinicznie istotnych dawkach.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Alkohol benzylowy Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Amiodaron jest niekompatybilny z roztworem soli. Amiodaron może prowadzić do uwalniania substancji zmiękczającej DEHP (ftalan dwu-2- etyloheksylu) do roztworu w przypadku stosowania sprzętu medycznego zawierającego DEHP. W celu zminimalizowania narażenia na DEHP należy podawać amiodaron w roztworze do infuzji stosując zestawy niezawierające DEHP. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rozcieńczeniu wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 3 godziny, 48 godzin i 15 minut w stężeniu odpowiednio 1,2 mg/ml, 2,4 mg/ml i 15 mg/ml w temperaturze 20-25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i tłokiem z polipropylenu, w tekturowym pudełku. Ampułko-strzykawka ma podziałkę na ml do 10 ml. Wielkości opakowania: 1 ampułko-strzykawka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy ocenić wzrokowo jałowy koncentrat, uwzględniając przejrzystość, obecność cząstek stałych i integralność pojemnika.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór można zastosować tylko wtedy, gdy jest przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego, a pojemnik nieuszkodzony i nienaruszony. Instrukcje dotyczące przygotowania i podania leku Rysunek 1 Rysunek 2 Igła Ampułko-strzykawka Nasadka igły Osłonka na igłę Tłok ampułko-strzykawki Korpus ampułko-strzykawki Nasadka na ampułko-strzykawkę Adapter Luer Lock Należy odkręcić szklaną nasadkę ampułko-strzykawki poprzez przekręcenie jej w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (jak pokazano na rysunku 1). Należy przymocować igłę do ampułko-strzykawki poprzez delikatne przyłączenie nasadki igły do adaptera Luer Lock i obrócenie jej ćwierć obrotu w prawo, do chwili aż poczuje się zablokowanie igły (jak pokazano na rysunku 2). Należy ostrożnie zdjąć osłonkę igły, wyciągając ją prosto. Rozcieńczyć (patrz punkt 4.2) roztworem 5% dekstrozy zgodnie z instrukcją dotyczącą podawania dożylnego.

CHPL leku Amiodaron Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem w infuzji dożylnej produkt leczniczy Amiodaron Accord musi być rozcieńczony zgodnie z instrukcją w 5% roztworze dekstrozy. Jedną ampułko-strzykawkę Amiodaron Accord należy rozcieńczyć zgodnie z zaleceniami w 500 ml 5% roztworu dekstrozy, aby uzyskać stężenie 0,6 mg/ml amiodaronu chlorowodorku. Ze względu na stabilność roztworu, nie należy stosować stężeń poniżej 0,6 mg/ml i nie należy dodawać innych produktów leczniczych do płynu infuzyjnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Tylko do jednorazowego użytku.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MULTAQ 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 400 mg dronedaronu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera także 41,65 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Białe tabletki podłużnego kształtu z wytłoczonym oznakowaniem w postaci podwójnej fali po jednej stronie i kodem “4142” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy MULTAQ wskazany jest w utrzymywaniu rytmu zatokowego po skutecznej kardiowersji u dorosłych, stabilnych klinicznie pacjentów z napadowym lub przetrwałym migotaniem przedsionków. Ze względu na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego MULTAQ (patrz punkty 4.3 i 4.4), lek powinien być przepisywany dopiero po rozważeniu alternatywnych sposobów leczenia. Nie wolno podawać produktu leczniczego MULTAQ pacjentom z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory oraz pacjentom z niewydolnością serca obecną lub występującą w wywiadzie.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i kontrolowane tylko pod nadzorem specjalisty (patrz punkt 4.4). Podawanie dronedaronu można rozpocząć w warunkach ambulatoryjnych. Przed rozpoczęciem podawania dronedaronu konieczne jest zaprzestanie leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy I i III (np. flekainid, propafenon, chinidyna, dyzopiramid, dofetylid, sotalol, amiodaron). Dostępne dane na temat optymalnego czasu, w jakim można dokonać zmiany leku z amiodaronu na dronedaron są ograniczone. Należy wziąć pod uwagę, że amiodaron może wykazywać długie działanie po odstawieniu ze względu na długi okres półtrwania. Jeśli rozważa się zmianę leku, należy jej dokonywać pod nadzorem lekarza specjalisty (patrz punkty 4.3 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 400 mg dwa razy na dobę. Produkt leczniczy przyjmować należy w następujący sposób:  jedna tabletka podczas porannego posiłku oraz  jedna tabletka podczas wieczornego posiłku.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dronedaronu nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). W przypadku pominięcia jednej dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze i nie powinien stosować dawki podwójnej. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo były porównywalne u pacjentów w podeszłym wieku bez innych chorób sercowo-naczyniowych i młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥75 lat, z współistniejącymi innymi schorzeniami należy regularnie monitorować objawy kliniczne niewydolności serca i EKG (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym w grupie zdrowych ochotników stwierdzono większe stężenia substancji czynnej w osoczu kobiet w podeszłym wieku, zmiana dawki nie jest jednak konieczna (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dronedaron jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu braku odpowiednich danych (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dronedaron jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Pozostali pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MULTAQ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłku, popijając wodą. Tabletki nie można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, całkowity blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego (Hisa), blok dystalny, zaburzenia czynności węzła zatokowego, zaburzenia przewodzenia śródprzedsionkowego lub zespół chorego węzła zatokowego (z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem serca)  Bradykardia <50 poniżej uderzeń na minutę  Utrwalone migotanie przedsionków trwające ≥ 6 miesięcy (lub o nieznanym czasie trwania), gdy próby przywrócenia rytmu zatokowego nie są już rozważane przez lekarza  Niestabilność hemodynamiczna  Niewydolność serca lub zaburzenia czynności skurczowej lewej komory występujące obecnie lub w wywiadzie  Pacjenci z objawami toksyczności dotyczącej wątroby oraz płuc związanej z wcześniejszym stosowaniem amiodaronu  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P 450 (CYP) 3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon i rytonawir (patrz punkt 4.5)  Produkty lecznicze, które mogą wywołać częstoskurcz typu torsades de pointes , takie jak fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, terfenadyna, niektóre antybiotyki makrolidowe podawane doustnie (takie jak erytromycyna), leki przeciwarytmiczne klasy I i III (patrz punkt 4.5)  Odstęp QTc wg Bazetta ≥500 milisekund  Ciężka niewydolność wątroby  Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30ml/min)  Jednoczesne stosowanie dabigatranu.