Werycyguat – stosowanie u dzieci

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Verquvo 5 mg tabletki powlekane Verquvo 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 58,14 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Verquvo 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55,59 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Verquvo 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111,15 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, biała tabletka powlekana o średnicy 7 mm, z nadrukiem „2,5” po jednej stronie i „VC” po drugiej. Verquvo 5 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, brązowoczerwona tabletka powlekana o średnicy 7 mm, z nadrukiem „5” po jednej stronie i „VC” po drugiej. Verquvo 10 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, żółtopomarańczowa tabletka powlekana o średnicy 9 mm, z nadrukiem „10” po jednej stronie i „VC” po drugiej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Verquvo jest wskazany do stosowania w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową, których stan jest ustabilizowany po niedawnym incydencie dekompensacji wymagającym leczenia dożylnego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Werycyguat jest podawany w skojarzeniu z innymi terapiami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca. Przed rozpoczęciem stosowania werycyguatu należy dołożyć wszelkich starań, aby zoptymalizować wypełnienie łożyska naczyniowego i leczenie moczopędne w celu stabilizacji pacjentów po incydencie dekompensacji, w szczególności u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem NT-proBNP (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg werycyguatu raz na dobę. Dawkę tę należy podwajać w przybliżeniu co 2 tygodnie do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej 10 mg raz na dobę, zgodnie z tolerancją pacjenta. W przypadku wystąpienia u pacjenta problemów z tolerancją (objawowe niedociśnienie tętnicze lub skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 90 mmHg) zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania werycyguatu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi <100 mmHg (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym tego samego dnia. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek werycyguatu tego samego dnia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z oszacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 (bez dializy). Leczenia werycyguatem nie zaleca się u pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Leczenia werycyguatem nie zaleca się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności werycyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. W badaniach nieklinicznych obserwowano działania niepożądane dotyczące rosnącej kości (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt leczniczy Verquvo należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Kruszenie tabletek W przypadku pacjentów niezdolnych do połykania całych tabletek, produkt leczniczy Verquvo można pokruszyć i wymieszać z wodą bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Jednoczesne stosowanie innych stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC), takich jak riocyguat (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawowe niedociśnienie tętnicze Werycyguat może powodować objawowe niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi <100 mmHg lub objawowym niedociśnieniem tętniczym w momencie rozpoczynania leczenia. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego u pacjentów z hipowolemią, ciężkim zwężaniem drogi odpływu lewej komory, niedociśnieniem tętniczym w spoczynku, dysfunkcją autonomiczną, niedociśnieniem tętniczym w wywiadzie lub jednocześnie leczonych produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi lub azotanami organicznymi (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia u pacjenta problemów z tolerancją (objawowe niedociśnienie tętnicze lub skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 90 mmHg) zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania werycyguatu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano jednoczesnego stosowania werycyguatu i inhibitorów PDE5, takich jak syldenafil, u pacjentów z niewydolnością serca i dlatego nie jest ono zalecane z powodu możliwego zwiększenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się leczenia werycyguatem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się leczenia werycyguatem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie werycyguatu z substancjami aktywnymi hemodynamicznie prowadziło co najwyżej do działania addytywnego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ponadto werycyguat zmniejszał skurczowe ciśnienie tętnicze krwi o około 1 do 2 mmHg w przypadku jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi stosowanymi u pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 4.8). Inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC) Produkt leczniczy Verquvo jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), takie jak riocyguat (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE5 Dodanie pojedynczych dawek syldenafilu (25, 50 lub 100 mg) do dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg) raz na dobę u zdrowych ochotników wiązało się z dodatkowym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej o mniej niż lub równo 5,4 mmHg (skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi, średnie ciśnienie tętnicze [ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

mean arterial pressure, MAP]) w porównaniu z podawaniem samego werycyguatu. Nie obserwowano żadnego trendu zależności od dawki w przypadku różnych dawek syldenafilu. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Nie badano jednoczesnego stosowania werycyguatu i inhibitorów PDE5, takich jak syldenafil, u pacjentów z niewydolnością serca i dlatego nie jest ono zalecane z powodu możliwego zwiększenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy Podanie pojedynczej dawki werycyguatu (15 mg) zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu kwasu acetylosalicylowego (500 mg) na czas krwawienia lub agregację płytek krwi. Czas krwawienia lub agregacja płytek krwi nie ulegały zmianie w trakcie leczenia samym werycyguatem (15 mg). Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) werycyguatu.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Warfaryna Podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg) raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg) na czas protrombinowy i aktywność czynnika II, VII i X. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu Dodanie dawek wielokrotnych werycyguatu (2,5 mg) do dawek wielokrotnych sakubitrylu/walsartanu (97/103 mg) u zdrowych ochotników nie prowadziło do dodatkowego działania na ciśnienie tętnicze krwi w pozycji siedzącej w porównaniu z podawaniem jedynie sakubitrylu/walsartanu. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Azotany organiczne Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu zwiększonych do 10 mg raz na dobę nie zmieniało znacząco wpływu na wartości ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej krótko- i długo działających azotanów organicznych (nitrogliceryny w aerozolu i monoazotanu izosorbidu [ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

isosorbide mononitrate, ISMN]) u pacjentów z chorobą wieńcową. U pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne stosowanie krótko działających azotanów było dobrze tolerowane. Doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem werycyguatu i długo działających azotanów u pacjentów z niewydolnością serca jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Farmakokinetyczne interakcje Werycyguat jest eliminowany z organizmu człowieka różnymi drogami. Główną drogą jest glukuronidacja za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1, i werycyguat nie wpływa na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Inhibitory UGT1A9/1A1 Werycyguat jest metabolizowany przez UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitory tych UGT mogą wywoływać zwiększoną ekspozycję na werycyguat. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na werycyguat, podczas jednoczesnego stosowania werycyguatu z kwasem mefenamowym (słaby do umiarkowanego inhibitor UGT1A9).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Silne hamowanie UGT1A9 lub skojarzonych UGT1A9/1A1 nie było dotychczas badane w klinicznych badaniach interakcji leku z lekiem ze względu na brak dostępnych inhibitorów, dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych są aktualnie nieznane. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających pH w żołądku Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających pH w żołądku, takich jak inhibitory pompy protonowej (omeprazol), antagoniści receptora H2 lub zobojętniających kwas solny w żołądku (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) nie miało wpływu na ekspozycję na werycyguat, gdy werycyguat był przyjmowany zgodnie z zaleceniami z posiłkiem przez pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 4.2). Brak istotnych interakcji Jednoczesne podawanie produktów leczniczych mających wpływ na jedną lub więcej dróg eliminacji werycyguatu nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę werycyguatu.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na werycyguat w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z ketokonazolem (wieloszlakowy inhibitor CYP i transporterów) lub ryfampicyną (wieloszlakowy induktor UGT, CYP i transporterów). Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A) lub digoksynę (substrat P–gp) w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania werycyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję wynikający z toksyczności matczynej (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, nie należy stosować werycyguatu w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności werycyguatu w mleku ludzkim, wpływu na dzieci karmione piersią i wpływu na wydzielanie mleka. Werycyguat jest obecny w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub czy przerwać podawanie werycyguatu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu werycyguatu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu przeprowadzonym na samcach i samicach szczurów nie wykazano niekorzystnego wpływu werycyguatu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Werycyguat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia werycyguatem było niedociśnienie tętnicze (16,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania werycyguatu oceniano w badaniu fazy III (VICTORIA), w którym wzięło udział łącznie 2 519 pacjentów leczonych werycyguatem (w dawce maksymalnie 10 mg raz na dobę) (patrz punkt 5.1). Średni czas trwania ekspozycji na werycyguat wynosił 1 rok, natomiast maksymalny czas trwania ekspozycji 2,6 roku. Zgłaszane działania niepożądane werycyguatu obserwowane w badaniach klinicznych zostały przedstawione w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności Niestrawność WymiotyChoroba refluksowa przełyku

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niedociśnienie tętnicze W trakcie badania VICTORIA średnia wartość zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego krwi była w przybliżeniu od 1 do 2 mmHg większa u pacjentów, którzy otrzymywali werycyguat, w porównaniu z placebo. W badaniu VICTORIA niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 16,4% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 14,9% pacjentów leczonych placebo. Obejmuje to również ortostatyczne niedociśnienie tętnicze, które zgłaszano u 1,3% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 1,0% pacjentów leczonych placebo. Objawowe niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 9,1% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 7,9% pacjentów leczonych placebo i uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 1,5% pacjentów leczonych placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie werycyguatu może prowadzić do niedociśnienia. W razie konieczności należy wdrożyć leczenie objawowe. Produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasercowe, inne leki rozszerzające naczynia stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01DX22 Mechanizm działania Werycyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC). Niewydolność serca wiąże się z zaburzeniami syntezy tlenku azotu (NO) i zmniejszoną aktywnością jego receptora, tj. sGC. Niedobór cyklicznego guanozyno-monofosforanu pochodzącego od sGC (cGMP) przyczynia się do zaburzeń czynności serca i naczyń. Werycyguat wyrównuje względne braki w szlaku sygnałowym NO–sGC–cGMP w wyniku bezpośredniej stymulacji sGC, niezależnie od i synergistycznie z NO, w celu zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego cGMP, co może prowadzić do poprawy zarówno czynności serca jak i naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne werycyguatu jest zgodne ze sposobem działania stymulatora sGC, powodującego rozluźnienie mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń krwionośnych.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 12–tygodniowym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną placebo, mającym na celu ustalenie wielkości dawki (SOCRATES-REDUCED) u pacjentów z niewydolnością serca werycyguat wykazywał zależne od dawki zmniejszenie stężenia NT-proBNP, będącego biomarkerem niewydolności serca, w porównaniu z placebo w przypadku dołączenia go do standardowego leczenia. W badaniu VICTORIA szacowane zmniejszenie stężenia NT-proBNP względem punktu początkowego w tygodniu 32 było większe u pacjentów otrzymujących werycyguat w porównaniu z placebo (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Elektrofizjologia serca W dedykowanym badaniu odstępu QT u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, podawanie 10 mg werycyguatu w stanie stacjonarnym nie prowadziło do wydłużenia odstępu QT w stopniu istotnym klinicznie, tj. maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF nie przekraczało 6 ms (górna granica 90% CI <10 ms).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, metodą podwójnie ślepej próby i sterowanym zdarzeniami badaniu (VICTORIA) porównującym werycyguat z placebo u 5 050 dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV) i frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej 45% po zdarzeniu nasilenia niewydolności serca (HF). Zdarzenie związane z nasileniem przewlekłej HF zdefiniowano jako hospitalizacja z powodu niewydolności serca w okresie 6 miesięcy przed randomizacją lub ambulatoryjne podawanie diuretyków dożylnych z powodu niewydolności serca w okresie 3 miesięcy przed randomizacją. Pacjenci byli leczeni do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej werycyguatu wynoszącej 10 mg raz na dobę lub pasującego placebo w połączeniu z innymi terapiami HF.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie rozpoczynano od dawki 2,5 mg werycyguatu raz na dobę i zwiększano ją w około 2–tygodniowych odstępach do 5 mg raz na dobę, a następnie do 10 mg raz na dobę, zgodnie z tolerancją pacjenta. Po upływie około 1 roku 89% pacjentów leczonych werycyguatem i 91% pacjentów leczonych placebo otrzymywało dawkę docelową 10 mg oprócz innych terapii HF. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu HF. Mediana czasu obserwacji w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 11 miesięcy. Średni czas leczenia pacjentów przyjmujących werycyguat wynosił 1 rok, a maksymalny 2,6 roku. Średni wiek populacji badanej wynosił 67 lat, a łącznie 1 596 (63%) pacjentów leczonych werycyguatem było w wieku 65 lat i powyżej, a 783 (31%) pacjentów leczonych werycyguatem było w wieku 75 lat i powyżej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie randomizacji 58,9% pacjentów było w klasie II wg NYHA, 39,7% w klasie III wg NYHA, a 1,3% w klasie IV wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 28,9%, u około połowy wszystkich pacjentów LVEF wynosiła <30%, a u 14,3% pacjentów LVEF wynosiła od 40% do 45%. Najczęściej zgłaszane w wywiadzie choroby inne niż HF obejmowały niedociśnienie tętnicze (79%), chorobę wieńcową (58%), hiperlipidemię (57%), cukrzycę (47%), migotanie przedsionków (45%) i zawał mięśnia sercowego (42%). W momencie randomizacji średnia wartość eGFR wynosiła 62 ml/min/1,73 m 2 (88% pacjentów >30 ml/min/1,73 m 2 ; 10% pacjentów ≤30 ml/min/1,73 m 2 ). W badaniu VICTORIA 67% pacjentów włączono w ciągu 3 miesięcy od hospitalizacji z powodu HF, 17% włączono w ciągu 3 do 6 miesięcy od hospitalizacji z powodu HF, a 16% włączono w ciągu 3 miesięcy od leczenia ambulatoryjnego diuretykami dożylnymi. W momencie randomizacji mediana stężenia NT-proBNP wynosiła 2 816 pg/ml.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym u ponad 99% pacjentów stosowano inne terapie HF, do których należały: leki beta-adrenolityczne (93%), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. angiotensin- converting enzyme, ACE) lub antagoniści receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73%), antagonistę receptora aldosteronowego (ang. mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) (70%), skojarzenie antagonisty receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ang. angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15%), iwabradynę (6%), wszczepialne kardiowertery-defibrylatory (28%) i dwukomorowe stymulatory serca (15%). 91% pacjentów leczono dwoma lub większą liczbą produktów leczniczych stosowanych w HF (leki beta-adrenolityczne, dowolny inhibitor układu renina-angiotensyna [ang. renin-angiotensin system, RAS] lub MRA), a 60% pacjentów leczono wszystkimi trzema rodzajami produktów leczniczych.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3% pacjentów przyjmowało inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2). Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia wykazała nadrzędność werycyguatu względem placebo w zakresie zmniejszania ryzyka zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF. W czasie trwania badania roczny wskaźnik bezwzględnego zmniejszenia ryzyka (ang. absolute risk reduction, ARR) wynosił 4,2% w przypadku przyjmowania werycyguatu w porównaniu z placebo. Z tego powodu 24 pacjentów musiałoby być leczonych średnio przez 1 rok, aby zapobiec wystąpieniu jednego zdarzenia stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy. Skuteczność leczenia przejawiała się w zmniejszeniu ryzyka zgonu z przyczyn CV, hospitalizacji z powodu HF, zgonu z dowolnej przyczyny lub łącznej liczby hospitalizacji z powodu HF (patrz tabela 2 i rycina 1). Tabela 2: Skuteczność leczenia w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Werycyguat N=2 526	Placebo N=2 524	Porównanie leczenia
n (%)[Roczny %1]	n (%)[Roczny %1]	Współczynnik ryzyka (95% CI)2[Roczny wskaźnik ARR %]4
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Punkt złożony obejmujący	897 (35,5)	972 (38,5)	0,90 (0,82; 0,98)
zgon z przyczyn CV	[33,6]	[37,8]	p = 0,0193
lub hospitalizację			[4,2]
z powodu HF5
Zgon z przyczyn CV	206 (8,2)	225 (8,9)
Hospitalizacja z powodu	691 (27,4)	747 (29,6)
HF
Drugorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn CV	414 (16,4)	441 (17,5)	0,93 (0,81; 1,06)
	[12,9]	[13,9]
Hospitalizacja z powodu HF	691 (27,4)	747 (29,6)	0,90 (0,81; 1,00)
	[25,9]	[29,1]
Punkt złożony obejmujący zgon z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu HF5	957 (37,9)[35,9]	1 032 (40,9)[40,1]	0,90 (0,83; 0,98)
Łączna liczba hospitalizacji z powodu HF (pierwszai powtórne)	1 223[38,3]	1 336[42,4]	0,91 (0,84; 0,99)6

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Łączna liczba pacjentów, u których wystąpiło jedno zdarzenie na 100 pacjento–lat w grupie ryzyka. 2 Współczynnik ryzyka (nadrzędność werycyguatu względem placebo) i przedział ufności według modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. 3. Z testu log-rank. Wartość p odnosi się jedynie do współczynnika ryzyka (ang. hazard ratio, HR), nie odnosi się do rocznego wskaźnika ARR. 4. Roczny wskaźnik bezwzględnego zmniejszenia ryzyka, wyliczony jako różnica (placebo– werycyguat) w % rocznie. 5. W przypadku pacjentów, u których wystąpiło kilka zdarzeń, liczono tylko pierwsze zdarzenie złożonego punktu końcowego. 6. Współczynnik ryzyka (nadrzędność werycyguatu względem placebo) i przedział ufności według modelu Andersena-Gilla. N=liczba pacjentów w populacji zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT); n=liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego: czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF Werycyguat – Placebo HR (95% CI) 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,019