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta podczas podawania dronedaronu poprzez systematyczną ocenę czynności serca, wątroby i płuc (patrz: poniżej). W przypadku nawrotu migotania przedsionków należy rozważyć odstawienie dronedaronu. Należy przerwać podawanie dronedaronu, jeżeli w trakcie leczenia u pacjenta rozwinie się jakikolwiek stan, przy którym lek byłby przeciwwskazany (patrz: punkt 4.3). Konieczne jest monitorowanie równocześnie stosowanych produktów leczniczych, takich jak digoksyna i leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których migotanie przedsionków utrwaliło się w trakcie leczenia Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków (trwającym co najmniej 6 miesięcy) i sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększenie liczby przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i niewydolności serca u pacjentów otrzymujących dronedaron (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się systematyczne wykonywanie EKG, przynajmniej co 6 miesięcy. Jeżeli u pacjentów leczonych dronedaronem migotanie przedsionków utrwali się, dronedaron należy odstawić. Pacjenci z niewydolnością serca lub zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory występującymi obecnie lub w wywiadzie Dronedaron jest przeciwwskazany u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, z niewydolnością serca lub zaburzeniem czynności skurczowej lewej komory występującymi obecnie lub w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Pacjentów należy dokładnie przebadać celem wykrycia objawów zastoinowej niewydolności serca. Istnieją spontaniczne doniesienia o wystąpieniu lub pogorszeniu niewydolności serca w trakcie leczenia dronedaronem. Pacjentów należy poinformować, aby poradzili się lekarza, jeśli pojawią się u nich objawy podmiotowe lub przedmiotowe niewydolności serca, takie jak zwiększenie masy ciała, obrzęki lub nasilona duszność. W przypadku wystąpienia niewydolności serca należy przerwać stosowanie dronedaronu.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy obserwować celem wykrycia rozwoju zaburzeń czynności skurczowej lewej komory w trakcie leczenia. Jeśli wystąpi zaburzenie czynności skurczowej lewej komory, należy przerwać stosowanie dronedaronu. Pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych U pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych należy regularnie monitorować objawy kliniczne niewydolności serca i EKG, aby wykryć wczesne objawy niewydolności serca. W wytycznych ESC i ACC/AHA/HRS dronedaron ma zalecenie klasy IA u pacjentów z napadowym/przetrwałym migotaniem przedsionków i chorobą wieńcową. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥75 lat, z licznymi współistniejącymi schorzeniami, należy regularnie monitorować objawy kliniczne niewydolności serca i EKG (patrz punkty 4.2. i 5.1). Uszkodzenia wątroby Uszkodzenie komórek wątroby, w tym zagrażającą życiu ostrą niewydolność wątroby zgłaszano u pacjentów przyjmujących dronedaron w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia oraz po tygodniu i po miesiącu od rozpoczęcia leczenia dronedaronem należy wykonać próby czynnościowe wątroby, a następnie powtarzać badania co miesiąc przez sześć miesięcy, w miesiącu 9 i 12, a następnie okresowo. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT) do wartości ≥ 3razy niż górna granica normy (GGN), badanie należy powtórzyć w ciągu 48 do 72 godzin. W przypadku potwierdzenia wartości AIAT ≥ 3 razy niż GGN, należy odstawić dronedaron. Należy wykonać odpowiednie badania i starannie monitorować stan kliniczny pacjenta do czasu powrotu wartości AIAT do wartości uznanych za prawidłowe. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wszelkich objawów uszkodzenia wątroby (takich jak: utrzymujące się i wcześniej nie występujące bóle brzucha, jadłowstręt, nudności, wymioty, gorączka, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu lub świąd).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu U osób zdrowych i pacjentów, którym podawano dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu (średni wzrost o 10 μmol/l). U większości pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny pojawia się we wczesnym okresie po rozpoczęciu leczenia i osiąga plateau po 7 dniach. Zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w osoczu przed leczeniem oraz po 7 dniach od rozpoczęcia stosowania dronedaronu. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi, pomiar ten należy powtórzyć po kolejnych 7 dniach. Jeśli nie stwierdzono dalszego wzrostu stężenia kreatyniny w osoczu, uzyskany wynik należy przyjąć jako nową wartość wyjściową, mając na uwadze fakt, że dronedaron może wywoływać takie zmiany. Jeżeli jednak stężenie kreatyniny w osoczu w dalszym ciągu wzrasta, należy rozważyć dalsze badania i przerwanie leczenia.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi nie musi prowadzić do zaprzestania leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki większych wzrostów stężenia kreatyniny po rozpoczęciu stosowania dronedaronu. W niektórych przypadkach zgłaszano także wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi, przypuszczalnie w mechanizmie hipoperfuzji, wtórnie do rozwoju zastoinowej niewydolności serca (azotemia przednerkowa). W takich przypadkach należy przerwać leczenie dronedaronem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek i rozważenie przeprowadzenia dalszych niezbędnych badań. Zaburzenia elektrolitowe Ponieważ u pacjentów z hipokaliemią leki przeciwarytmiczne mogą być nieskuteczne lub wykazywać działanie proarytmogenne, przed rozpoczęciem stosowania dronedaronu należy wyrównać ewentualne niedobory potasu i magnezu.