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość skumulowana Miesiące od randomizacji Liczba pacjentów w grupie ryzyka

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Werycyguat 2526	2099	1621	1154	826	577	348	125	1	0
Placebo 2524	2053	1555	1097	772	559	324	110	0	0

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano charakterystykę demograficzną, charakterystykę choroby w punkcie początkowym oraz jednocześnie stosowane produkty lecznicze w punkcie początkowym pod kątem ich wpływu na wyniki. Wyniki pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego były ogólnie spójne w podgrupach. Wybrane wyniki analiz zdefiniowanych wcześniej podgrup przedstawiono na rycinie 2. Rycina 2: Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF) – wybrane podgrupy zdefiniowanych wcześniej analiz

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z bardzo wysokim NT-proBNP mogą nie być w pełni ustabilizowani i mogą wymagać dalszej optymalizacji wypełnienia łożyska naczyniowego i leczenia moczopędnego (patrz punkty 4.1 i 4.2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verquvo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niewydolności lewokomorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wprowadzenie ogólne Werycyguat charakteryzuje się niezależną od czasu farmakokinetyką z niewielką do umiarkowanej zmiennością w przypadku podawania go z posiłkiem. U zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do dawki, a u pacjentów z niewydolnością serca nieco mniej proporcjonalne do dawki. Werycyguat kumuluje się w osoczu w 155–171% i osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po około 6 dniach. Średnie populacyjne wartości parametrów farmakokinetycznych werycyguatu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością serca przedstawiono w tabeli 3. Szacuje się, że ekspozycja w stanie stacjonarnym jest ok. 20% większa u pacjentów z niewydolnością serca w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Tabela 3: Średnia geometryczna (CV%) parametrów farmakokinetycznych w osoczu na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym dla 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg werycyguatu u pacjentów z niewydolnością serca (N=2 321)

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne	2,5 mg	5 mg	10 mg
Cmax (µg/l)	120 (29,0)	201 (29,0)	350 (29,0)
AUC (µg•h/l)	2 300 (33,9)	3 850 (33,9)	6 680 (33,9)

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Biodostępność bezwzględna werycyguatu jest duża (93%) w przypadku przyjmowania z posiłkiem. Biodostępność (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) werycyguatu podawanego doustnie w postaci pokruszonej tabletki w wodzie są porównywalne do biodostępności i maksymalnego stężenia w osoczu w przypadku podania tabletki w całości (patrz punkt 4.2). Wpływ posiłku Podawanie werycyguatu z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu prowadzi do zwiększenia T max z około 1 godziny (na czczo) do około 4 godzin (po posiłku), zmniejszenia zmienności farmakokinetycznej oraz zwiększenia ekspozycji na werycyguat o 19% (AUC) i 9% (C max ) w przypadku tabletek 5 mg oraz 44% (AUC) i 41% (C max ) w przypadku tabletek 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo. Podobne wyniki osiągano, gdy werycyguat był podawany z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu i o dużej zawartości węglowodanów.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu produkt leczniczy Verquvo należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji werycyguatu w stanie stacjonarnym u zdrowych osób wynosi około 44 l. Wiązanie werycyguatu z białkami osocza wynosi około 98%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina osoczowa. W przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby wiązanie z białkami osocza nie ulega zmianie. Metabolizm Glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym werycyguatu, za pośrednictwem, którego powstaje N–glukuronid, który jest farmakologicznie nieaktywny i jest głównym metabolitem tego produktu leczniczego w osoczu oraz odpowiada za 72% całkowitego AUC związanego z produktem leczniczym, a macierzysty werycyguat odpowiada za 28% całkowitego AUC związanego z produktem leczniczym. N-glukuronidacja jest katalizowana głównie przez UGT1A9 oraz UGT1A1. Metabolizm z udziałem CYP jest mniej znaczącym szlakiem klirensu z organizmu (<5%).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Potencjalny wpływ polimorfizmu genetycznego związanego z UGT nie został zbadany ze względu na małą do umiarkowanej zmienność osobniczą metabolizmu werycyguatu (patrz tabela 3). Dostosowywanie dawki werycyguatu łagodzi wpływ na obraz kliniczny potencjalnych zmian w ekspozycji (patrz punkt 4.2). Eliminacja Werycyguat charakteryzuje się małym klirensem (1,6 l/h u zdrowych uczestników). Okres półtrwania wynosi około 20 godzin u zdrowych osób i 30 godzin u pacjentów z niewydolnością serca. Po podaniu doustnym [ 14 C]-werycyguatu zdrowym osobom około 53% dawki było wydalane z moczem (głównie jako N-glukuronid), a 45% dawki było wydalane z kałem (głównie jako werycyguat, prawdopodobnie z powodu wydalania N-glukuronidu do żółci, a następnie hydrolizy z powrotem do werycyguatu przez mikroflorę jelitową).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością serca z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, niewymagającymi dializy, średnia ekspozycja (AUC) na werycyguat zwiększyła się odpowiednio o 5%, 13% i 20% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Tych różnic w zakresie ekspozycji nie uznaje się za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki werycyguatu u pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). W dedykowanym badaniu farmakologii klinicznej, u zdrowych uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, średnia ekspozycja na werycyguat (niezwiązane AUC znormalizowane względem masy ciała) po podaniu pojedynczej dawki, była 8%, 73% i 143% większa niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna rozbieżność wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na werycyguat pomiędzy dedykowanym badaniem farmakologii klinicznej a analizą u pacjentów z niewydolnością serca może być spowodowana różnicami w metodyce i wielkości badania. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano znaczącego zwiększenia ekspozycji (AUC postaci niezwiązanej) u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w klasyfikacji Childa i Pugha), przy czym średnia ekspozycja na werycyguat była o 21% wyższa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w klasyfikacji Childa i Pugha) średnia ekspozycja na werycyguat była o 47% wyższa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki werycyguatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa i Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku, masy ciała, płci, grupy etnicznej, rasy i stężenia NT-proBNP w punkcie początkowym Na podstawie zintegrowanej analizy farmakokinetyki populacyjnej werycyguatu u pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono, że wiek (23–98 lat), masa ciała, płeć, grupa etniczna, rasa i stężenie NT-proBNP w punkcie początkowym nie wywierają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę werycyguatu (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono dotychczas badań werycyguatu u dzieci i młodzieży. Ocena in vitro interakcji z produktami leczniczymi Werycyguat jest substratem UGT1A9 oraz UGT1A1 (patrz punkt 4.5). W badaniach in vitro wykazano, że werycyguat i jego N–glukuronid nie są ani inhibitorami głównych izoform CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) ani izoform UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), ani induktorami CYP1A2, 2B6 i 3A4, w klinicznie istotnych stężeniach. Werycyguat jest substratem P–glikoproteiny (P–gp) i transporterów białka oporności raka piersi (ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

breast cancer resistance protein, BCRP) oraz nie jest substratem transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT1) ani polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3). Werycyguat i jego metabolit N–glukuronid nie są inhibitorami transporterów produktów leczniczych, w tym P–gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K, w klinicznie istotnych stężeniach. Ogółem, dane te wskazują na to, że podawanie werycyguatu prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym profil toksykologiczny charakteryzował się działaniami wtórnymi do nasilonych parametrów farmakodynamicznych. Wtórnie do rozluźnienia mięśni gładkich obserwowano wpływ na hemodynamikę oraz żołądek i jelita we wszystkich badanych gatunkach. U młodych szybko rosnących szczurów obserwowano odwracalne działanie na kościec w postaci hipertrofii płytki nasadowej i hiperostozy oraz przebudowy części przynasadowej kości i trzonu kości. Działań tych nie obserwowano po przewlekłym podawaniu werycyguatu dorosłym szczurom i prawie w pełni dojrzałym psom.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie na ciężarnych samicach szczurów wykazało, że werycyguat przenikał do płodu przez barierę łożyskową. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, którym werycyguat podawano doustnie podczas organogenezy, nie wykazano toksycznego wpływu na rozwój przy co najmniej 21–krotności ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC postaci niezwiązanej) przy podawaniu maksymalnej zalecanej u ludzi dawki (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącej 10 mg. U królików obserwowano utratę ciąż w późniejszym ich okresie i resorpcje w przypadku dawek toksycznych dla matek stanowiących ≥6–krotność ekspozycji u ludzi na MRHD. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów przy dawkach toksycznych dla matek obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała młodych, prowadzące do nieznacznego opóźnienia wyrzynania się siekaczy i nieznacznego opóźnienia otwarcia pochwy przy około ≥21 razy większej ekspozycji niż ekspozycja u ludzi na MRHD.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano zwiększoną częstość martwych urodzeń i zmniejszenie przeżywalności młodych oraz opóźnienie w oddzielaniu się napletka od żołędzi w przypadku ekspozycji stanowiącej 49–krotność podczas podawania MRHD u ludzi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko Verquvo 5 mg) Żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko Verquvo 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w pudełkach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach po 10 × 1 lub 100 × 1 tabletka powlekana. Blistry z folii PP/Aluminium w pudełkach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach po 10 × 1 lub 100 × 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki HDPE z zakrętką z PP zawierające 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Verquvo 5 mg tabletki powlekane Verquvo 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 58,14 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Verquvo 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55,59 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Verquvo 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111,15 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, biała tabletka powlekana o średnicy 7 mm, z nadrukiem „2,5” po jednej stronie i „VC” po drugiej. Verquvo 5 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, brązowoczerwona tabletka powlekana o średnicy 7 mm, z nadrukiem „5” po jednej stronie i „VC” po drugiej. Verquvo 10 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, żółtopomarańczowa tabletka powlekana o średnicy 9 mm, z nadrukiem „10” po jednej stronie i „VC” po drugiej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Verquvo jest wskazany do stosowania w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową, których stan jest ustabilizowany po niedawnym incydencie dekompensacji wymagającym leczenia dożylnego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Werycyguat jest podawany w skojarzeniu z innymi terapiami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca. Przed rozpoczęciem stosowania werycyguatu należy dołożyć wszelkich starań, aby zoptymalizować wypełnienie łożyska naczyniowego i leczenie moczopędne w celu stabilizacji pacjentów po incydencie dekompensacji, w szczególności u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem NT-proBNP (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg werycyguatu raz na dobę. Dawkę tę należy podwajać w przybliżeniu co 2 tygodnie do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej 10 mg raz na dobę, zgodnie z tolerancją pacjenta. W przypadku wystąpienia u pacjenta problemów z tolerancją (objawowe niedociśnienie tętnicze lub skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 90 mmHg) zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania werycyguatu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi <100 mmHg (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym tego samego dnia. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek werycyguatu tego samego dnia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z oszacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 (bez dializy). Leczenia werycyguatem nie zaleca się u pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Leczenia werycyguatem nie zaleca się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności werycyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. W badaniach nieklinicznych obserwowano działania niepożądane dotyczące rosnącej kości (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt leczniczy Verquvo należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Kruszenie tabletek W przypadku pacjentów niezdolnych do połykania całych tabletek, produkt leczniczy Verquvo można pokruszyć i wymieszać z wodą bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Jednoczesne stosowanie innych stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC), takich jak riocyguat (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawowe niedociśnienie tętnicze Werycyguat może powodować objawowe niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi <100 mmHg lub objawowym niedociśnieniem tętniczym w momencie rozpoczynania leczenia. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego u pacjentów z hipowolemią, ciężkim zwężaniem drogi odpływu lewej komory, niedociśnieniem tętniczym w spoczynku, dysfunkcją autonomiczną, niedociśnieniem tętniczym w wywiadzie lub jednocześnie leczonych produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi lub azotanami organicznymi (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia u pacjenta problemów z tolerancją (objawowe niedociśnienie tętnicze lub skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 90 mmHg) zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania werycyguatu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano jednoczesnego stosowania werycyguatu i inhibitorów PDE5, takich jak syldenafil, u pacjentów z niewydolnością serca i dlatego nie jest ono zalecane z powodu możliwego zwiększenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się leczenia werycyguatem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się leczenia werycyguatem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie werycyguatu z substancjami aktywnymi hemodynamicznie prowadziło co najwyżej do działania addytywnego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ponadto werycyguat zmniejszał skurczowe ciśnienie tętnicze krwi o około 1 do 2 mmHg w przypadku jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi stosowanymi u pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 4.8). Inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC) Produkt leczniczy Verquvo jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), takie jak riocyguat (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE5 Dodanie pojedynczych dawek syldenafilu (25, 50 lub 100 mg) do dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg) raz na dobę u zdrowych ochotników wiązało się z dodatkowym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej o mniej niż lub równo 5,4 mmHg (skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi, średnie ciśnienie tętnicze [ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

mean arterial pressure, MAP]) w porównaniu z podawaniem samego werycyguatu. Nie obserwowano żadnego trendu zależności od dawki w przypadku różnych dawek syldenafilu. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Nie badano jednoczesnego stosowania werycyguatu i inhibitorów PDE5, takich jak syldenafil, u pacjentów z niewydolnością serca i dlatego nie jest ono zalecane z powodu możliwego zwiększenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy Podanie pojedynczej dawki werycyguatu (15 mg) zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu kwasu acetylosalicylowego (500 mg) na czas krwawienia lub agregację płytek krwi. Czas krwawienia lub agregacja płytek krwi nie ulegały zmianie w trakcie leczenia samym werycyguatem (15 mg). Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) werycyguatu.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Warfaryna Podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg) raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg) na czas protrombinowy i aktywność czynnika II, VII i X. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu Dodanie dawek wielokrotnych werycyguatu (2,5 mg) do dawek wielokrotnych sakubitrylu/walsartanu (97/103 mg) u zdrowych ochotników nie prowadziło do dodatkowego działania na ciśnienie tętnicze krwi w pozycji siedzącej w porównaniu z podawaniem jedynie sakubitrylu/walsartanu. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Azotany organiczne Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu zwiększonych do 10 mg raz na dobę nie zmieniało znacząco wpływu na wartości ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej krótko- i długo działających azotanów organicznych (nitrogliceryny w aerozolu i monoazotanu izosorbidu [ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

isosorbide mononitrate, ISMN]) u pacjentów z chorobą wieńcową. U pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne stosowanie krótko działających azotanów było dobrze tolerowane. Doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem werycyguatu i długo działających azotanów u pacjentów z niewydolnością serca jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Farmakokinetyczne interakcje Werycyguat jest eliminowany z organizmu człowieka różnymi drogami. Główną drogą jest glukuronidacja za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1, i werycyguat nie wpływa na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Inhibitory UGT1A9/1A1 Werycyguat jest metabolizowany przez UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitory tych UGT mogą wywoływać zwiększoną ekspozycję na werycyguat. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na werycyguat, podczas jednoczesnego stosowania werycyguatu z kwasem mefenamowym (słaby do umiarkowanego inhibitor UGT1A9).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Silne hamowanie UGT1A9 lub skojarzonych UGT1A9/1A1 nie było dotychczas badane w klinicznych badaniach interakcji leku z lekiem ze względu na brak dostępnych inhibitorów, dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych są aktualnie nieznane. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających pH w żołądku Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających pH w żołądku, takich jak inhibitory pompy protonowej (omeprazol), antagoniści receptora H2 lub zobojętniających kwas solny w żołądku (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) nie miało wpływu na ekspozycję na werycyguat, gdy werycyguat był przyjmowany zgodnie z zaleceniami z posiłkiem przez pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 4.2). Brak istotnych interakcji Jednoczesne podawanie produktów leczniczych mających wpływ na jedną lub więcej dróg eliminacji werycyguatu nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę werycyguatu.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na werycyguat w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z ketokonazolem (wieloszlakowy inhibitor CYP i transporterów) lub ryfampicyną (wieloszlakowy induktor UGT, CYP i transporterów). Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A) lub digoksynę (substrat P–gp) w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania werycyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję wynikający z toksyczności matczynej (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, nie należy stosować werycyguatu w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności werycyguatu w mleku ludzkim, wpływu na dzieci karmione piersią i wpływu na wydzielanie mleka. Werycyguat jest obecny w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub czy przerwać podawanie werycyguatu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu werycyguatu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu przeprowadzonym na samcach i samicach szczurów nie wykazano niekorzystnego wpływu werycyguatu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Werycyguat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia werycyguatem było niedociśnienie tętnicze (16,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania werycyguatu oceniano w badaniu fazy III (VICTORIA), w którym wzięło udział łącznie 2 519 pacjentów leczonych werycyguatem (w dawce maksymalnie 10 mg raz na dobę) (patrz punkt 5.1). Średni czas trwania ekspozycji na werycyguat wynosił 1 rok, natomiast maksymalny czas trwania ekspozycji 2,6 roku. Zgłaszane działania niepożądane werycyguatu obserwowane w badaniach klinicznych zostały przedstawione w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności Niestrawność WymiotyChoroba refluksowa przełyku