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie QT Działanie farmakologiczne dronedaronu może prowadzić do umiarkowanego wydłużenia odstępu QTc wg Bazetta (około 10 milisekund), związanego z wydłużeniem okresu repolaryzacji. Opisane zmiany są wynikiem działania terapeutycznego dronedaronu, a nie objawem toksyczności. Podczas leczenia zaleca się wykonywanie badań kontrolnych, w tym EKG (elektrokardiogram). Jeżeli odstęp QTc wg Bazetta wynosi ≥500 milisekund, należy przerwać stosowanie dronedaronu (patrz punkt 4.3). Dotychczasowe doświadczenie kliniczne wskazuje na niewielkie działanie proarytmogenne dronedaronu, który w badaniu ATHENA zmniejszał śmiertelność wywołaną zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 5.1). Działanie proarytmogenne może jednak pojawić się w określonych sytuacjach, jak jednoczesne stosowanie produktów leczniczych sprzyjających zaburzeniom akcji serca i(lub) zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc. Pojawienie się duszności lub suchego kaszlu (bez odkrztuszania) może być związane z toksycznością płucną. Pacjentów z takimi objawami należy poddać wnikliwej ocenie klinicznej. W przypadku potwierdzenia toksyczności płucnej leczenie należy przerwać. Interakcje (patrz punkt 4.5) Digoksyna Stosowanie dronedaronu u pacjentów przyjmujących digoksynę powoduje zwiększenie jej stężenia w osoczu, a w konsekwencji wywołuje objawy podmiotowe i przedmiotowe działania toksycznego digoksyny. Zaleca się monitorowanie parametrów klinicznych, biologicznych i EKG oraz zmniejszenie dawki digoksyny o połowę. Możliwe jest również synergistyczne działanie na czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

β-adrenolityki i antagoniści wapnia Należy zachować ostrożność stosując równocześnie β-adrenolityki lub antagonistów wapnia, które działają hamująco na węzeł zatokowy i przedsionkowo-komorowy. Podawanie tych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać jedynie po ocenie EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania stosowania dronedaronu otrzymują antagonistów wapnia lub β-adrenolityki, należy wykonać EKG i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę. Antagoniści witaminy K Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednie leki przeciwzakrzepowe zgodnie z klinicznymi wytycznymi odnośnie leczenia migotania przedsionków. U pacjentów leczonych antagonistami witaminy K po rozpoczęciu stosowania dronedaronu należy ściśle monitorować międzynarodowy współczynnik znormalizowany ( ang. INR – International Normalized Ratio ), zgodnie z zaleceniami zawartymi w materiałach informacyjnych dotyczących stosowania tych produktów.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Silne induktory CYP3A4 Nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina czy dziurawiec zwyczajny. Statyny Należy zachować ostrożność podając statyny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i dawek podtrzymujących statyn, monitorując pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznych toksycznego działania na mięśnie. Sok grejpfrutowy Należy ostrzec pacjentów o konieczności unikania napojów zawierających sok grejpfrutowy podczas stosowania dronedaronu. Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dronedaron metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP 3A4 (patrz punkt 5.2). Z tego powodu substancje hamujące i indukujące CYP 3A4 wykazują potencjalne interakcje z dronedaronem. Ponieważ dronedaron wykazuje umiarkowane działanie hamujące CYP 3A4, niewielkie działanie hamujące CYP 2D6 i silne działanie hamujące aktywność glikoproteiny P, może on potencjalnie wywoływać interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny P, CYP 3A4 i CYP 2D6. Wykazano także, że w warunkach in vitro dronedaron i/lub jego metabolity hamują białka transportowe z grupy organicznych transporterów anionów organicznych polipeptydów transportujących aniony i organicznych transporterów kationów. Dronedaron nie hamuje w znaczącym stopniu CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 i CYP 2B6. Należy oczekiwać potencjalnych interakcji farmakodynamicznych z β-adrenolitykami, antagonistami wapnia i naparstnicą.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wywołujące zaburzenia rytmu typu torsades de pointes Stosowanie produktów leczniczych wywołujących zaburzenia rytmu typu torsades de pointes, takich jak fenotiazyny, cyzapryd, beprydyl, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki makrolidowe podawane doustnie (takie jak erytromycyna), terfenadyna oraz leki przeciwarytmiczne klasy I i III jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne ryzyko działania proarytmogennego (patrz punkt 4.3). U pacjentów już przyjmujących β-adrenolityki w momencie rozpoczęcia leczenia dronedaronem, należy wykonać EKG i w razie potrzeby dostosować dawkę β-adrenolityku (patrz punkt 4.4). Zaleca się monitorowanie kliniczne, EKG i biologiczne, a dawkę digoksyny należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na dronedaron Leki silnie hamujące CYP 3A4 Ketokonazol podawany przez kilka dni w dawce dobowej 200 mg zwiększał 17-krotnie ilość dronedaronu we krwi.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Z tego powodu jednoczesne stosowanie ketokonazolu i innych silnych inhibitorów CYP 3A4 (itrakonazol, worykonazol, posakonazol, rytonawir, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki umiarkowanie/słabo hamujące CYP 3A4 Erytromycyna Erytromycyna, doustny makrolid, może powodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes, w związku z czym jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Wielokrotne dawki erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę przez 10 dni) prowadziły do zwiększenia narażenia na dronedaron w stanie równowagi dynamicznej 3,8 raza. Antagoniści wapnia Antagoniści wapnia, tj. diltiazem i werapamil, są substratami i(lub) inhibitorami CYP 3A4 o umiarkowanej sile działania. Dzięki hamowaniu akcji serca, werapamil i diltiazem wywoływać mogą również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Powtarzane dawki diltiazemu (240 mg dwa razy na dobę), werapamilu (240 mg raz na dobę) i nifedypiny (20 mg dwa razy na dobę) zwiększały ilość dronedaronu we krwi odpowiednio 1,7-krotnie, 1,4-krotnie i 1,2-krotnie. Także dronedaron (400 mg dwa razy na dobę) zwiększał ilość antagonistów wapnia we krwi (werapamilu 1,4-krotnie, a nisoldypiny 1,5-krotnie). W badaniach klinicznych 13% pacjentów otrzymywało równocześnie antagonistów wapnia i dronedaron. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka niedociśnienia, bradykardii i niewydolności serca. Z uwagi na interakcje farmakokinetyczne i możliwe interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność stosując antagonistów wapnia hamujących aktywność węzła zatokowego i przedsionkowo- komorowego (tj. werapamil i diltiazem) jednocześnie z dronedaronem. Podawanie wspomnianych produktów leczniczych należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy zwiększać jedynie po wykonaniu EKG.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania podawania dronedaronu przyjmują już antagonistów wapnia, należy wykonać EKG i w razie potrzeby skorygować dawkę antagonisty wapnia (patrz punkt 4.4). Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej/słabej sile działania Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania, także mogą zwiększać stężenie dronedaronu we krwi. Leki indukujące CYP 3A4 Ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejszała o 80% stężenie dronedaronu we krwi bez większych zmian stężenia jego czynnego metabolitu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny i innych leków o silnym działaniu indukującym CYP 3A4, takich jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, czy dziurawiec zwyczajny, ponieważ zmniejszają one ilość dronedaronu we krwi. Inhibitory monoaminooksydazy MAO W badaniu in vitro MAO brała udział w metabolizmie czynnego metabolitu dronedaronu. Nie wiadomo, na ile istotna klinicznie jest ta obserwacja (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Wpływ dronedaronu na inne produkty lecznicze Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP 3A4 Dabigatran Podczas jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu w dawce 150 mg raz na dobę i 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę, nastąpiło zwiększenie AUC0-24 i C max dabigatranu odpowiednio o 100% i 70%. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych u pacjentów z migotaniem przedsionków. Równoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Statyny Dronedaron może zwiększać steżenie we krwi statyn będących substratami CYP 3A4 i (lub) glikoproteiny P. Dronedaron (400 mg dwa razy na dobę) zwiększa stężenie symwastatyny i pochodnej kwasowej symwastatyny odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie. Przewiduje się, że dronedaron potencjalnie może także zwiększać stężenie lowastatyny w tym samym stopniu, co pochodnej kwasowej symwastatyny.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Stwierdzano słabą interakcję pomiędzy dronedaronem a atorwastatyną (która prowadziła do około 1,7 raza większego narażenia na atorwastatynę). Stwierdzono też słabą interakcję pomiędzy dronedaronem a statynami transportowanymi przez OATP, takimi jak rozuwastatyna (interakcja ta powodowała 1,4-krotne zwiększenie narażenia na rozuwastatynę). W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na jakiekolwiek potencjalne zagrożenia bezpieczeństwa w przypadku podawania dronedaronu jednocześnie ze statynami metabolizowanymi przez CYP 3A4. Jednak spontanicznie zgłaszano przypadki rabdomiolizy podczas podawania dronedaronu w skojarzeniu ze statyną (w szczególności symwastatyną) i dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ze statynami. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej i dawek podtrzymujących statyn zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania oraz wyników badań kontrolnych objawów klinicznych toksycznego wpływu na mięśnie u pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Antagoniści wapnia Interakcje dronedaronu i antagonistów wapnia opisano powyżej (patrz punkt 4.4). Leki immunosupresyjne Dronedaron może zwiększać stężenia w osoczu leków immunosupresyjnych (takrolimusu, syrolimusu, ewerolimusu i cyklosporyny). W przypadku jednoczesnego stosowania z dronedaronem należy monitorować ich stężenia osoczowe i odpowiednio zmienić dawkę. Doustne preparaty antykoncepcyjne Nie stwierdzono zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu u zdrowych kobiet, którym podawano dronedaron (800 mg dwa razy na dobę) i doustne preparaty antykoncepcyjne. Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP 2D6 β-adrenolityki Należy przerwać stosowanie produktów zawierających sotalol przed rozpoczęciem podawania dronedaronu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Dronedaron może zwiększać stężenie we krwi β-adrenolityków metabolizowanych przez CYP 2D6. Preparaty te wykazują również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Dronedaron w dawce dobowej 800 mg zwiększał stężenie metoprololu 1,6-krotnie, a propranololu 1,3-krotnie (czyli w znacznie mniejszym stopniu niż 6-krotne różnice obserwowane między osobami z wolnym i nasilonym tempem metabolizmu przy udziale CYP 2D6). W badaniach klinicznych bradykardia występowała częściej w przypadku skojarzonego podawania dronedaronu i β-adrenolityków. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dronedaronu i β-adrenolityków ze względu na interakcje farmakokinetyczne i potencjalne interakcje farmakodynamiczne. Podawanie wspomnianych leków należy rozpoczynać od niewielkiej dawki, którą należy stopniowo zwiększać jedynie po ocenie EKG. U pacjentów, którzy w chwili rozpoczynania stosowania dronedaronu otrzymują β-adrenolityki, należy wykonać EKG i w razie potrzeby zmodyfikować ich dawkę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Leki przeciwdepresyjne Ponieważ dronedaron wykazuje słabe działanie hamujące ludzki CYP 2D6, prawdopodobnie wywiera on niewielki wpływ na leki przeciwdepresyjne metabolizowane przez CYP 2D6. Interakcje z substratami glikoproteiny P Digoksyna Dronedaron (400 mg dwa razy na dobę) zwiększał stężenie digoksyny 2,5-krotnie hamując transport za pośrednictwem glikoproteiny P. Glikozydy naparstnicy wykazują również potencjalne interakcje farmakodynamiczne z dronedaronem. Możliwy jest synergistyczny wpływ na akcję serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie stężenia glikozydów naparstnicy i (lub) nasilenie zaburzeń żołądkowo-jelitowych, wskazujących na ich działanie toksyczne w przypadku jednoczesnego stosowania dronedaronu z pochodnymi naparstnicy. Należy zmniejszyć o około 50% dawkę digoksyny, ściśle monitorować stężenie digoksyny w surowicy oraz wykonywać kliniczne badania kontrolne i EKG.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP 3A4 i glikoproteinę P Rywaroksaban Dronedaron prawdopodobnie zwiększa ekspozycję na rywaroksaban (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P), dlatego jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i dronedaronu. Apiksaban Dronedaron może zwiększać ekspozycję na apiksaban (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P). Jednak nie jest wymagane dostosowanie dawki apiksabanu w przypadku jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P, takimi jak dronedaron. Edoksaban W badaniach in vivo ekspozycja na edoksaban (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) była zwiększona po podaniu jednocześnie z dronedaronem. Dawkę edoksabanu należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami w drukach informacyjnych edoksabanu.