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niedociśnienie tętnicze W trakcie badania VICTORIA średnia wartość zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego krwi była w przybliżeniu od 1 do 2 mmHg większa u pacjentów, którzy otrzymywali werycyguat, w porównaniu z placebo. W badaniu VICTORIA niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 16,4% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 14,9% pacjentów leczonych placebo. Obejmuje to również ortostatyczne niedociśnienie tętnicze, które zgłaszano u 1,3% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 1,0% pacjentów leczonych placebo. Objawowe niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 9,1% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 7,9% pacjentów leczonych placebo i uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 1,5% pacjentów leczonych placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie werycyguatu może prowadzić do niedociśnienia. W razie konieczności należy wdrożyć leczenie objawowe. Produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasercowe, inne leki rozszerzające naczynia stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01DX22 Mechanizm działania Werycyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC). Niewydolność serca wiąże się z zaburzeniami syntezy tlenku azotu (NO) i zmniejszoną aktywnością jego receptora, tj. sGC. Niedobór cyklicznego guanozyno-monofosforanu pochodzącego od sGC (cGMP) przyczynia się do zaburzeń czynności serca i naczyń. Werycyguat wyrównuje względne braki w szlaku sygnałowym NO–sGC–cGMP w wyniku bezpośredniej stymulacji sGC, niezależnie od i synergistycznie z NO, w celu zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego cGMP, co może prowadzić do poprawy zarówno czynności serca jak i naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne werycyguatu jest zgodne ze sposobem działania stymulatora sGC, powodującego rozluźnienie mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń krwionośnych.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 12–tygodniowym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną placebo, mającym na celu ustalenie wielkości dawki (SOCRATES-REDUCED) u pacjentów z niewydolnością serca werycyguat wykazywał zależne od dawki zmniejszenie stężenia NT-proBNP, będącego biomarkerem niewydolności serca, w porównaniu z placebo w przypadku dołączenia go do standardowego leczenia. W badaniu VICTORIA szacowane zmniejszenie stężenia NT-proBNP względem punktu początkowego w tygodniu 32 było większe u pacjentów otrzymujących werycyguat w porównaniu z placebo (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Elektrofizjologia serca W dedykowanym badaniu odstępu QT u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, podawanie 10 mg werycyguatu w stanie stacjonarnym nie prowadziło do wydłużenia odstępu QT w stopniu istotnym klinicznie, tj. maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF nie przekraczało 6 ms (górna granica 90% CI <10 ms).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, metodą podwójnie ślepej próby i sterowanym zdarzeniami badaniu (VICTORIA) porównującym werycyguat z placebo u 5 050 dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV) i frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej 45% po zdarzeniu nasilenia niewydolności serca (HF). Zdarzenie związane z nasileniem przewlekłej HF zdefiniowano jako hospitalizacja z powodu niewydolności serca w okresie 6 miesięcy przed randomizacją lub ambulatoryjne podawanie diuretyków dożylnych z powodu niewydolności serca w okresie 3 miesięcy przed randomizacją. Pacjenci byli leczeni do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej werycyguatu wynoszącej 10 mg raz na dobę lub pasującego placebo w połączeniu z innymi terapiami HF.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie rozpoczynano od dawki 2,5 mg werycyguatu raz na dobę i zwiększano ją w około 2–tygodniowych odstępach do 5 mg raz na dobę, a następnie do 10 mg raz na dobę, zgodnie z tolerancją pacjenta. Po upływie około 1 roku 89% pacjentów leczonych werycyguatem i 91% pacjentów leczonych placebo otrzymywało dawkę docelową 10 mg oprócz innych terapii HF. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu HF. Mediana czasu obserwacji w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 11 miesięcy. Średni czas leczenia pacjentów przyjmujących werycyguat wynosił 1 rok, a maksymalny 2,6 roku. Średni wiek populacji badanej wynosił 67 lat, a łącznie 1 596 (63%) pacjentów leczonych werycyguatem było w wieku 65 lat i powyżej, a 783 (31%) pacjentów leczonych werycyguatem było w wieku 75 lat i powyżej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie randomizacji 58,9% pacjentów było w klasie II wg NYHA, 39,7% w klasie III wg NYHA, a 1,3% w klasie IV wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 28,9%, u około połowy wszystkich pacjentów LVEF wynosiła <30%, a u 14,3% pacjentów LVEF wynosiła od 40% do 45%. Najczęściej zgłaszane w wywiadzie choroby inne niż HF obejmowały niedociśnienie tętnicze (79%), chorobę wieńcową (58%), hiperlipidemię (57%), cukrzycę (47%), migotanie przedsionków (45%) i zawał mięśnia sercowego (42%). W momencie randomizacji średnia wartość eGFR wynosiła 62 ml/min/1,73 m 2 (88% pacjentów >30 ml/min/1,73 m 2 ; 10% pacjentów ≤30 ml/min/1,73 m 2 ). W badaniu VICTORIA 67% pacjentów włączono w ciągu 3 miesięcy od hospitalizacji z powodu HF, 17% włączono w ciągu 3 do 6 miesięcy od hospitalizacji z powodu HF, a 16% włączono w ciągu 3 miesięcy od leczenia ambulatoryjnego diuretykami dożylnymi. W momencie randomizacji mediana stężenia NT-proBNP wynosiła 2 816 pg/ml.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym u ponad 99% pacjentów stosowano inne terapie HF, do których należały: leki beta-adrenolityczne (93%), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. angiotensin- converting enzyme, ACE) lub antagoniści receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73%), antagonistę receptora aldosteronowego (ang. mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) (70%), skojarzenie antagonisty receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ang. angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15%), iwabradynę (6%), wszczepialne kardiowertery-defibrylatory (28%) i dwukomorowe stymulatory serca (15%). 91% pacjentów leczono dwoma lub większą liczbą produktów leczniczych stosowanych w HF (leki beta-adrenolityczne, dowolny inhibitor układu renina-angiotensyna [ang. renin-angiotensin system, RAS] lub MRA), a 60% pacjentów leczono wszystkimi trzema rodzajami produktów leczniczych.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3% pacjentów przyjmowało inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2). Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia wykazała nadrzędność werycyguatu względem placebo w zakresie zmniejszania ryzyka zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF. W czasie trwania badania roczny wskaźnik bezwzględnego zmniejszenia ryzyka (ang. absolute risk reduction, ARR) wynosił 4,2% w przypadku przyjmowania werycyguatu w porównaniu z placebo. Z tego powodu 24 pacjentów musiałoby być leczonych średnio przez 1 rok, aby zapobiec wystąpieniu jednego zdarzenia stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy. Skuteczność leczenia przejawiała się w zmniejszeniu ryzyka zgonu z przyczyn CV, hospitalizacji z powodu HF, zgonu z dowolnej przyczyny lub łącznej liczby hospitalizacji z powodu HF (patrz tabela 2 i rycina 1). Tabela 2: Skuteczność leczenia w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Werycyguat N=2 526	Placebo N=2 524	Porównanie leczenia
n (%)[Roczny %1]	n (%)[Roczny %1]	Współczynnik ryzyka (95% CI)2[Roczny wskaźnik ARR %]4
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Punkt złożony obejmujący	897 (35,5)	972 (38,5)	0,90 (0,82; 0,98)
zgon z przyczyn CV	[33,6]	[37,8]	p = 0,0193
lub hospitalizację			[4,2]
z powodu HF5
Zgon z przyczyn CV	206 (8,2)	225 (8,9)
Hospitalizacja z powodu	691 (27,4)	747 (29,6)
HF
Drugorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn CV	414 (16,4)	441 (17,5)	0,93 (0,81; 1,06)
	[12,9]	[13,9]
Hospitalizacja z powodu HF	691 (27,4)	747 (29,6)	0,90 (0,81; 1,00)
	[25,9]	[29,1]
Punkt złożony obejmujący zgon z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu HF5	957 (37,9)[35,9]	1 032 (40,9)[40,1]	0,90 (0,83; 0,98)
Łączna liczba hospitalizacji z powodu HF (pierwszai powtórne)	1 223[38,3]	1 336[42,4]	0,91 (0,84; 0,99)6

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Łączna liczba pacjentów, u których wystąpiło jedno zdarzenie na 100 pacjento–lat w grupie ryzyka. 2 Współczynnik ryzyka (nadrzędność werycyguatu względem placebo) i przedział ufności według modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. 3. Z testu log-rank. Wartość p odnosi się jedynie do współczynnika ryzyka (ang. hazard ratio, HR), nie odnosi się do rocznego wskaźnika ARR. 4. Roczny wskaźnik bezwzględnego zmniejszenia ryzyka, wyliczony jako różnica (placebo– werycyguat) w % rocznie. 5. W przypadku pacjentów, u których wystąpiło kilka zdarzeń, liczono tylko pierwsze zdarzenie złożonego punktu końcowego. 6. Współczynnik ryzyka (nadrzędność werycyguatu względem placebo) i przedział ufności według modelu Andersena-Gilla. N=liczba pacjentów w populacji zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT); n=liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego: czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF Werycyguat – Placebo HR (95% CI) 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,019

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość skumulowana Miesiące od randomizacji Liczba pacjentów w grupie ryzyka

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Werycyguat 2526	2099	1621	1154	826	577	348	125	1	0
Placebo 2524	2053	1555	1097	772	559	324	110	0	0

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano charakterystykę demograficzną, charakterystykę choroby w punkcie początkowym oraz jednocześnie stosowane produkty lecznicze w punkcie początkowym pod kątem ich wpływu na wyniki. Wyniki pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego były ogólnie spójne w podgrupach. Wybrane wyniki analiz zdefiniowanych wcześniej podgrup przedstawiono na rycinie 2. Rycina 2: Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF) – wybrane podgrupy zdefiniowanych wcześniej analiz

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z bardzo wysokim NT-proBNP mogą nie być w pełni ustabilizowani i mogą wymagać dalszej optymalizacji wypełnienia łożyska naczyniowego i leczenia moczopędnego (patrz punkty 4.1 i 4.2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verquvo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niewydolności lewokomorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wprowadzenie ogólne Werycyguat charakteryzuje się niezależną od czasu farmakokinetyką z niewielką do umiarkowanej zmiennością w przypadku podawania go z posiłkiem. U zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do dawki, a u pacjentów z niewydolnością serca nieco mniej proporcjonalne do dawki. Werycyguat kumuluje się w osoczu w 155–171% i osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po około 6 dniach. Średnie populacyjne wartości parametrów farmakokinetycznych werycyguatu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością serca przedstawiono w tabeli 3. Szacuje się, że ekspozycja w stanie stacjonarnym jest ok. 20% większa u pacjentów z niewydolnością serca w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Tabela 3: Średnia geometryczna (CV%) parametrów farmakokinetycznych w osoczu na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym dla 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg werycyguatu u pacjentów z niewydolnością serca (N=2 321)

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne	2,5 mg	5 mg	10 mg
Cmax (µg/l)	120 (29,0)	201 (29,0)	350 (29,0)
AUC (µg•h/l)	2 300 (33,9)	3 850 (33,9)	6 680 (33,9)

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Biodostępność bezwzględna werycyguatu jest duża (93%) w przypadku przyjmowania z posiłkiem. Biodostępność (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) werycyguatu podawanego doustnie w postaci pokruszonej tabletki w wodzie są porównywalne do biodostępności i maksymalnego stężenia w osoczu w przypadku podania tabletki w całości (patrz punkt 4.2). Wpływ posiłku Podawanie werycyguatu z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu prowadzi do zwiększenia T max z około 1 godziny (na czczo) do około 4 godzin (po posiłku), zmniejszenia zmienności farmakokinetycznej oraz zwiększenia ekspozycji na werycyguat o 19% (AUC) i 9% (C max ) w przypadku tabletek 5 mg oraz 44% (AUC) i 41% (C max ) w przypadku tabletek 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo. Podobne wyniki osiągano, gdy werycyguat był podawany z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu i o dużej zawartości węglowodanów.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu produkt leczniczy Verquvo należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji werycyguatu w stanie stacjonarnym u zdrowych osób wynosi około 44 l. Wiązanie werycyguatu z białkami osocza wynosi około 98%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina osoczowa. W przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby wiązanie z białkami osocza nie ulega zmianie. Metabolizm Glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym werycyguatu, za pośrednictwem, którego powstaje N–glukuronid, który jest farmakologicznie nieaktywny i jest głównym metabolitem tego produktu leczniczego w osoczu oraz odpowiada za 72% całkowitego AUC związanego z produktem leczniczym, a macierzysty werycyguat odpowiada za 28% całkowitego AUC związanego z produktem leczniczym. N-glukuronidacja jest katalizowana głównie przez UGT1A9 oraz UGT1A1. Metabolizm z udziałem CYP jest mniej znaczącym szlakiem klirensu z organizmu (<5%).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Potencjalny wpływ polimorfizmu genetycznego związanego z UGT nie został zbadany ze względu na małą do umiarkowanej zmienność osobniczą metabolizmu werycyguatu (patrz tabela 3). Dostosowywanie dawki werycyguatu łagodzi wpływ na obraz kliniczny potencjalnych zmian w ekspozycji (patrz punkt 4.2). Eliminacja Werycyguat charakteryzuje się małym klirensem (1,6 l/h u zdrowych uczestników). Okres półtrwania wynosi około 20 godzin u zdrowych osób i 30 godzin u pacjentów z niewydolnością serca. Po podaniu doustnym [ 14 C]-werycyguatu zdrowym osobom około 53% dawki było wydalane z moczem (głównie jako N-glukuronid), a 45% dawki było wydalane z kałem (głównie jako werycyguat, prawdopodobnie z powodu wydalania N-glukuronidu do żółci, a następnie hydrolizy z powrotem do werycyguatu przez mikroflorę jelitową).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością serca z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, niewymagającymi dializy, średnia ekspozycja (AUC) na werycyguat zwiększyła się odpowiednio o 5%, 13% i 20% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Tych różnic w zakresie ekspozycji nie uznaje się za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki werycyguatu u pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). W dedykowanym badaniu farmakologii klinicznej, u zdrowych uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, średnia ekspozycja na werycyguat (niezwiązane AUC znormalizowane względem masy ciała) po podaniu pojedynczej dawki, była 8%, 73% i 143% większa niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna rozbieżność wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na werycyguat pomiędzy dedykowanym badaniem farmakologii klinicznej a analizą u pacjentów z niewydolnością serca może być spowodowana różnicami w metodyce i wielkości badania. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano znaczącego zwiększenia ekspozycji (AUC postaci niezwiązanej) u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w klasyfikacji Childa i Pugha), przy czym średnia ekspozycja na werycyguat była o 21% wyższa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w klasyfikacji Childa i Pugha) średnia ekspozycja na werycyguat była o 47% wyższa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki werycyguatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa i Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku, masy ciała, płci, grupy etnicznej, rasy i stężenia NT-proBNP w punkcie początkowym Na podstawie zintegrowanej analizy farmakokinetyki populacyjnej werycyguatu u pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono, że wiek (23–98 lat), masa ciała, płeć, grupa etniczna, rasa i stężenie NT-proBNP w punkcie początkowym nie wywierają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę werycyguatu (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono dotychczas badań werycyguatu u dzieci i młodzieży. Ocena in vitro interakcji z produktami leczniczymi Werycyguat jest substratem UGT1A9 oraz UGT1A1 (patrz punkt 4.5). W badaniach in vitro wykazano, że werycyguat i jego N–glukuronid nie są ani inhibitorami głównych izoform CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) ani izoform UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), ani induktorami CYP1A2, 2B6 i 3A4, w klinicznie istotnych stężeniach. Werycyguat jest substratem P–glikoproteiny (P–gp) i transporterów białka oporności raka piersi (ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

breast cancer resistance protein, BCRP) oraz nie jest substratem transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT1) ani polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3). Werycyguat i jego metabolit N–glukuronid nie są inhibitorami transporterów produktów leczniczych, w tym P–gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K, w klinicznie istotnych stężeniach. Ogółem, dane te wskazują na to, że podawanie werycyguatu prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym profil toksykologiczny charakteryzował się działaniami wtórnymi do nasilonych parametrów farmakodynamicznych. Wtórnie do rozluźnienia mięśni gładkich obserwowano wpływ na hemodynamikę oraz żołądek i jelita we wszystkich badanych gatunkach. U młodych szybko rosnących szczurów obserwowano odwracalne działanie na kościec w postaci hipertrofii płytki nasadowej i hiperostozy oraz przebudowy części przynasadowej kości i trzonu kości. Działań tych nie obserwowano po przewlekłym podawaniu werycyguatu dorosłym szczurom i prawie w pełni dojrzałym psom.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie na ciężarnych samicach szczurów wykazało, że werycyguat przenikał do płodu przez barierę łożyskową. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, którym werycyguat podawano doustnie podczas organogenezy, nie wykazano toksycznego wpływu na rozwój przy co najmniej 21–krotności ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC postaci niezwiązanej) przy podawaniu maksymalnej zalecanej u ludzi dawki (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącej 10 mg. U królików obserwowano utratę ciąż w późniejszym ich okresie i resorpcje w przypadku dawek toksycznych dla matek stanowiących ≥6–krotność ekspozycji u ludzi na MRHD. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów przy dawkach toksycznych dla matek obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała młodych, prowadzące do nieznacznego opóźnienia wyrzynania się siekaczy i nieznacznego opóźnienia otwarcia pochwy przy około ≥21 razy większej ekspozycji niż ekspozycja u ludzi na MRHD.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano zwiększoną częstość martwych urodzeń i zmniejszenie przeżywalności młodych oraz opóźnienie w oddzielaniu się napletka od żołędzi w przypadku ekspozycji stanowiącej 49–krotność podczas podawania MRHD u ludzi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko Verquvo 5 mg) Żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko Verquvo 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w pudełkach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach po 10 × 1 lub 100 × 1 tabletka powlekana. Blistry z folii PP/Aluminium w pudełkach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach po 10 × 1 lub 100 × 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki HDPE z zakrętką z PP zawierające 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Verquvo 5 mg tabletki powlekane Verquvo 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 58,14 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Verquvo 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55,59 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Verquvo 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg werycyguatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111,15 mg laktozy (w postaci jednowodnej), patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Verquvo 2,5 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, biała tabletka powlekana o średnicy 7 mm, z nadrukiem „2,5” po jednej stronie i „VC” po drugiej. Verquvo 5 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, brązowoczerwona tabletka powlekana o średnicy 7 mm, z nadrukiem „5” po jednej stronie i „VC” po drugiej. Verquvo 10 mg tabletki powlekane Okrągła, obustronnie wypukła, żółtopomarańczowa tabletka powlekana o średnicy 9 mm, z nadrukiem „10” po jednej stronie i „VC” po drugiej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Verquvo jest wskazany do stosowania w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową, których stan jest ustabilizowany po niedawnym incydencie dekompensacji wymagającym leczenia dożylnego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Werycyguat jest podawany w skojarzeniu z innymi terapiami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca. Przed rozpoczęciem stosowania werycyguatu należy dołożyć wszelkich starań, aby zoptymalizować wypełnienie łożyska naczyniowego i leczenie moczopędne w celu stabilizacji pacjentów po incydencie dekompensacji, w szczególności u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem NT-proBNP (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg werycyguatu raz na dobę. Dawkę tę należy podwajać w przybliżeniu co 2 tygodnie do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej 10 mg raz na dobę, zgodnie z tolerancją pacjenta. W przypadku wystąpienia u pacjenta problemów z tolerancją (objawowe niedociśnienie tętnicze lub skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 90 mmHg) zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania werycyguatu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi <100 mmHg (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym tego samego dnia. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek werycyguatu tego samego dnia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z oszacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 (bez dializy). Leczenia werycyguatem nie zaleca się u pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Leczenia werycyguatem nie zaleca się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności werycyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. W badaniach nieklinicznych obserwowano działania niepożądane dotyczące rosnącej kości (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt leczniczy Verquvo należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Kruszenie tabletek W przypadku pacjentów niezdolnych do połykania całych tabletek, produkt leczniczy Verquvo można pokruszyć i wymieszać z wodą bezpośrednio przed podaniem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Jednoczesne stosowanie innych stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC), takich jak riocyguat (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawowe niedociśnienie tętnicze Werycyguat może powodować objawowe niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi <100 mmHg lub objawowym niedociśnieniem tętniczym w momencie rozpoczynania leczenia. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego u pacjentów z hipowolemią, ciężkim zwężaniem drogi odpływu lewej komory, niedociśnieniem tętniczym w spoczynku, dysfunkcją autonomiczną, niedociśnieniem tętniczym w wywiadzie lub jednocześnie leczonych produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi lub azotanami organicznymi (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia u pacjenta problemów z tolerancją (objawowe niedociśnienie tętnicze lub skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 90 mmHg) zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania werycyguatu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano jednoczesnego stosowania werycyguatu i inhibitorów PDE5, takich jak syldenafil, u pacjentów z niewydolnością serca i dlatego nie jest ono zalecane z powodu możliwego zwiększenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się leczenia werycyguatem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się leczenia werycyguatem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie werycyguatu z substancjami aktywnymi hemodynamicznie prowadziło co najwyżej do działania addytywnego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ponadto werycyguat zmniejszał skurczowe ciśnienie tętnicze krwi o około 1 do 2 mmHg w przypadku jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi stosowanymi u pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 4.8). Inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC) Produkt leczniczy Verquvo jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), takie jak riocyguat (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE5 Dodanie pojedynczych dawek syldenafilu (25, 50 lub 100 mg) do dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg) raz na dobę u zdrowych ochotników wiązało się z dodatkowym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej o mniej niż lub równo 5,4 mmHg (skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi, średnie ciśnienie tętnicze [ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

mean arterial pressure, MAP]) w porównaniu z podawaniem samego werycyguatu. Nie obserwowano żadnego trendu zależności od dawki w przypadku różnych dawek syldenafilu. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Nie badano jednoczesnego stosowania werycyguatu i inhibitorów PDE5, takich jak syldenafil, u pacjentów z niewydolnością serca i dlatego nie jest ono zalecane z powodu możliwego zwiększenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy Podanie pojedynczej dawki werycyguatu (15 mg) zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu kwasu acetylosalicylowego (500 mg) na czas krwawienia lub agregację płytek krwi. Czas krwawienia lub agregacja płytek krwi nie ulegały zmianie w trakcie leczenia samym werycyguatem (15 mg). Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) werycyguatu.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Warfaryna Podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg) raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg) na czas protrombinowy i aktywność czynnika II, VII i X. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu Dodanie dawek wielokrotnych werycyguatu (2,5 mg) do dawek wielokrotnych sakubitrylu/walsartanu (97/103 mg) u zdrowych ochotników nie prowadziło do dodatkowego działania na ciśnienie tętnicze krwi w pozycji siedzącej w porównaniu z podawaniem jedynie sakubitrylu/walsartanu. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i C max ) na żaden z tych produktów leczniczych. Azotany organiczne Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu zwiększonych do 10 mg raz na dobę nie zmieniało znacząco wpływu na wartości ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej krótko- i długo działających azotanów organicznych (nitrogliceryny w aerozolu i monoazotanu izosorbidu [ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

isosorbide mononitrate, ISMN]) u pacjentów z chorobą wieńcową. U pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne stosowanie krótko działających azotanów było dobrze tolerowane. Doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem werycyguatu i długo działających azotanów u pacjentów z niewydolnością serca jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Farmakokinetyczne interakcje Werycyguat jest eliminowany z organizmu człowieka różnymi drogami. Główną drogą jest glukuronidacja za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1, i werycyguat nie wpływa na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Inhibitory UGT1A9/1A1 Werycyguat jest metabolizowany przez UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitory tych UGT mogą wywoływać zwiększoną ekspozycję na werycyguat. Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na werycyguat, podczas jednoczesnego stosowania werycyguatu z kwasem mefenamowym (słaby do umiarkowanego inhibitor UGT1A9).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Silne hamowanie UGT1A9 lub skojarzonych UGT1A9/1A1 nie było dotychczas badane w klinicznych badaniach interakcji leku z lekiem ze względu na brak dostępnych inhibitorów, dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych są aktualnie nieznane. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających pH w żołądku Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających pH w żołądku, takich jak inhibitory pompy protonowej (omeprazol), antagoniści receptora H2 lub zobojętniających kwas solny w żołądku (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) nie miało wpływu na ekspozycję na werycyguat, gdy werycyguat był przyjmowany zgodnie z zaleceniami z posiłkiem przez pacjentów z niewydolnością serca (patrz punkt 4.2). Brak istotnych interakcji Jednoczesne podawanie produktów leczniczych mających wpływ na jedną lub więcej dróg eliminacji werycyguatu nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę werycyguatu.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na werycyguat w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z ketokonazolem (wieloszlakowy inhibitor CYP i transporterów) lub ryfampicyną (wieloszlakowy induktor UGT, CYP i transporterów). Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A) lub digoksynę (substrat P–gp) w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania werycyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję wynikający z toksyczności matczynej (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, nie należy stosować werycyguatu w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności werycyguatu w mleku ludzkim, wpływu na dzieci karmione piersią i wpływu na wydzielanie mleka. Werycyguat jest obecny w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub czy przerwać podawanie werycyguatu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu werycyguatu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu przeprowadzonym na samcach i samicach szczurów nie wykazano niekorzystnego wpływu werycyguatu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Werycyguat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia werycyguatem było niedociśnienie tętnicze (16,4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania werycyguatu oceniano w badaniu fazy III (VICTORIA), w którym wzięło udział łącznie 2 519 pacjentów leczonych werycyguatem (w dawce maksymalnie 10 mg raz na dobę) (patrz punkt 5.1). Średni czas trwania ekspozycji na werycyguat wynosił 1 rok, natomiast maksymalny czas trwania ekspozycji 2,6 roku. Zgłaszane działania niepożądane werycyguatu obserwowane w badaniach klinicznych zostały przedstawione w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności Niestrawność WymiotyChoroba refluksowa przełyku

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niedociśnienie tętnicze W trakcie badania VICTORIA średnia wartość zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego krwi była w przybliżeniu od 1 do 2 mmHg większa u pacjentów, którzy otrzymywali werycyguat, w porównaniu z placebo. W badaniu VICTORIA niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 16,4% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 14,9% pacjentów leczonych placebo. Obejmuje to również ortostatyczne niedociśnienie tętnicze, które zgłaszano u 1,3% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 1,0% pacjentów leczonych placebo. Objawowe niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 9,1% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 7,9% pacjentów leczonych placebo i uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych werycyguatem w porównaniu z 1,5% pacjentów leczonych placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie werycyguatu może prowadzić do niedociśnienia. W razie konieczności należy wdrożyć leczenie objawowe. Produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasercowe, inne leki rozszerzające naczynia stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01DX22 Mechanizm działania Werycyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (ang. soluble guanylate cyclase, sGC). Niewydolność serca wiąże się z zaburzeniami syntezy tlenku azotu (NO) i zmniejszoną aktywnością jego receptora, tj. sGC. Niedobór cyklicznego guanozyno-monofosforanu pochodzącego od sGC (cGMP) przyczynia się do zaburzeń czynności serca i naczyń. Werycyguat wyrównuje względne braki w szlaku sygnałowym NO–sGC–cGMP w wyniku bezpośredniej stymulacji sGC, niezależnie od i synergistycznie z NO, w celu zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego cGMP, co może prowadzić do poprawy zarówno czynności serca jak i naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne werycyguatu jest zgodne ze sposobem działania stymulatora sGC, powodującego rozluźnienie mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń krwionośnych.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 12–tygodniowym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną placebo, mającym na celu ustalenie wielkości dawki (SOCRATES-REDUCED) u pacjentów z niewydolnością serca werycyguat wykazywał zależne od dawki zmniejszenie stężenia NT-proBNP, będącego biomarkerem niewydolności serca, w porównaniu z placebo w przypadku dołączenia go do standardowego leczenia. W badaniu VICTORIA szacowane zmniejszenie stężenia NT-proBNP względem punktu początkowego w tygodniu 32 było większe u pacjentów otrzymujących werycyguat w porównaniu z placebo (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Elektrofizjologia serca W dedykowanym badaniu odstępu QT u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, podawanie 10 mg werycyguatu w stanie stacjonarnym nie prowadziło do wydłużenia odstępu QT w stopniu istotnym klinicznie, tj. maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF nie przekraczało 6 ms (górna granica 90% CI <10 ms).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, metodą podwójnie ślepej próby i sterowanym zdarzeniami badaniu (VICTORIA) porównującym werycyguat z placebo u 5 050 dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV) i frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej 45% po zdarzeniu nasilenia niewydolności serca (HF). Zdarzenie związane z nasileniem przewlekłej HF zdefiniowano jako hospitalizacja z powodu niewydolności serca w okresie 6 miesięcy przed randomizacją lub ambulatoryjne podawanie diuretyków dożylnych z powodu niewydolności serca w okresie 3 miesięcy przed randomizacją. Pacjenci byli leczeni do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej werycyguatu wynoszącej 10 mg raz na dobę lub pasującego placebo w połączeniu z innymi terapiami HF.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie rozpoczynano od dawki 2,5 mg werycyguatu raz na dobę i zwiększano ją w około 2–tygodniowych odstępach do 5 mg raz na dobę, a następnie do 10 mg raz na dobę, zgodnie z tolerancją pacjenta. Po upływie około 1 roku 89% pacjentów leczonych werycyguatem i 91% pacjentów leczonych placebo otrzymywało dawkę docelową 10 mg oprócz innych terapii HF. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu HF. Mediana czasu obserwacji w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 11 miesięcy. Średni czas leczenia pacjentów przyjmujących werycyguat wynosił 1 rok, a maksymalny 2,6 roku. Średni wiek populacji badanej wynosił 67 lat, a łącznie 1 596 (63%) pacjentów leczonych werycyguatem było w wieku 65 lat i powyżej, a 783 (31%) pacjentów leczonych werycyguatem było w wieku 75 lat i powyżej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie randomizacji 58,9% pacjentów było w klasie II wg NYHA, 39,7% w klasie III wg NYHA, a 1,3% w klasie IV wg NYHA. Średnia LVEF wynosiła 28,9%, u około połowy wszystkich pacjentów LVEF wynosiła <30%, a u 14,3% pacjentów LVEF wynosiła od 40% do 45%. Najczęściej zgłaszane w wywiadzie choroby inne niż HF obejmowały niedociśnienie tętnicze (79%), chorobę wieńcową (58%), hiperlipidemię (57%), cukrzycę (47%), migotanie przedsionków (45%) i zawał mięśnia sercowego (42%). W momencie randomizacji średnia wartość eGFR wynosiła 62 ml/min/1,73 m 2 (88% pacjentów >30 ml/min/1,73 m 2 ; 10% pacjentów ≤30 ml/min/1,73 m 2 ). W badaniu VICTORIA 67% pacjentów włączono w ciągu 3 miesięcy od hospitalizacji z powodu HF, 17% włączono w ciągu 3 do 6 miesięcy od hospitalizacji z powodu HF, a 16% włączono w ciągu 3 miesięcy od leczenia ambulatoryjnego diuretykami dożylnymi. W momencie randomizacji mediana stężenia NT-proBNP wynosiła 2 816 pg/ml.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym u ponad 99% pacjentów stosowano inne terapie HF, do których należały: leki beta-adrenolityczne (93%), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. angiotensin- converting enzyme, ACE) lub antagoniści receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73%), antagonistę receptora aldosteronowego (ang. mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) (70%), skojarzenie antagonisty receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ang. angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15%), iwabradynę (6%), wszczepialne kardiowertery-defibrylatory (28%) i dwukomorowe stymulatory serca (15%). 91% pacjentów leczono dwoma lub większą liczbą produktów leczniczych stosowanych w HF (leki beta-adrenolityczne, dowolny inhibitor układu renina-angiotensyna [ang. renin-angiotensin system, RAS] lub MRA), a 60% pacjentów leczono wszystkimi trzema rodzajami produktów leczniczych.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3% pacjentów przyjmowało inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT2). Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia wykazała nadrzędność werycyguatu względem placebo w zakresie zmniejszania ryzyka zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF. W czasie trwania badania roczny wskaźnik bezwzględnego zmniejszenia ryzyka (ang. absolute risk reduction, ARR) wynosił 4,2% w przypadku przyjmowania werycyguatu w porównaniu z placebo. Z tego powodu 24 pacjentów musiałoby być leczonych średnio przez 1 rok, aby zapobiec wystąpieniu jednego zdarzenia stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy. Skuteczność leczenia przejawiała się w zmniejszeniu ryzyka zgonu z przyczyn CV, hospitalizacji z powodu HF, zgonu z dowolnej przyczyny lub łącznej liczby hospitalizacji z powodu HF (patrz tabela 2 i rycina 1). Tabela 2: Skuteczność leczenia w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jego składowych i drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Werycyguat N=2 526	Placebo N=2 524	Porównanie leczenia
n (%)[Roczny %1]	n (%)[Roczny %1]	Współczynnik ryzyka (95% CI)2[Roczny wskaźnik ARR %]4
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Punkt złożony obejmujący	897 (35,5)	972 (38,5)	0,90 (0,82; 0,98)
zgon z przyczyn CV	[33,6]	[37,8]	p = 0,0193
lub hospitalizację			[4,2]
z powodu HF5
Zgon z przyczyn CV	206 (8,2)	225 (8,9)
Hospitalizacja z powodu	691 (27,4)	747 (29,6)
HF
Drugorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn CV	414 (16,4)	441 (17,5)	0,93 (0,81; 1,06)
	[12,9]	[13,9]
Hospitalizacja z powodu HF	691 (27,4)	747 (29,6)	0,90 (0,81; 1,00)
	[25,9]	[29,1]
Punkt złożony obejmujący zgon z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu HF5	957 (37,9)[35,9]	1 032 (40,9)[40,1]	0,90 (0,83; 0,98)
Łączna liczba hospitalizacji z powodu HF (pierwszai powtórne)	1 223[38,3]	1 336[42,4]	0,91 (0,84; 0,99)6