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Interakcje z warfaryną i losartanem (substraty CYP 2C9) Warfaryna i inni antagoniści witaminy K Dronedaron (600 mg dwa razy na dobę) zwiększał 1,2-krotnie stężenie S-warfaryny bez wpływu na R- warfarynę i zwiększał jedynie 1,07-krotnie wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio , INR). Obserwowano jednakże istotne klinicznie zwiększenie INR (≥5) u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe, występujące zazwyczaj w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania dronedaronu. W związku z tym u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K po rozpoczęciu stosowania dronedaronu należy ściśle monitorować INR zgodnie z zaleceniami zawartymi w materiałach informacyjnych dotyczących stosowania tych produktów. Losartan i inne leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) Nie stwierdzono interakcji dronedaronu i losartanu.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Potencjalne interakcje dronedaronu i innych antagonistów receptora angiotensyny II są mało prawdopodobne. Interakcje z teofiliną (substraty CYP 1A2) Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę nie zwiększa stężenia teofiliny we krwi w stanie stacjonarnym. Interakcje z metforminą (substratem OCT1 i OCT2) Nie obserwowano interakcji pomiędzy dronedaronem a metforminą, substratem OCT1 i OCT2. Interakcje z omeprazolem (substratem CYP 2C19) Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę omeprazolu, substratu CYP 2C19. Interakcje z klopidogrelem Dronedaron nie wpływa na farmakokinetykę klopidogrelu i jego czynnego metabolitu. Inne informacje Pantoprazol (40 mg raz na dobę), produkt leczniczy zwiększający pH w żołądku, który nie oddziałuje na cytochrom P450, nie wykazywał znaczącego wpływu na farmakokinetykę dronedaronu. Sok grejpfrutowy (inhibitor CYP 3A4) Sok grejpfrutowy w ilości 300 ml przyjmowany trzy razy na dobę powodował 3-krotne zwiększenie stężenia dronedaronu we krwi.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Z tego powodu należy pouczyć pacjentów o unikaniu napojów zawierających sok grejpfrutowy podczas stosowania dronedaronu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i ciąża Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania dronedaronu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego MULTAQ w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dronedaron i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały przenikanie dronedaronu i jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka u noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym MULTAQ, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści ze stosowania produktu leczniczego dla pacjentki.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby dronedaron miał wpływ na płodność.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy MULTAQ nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być osłabiona w wyniku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zmęczenie.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oceniając wpływ czynników wewnątrzpochodnych, tj. płeć i wiek, na częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastosowanym leczeniem, stwierdzono związek między płcią (kobiety) i częstością występowania reakcji niepożądanych łącznie oraz ciężkich reakcji niepożądanych. Odsetek pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali uczestnictwo w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych wynosił 11,8% w grupie dronedaronu i 7,7% w grupach otrzymujących placebo. Zaburzenia żołądka i jelit były najczęstszą przyczyną przerwania leczenia dronedaronem (3,2% pacjentów w porównaniu do 1,8% w grupie placebo). W 5 badaniach najczęstszymi działaniami niepożądanymi dronedaronu podawanego w dawce 400 mg dwa razy na dobę były biegunka (9%), nudności (5%) i wymioty (2%), zmęczenie oraz astenia (7%).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dane dotyczące profilu bezpieczeństwa dronedaronu stosowanego w dawce 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków uzyskano w 5 badaniach klinicznych z grupami placebo, w których procesowi losowo dobrano łącznie 6285 pacjentów (3282 pacjentów do grup otrzymujących dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 2875 pacjentów do grup otrzymujących placebo). Średni czas stosowania dronedaronu w omawianych badaniach wynosił 13 miesięcy. W badaniu ATHENA maksymalny czas trwania badań kontrolnych wynosił 30 miesięcy. Pewne działania niepożądane zostały odnotowane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często(1/10)	Często(1/100 do<1/10)	Niezbyt często(1/1000 do<1/100)	Rzadko(1/10 000 do<1/1000)
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje anafilaktyczne w tym obrzęknaczynioruchowy
Zaburzeniaukładu nerwowego			Zaburzenia smaku	Brak odczuwania smaku

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często(1/10)	Często(1/100 do<1/10)	Niezbyt często(1/1000 do<1/100)	Rzadko(1/10 000 do<1/1000)
Zaburzenia serca	Zastoinowa niewydolność serca(patrzponiżej)	Bradykardia (patrz punkt 4.3 i 4.4)
Zaburzenia naczyniowe				Zapalenie naczyń, w tym leukocytoklastycznezapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Śródmiąższowa choroba płuc, w tym zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc(patrz poniżej)
Zaburzeniażołądka i jelit		Biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha,niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby		Uszkodzenie komórek wątroby, w tym zagrażającą życiu ostrą niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypki (w tym uogólnione wysypki plamiste, plamisto- grudkowe), świąd	Rumień skórny (w tym rumień i wysypka rumieniowa) egzema,reakcje nadwrażliwości na światło, alergiczne zapalenie skóry,zapalenie skóry
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Zmęczenie, astenia
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi*Wydłużenieodstępu QTc wg Bazetta#

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