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Łączna liczba pacjentów, u których wystąpiło jedno zdarzenie na 100 pacjento–lat w grupie ryzyka. 2 Współczynnik ryzyka (nadrzędność werycyguatu względem placebo) i przedział ufności według modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. 3. Z testu log-rank. Wartość p odnosi się jedynie do współczynnika ryzyka (ang. hazard ratio, HR), nie odnosi się do rocznego wskaźnika ARR. 4. Roczny wskaźnik bezwzględnego zmniejszenia ryzyka, wyliczony jako różnica (placebo– werycyguat) w % rocznie. 5. W przypadku pacjentów, u których wystąpiło kilka zdarzeń, liczono tylko pierwsze zdarzenie złożonego punktu końcowego. 6. Współczynnik ryzyka (nadrzędność werycyguatu względem placebo) i przedział ufności według modelu Andersena-Gilla. N=liczba pacjentów w populacji zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT); n=liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego: czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF Werycyguat – Placebo HR (95% CI) 0,90 (0,82; 0,98) p = 0,019

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość skumulowana Miesiące od randomizacji Liczba pacjentów w grupie ryzyka

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Werycyguat 2526	2099	1621	1154	826	577	348	125	1	0
Placebo 2524	2053	1555	1097	772	559	324	110	0	0

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano charakterystykę demograficzną, charakterystykę choroby w punkcie początkowym oraz jednocześnie stosowane produkty lecznicze w punkcie początkowym pod kątem ich wpływu na wyniki. Wyniki pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego były ogólnie spójne w podgrupach. Wybrane wyniki analiz zdefiniowanych wcześniej podgrup przedstawiono na rycinie 2. Rycina 2: Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub hospitalizacji z powodu HF) – wybrane podgrupy zdefiniowanych wcześniej analiz

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z bardzo wysokim NT-proBNP mogą nie być w pełni ustabilizowani i mogą wymagać dalszej optymalizacji wypełnienia łożyska naczyniowego i leczenia moczopędnego (patrz punkty 4.1 i 4.2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verquvo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niewydolności lewokomorowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wprowadzenie ogólne Werycyguat charakteryzuje się niezależną od czasu farmakokinetyką z niewielką do umiarkowanej zmiennością w przypadku podawania go z posiłkiem. U zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do dawki, a u pacjentów z niewydolnością serca nieco mniej proporcjonalne do dawki. Werycyguat kumuluje się w osoczu w 155–171% i osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po około 6 dniach. Średnie populacyjne wartości parametrów farmakokinetycznych werycyguatu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością serca przedstawiono w tabeli 3. Szacuje się, że ekspozycja w stanie stacjonarnym jest ok. 20% większa u pacjentów z niewydolnością serca w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Tabela 3: Średnia geometryczna (CV%) parametrów farmakokinetycznych w osoczu na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego w stanie stacjonarnym dla 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg werycyguatu u pacjentów z niewydolnością serca (N=2 321)

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne	2,5 mg	5 mg	10 mg
Cmax (µg/l)	120 (29,0)	201 (29,0)	350 (29,0)
AUC (µg•h/l)	2 300 (33,9)	3 850 (33,9)	6 680 (33,9)

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Biodostępność bezwzględna werycyguatu jest duża (93%) w przypadku przyjmowania z posiłkiem. Biodostępność (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) werycyguatu podawanego doustnie w postaci pokruszonej tabletki w wodzie są porównywalne do biodostępności i maksymalnego stężenia w osoczu w przypadku podania tabletki w całości (patrz punkt 4.2). Wpływ posiłku Podawanie werycyguatu z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu prowadzi do zwiększenia T max z około 1 godziny (na czczo) do około 4 godzin (po posiłku), zmniejszenia zmienności farmakokinetycznej oraz zwiększenia ekspozycji na werycyguat o 19% (AUC) i 9% (C max ) w przypadku tabletek 5 mg oraz 44% (AUC) i 41% (C max ) w przypadku tabletek 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo. Podobne wyniki osiągano, gdy werycyguat był podawany z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu i o dużej zawartości węglowodanów.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu produkt leczniczy Verquvo należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji werycyguatu w stanie stacjonarnym u zdrowych osób wynosi około 44 l. Wiązanie werycyguatu z białkami osocza wynosi około 98%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina osoczowa. W przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby wiązanie z białkami osocza nie ulega zmianie. Metabolizm Glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym werycyguatu, za pośrednictwem, którego powstaje N–glukuronid, który jest farmakologicznie nieaktywny i jest głównym metabolitem tego produktu leczniczego w osoczu oraz odpowiada za 72% całkowitego AUC związanego z produktem leczniczym, a macierzysty werycyguat odpowiada za 28% całkowitego AUC związanego z produktem leczniczym. N-glukuronidacja jest katalizowana głównie przez UGT1A9 oraz UGT1A1. Metabolizm z udziałem CYP jest mniej znaczącym szlakiem klirensu z organizmu (<5%).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Potencjalny wpływ polimorfizmu genetycznego związanego z UGT nie został zbadany ze względu na małą do umiarkowanej zmienność osobniczą metabolizmu werycyguatu (patrz tabela 3). Dostosowywanie dawki werycyguatu łagodzi wpływ na obraz kliniczny potencjalnych zmian w ekspozycji (patrz punkt 4.2). Eliminacja Werycyguat charakteryzuje się małym klirensem (1,6 l/h u zdrowych uczestników). Okres półtrwania wynosi około 20 godzin u zdrowych osób i 30 godzin u pacjentów z niewydolnością serca. Po podaniu doustnym [ 14 C]-werycyguatu zdrowym osobom około 53% dawki było wydalane z moczem (głównie jako N-glukuronid), a 45% dawki było wydalane z kałem (głównie jako werycyguat, prawdopodobnie z powodu wydalania N-glukuronidu do żółci, a następnie hydrolizy z powrotem do werycyguatu przez mikroflorę jelitową).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością serca z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, niewymagającymi dializy, średnia ekspozycja (AUC) na werycyguat zwiększyła się odpowiednio o 5%, 13% i 20% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Tych różnic w zakresie ekspozycji nie uznaje się za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki werycyguatu u pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m 2 w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). W dedykowanym badaniu farmakologii klinicznej, u zdrowych uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, średnia ekspozycja na werycyguat (niezwiązane AUC znormalizowane względem masy ciała) po podaniu pojedynczej dawki, była 8%, 73% i 143% większa niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna rozbieżność wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na werycyguat pomiędzy dedykowanym badaniem farmakologii klinicznej a analizą u pacjentów z niewydolnością serca może być spowodowana różnicami w metodyce i wielkości badania. Zaburzenia czynności wątroby Nie obserwowano znaczącego zwiększenia ekspozycji (AUC postaci niezwiązanej) u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w klasyfikacji Childa i Pugha), przy czym średnia ekspozycja na werycyguat była o 21% wyższa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w klasyfikacji Childa i Pugha) średnia ekspozycja na werycyguat była o 47% wyższa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki werycyguatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa i Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku, masy ciała, płci, grupy etnicznej, rasy i stężenia NT-proBNP w punkcie początkowym Na podstawie zintegrowanej analizy farmakokinetyki populacyjnej werycyguatu u pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono, że wiek (23–98 lat), masa ciała, płeć, grupa etniczna, rasa i stężenie NT-proBNP w punkcie początkowym nie wywierają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę werycyguatu (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono dotychczas badań werycyguatu u dzieci i młodzieży. Ocena in vitro interakcji z produktami leczniczymi Werycyguat jest substratem UGT1A9 oraz UGT1A1 (patrz punkt 4.5). W badaniach in vitro wykazano, że werycyguat i jego N–glukuronid nie są ani inhibitorami głównych izoform CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) ani izoform UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), ani induktorami CYP1A2, 2B6 i 3A4, w klinicznie istotnych stężeniach. Werycyguat jest substratem P–glikoproteiny (P–gp) i transporterów białka oporności raka piersi (ang.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

breast cancer resistance protein, BCRP) oraz nie jest substratem transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT1) ani polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3). Werycyguat i jego metabolit N–glukuronid nie są inhibitorami transporterów produktów leczniczych, w tym P–gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K, w klinicznie istotnych stężeniach. Ogółem, dane te wskazują na to, że podawanie werycyguatu prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym profil toksykologiczny charakteryzował się działaniami wtórnymi do nasilonych parametrów farmakodynamicznych. Wtórnie do rozluźnienia mięśni gładkich obserwowano wpływ na hemodynamikę oraz żołądek i jelita we wszystkich badanych gatunkach. U młodych szybko rosnących szczurów obserwowano odwracalne działanie na kościec w postaci hipertrofii płytki nasadowej i hiperostozy oraz przebudowy części przynasadowej kości i trzonu kości. Działań tych nie obserwowano po przewlekłym podawaniu werycyguatu dorosłym szczurom i prawie w pełni dojrzałym psom.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie na ciężarnych samicach szczurów wykazało, że werycyguat przenikał do płodu przez barierę łożyskową. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, którym werycyguat podawano doustnie podczas organogenezy, nie wykazano toksycznego wpływu na rozwój przy co najmniej 21–krotności ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC postaci niezwiązanej) przy podawaniu maksymalnej zalecanej u ludzi dawki (ang. Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wynoszącej 10 mg. U królików obserwowano utratę ciąż w późniejszym ich okresie i resorpcje w przypadku dawek toksycznych dla matek stanowiących ≥6–krotność ekspozycji u ludzi na MRHD. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów przy dawkach toksycznych dla matek obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała młodych, prowadzące do nieznacznego opóźnienia wyrzynania się siekaczy i nieznacznego opóźnienia otwarcia pochwy przy około ≥21 razy większej ekspozycji niż ekspozycja u ludzi na MRHD.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano zwiększoną częstość martwych urodzeń i zmniejszenie przeżywalności młodych oraz opóźnienie w oddzielaniu się napletka od żołędzi w przypadku ekspozycji stanowiącej 49–krotność podczas podawania MRHD u ludzi.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza 2910 Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko Verquvo 5 mg) Żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko Verquvo 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w pudełkach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach po 10 × 1 lub 100 × 1 tabletka powlekana. Blistry z folii PP/Aluminium w pudełkach po 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych lub blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach po 10 × 1 lub 100 × 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Verquvo, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki HDPE z zakrętką z PP zawierające 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adempas 0,5 mg tabletki powlekane Adempas 1 mg tabletki powlekane Adempas 1,5 mg tabletki powlekane Adempas 2 mg tabletki powlekane Adempas 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Adempas 0,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu. Adempas 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu. Adempas 1,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu. Adempas 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu. Adempas 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Patrz punkt 4.4 Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana • Tabletki 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1 mg: jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1,5 mg: pomarańczowo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 2 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

 Tabletki 2,5 mg: czerwono-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension ) Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:  z nieoperowalnym CTEPH;  z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension ) Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II- III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Skuteczność wykazano wśród populacji pacjentów z PAH z etiologią idiopatycznego lub dziedzicznego PAH lub PAH związanego z chorobą tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH. Dawkowanie Dostosowywanie dawki Zalecana dawka początkowa to 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować trzy razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg trzy razy na dobę co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 2,5 mg trzy razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance ) przy dawce 1,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg trzy razy na dobę. Dawka podtrzymująca Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, np. 2,5 mg trzy razy dziennie. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki. Stosowanie z jedzeniem Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku Adempas z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować leczenie ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej. Przejście pomiędzy inhibitorami PDE-5 a riocyguatem Należy przerwać stosowanie syldenafilu co najmniej 24 godziny lub tadalafilu co najmniej 48 godzin przed podaniem riocyguatu. Należy przerwać stosowanie riocyguatu co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie oznak i objawów niedociśnienia po każdym przejściu (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie produktu leczniczego Adempas jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycjea produkt leczniczy Adempas (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Pacjenci palący Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.5 i 5.2). U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki. Sposób podawania Podanie doustne. Rozkruszone tabletki W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletki Adempas można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami, takimi jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkty 4.2. i 4.5). – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.4, 4.5, 4.6). – Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy (patrz punkt 4.5). – Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia. – Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1). W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji. Zarostowa choroba żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease ). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem. Krwawienie z dróg oddechowych U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne kontrolowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem . Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej. Niedociśnienie Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom. Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża / antykoncepcja Produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Pacjenci palący Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi  Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) i glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) nie jest zalecane z powodu wyraźnego zwiększenia ekspozycji na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, takimi jak inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, i silnym inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP), takimi jak lek immunosupresyjny cyklosporyna A, może zwiększać ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych. Należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i rosnącej młodzieży . Informacje o substancjach pomocniczych Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniu klinicznym największa dawka produktu leczniczego Adempas (2,5 mg tabletki trzy razy na dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Adempas z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE 5 Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg trzy razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5. Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach kluczowych; nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie przejściowym.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/ml) i WHO FC I/II/III/IV, % (2/52/46/0), wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m 2 ). Warfaryna/fenprokumon Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną. Kwas acetylosalicylowy Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe. Wykazano in vitro , że ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp), jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/białka oporności raka piersi (BCRP) dla metabolizmu i wydalania riocyguatu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do 150% (zakres do 370%) zwiększenia średniego AUC riocyguatu i 46% zwiększenia średniego C max . Końcowy okres półtrwania zwiększył się z 7,3 do 9,2 godzin, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h. Z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Inhibitory dla UDP-glykozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na metabolit riocyguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu). Spośród badanych in vitro rekombinowanych izoform CYP, CYP1A1 najskuteczniej katalizował tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Klasę inhibitorów kinazy tyrozynowej zidentyfikowano jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib miały największe działanie hamujące in vitro . Z tego powodu interakcje lekowe wywołane hamowaniem CYP1A1 mogłyby prowadzić do zwiększonej ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u pacjentów palących tytoń (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C max o 56% (patrz punkt 4.2). Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej 1 godzina. Bosentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. Palenie tytoniu U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2). Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2). Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W trakcie stosowania produktu leczniczego Adempas pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych kobiet.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro . Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Adempas. Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Adempas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Adempas wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Adempas oceniano w badaniach fazy III u 681 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej jedną dawkę riocyguatu (patrz punkt 5.1). Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Adempas (do 2,5 mg trzy razy na dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych produktem leczniczym Adempas zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem, (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Adempas u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono w tabeli poniżej jako zbiorcza częstość występowania (patrz tabela 1). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Adempas wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Adempas w badaniach fazy III

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne)
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwioplucie, Krwawienie z nosa, Przekrwienie błony śluzowej nosa	Krwotok płucny*
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, Biegunka, Nudności, Wymioty	Zapalenie żołądka, Refluks żołądkowo- przełykowy, Dysfagia,Bóle żołądkowo- jelitowe i brzucha, Zaparcia, Rozdęcie brzucha
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

* w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające ciśnienie stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym, kod ATC: C02KX05 Mechanizm działania Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP prowadząc do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z CTEPH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (CHEST-1) przeprowadzono z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperowalnym, przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) (72%) lub przetrwałym albo nawrotowym CTEPH po endarterektomii tętnic płucnych (PEA; 28%).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie na podstawie skurczowego ciśnienia krwi pacjenta i objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), którą następnie utrzymano przez kolejne 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 16). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów leczonych riocyguatem wynosiło 46 m (95% przedział ufności (CI): 25 m-67 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wyniki były zgodne w głównych ocenianych podgrupach (analiza ITT, patrz tabela 2). Tabela 2: Wpływ riocyguatu na wyniki testu 6MWD w badaniu CHEST-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=88)
Wartość początkowa (m) [SD]	342[82]	356[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	39[79]	-6[84]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI, [wartość p]	4625 do 67 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat (n=107)	Placebo (n=60)
Wartość początkowa (m) [SD]	326[81]	345[73]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	38[75]	-17[95]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5629 to 83
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat (n=55)	Placebo (n=25)
Wartość początkowa (m) [SD]	387[59]	386[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	45[82]	20[51]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	25-10 to 61
Populacja pacjentów nieoperowalnych	Riocyguat (n=121)	Placebo (n=68)
Wartość początkowa (m) [SD]	335[83]	351[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	44[84]	-8[88]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5429 do 79
Populacja pacjentów z CTEPH po PEA	Riocyguat (n=52)	Placebo (n=20)
Wartość początkowa (m) [SD]	360[78]	374[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	27[68]	1,8[73]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	27-10 do 63

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych. Tabela 3: Wpływ riocyguatu w badaniu CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i klasę funkcjonalną według WHO podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat (n=151)	Placebo (n=82)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Średnia zmiana od punktu	-225,7	23,1
początkowego (dyn·s·cm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Różnica skorygowana o placebo	-246,4
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-303,3 do -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat (n=150)	Placebo (n=73)
Wartość początkowa (ng/l)	1508,3	1705,8
[SD]	[2337,8]	[2567,2]
Średnia zmiana od wartości	-290,7	76,4
początkowej (ng/l) [SD]	[1716,9]	[1446,6]
Różnica skorygowana o placebo (ng/l)	-444,0
95% CI, [wartość p]	-843,0 do -45,0 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=87)
Poprawa	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Stabilna	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Pogorszenie	9 (5,2%)	6 (6,9%)
Wartość p	0,0026

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR – naczyniowy opór płucny Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu (IDT) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (CHEST-2) uczestniczyło 237 pacjentów, którzy ukończyli badanie CHEST-1. W badaniu CHEST-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu CHEST-2 (28 tygodni w badaniach CHEST-1 + CHEST-2) wynosiła 57 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu i 43 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo. Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu CHEST-2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 237) wyniosła 57 m po 6 miesiącach (n = 218), 51 m po 9 miesiącach (n = 219), 52 m po 12 miesiącach (n = 209) i 48 m po 24 miesiącach (n = 193). Wyjściowe prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 89%. Przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 97%, 94% i 90%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO odpowiednio 97%, 93% i 88%. Skuteczność u pacjentów z PAH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PATENT-1) przeprowadzono z udziałem 443 dorosłych pacjentów z PAH (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę: n=254, placebo: n=126, dostosowanie dawki riocyguatu maksymalnie do 1,5 mg (grupa otrzymująca dawkę rozpoznawczą, nie wykonano badań statystycznych; n=63)).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli uprzednio leczeni (50%) lub leczeni uprzednio ERA, ang. endothelin receptor antagonist ; (43%) lub analogiem prostacykliny (podanie wziewne, doustne lub podskórne; 7%) i zdiagnozowano u nich idiopatyczne lub dziedziczne PAH (63,4%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (25,1%) i wrodzoną chorobę serca (7,9%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), która była następnie utrzymana przez kolejne 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 12). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów z indywidualnie dostosowaną dawką riocyguatu (IDT, ang.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

individual dose titration ) wynosiło 36 m (95% CI: 20 m-52 m; p  0,0001) w porównaniu z placebo. U pacjentów uprzednio nieleczonych (n=189) wystąpiła poprawa o 38 m, a u pacjentów uprzednio leczonych (n=191) o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 4). Dalsza rozpoznawcza analiza podgrup wykazała wpływ leczenia wynoszący 26 m (95% CI: 5 m-46 m) u pacjentów uprzednio leczonych ERA (n=167) i wpływ leczenia wynoszący 101 m (95% CI: 27 m-176 m) u pacjentów uprzednio leczonych analogami prostacykliny (n=27). Tabela 4: Wpływ riocyguatu na wynik testu 6MWD w badaniu PATENT-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Wartość początkowa (m) [SD]	361[68]	368[75]	363[67]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	30[66]	-6[86]	31[79]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI [wartość p]	3620 do 52 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat IDT (n=140)	Placebo (n=58)	Riocyguat CT (n=39)
Wartość początkowa (m) [SD]	338[70]	347[78]	351[68]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	31[64]	-27[98]	29[94]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	5835 to 81
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat IDT (n=108)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=19)
Wartość początkowa (m) [SD]	392[51]	393[61]	378[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	29[69]	19[63]	43[50]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	10-11 to 31
Populacja pacjentów uprzednio nieleczonych	Riocyguat IDT (n=123)	Placebo (n=66)	Riocyguat CT (n=32)
Wartość początkowa (m) [SD]	370[66]	360[80]	347[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	32[74]	-6[88]	49[47]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3814 do 62
Populacja pacjentów uprzednio leczonych	Riocyguat IDT (n=131)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=31)
Wartość początkowa (m) [SD]	353[69]	376[68]	380[57]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	27[58]	-5[83]	12[100]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3615 do 56

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła trwała poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5). Tabela 5: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na PVR i NT-proBNP podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocyguat CT (n=58)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	791	834,1	847,8
[SD]	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Średnia zmiana od wartości początkowej PVR (dyn·s·cm-5) [SD]	-223[260,1]	-8,9[316,6]	-167,8[320,2]
Różnica skorygowana o placebo	-225,7
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-281,4 do -170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat IDT (n=228)	Placebo (n=106)	Riocyguat CT (n=54)
Wartość początkowa (ng/l)	1026,7	1228,1	1189,7
[SD]	[1799,2]	[1774,9]	[1404,7]
Średnia zmiana od wartości	-197,9	232,4	-471,5
początkowej (ng/l) [SD]	[1721,3]	[1011,1]	[913,0]
Różnica skorygowana o placebo	-431,8
(ng/l)
95% CI, [wartość p]	-781,5 do -82,1 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=125)	Riocyguat CT (n=63)
Poprawa	53 (20,9%)	18 (14,4%)	15 (23,8%)
Stabilna	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Pogorszenie	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
Wartość p	0,0033

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych riocyguatem występowało istotne opóźnienie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (p=0,0046; stratyfikowany test log-rank). ( patrz tabela 6). Tabela 6: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na incydenty pogorszenia stanu klinicznego

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Incydenty pogorszenia stanu klinicznego	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Pacjenci z pogorszeniem stanu klinicznego	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)*
Zgon	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Hospitalizacje z powodu PH	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
Zmniejszenie dystansu w teście 6MWD z powodu PH	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Stałe pogorszenie klasy czynnościowej z powodu PH	0	1 (0,8%)	0
Rozpoczęcie nowego leczenia PH	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni riocyguatem wykazali istotną poprawę stopnia duszności w skali Borga CR 10 (średnia zmiana od wartości początkowej (SD): riocyguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej w obu grupach terapeutycznych otrzymujących riocyguat niż w grupie otrzymującej placebo (riocyguat IDT 1,0-2,5 mg 3,1%; riocyguat CT 1,6%; placebo 7,1%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (PATENT-2) uczestniczyło 396 pacjentów, którzy ukończyli badanie PATENT-1. W badaniu PATENT-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu PATENT-2 (24 tygodnie w badaniach PATENT-1 + PATENT-2) wynosiła 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu, 45 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo i 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-1,5 mg riocyguatu.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu PATENT-2. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 396) wyniosła 53 m po 6 miesiącach (n = 366), 52 m po 9 miesiącach (n = 354), 50 m po 12 miesiącach (n = 351) i 46 m po 24 miesiącach (n = 316). Prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 88%. Wyjściowe przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 98%, 96% i 93%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO wynosiło odpowiednio 96%, 91% i 84%. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH- IIP) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie fazy II (RISE-IIP) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u pacjentów z objawowym nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) zakończono przed terminem ze względu na zwiększenie ryzyka umieralności i ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz brak skuteczności u pacjentów leczonych riocyguatem.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie głównej większa liczba pacjentów przyjmujących riocyguat zmarła (11% w porównaniu z 4%) lub miała poważne zdarzenia niepożądane (37% w porównaniu z 23%). W perspektywie długoterminowej , zmarło więcej pacjentów (21%) przyjmujących placebo a następnie riocyguat, w porównaniu z grupą pacjentów kontynuujących przyjmowanie riocyguatu (3%). Z tego względu riocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adempas w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest wysoka (94%). Riocyguat jest szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem (C max ) występującym 1-1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, C max było zmniejszone o 35%. Dostępność biologiczna (AUC i C max ) jest porównywalna dla produktu Adempas podawanego doustnie w postaci rozkruszonej tabletki, zawieszonej w musie jabłkowym lub w wodzie, w porównaniu z całą tabletką (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi jest wysoki i wynosi około 95%, przy czym wiązanie zachodzi głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 30 l.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1 (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu), który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Wiadomo, że jest on indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują na przykład w dymie papierosowym. Eliminacja Całkowita ilość riocyguatu (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki (33-45%) i z żółcią/kałem (48-59%). Około 4-19% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionego riocyguatu przez nerki. Około 9-44% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionego riocyguatu w kale.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o dane in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 3-6 l/h, riocyguat można uznać lek o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u zdrowych osób i około 12 godzin u pacjentów. Liniowość Właściwości farmakokinetyczne riocyguatu są liniowe w zakresie 0,5-2,5 mg. Zmienność międzyosobnicza (CV) ekspozycji na riocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%. Szczególne grupy pacjentów Płeć Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych płcią w zakresie narażenia na riocyguat. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę riocyguatu u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) wykazywali większe stężenie w osoczu niż młodsi pacjenci, przy średnich wartościach AUC u osób w podeszłym wieku większych o około 40%, głównie z powodu zmniejszonego klirensu (pozornego) całkowitego i nerkowego.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice między grupami etnicznymi Dane farmakokinetyczne nie wykazują istotnych różnic między grupami etnicznymi. Różne kategorie wagowe Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych masą w zakresie narażenia na riocyguat. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami, co zawiera się w standardowej zmienności międzyosobniczej. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 51% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ogólnie średnie wartości narażenia na riocyguat, normalizowane względem dawki i masy, były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości dla głównego metabolitu były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. U osób niepalących tytoniu z łagodnymi (klirens kreatyniny 80-50 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie riocyguatu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 53%, 139% lub 54%. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi riocyguat raczej nie będzie ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają swoistego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były głównie spowodowane nasiloną aktywnością farmakodynamiczną riocyguatu (działanie hemodynamiczne i zmniejszające napięcie mięśni gładkich). U rosnących, młodych i młodocianych szczurów obserwowano działanie na tworzenie się kości. U młodych szczurów zmiany polegały na zgrubieniu kości beleczkowatej i hiperostozie oraz przebudowie kości przynasadowej i trzonu kości, podczas gdy u młodocianych szczurów obserwowano ogólne zwiększenie masy kostnej. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności szczurów zmniejszenie masy jąder występowało przy ogólnoustrojowym narażeniu wynoszącym około 7 krotności narażenia ludzi, przy czym nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic. Obserwowano umiarkowane przenikanie przez barierę łożyskową. Badania toksyczności rozwojowej na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ riocyguatu na rozród. U szczurów obserwowano większy odsetek wad rozwojowych serca, jak również mniejszy odsetek ciąż z powodu wczesnej resorpcji przy ogólnoustrojowym narażeniu matki wynoszącym około 7 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę). U królików obserwowano poronienia i toksyczny wpływ na płód, zaczynając od ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej około 3 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna krospowidon hypromeloza magnezu stearynian laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan Otoczka*: hydroksypropyloceluloza hypromeloza glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171) * żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg) * żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PP/Aluminium. Wielkości opakowań: 42, 84, 90 lub 294 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adempas 0,5 mg tabletki powlekane Adempas 1 mg tabletki powlekane Adempas 1,5 mg tabletki powlekane Adempas 2 mg tabletki powlekane Adempas 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Adempas 0,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu. Adempas 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu. Adempas 1,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu. Adempas 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu. Adempas 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Patrz punkt 4.4 Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana • Tabletki 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1 mg: jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1,5 mg: pomarańczowo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 2 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

 Tabletki 2,5 mg: czerwono-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension ) Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:  z nieoperowalnym CTEPH;  z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension ) Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II- III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Skuteczność wykazano wśród populacji pacjentów z PAH z etiologią idiopatycznego lub dziedzicznego PAH lub PAH związanego z chorobą tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH. Dawkowanie Dostosowywanie dawki Zalecana dawka początkowa to 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować trzy razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg trzy razy na dobę co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 2,5 mg trzy razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance ) przy dawce 1,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg trzy razy na dobę. Dawka podtrzymująca Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, np. 2,5 mg trzy razy dziennie. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki. Stosowanie z jedzeniem Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku Adempas z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować leczenie ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej. Przejście pomiędzy inhibitorami PDE-5 a riocyguatem Należy przerwać stosowanie syldenafilu co najmniej 24 godziny lub tadalafilu co najmniej 48 godzin przed podaniem riocyguatu. Należy przerwać stosowanie riocyguatu co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie oznak i objawów niedociśnienia po każdym przejściu (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie produktu leczniczego Adempas jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycjea produkt leczniczy Adempas (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Pacjenci palący Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.5 i 5.2). U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki. Sposób podawania Podanie doustne. Rozkruszone tabletki W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletki Adempas można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami, takimi jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkty 4.2. i 4.5). – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.4, 4.5, 4.6). – Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy (patrz punkt 4.5). – Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia. – Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1). W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji. Zarostowa choroba żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease ). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem. Krwawienie z dróg oddechowych U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne kontrolowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem . Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej. Niedociśnienie Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom. Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża / antykoncepcja Produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Pacjenci palący Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi  Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) i glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) nie jest zalecane z powodu wyraźnego zwiększenia ekspozycji na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, takimi jak inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, i silnym inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP), takimi jak lek immunosupresyjny cyklosporyna A, może zwiększać ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych. Należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i rosnącej młodzieży . Informacje o substancjach pomocniczych Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniu klinicznym największa dawka produktu leczniczego Adempas (2,5 mg tabletki trzy razy na dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Adempas z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE 5 Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg trzy razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5. Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach kluczowych; nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie przejściowym.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/ml) i WHO FC I/II/III/IV, % (2/52/46/0), wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m 2 ). Warfaryna/fenprokumon Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną. Kwas acetylosalicylowy Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe. Wykazano in vitro , że ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp), jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/białka oporności raka piersi (BCRP) dla metabolizmu i wydalania riocyguatu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do 150% (zakres do 370%) zwiększenia średniego AUC riocyguatu i 46% zwiększenia średniego C max . Końcowy okres półtrwania zwiększył się z 7,3 do 9,2 godzin, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h. Z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Inhibitory dla UDP-glykozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na metabolit riocyguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu). Spośród badanych in vitro rekombinowanych izoform CYP, CYP1A1 najskuteczniej katalizował tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Klasę inhibitorów kinazy tyrozynowej zidentyfikowano jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib miały największe działanie hamujące in vitro . Z tego powodu interakcje lekowe wywołane hamowaniem CYP1A1 mogłyby prowadzić do zwiększonej ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u pacjentów palących tytoń (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C max o 56% (patrz punkt 4.2). Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej 1 godzina. Bosentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. Palenie tytoniu U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2). Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2). Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W trakcie stosowania produktu leczniczego Adempas pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych kobiet.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro . Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Adempas. Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Adempas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Adempas wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Adempas oceniano w badaniach fazy III u 681 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej jedną dawkę riocyguatu (patrz punkt 5.1). Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Adempas (do 2,5 mg trzy razy na dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych produktem leczniczym Adempas zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem, (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Adempas u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono w tabeli poniżej jako zbiorcza częstość występowania (patrz tabela 1). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Adempas wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Adempas w badaniach fazy III

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne)
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwioplucie, Krwawienie z nosa, Przekrwienie błony śluzowej nosa	Krwotok płucny*
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, Biegunka, Nudności, Wymioty	Zapalenie żołądka, Refluks żołądkowo- przełykowy, Dysfagia,Bóle żołądkowo- jelitowe i brzucha, Zaparcia, Rozdęcie brzucha
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