* ≥10% po pięciu dniach od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4) # >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet (patrz punkt 4.4) Opis wybranych działań niepożądanych Zastoinowa niewydolność serca W 5 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo zastoinowa niewydolność serca występowała w grupie otrzymującej dronedaron z częstością porównywalną z placebo (bardzo często, 11,2% wobec 10,9%). Wskaźnik ten należy rozważać w kontekście podstawowej zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca u pacjentów z migotaniem przedsionków. Zgłaszano również przypadki zastoinowej niewydolności po wprowadzeniu leku do obrotu (częstość nieznana) (patrz punkt 4.4). Śródmiąższowa choroba płuc, w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc W 5 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo zdarzenia płucne wystąpiły u 0,6% pacjentów z grupy przyjmującej dronedaron i u 0,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc (częstość nieznana). Pewna liczba pacjentów przyjmowała wcześniej amiodaron (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować rytm serca i ciśnienie krwi pacjenta. Leczenie powinno być podtrzymujące i objawowe. Brak danych dotyczących możliwości eliminacji dronedaronu i (lub) jego czynnych metabolitów metodą dializoterapii (hemodializa, dializa otrzewnowa lub hemofiltracja). Brak jest swoistego antidotum. Leczenie przedawkowania powinno być podtrzymujące i objawowe.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach serca, leki przeciwarytmiczne należące do klasy III, kod ATC: C01BD07 Mechanizm działania W zależności od zastosowanego modelu zwierzęcego, dronedaron zapobiega migotaniu przedsionków lub przywraca prawidłowy rytm zatokowy. Zapobiega także częstoskurczom komorowym i migotaniu komór w kilku modelach zwierzęcych. Opisane działania najprawdopodobniej wynikają z właściwości elektrofizjologicznych dronedaronu, typowych dla wszystkich czterech klas leków przeciwarytmicznych wg klasyfikacji Vaughana i Williamsa. Dronedaron wykazuje zdolność blokowania licznych kanałów jonowych, hamując przepływ jonów potasowych (włączając IK(Ach), IKur, IKr, IKs), a dzięki temu wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego serca i okresu refrakcji (klasa III). Hamuje także przepływ sodu (klasa Ib) i wapnia (klasa IV).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dronedaron w sposób niekompetycyjny przeciwdziała również aktywacji receptorów adrenergicznych (klasa II). Właściwości farmakodynamiczne Dronedaron zmniejsza częstość akcji serca w modelach zwierzęcych. Wydłuża czas trwania cyklu Wenckebacha oraz odstępów AH, PQ i QT. Lek nie wywiera wyraźnego wpływu, lub wydłuża w niewielkim stopniu odstęp QTc, ale bez zmian w zakresie odstępu HV i QRS. Dronedaron wydłuża czas trwania okresu efektywnej refrakcji przedsionka i węzła przedsionkowo-komorowego. Okres efektywnej refrakcji komór był nieznacznie wydłużony wykazywał niewielki związek z częstością fali zwrotnej. Dronedaron obniża ciśnienie tętnicze krwi, kurczliwość mięśnia sercowego (dP/dt max) i zmniejsza zużycie tlenu przez mięsień sercowy, nie wywołując zmian frakcji wyrzutowej lewej komory. Dronedaron powoduje rozkurcz naczyń krwionośnych w obrębie tętnic wieńcowych (w wyniku aktywacji szlaku tlenku azotu) i tętnicach obwodowych.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dronedaron wykazuje pośrednie działanie adrenolityczne i częściowe działanie antagonistyczne wobec bodźców adrenergicznych. Zmniejsza zmiany ciśnienia krwi w odpowiedzi na adrenalinę za pośrednictwem receptorów α-adrenergicznych oraz odpowiedź na izoproterenol za pośrednictwem receptorów β1 i β2 adrenergicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zmniejszenie ryzyka hospitalizacji związanej z migotaniem przedsionków Wieloośrodkowe badanie ATHENA prowadzone w kilku krajach metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną placebo potwierdziło skuteczne zmniejszenie ryzyka hospitalizacji związanych z migotaniem przedsionków pod wpływem dronedaronu u pacjentów z migotaniem przedsionków, lub epizodem migotania w wywiadzie i dodatkowymi czynnikami ryzyka. U pacjentów występować musiał przynajmniej jeden czynnik ryzyka (np.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wiek, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przebyty niedokrwienny epizod naczyniowo-mózgowy, średnica lewego przedsionka ≥50 mm, lub LVEF <0,40), a w ciągu ostatnich 6 miesięcy konieczne było potwierdzenie migotania lub trzepotania przedsionków i prawidłowego rytmu zatokowego. Do badania nie włączano pacjentów, którzy w okresie 4 tygodni przed randomizacją przyjmowali amiodaron. Pacjenci mogli wykazywać cechy migotania/trzepotania przedsionków, lub prawidłowego rytmu zatokowego w wyniku samoistnej konwersji, bądź dowolnej interwencji terapeutycznej. Randomizacji poddano 4628 pacjentów, którzy przez okres maksymalnie do 30 miesięcy (mediana czasu trwania badań kontrolnych: 22 miesiące) otrzymywali dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę (2301 pacjentów) lub placebo (2327 pacjentów), poza standardowymi lekami, takimi jak leki β- adrenolityczne (71%), inhibitory ACE lub antagoniści receptora angiotensnyny II (69%), glikozydy naparstnicy (14%), antagoniści wapnia (14%), statyny (39%), doustne leki przeciwzakrzepowe (60%), przewlekłe leczenie przeciwpłytkowe (6%) i (lub) diuretyki (54%).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszej hospitalizacji ze względów sercowo-naczyniowych, lub zgonu o dowolnej etiologii. Wiek pacjentów wahał się od 23 do 97 lat i u 42% pacjentów przekraczał 75 lat. Kobiety stanowiły 47% pacjentów, a większość uczestników badania była rasy kaukaskiej (89%). Większość pacjentów miała nadciśnienie tętnicze (86%) i organiczne schorzenia serca (60%) (takie jak choroba wieńcowa: 30%; zastoinowa niewydolność serca: 30%; LVEF< 45%: 12%). W chwili rozpoczynania badania u 25% stwierdzono migotanie przedsionków. Dronedaron zmniejszył częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny o 24,2% w porównaniu do placebo (p<0,0001). Spadek częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny stwierdzono we wszystkich podgrupach, niezależnie od charakterystyki wyjściowej i przyjmowanych produktów leczniczych (inhibitory ACE lub antagoniści receptora angiotensyny II; β-adrenolityki, glikozydy naparstnicy, statyny, antagoniści wapnia, diuretyki) (patrz rycina 1).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 – Ryzyko względne (dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo) – pierwsza hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgony z jakiejkolwiek przyczyny.