* w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające ciśnienie stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym, kod ATC: C02KX05 Mechanizm działania Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP prowadząc do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z CTEPH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (CHEST-1) przeprowadzono z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperowalnym, przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) (72%) lub przetrwałym albo nawrotowym CTEPH po endarterektomii tętnic płucnych (PEA; 28%).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie na podstawie skurczowego ciśnienia krwi pacjenta i objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), którą następnie utrzymano przez kolejne 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 16). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów leczonych riocyguatem wynosiło 46 m (95% przedział ufności (CI): 25 m-67 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wyniki były zgodne w głównych ocenianych podgrupach (analiza ITT, patrz tabela 2). Tabela 2: Wpływ riocyguatu na wyniki testu 6MWD w badaniu CHEST-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=88)
Wartość początkowa (m) [SD]	342[82]	356[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	39[79]	-6[84]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI, [wartość p]	4625 do 67 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat (n=107)	Placebo (n=60)
Wartość początkowa (m) [SD]	326[81]	345[73]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	38[75]	-17[95]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5629 to 83
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat (n=55)	Placebo (n=25)
Wartość początkowa (m) [SD]	387[59]	386[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	45[82]	20[51]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	25-10 to 61
Populacja pacjentów nieoperowalnych	Riocyguat (n=121)	Placebo (n=68)
Wartość początkowa (m) [SD]	335[83]	351[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	44[84]	-8[88]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5429 do 79
Populacja pacjentów z CTEPH po PEA	Riocyguat (n=52)	Placebo (n=20)
Wartość początkowa (m) [SD]	360[78]	374[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	27[68]	1,8[73]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	27-10 do 63

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych. Tabela 3: Wpływ riocyguatu w badaniu CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i klasę funkcjonalną według WHO podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat (n=151)	Placebo (n=82)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Średnia zmiana od punktu	-225,7	23,1
początkowego (dyn·s·cm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Różnica skorygowana o placebo	-246,4
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-303,3 do -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat (n=150)	Placebo (n=73)
Wartość początkowa (ng/l)	1508,3	1705,8
[SD]	[2337,8]	[2567,2]
Średnia zmiana od wartości	-290,7	76,4
początkowej (ng/l) [SD]	[1716,9]	[1446,6]
Różnica skorygowana o placebo (ng/l)	-444,0
95% CI, [wartość p]	-843,0 do -45,0 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=87)
Poprawa	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Stabilna	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Pogorszenie	9 (5,2%)	6 (6,9%)
Wartość p	0,0026

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR – naczyniowy opór płucny Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu (IDT) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (CHEST-2) uczestniczyło 237 pacjentów, którzy ukończyli badanie CHEST-1. W badaniu CHEST-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu CHEST-2 (28 tygodni w badaniach CHEST-1 + CHEST-2) wynosiła 57 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu i 43 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo. Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu CHEST-2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 237) wyniosła 57 m po 6 miesiącach (n = 218), 51 m po 9 miesiącach (n = 219), 52 m po 12 miesiącach (n = 209) i 48 m po 24 miesiącach (n = 193). Wyjściowe prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 89%. Przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 97%, 94% i 90%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO odpowiednio 97%, 93% i 88%. Skuteczność u pacjentów z PAH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PATENT-1) przeprowadzono z udziałem 443 dorosłych pacjentów z PAH (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę: n=254, placebo: n=126, dostosowanie dawki riocyguatu maksymalnie do 1,5 mg (grupa otrzymująca dawkę rozpoznawczą, nie wykonano badań statystycznych; n=63)).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli uprzednio leczeni (50%) lub leczeni uprzednio ERA, ang. endothelin receptor antagonist ; (43%) lub analogiem prostacykliny (podanie wziewne, doustne lub podskórne; 7%) i zdiagnozowano u nich idiopatyczne lub dziedziczne PAH (63,4%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (25,1%) i wrodzoną chorobę serca (7,9%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), która była następnie utrzymana przez kolejne 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 12). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów z indywidualnie dostosowaną dawką riocyguatu (IDT, ang.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

individual dose titration ) wynosiło 36 m (95% CI: 20 m-52 m; p  0,0001) w porównaniu z placebo. U pacjentów uprzednio nieleczonych (n=189) wystąpiła poprawa o 38 m, a u pacjentów uprzednio leczonych (n=191) o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 4). Dalsza rozpoznawcza analiza podgrup wykazała wpływ leczenia wynoszący 26 m (95% CI: 5 m-46 m) u pacjentów uprzednio leczonych ERA (n=167) i wpływ leczenia wynoszący 101 m (95% CI: 27 m-176 m) u pacjentów uprzednio leczonych analogami prostacykliny (n=27). Tabela 4: Wpływ riocyguatu na wynik testu 6MWD w badaniu PATENT-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Wartość początkowa (m) [SD]	361[68]	368[75]	363[67]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	30[66]	-6[86]	31[79]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI [wartość p]	3620 do 52 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat IDT (n=140)	Placebo (n=58)	Riocyguat CT (n=39)
Wartość początkowa (m) [SD]	338[70]	347[78]	351[68]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	31[64]	-27[98]	29[94]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	5835 to 81
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat IDT (n=108)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=19)
Wartość początkowa (m) [SD]	392[51]	393[61]	378[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	29[69]	19[63]	43[50]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	10-11 to 31
Populacja pacjentów uprzednio nieleczonych	Riocyguat IDT (n=123)	Placebo (n=66)	Riocyguat CT (n=32)
Wartość początkowa (m) [SD]	370[66]	360[80]	347[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	32[74]	-6[88]	49[47]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3814 do 62
Populacja pacjentów uprzednio leczonych	Riocyguat IDT (n=131)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=31)
Wartość początkowa (m) [SD]	353[69]	376[68]	380[57]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	27[58]	-5[83]	12[100]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3615 do 56

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła trwała poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5). Tabela 5: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na PVR i NT-proBNP podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocyguat CT (n=58)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	791	834,1	847,8
[SD]	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Średnia zmiana od wartości początkowej PVR (dyn·s·cm-5) [SD]	-223[260,1]	-8,9[316,6]	-167,8[320,2]
Różnica skorygowana o placebo	-225,7
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-281,4 do -170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat IDT (n=228)	Placebo (n=106)	Riocyguat CT (n=54)
Wartość początkowa (ng/l)	1026,7	1228,1	1189,7
[SD]	[1799,2]	[1774,9]	[1404,7]
Średnia zmiana od wartości	-197,9	232,4	-471,5
początkowej (ng/l) [SD]	[1721,3]	[1011,1]	[913,0]
Różnica skorygowana o placebo	-431,8
(ng/l)
95% CI, [wartość p]	-781,5 do -82,1 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=125)	Riocyguat CT (n=63)
Poprawa	53 (20,9%)	18 (14,4%)	15 (23,8%)
Stabilna	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Pogorszenie	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
Wartość p	0,0033

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych riocyguatem występowało istotne opóźnienie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (p=0,0046; stratyfikowany test log-rank). ( patrz tabela 6). Tabela 6: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na incydenty pogorszenia stanu klinicznego

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Incydenty pogorszenia stanu klinicznego	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Pacjenci z pogorszeniem stanu klinicznego	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)*
Zgon	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Hospitalizacje z powodu PH	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
Zmniejszenie dystansu w teście 6MWD z powodu PH	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Stałe pogorszenie klasy czynnościowej z powodu PH	0	1 (0,8%)	0
Rozpoczęcie nowego leczenia PH	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni riocyguatem wykazali istotną poprawę stopnia duszności w skali Borga CR 10 (średnia zmiana od wartości początkowej (SD): riocyguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej w obu grupach terapeutycznych otrzymujących riocyguat niż w grupie otrzymującej placebo (riocyguat IDT 1,0-2,5 mg 3,1%; riocyguat CT 1,6%; placebo 7,1%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (PATENT-2) uczestniczyło 396 pacjentów, którzy ukończyli badanie PATENT-1. W badaniu PATENT-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu PATENT-2 (24 tygodnie w badaniach PATENT-1 + PATENT-2) wynosiła 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu, 45 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo i 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-1,5 mg riocyguatu.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu PATENT-2. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 396) wyniosła 53 m po 6 miesiącach (n = 366), 52 m po 9 miesiącach (n = 354), 50 m po 12 miesiącach (n = 351) i 46 m po 24 miesiącach (n = 316). Prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 88%. Wyjściowe przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 98%, 96% i 93%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO wynosiło odpowiednio 96%, 91% i 84%. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH- IIP) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie fazy II (RISE-IIP) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u pacjentów z objawowym nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) zakończono przed terminem ze względu na zwiększenie ryzyka umieralności i ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz brak skuteczności u pacjentów leczonych riocyguatem.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie głównej większa liczba pacjentów przyjmujących riocyguat zmarła (11% w porównaniu z 4%) lub miała poważne zdarzenia niepożądane (37% w porównaniu z 23%). W perspektywie długoterminowej , zmarło więcej pacjentów (21%) przyjmujących placebo a następnie riocyguat, w porównaniu z grupą pacjentów kontynuujących przyjmowanie riocyguatu (3%). Z tego względu riocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adempas w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest wysoka (94%). Riocyguat jest szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem (C max ) występującym 1-1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, C max było zmniejszone o 35%. Dostępność biologiczna (AUC i C max ) jest porównywalna dla produktu Adempas podawanego doustnie w postaci rozkruszonej tabletki, zawieszonej w musie jabłkowym lub w wodzie, w porównaniu z całą tabletką (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi jest wysoki i wynosi około 95%, przy czym wiązanie zachodzi głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 30 l.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1 (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu), który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Wiadomo, że jest on indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują na przykład w dymie papierosowym. Eliminacja Całkowita ilość riocyguatu (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki (33-45%) i z żółcią/kałem (48-59%). Około 4-19% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionego riocyguatu przez nerki. Około 9-44% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionego riocyguatu w kale.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o dane in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 3-6 l/h, riocyguat można uznać lek o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u zdrowych osób i około 12 godzin u pacjentów. Liniowość Właściwości farmakokinetyczne riocyguatu są liniowe w zakresie 0,5-2,5 mg. Zmienność międzyosobnicza (CV) ekspozycji na riocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%. Szczególne grupy pacjentów Płeć Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych płcią w zakresie narażenia na riocyguat. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę riocyguatu u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) wykazywali większe stężenie w osoczu niż młodsi pacjenci, przy średnich wartościach AUC u osób w podeszłym wieku większych o około 40%, głównie z powodu zmniejszonego klirensu (pozornego) całkowitego i nerkowego.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice między grupami etnicznymi Dane farmakokinetyczne nie wykazują istotnych różnic między grupami etnicznymi. Różne kategorie wagowe Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych masą w zakresie narażenia na riocyguat. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami, co zawiera się w standardowej zmienności międzyosobniczej. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 51% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ogólnie średnie wartości narażenia na riocyguat, normalizowane względem dawki i masy, były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości dla głównego metabolitu były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. U osób niepalących tytoniu z łagodnymi (klirens kreatyniny 80-50 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie riocyguatu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 53%, 139% lub 54%. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi riocyguat raczej nie będzie ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają swoistego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były głównie spowodowane nasiloną aktywnością farmakodynamiczną riocyguatu (działanie hemodynamiczne i zmniejszające napięcie mięśni gładkich). U rosnących, młodych i młodocianych szczurów obserwowano działanie na tworzenie się kości. U młodych szczurów zmiany polegały na zgrubieniu kości beleczkowatej i hiperostozie oraz przebudowie kości przynasadowej i trzonu kości, podczas gdy u młodocianych szczurów obserwowano ogólne zwiększenie masy kostnej. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności szczurów zmniejszenie masy jąder występowało przy ogólnoustrojowym narażeniu wynoszącym około 7 krotności narażenia ludzi, przy czym nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic. Obserwowano umiarkowane przenikanie przez barierę łożyskową. Badania toksyczności rozwojowej na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ riocyguatu na rozród. U szczurów obserwowano większy odsetek wad rozwojowych serca, jak również mniejszy odsetek ciąż z powodu wczesnej resorpcji przy ogólnoustrojowym narażeniu matki wynoszącym około 7 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę). U królików obserwowano poronienia i toksyczny wpływ na płód, zaczynając od ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej około 3 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna krospowidon hypromeloza magnezu stearynian laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan Otoczka*: hydroksypropyloceluloza hypromeloza glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171) * żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg) * żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PP/Aluminium. Wielkości opakowań: 42, 84, 90 lub 294 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adempas 0,5 mg tabletki powlekane Adempas 1 mg tabletki powlekane Adempas 1,5 mg tabletki powlekane Adempas 2 mg tabletki powlekane Adempas 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Adempas 0,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu. Adempas 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu. Adempas 1,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu. Adempas 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu. Adempas 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Patrz punkt 4.4 Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana • Tabletki 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1 mg: jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1,5 mg: pomarańczowo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 2 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

 Tabletki 2,5 mg: czerwono-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension ) Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:  z nieoperowalnym CTEPH;  z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension ) Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II- III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Skuteczność wykazano wśród populacji pacjentów z PAH z etiologią idiopatycznego lub dziedzicznego PAH lub PAH związanego z chorobą tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH. Dawkowanie Dostosowywanie dawki Zalecana dawka początkowa to 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować trzy razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg trzy razy na dobę co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 2,5 mg trzy razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance ) przy dawce 1,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Dawkowanie

Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg trzy razy na dobę. Dawka podtrzymująca Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, np. 2,5 mg trzy razy dziennie. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki. Stosowanie z jedzeniem Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku Adempas z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować leczenie ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej. Przejście pomiędzy inhibitorami PDE-5 a riocyguatem Należy przerwać stosowanie syldenafilu co najmniej 24 godziny lub tadalafilu co najmniej 48 godzin przed podaniem riocyguatu. Należy przerwać stosowanie riocyguatu co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie oznak i objawów niedociśnienia po każdym przejściu (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Dawkowanie

Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie produktu leczniczego Adempas jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycjea produkt leczniczy Adempas (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Pacjenci palący Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.5 i 5.2). U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki. Sposób podawania Podanie doustne. Rozkruszone tabletki W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletki Adempas można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami, takimi jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkty 4.2. i 4.5). – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.4, 4.5, 4.6). – Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy (patrz punkt 4.5). – Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia. – Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1). W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji. Zarostowa choroba żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease ). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem. Krwawienie z dróg oddechowych U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne kontrolowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem . Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej. Niedociśnienie Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom. Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża / antykoncepcja Produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Pacjenci palący Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi  Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) i glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) nie jest zalecane z powodu wyraźnego zwiększenia ekspozycji na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, takimi jak inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, i silnym inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP), takimi jak lek immunosupresyjny cyklosporyna A, może zwiększać ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych. Należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i rosnącej młodzieży . Informacje o substancjach pomocniczych Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniu klinicznym największa dawka produktu leczniczego Adempas (2,5 mg tabletki trzy razy na dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Adempas z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE 5 Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg trzy razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5. Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach kluczowych; nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie przejściowym.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/ml) i WHO FC I/II/III/IV, % (2/52/46/0), wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m 2 ). Warfaryna/fenprokumon Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną. Kwas acetylosalicylowy Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe. Wykazano in vitro , że ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp), jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/białka oporności raka piersi (BCRP) dla metabolizmu i wydalania riocyguatu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do 150% (zakres do 370%) zwiększenia średniego AUC riocyguatu i 46% zwiększenia średniego C max . Końcowy okres półtrwania zwiększył się z 7,3 do 9,2 godzin, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h. Z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Inhibitory dla UDP-glykozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na metabolit riocyguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu). Spośród badanych in vitro rekombinowanych izoform CYP, CYP1A1 najskuteczniej katalizował tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Klasę inhibitorów kinazy tyrozynowej zidentyfikowano jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib miały największe działanie hamujące in vitro . Z tego powodu interakcje lekowe wywołane hamowaniem CYP1A1 mogłyby prowadzić do zwiększonej ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u pacjentów palących tytoń (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C max o 56% (patrz punkt 4.2). Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej 1 godzina. Bosentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. Palenie tytoniu U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2). Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2). Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W trakcie stosowania produktu leczniczego Adempas pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych kobiet.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Interakcje

Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro . Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Adempas. Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Adempas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Adempas wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Adempas oceniano w badaniach fazy III u 681 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej jedną dawkę riocyguatu (patrz punkt 5.1). Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Adempas (do 2,5 mg trzy razy na dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych produktem leczniczym Adempas zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem, (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Adempas u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono w tabeli poniżej jako zbiorcza częstość występowania (patrz tabela 1). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Adempas wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Adempas w badaniach fazy III

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne)
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwioplucie, Krwawienie z nosa, Przekrwienie błony śluzowej nosa	Krwotok płucny*
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, Biegunka, Nudności, Wymioty	Zapalenie żołądka, Refluks żołądkowo- przełykowy, Dysfagia,Bóle żołądkowo- jelitowe i brzucha, Zaparcia, Rozdęcie brzucha
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Działania niepożądane