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie modelu regresji Coxa b Wartość P dla interakcji między stanem wyjściowym i leczeniem na podstawie modelu regresji Coxa c Antagoniści wapnia o działaniu zmniejszającym akcję serca, tj. diltiazem, werapamil i beprydyl Podobne wyniki uzyskano oceniając wpływ na częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo- naczyniowych z redukcją ryzyka o 25,5% (p <0,0001). Podczas badania liczba zgonów z jakiejkolwiek przyczyny była porównywalna w grupach dronedaronu (116/2301) i placebo (139/2327). Utrzymywanie rytmu zatokowego W badaniach EURIDIS i ADONIS randomizacji poddano łącznie 1237 pacjentów, u których wcześniej występował epizod migotania lub trzepotania przedsionków. Pacjentów przydzielono do grup leczonych ambulatoryjnie dronedaronem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n = 828) lub placebo (n = 409) jako uzupełnienie standardowo stosowanych leków (takich jak doustne leki przeciwzakrzepowe, β-adrenolityki, inhibitory ACE lub antagoniści receptora angiotensyny II, leki przeciwpłytkowe podawane przewlekle, diuretyki, statyny, glikozydy naparstnicy oraz antagoniści wapnia).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie 3 miesięcy poprzedzających badanie, u pacjentów potwierdzono przynajmniej jeden epizod migotania/trzepotania przedsionków udokumentowany w EKG, a przez okres przynajmniej godziny przed randomizacją potwierdzono rytm zatokowy. Badania kontrolne prowadzono przez 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących amiodaron około 4 godziny po pierwszym podaniu leku wykonywano EKG w celu potwierdzenia dobrej tolerancji. Inne przeciwarytmiczne produkty lecznicze musiały być odstawione przez okres odpowiadający co najmniej pięciu okresom półtrwania danego leku przed rozpoczęciem badania. Wiek pacjentów wahał się od 20 do 88 lat, a większość uczestników badania stanowili pacjenci rasy kaukaskiej (97%) i płci męskiej (69%). Najczęstszym schorzeniem współistniejącym było nadciśnienie tętnicze (56,8%) i organiczna choroba serca (41,5%), włączając chorobę wieńcową serca (21,8%).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zebrane dane badań EURIDIS i ADONIS, a także wyniki indywidualnych badań, potwierdziły, że dronedaron systematycznie wydłużał czas do pierwszego nawrotu migotania/trzepotania przedsionków (pierwszorzędowy punkt końcowy). W porównaniu do placebo, dronedaron zmniejszał ryzyko pierwszego nawrotu migotania/trzepotania przedsionków podczas 12 miesięcy trwania badania o 25% (P = 0,00007). Mediana czasu od randomizacji do pierwszego nawrotu migotania/trzepotania przedsionków w grupie otrzymującej dronedaron wynosiła 116 dni, tj. 2,2-krotnie dłużej niż w grupie placebo (53 dni). W badaniu DIONYSOS porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dronedaronu (400 mg dwa razy na dobę) i amiodaronu (600 mg na dobę przez 28 dni, a następnie 200 mg na dobę) przez okres 6 miesięcy. Randomizacji poddano łącznie 504 pacjentów z udokumentowanym migotaniem przedsionków, w tym 249 pacjentów otrzymało dronedaron, a 255 amiodaron.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci poddani badaniu byli w wieku od 28 do 90 lat, z czego 49% z nich było w wieku powyżej 65 lat. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego zdefiniowanego jako pierwszy nawrót migotania przedsionków lub przedwczesne przerwanie stosowania badanego leku z powodu nietolerancji bądź braku skuteczności po 12 miesiącach wynosiła 75% w grupie dronedaronu i 59% w grupie amiodaronu (współczynnik ryzyka = 1,59, wartość P testu log-rank <0,0001). Nawrót migotania przedsionków stwierdzono odpowiednio u 63,5% i 42% pacjentów. Nawroty migotania przedsionków (w tym brak konwersji) odnotowywano częściej w grupie otrzymującej dronedaron, natomiast przedwczesne przerwanie stosowania badanego leku z powodu nietolerancji było częstsze w grupie amiodaronu. Częstość występowania podstawowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa, zdefiniowanego jako wystąpienie określonych zdarzeń niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego, wątroby, płuc, układu nerwowego, skóry, oczu i przewodu pokarmowego, bądź przedwczesne przerwanie stosowania badanego leku w wyniku dowolnego zdarzenia niepożądanego, zmniejszyła się o 20% w grupie dronedaronu w porównaniu do amiodaronu (P = 0,129).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Redukcja ta spowodowana była występowaniem znamiennie mniejszej w porównaniu do amiodaronu liczby zdarzeń ze strony gruczołu tarczowego i układu nerwowego, oraz zmniejszoną tendencją zdarzeń dotyczących skóry i oczu, a także mniejszą liczbą przedwczesnego przerwania leku. U pacjentów otrzymujących dronedaron obserwowano większą częstość zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, głównie biegunka (12,9% w porównaniu do 5,1%). Pacjenci z objawami niewydolności serca w spoczynku lub przy minimalnym wysiłku w ciągu miesiąca poprzedzającego badanie, lub pacjenci hospitalizowani z powodu niewydolności serca w ciągu ostatniego miesiąca Badanie ANDROMEDA przeprowadzono w grupie 627 pacjentów z upośledzoną czynnością lewej komory serca, hospitalizowanych z powodu nowego epizodu lub nasilenia się niewydolności serca oraz przynajmniej jednym epizodem duszności przy minimalnym wysiłku, bądź w spoczynku (klasa III lub IV wg NYHA), lub napadową dusznością senną w ciągu miesiąca przed przyjęciem.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 27 do 96 lat, z czego 68% z nich było w wieku powyżej 65 lat. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na nierównomierny rozkład liczby zgonów w grupie otrzymującej dronedaron [n = 25 w porównaniu do 12 (placebo), P = 0,027] (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjenci z utrwalonym migotaniem przedsionków Badanie PALLAS – randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z grupą kontrolną przyjmującą placebo, oceniające kliniczną korzyść leczenia dronedaronem 400 mg podawanym dwa razy dziennie, dodanym do standardowego leczenia u pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków i dodatkowymi czynnikami ryzyka (pacjenci z niewydolnością zastoinową serca ~ 69%, z chorobą wieńcową ~ 41%, po przebytym udarze mózgu lub przemijającym epizodem niedokrwiennym (TIA) ~ 27%; z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤40% ~ 20,7 % oraz pacjenci w wieku ≥ 75 lat z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą ~ 18%).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie zostało przedwcześnie zakończone po zrandomizowaniu 3149 pacjentów (placebo=1577; dronedaron = 1572) z powodu istotnego wzrostu przypadków niewydolności serca (placebo=33; dronedaron=80; HR = 2,49 (1,66-3,74)]; udaru mózgu [placebo=8; dronedaron=17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych [placebo=6; dronedaron=15; HR = 2,53 (0,98-6,53)] (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dronedaron dobrze wchłania się (co najmniej 70%) po podaniu doustnym po posiłku. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia bezwzględna dostępność biologiczna dronedaronu (podawanego z pokarmem) wynosi jednak 15%. Równoczesne przyjmowanie pokarmu zwiększa dostępność biologiczną dronedaronu średnio 2- do 4-krotnie. Po doustnym podaniu razem z posiłkiem, maksymalne stężenia w osoczu dronedaronu i głównego metabolitu krążącego we krwi (N-debutylo dronedaron) osiągane są w ciągu 3-6 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawek 400 mg dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4-8 dni leczenia, a średnia wartość współczynnika kumulacji dronedaronu waha się od 2,6 do 4,5. Średnia wielkość C max dronedaronu w stanie stacjonarnym wynosi 84-147 ng/ml, a stężenie głównego metabolitu (N-debutylo dronedaron) zbliżony jest do związku wyjściowego.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny dronedaronu i N-debutylo dronedaronu odbiega w pewnym stopniu od proporcjonalnej zależności od dawki, tj. 2-krotny wzrost dawki prowadzi do zwiększenia około 2,5-do 3,0-krotnie wartości C max i AUC. Dystrybucja W warunkach in vitro wiązanie dronedaronu i N-debutylo dronedaronu z białkami osocza wynosi odpowiednio 99,7% i 98,5% i nie ma charakteru wysycalnego. Oba związki wiążą się głównie z albuminami. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) waha się od 1200 do 1400 l. Biotransformacja Dronedaron jest intensywnie metabolizowany, głównie przy udziale CYP 3A4 (patrz punkt 4.5). Główny szlak metaboliczny obejmuje N-debutylację z wytworzeniem głównego czynnego metabolitu krążącego we krwi, który następnie ulega utlenianiu i dezaminacji oksydatywnej z wytworzeniem nieczynnego metabolitu będącego pochodną kwasu propionowego. Pochodna ta podlega następnie procesowi utleniania i bezpośredniego utleniania.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Monoaminooksydazy biorą częściowo udział w metabolizmie czynnego metabolitu dronedaronu (patrz punkt 4.5). N-debutylo dronedaron wykazuje aktywność farmakodynamiczną, ale siła działania metabolitu jest 3- 10-krotnie słabsza niż dronedaronu. Metabolit ten przyczynia się do aktywności farmakologicznej dronedaronu u ludzi. Eliminacja Około 6% dawki znakowanego dronedaronu podanej doustnie wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów (nie stwierdzono obecności niezmienionej substancji czynnej w moczu), a 84% wydalane jest z kałem, głównie w postaci metabolitów. Klirens osoczowy dronedaronu po podaniu dożylnym waha się od 130 do 150 l/h. Okres półtrwania dronedaronu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 25-30 godzin, a N-debutylo dronedaronu około 20-25 godzin. Dronedaron i N-debutylo dronedaron ulegają całkowitej eliminacji z osocza pacjentów w ciągu 2 tygodni od zakończenia podawania dawki 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka dronedaronu u pacjentów z migotaniem przedsionków nie różni się od parametrów u osób zdrowych. Płeć, wiek i masa ciała wpływają na profil farmakokinetyczny dronedaronu. Każdy z wymienionych czynników wykazuje ograniczony wpływ na dronedaron. Płeć U pacjentów płci żeńskiej stężenie dronedaronu i N-debutylo dronedaronu są średnio 1,3 do 1,9- krotnie wyższe niż u mężczyzn. Osoby w podeszłym wieku Spośród wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dronedaronu, 73% stanowiły osoby w wieku ≥65 lat, a wiek ponad 34% pacjentów wynosił ≥75 lat. U pacjentów w wieku ≥65 lat, stężenie dronedaronu jest o 23% wyższy niż u pacjentów poniżej 65 roku życia. Zaburzenia czynności wątroby Stężenie niezwiązanego dronedaronu jest 2-krotnie wyższe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Średnia ekspozycja na metabolit N-debutylowany jest zmniejszona o 47% (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę dronedaronu (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu upośledzonej czynności nerek na farmakokinetykę dronedaronu. Zaburzenia czynności nerek nie powinny powodować zmian parametrów farmakokinetycznych dronedaronu ponieważ nie stwierdzono obecności w moczu niezmienionej substancji czynnej, a jedynie około 6% dawki wydalane było w postaci metabolitów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W teście mikrojąderkowym in vivo u myszy i czterech badaniach in vitro nie stwierdzono działania genotoksycznego dronedaronu. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości, najwyższa dawka doustna dronedaronu podawana przez okres 24 miesięcy wynosiła 70 mg/kg/dobę u szczurów i 300 mg/kg/dobę u myszy. Stwierdzono wzrost częstości występowania nowotworów gruczołu piersiowego u samic myszy, mięsaków histiocytarnych u myszy i naczyniaków w sąsiedztwie węzłów chłonnych krezki u szczurów. Zmiany te dotyczyły jedynie najwyższej z badanych dawek, odpowiadającej narażeniu 5- 10-krotnie wyższemu niż w przypadku dawki terapeutycznej u ludzi. U zwierząt i ludzi naczyniaki nie ulegają transformacji do nowotworów złośliwych wywodzących się z tkanki nabłonkowej, ani do złośliwych śródbłoniaków krwionośnych. Żadna z opisanych zmian nie ma istotnego znaczenia dla ludzi.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym w węzłach chłonnych krezki, głównie u szczurów, obserwowano niewielkiego stopnia odwracalne nagromadzenie fosfolipidów (gromadzenie się makrofagów o piankowatej cytoplazmie). Przyjmuje się, że działanie to jest charakterystyczne dla tego gatunku zwierząt i nie ma znaczenia dla ludzi. Dronedaron podawany w wysokich dawkach szczurom wywierał znaczące działanie na rozwój embrionalny i płodowy w postaci wzrostu liczby poronień poimplantacyjnych, zmniejszonej masy ciała płodów i łożysk, oraz wad rozwojowych w obrębie powłok, narządów trzewnych i układu szkieletowego.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza (E464) Skrobia kukurydziana Krospowidon (E1202) Poloksamer 407 Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (E572) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E171) Wosk Carnauba (E903) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania  Nieprzezroczyste blistry z PVC/Aluminium w opakowaniach po 20, 50 i 60 tabletek powlekanych  Nieprzezroczyste blistry perforowane z PVC/Aluminium podzielne na dawki pojedyncze w opakowaniach po 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Multaq, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.