* w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające ciśnienie stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym, kod ATC: C02KX05 Mechanizm działania Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP prowadząc do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z CTEPH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (CHEST-1) przeprowadzono z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperowalnym, przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) (72%) lub przetrwałym albo nawrotowym CTEPH po endarterektomii tętnic płucnych (PEA; 28%).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie na podstawie skurczowego ciśnienia krwi pacjenta i objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), którą następnie utrzymano przez kolejne 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 16). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów leczonych riocyguatem wynosiło 46 m (95% przedział ufności (CI): 25 m-67 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wyniki były zgodne w głównych ocenianych podgrupach (analiza ITT, patrz tabela 2). Tabela 2: Wpływ riocyguatu na wyniki testu 6MWD w badaniu CHEST-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=88)
Wartość początkowa (m) [SD]	342[82]	356[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	39[79]	-6[84]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI, [wartość p]	4625 do 67 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat (n=107)	Placebo (n=60)
Wartość początkowa (m) [SD]	326[81]	345[73]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	38[75]	-17[95]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5629 to 83
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat (n=55)	Placebo (n=25)
Wartość początkowa (m) [SD]	387[59]	386[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	45[82]	20[51]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	25-10 to 61
Populacja pacjentów nieoperowalnych	Riocyguat (n=121)	Placebo (n=68)
Wartość początkowa (m) [SD]	335[83]	351[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	44[84]	-8[88]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5429 do 79
Populacja pacjentów z CTEPH po PEA	Riocyguat (n=52)	Placebo (n=20)
Wartość początkowa (m) [SD]	360[78]	374[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	27[68]	1,8[73]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	27-10 do 63

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych. Tabela 3: Wpływ riocyguatu w badaniu CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i klasę funkcjonalną według WHO podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat (n=151)	Placebo (n=82)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Średnia zmiana od punktu	-225,7	23,1
początkowego (dyn·s·cm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Różnica skorygowana o placebo	-246,4
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-303,3 do -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat (n=150)	Placebo (n=73)
Wartość początkowa (ng/l)	1508,3	1705,8
[SD]	[2337,8]	[2567,2]
Średnia zmiana od wartości	-290,7	76,4
początkowej (ng/l) [SD]	[1716,9]	[1446,6]
Różnica skorygowana o placebo (ng/l)	-444,0
95% CI, [wartość p]	-843,0 do -45,0 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=87)
Poprawa	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Stabilna	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Pogorszenie	9 (5,2%)	6 (6,9%)
Wartość p	0,0026

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR – naczyniowy opór płucny Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu (IDT) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (CHEST-2) uczestniczyło 237 pacjentów, którzy ukończyli badanie CHEST-1. W badaniu CHEST-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu CHEST-2 (28 tygodni w badaniach CHEST-1 + CHEST-2) wynosiła 57 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu i 43 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo. Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu CHEST-2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 237) wyniosła 57 m po 6 miesiącach (n = 218), 51 m po 9 miesiącach (n = 219), 52 m po 12 miesiącach (n = 209) i 48 m po 24 miesiącach (n = 193). Wyjściowe prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 89%. Przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 97%, 94% i 90%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO odpowiednio 97%, 93% i 88%. Skuteczność u pacjentów z PAH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PATENT-1) przeprowadzono z udziałem 443 dorosłych pacjentów z PAH (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę: n=254, placebo: n=126, dostosowanie dawki riocyguatu maksymalnie do 1,5 mg (grupa otrzymująca dawkę rozpoznawczą, nie wykonano badań statystycznych; n=63)).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli uprzednio leczeni (50%) lub leczeni uprzednio ERA, ang. endothelin receptor antagonist ; (43%) lub analogiem prostacykliny (podanie wziewne, doustne lub podskórne; 7%) i zdiagnozowano u nich idiopatyczne lub dziedziczne PAH (63,4%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (25,1%) i wrodzoną chorobę serca (7,9%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), która była następnie utrzymana przez kolejne 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 12). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów z indywidualnie dostosowaną dawką riocyguatu (IDT, ang.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

individual dose titration ) wynosiło 36 m (95% CI: 20 m-52 m; p  0,0001) w porównaniu z placebo. U pacjentów uprzednio nieleczonych (n=189) wystąpiła poprawa o 38 m, a u pacjentów uprzednio leczonych (n=191) o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 4). Dalsza rozpoznawcza analiza podgrup wykazała wpływ leczenia wynoszący 26 m (95% CI: 5 m-46 m) u pacjentów uprzednio leczonych ERA (n=167) i wpływ leczenia wynoszący 101 m (95% CI: 27 m-176 m) u pacjentów uprzednio leczonych analogami prostacykliny (n=27). Tabela 4: Wpływ riocyguatu na wynik testu 6MWD w badaniu PATENT-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Wartość początkowa (m) [SD]	361[68]	368[75]	363[67]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	30[66]	-6[86]	31[79]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI [wartość p]	3620 do 52 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat IDT (n=140)	Placebo (n=58)	Riocyguat CT (n=39)
Wartość początkowa (m) [SD]	338[70]	347[78]	351[68]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	31[64]	-27[98]	29[94]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	5835 to 81
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat IDT (n=108)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=19)
Wartość początkowa (m) [SD]	392[51]	393[61]	378[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	29[69]	19[63]	43[50]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	10-11 to 31
Populacja pacjentów uprzednio nieleczonych	Riocyguat IDT (n=123)	Placebo (n=66)	Riocyguat CT (n=32)
Wartość początkowa (m) [SD]	370[66]	360[80]	347[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	32[74]	-6[88]	49[47]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3814 do 62
Populacja pacjentów uprzednio leczonych	Riocyguat IDT (n=131)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=31)
Wartość początkowa (m) [SD]	353[69]	376[68]	380[57]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	27[58]	-5[83]	12[100]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3615 do 56

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła trwała poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5). Tabela 5: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na PVR i NT-proBNP podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocyguat CT (n=58)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	791	834,1	847,8
[SD]	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Średnia zmiana od wartości początkowej PVR (dyn·s·cm-5) [SD]	-223[260,1]	-8,9[316,6]	-167,8[320,2]
Różnica skorygowana o placebo	-225,7
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-281,4 do -170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat IDT (n=228)	Placebo (n=106)	Riocyguat CT (n=54)
Wartość początkowa (ng/l)	1026,7	1228,1	1189,7
[SD]	[1799,2]	[1774,9]	[1404,7]
Średnia zmiana od wartości	-197,9	232,4	-471,5
początkowej (ng/l) [SD]	[1721,3]	[1011,1]	[913,0]
Różnica skorygowana o placebo	-431,8
(ng/l)
95% CI, [wartość p]	-781,5 do -82,1 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=125)	Riocyguat CT (n=63)
Poprawa	53 (20,9%)	18 (14,4%)	15 (23,8%)
Stabilna	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Pogorszenie	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
Wartość p	0,0033

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych riocyguatem występowało istotne opóźnienie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (p=0,0046; stratyfikowany test log-rank). ( patrz tabela 6). Tabela 6: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na incydenty pogorszenia stanu klinicznego

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Incydenty pogorszenia stanu klinicznego	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Pacjenci z pogorszeniem stanu klinicznego	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)*
Zgon	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Hospitalizacje z powodu PH	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
Zmniejszenie dystansu w teście 6MWD z powodu PH	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Stałe pogorszenie klasy czynnościowej z powodu PH	0	1 (0,8%)	0
Rozpoczęcie nowego leczenia PH	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni riocyguatem wykazali istotną poprawę stopnia duszności w skali Borga CR 10 (średnia zmiana od wartości początkowej (SD): riocyguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej w obu grupach terapeutycznych otrzymujących riocyguat niż w grupie otrzymującej placebo (riocyguat IDT 1,0-2,5 mg 3,1%; riocyguat CT 1,6%; placebo 7,1%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (PATENT-2) uczestniczyło 396 pacjentów, którzy ukończyli badanie PATENT-1. W badaniu PATENT-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu PATENT-2 (24 tygodnie w badaniach PATENT-1 + PATENT-2) wynosiła 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu, 45 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo i 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-1,5 mg riocyguatu.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu PATENT-2. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 396) wyniosła 53 m po 6 miesiącach (n = 366), 52 m po 9 miesiącach (n = 354), 50 m po 12 miesiącach (n = 351) i 46 m po 24 miesiącach (n = 316). Prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 88%. Wyjściowe przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 98%, 96% i 93%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO wynosiło odpowiednio 96%, 91% i 84%. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH- IIP) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie fazy II (RISE-IIP) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u pacjentów z objawowym nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) zakończono przed terminem ze względu na zwiększenie ryzyka umieralności i ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz brak skuteczności u pacjentów leczonych riocyguatem.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie głównej większa liczba pacjentów przyjmujących riocyguat zmarła (11% w porównaniu z 4%) lub miała poważne zdarzenia niepożądane (37% w porównaniu z 23%). W perspektywie długoterminowej , zmarło więcej pacjentów (21%) przyjmujących placebo a następnie riocyguat, w porównaniu z grupą pacjentów kontynuujących przyjmowanie riocyguatu (3%). Z tego względu riocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adempas w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest wysoka (94%). Riocyguat jest szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem (C max ) występującym 1-1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, C max było zmniejszone o 35%. Dostępność biologiczna (AUC i C max ) jest porównywalna dla produktu Adempas podawanego doustnie w postaci rozkruszonej tabletki, zawieszonej w musie jabłkowym lub w wodzie, w porównaniu z całą tabletką (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi jest wysoki i wynosi około 95%, przy czym wiązanie zachodzi głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 30 l.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1 (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu), który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Wiadomo, że jest on indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują na przykład w dymie papierosowym. Eliminacja Całkowita ilość riocyguatu (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki (33-45%) i z żółcią/kałem (48-59%). Około 4-19% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionego riocyguatu przez nerki. Około 9-44% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionego riocyguatu w kale.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o dane in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 3-6 l/h, riocyguat można uznać lek o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u zdrowych osób i około 12 godzin u pacjentów. Liniowość Właściwości farmakokinetyczne riocyguatu są liniowe w zakresie 0,5-2,5 mg. Zmienność międzyosobnicza (CV) ekspozycji na riocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%. Szczególne grupy pacjentów Płeć Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych płcią w zakresie narażenia na riocyguat. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę riocyguatu u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) wykazywali większe stężenie w osoczu niż młodsi pacjenci, przy średnich wartościach AUC u osób w podeszłym wieku większych o około 40%, głównie z powodu zmniejszonego klirensu (pozornego) całkowitego i nerkowego.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice między grupami etnicznymi Dane farmakokinetyczne nie wykazują istotnych różnic między grupami etnicznymi. Różne kategorie wagowe Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych masą w zakresie narażenia na riocyguat. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami, co zawiera się w standardowej zmienności międzyosobniczej. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 51% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ogólnie średnie wartości narażenia na riocyguat, normalizowane względem dawki i masy, były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości dla głównego metabolitu były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. U osób niepalących tytoniu z łagodnymi (klirens kreatyniny 80-50 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie riocyguatu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 53%, 139% lub 54%. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi riocyguat raczej nie będzie ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają swoistego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były głównie spowodowane nasiloną aktywnością farmakodynamiczną riocyguatu (działanie hemodynamiczne i zmniejszające napięcie mięśni gładkich). U rosnących, młodych i młodocianych szczurów obserwowano działanie na tworzenie się kości. U młodych szczurów zmiany polegały na zgrubieniu kości beleczkowatej i hiperostozie oraz przebudowie kości przynasadowej i trzonu kości, podczas gdy u młodocianych szczurów obserwowano ogólne zwiększenie masy kostnej. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności szczurów zmniejszenie masy jąder występowało przy ogólnoustrojowym narażeniu wynoszącym około 7 krotności narażenia ludzi, przy czym nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic. Obserwowano umiarkowane przenikanie przez barierę łożyskową. Badania toksyczności rozwojowej na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ riocyguatu na rozród. U szczurów obserwowano większy odsetek wad rozwojowych serca, jak również mniejszy odsetek ciąż z powodu wczesnej resorpcji przy ogólnoustrojowym narażeniu matki wynoszącym około 7 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę). U królików obserwowano poronienia i toksyczny wpływ na płód, zaczynając od ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej około 3 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna krospowidon hypromeloza magnezu stearynian laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan Otoczka*: hydroksypropyloceluloza hypromeloza glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171) * żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg) * żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PP/Aluminium. Wielkości opakowań: 42, 84, 90 lub 294 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adempas 0,5 mg tabletki powlekane Adempas 1 mg tabletki powlekane Adempas 1,5 mg tabletki powlekane Adempas 2 mg tabletki powlekane Adempas 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Adempas 0,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu. Adempas 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu. Adempas 1,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu. Adempas 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu. Adempas 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Patrz punkt 4.4 Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana • Tabletki 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1 mg: jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1,5 mg: pomarańczowo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 2 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

 Tabletki 2,5 mg: czerwono-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension ) Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:  z nieoperowalnym CTEPH;  z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension ) Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II- III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Skuteczność wykazano wśród populacji pacjentów z PAH z etiologią idiopatycznego lub dziedzicznego PAH lub PAH związanego z chorobą tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH. Dawkowanie Dostosowywanie dawki Zalecana dawka początkowa to 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować trzy razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg trzy razy na dobę co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 2,5 mg trzy razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance ) przy dawce 1,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg trzy razy na dobę. Dawka podtrzymująca Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, np. 2,5 mg trzy razy dziennie. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki. Stosowanie z jedzeniem Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku Adempas z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować leczenie ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej. Przejście pomiędzy inhibitorami PDE-5 a riocyguatem Należy przerwać stosowanie syldenafilu co najmniej 24 godziny lub tadalafilu co najmniej 48 godzin przed podaniem riocyguatu. Należy przerwać stosowanie riocyguatu co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie oznak i objawów niedociśnienia po każdym przejściu (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie produktu leczniczego Adempas jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycjea produkt leczniczy Adempas (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Pacjenci palący Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.5 i 5.2). U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki. Sposób podawania Podanie doustne. Rozkruszone tabletki W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletki Adempas można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami, takimi jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkty 4.2. i 4.5). – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.4, 4.5, 4.6). – Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy (patrz punkt 4.5). – Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia. – Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1). W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji. Zarostowa choroba żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease ). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem. Krwawienie z dróg oddechowych U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne kontrolowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem . Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej. Niedociśnienie Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom. Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża / antykoncepcja Produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Pacjenci palący Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi  Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) i glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) nie jest zalecane z powodu wyraźnego zwiększenia ekspozycji na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, takimi jak inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, i silnym inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP), takimi jak lek immunosupresyjny cyklosporyna A, może zwiększać ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych. Należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i rosnącej młodzieży . Informacje o substancjach pomocniczych Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniu klinicznym największa dawka produktu leczniczego Adempas (2,5 mg tabletki trzy razy na dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Adempas z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE 5 Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg trzy razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5. Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach kluczowych; nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie przejściowym.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/ml) i WHO FC I/II/III/IV, % (2/52/46/0), wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m 2 ). Warfaryna/fenprokumon Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną. Kwas acetylosalicylowy Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe. Wykazano in vitro , że ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp), jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/białka oporności raka piersi (BCRP) dla metabolizmu i wydalania riocyguatu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do 150% (zakres do 370%) zwiększenia średniego AUC riocyguatu i 46% zwiększenia średniego C max . Końcowy okres półtrwania zwiększył się z 7,3 do 9,2 godzin, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h. Z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Inhibitory dla UDP-glykozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na metabolit riocyguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu). Spośród badanych in vitro rekombinowanych izoform CYP, CYP1A1 najskuteczniej katalizował tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Klasę inhibitorów kinazy tyrozynowej zidentyfikowano jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib miały największe działanie hamujące in vitro . Z tego powodu interakcje lekowe wywołane hamowaniem CYP1A1 mogłyby prowadzić do zwiększonej ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u pacjentów palących tytoń (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C max o 56% (patrz punkt 4.2). Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej 1 godzina. Bosentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. Palenie tytoniu U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2). Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2). Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W trakcie stosowania produktu leczniczego Adempas pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych kobiet.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro . Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Adempas. Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Adempas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Adempas wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Adempas oceniano w badaniach fazy III u 681 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej jedną dawkę riocyguatu (patrz punkt 5.1). Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Adempas (do 2,5 mg trzy razy na dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych produktem leczniczym Adempas zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem, (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Adempas u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono w tabeli poniżej jako zbiorcza częstość występowania (patrz tabela 1). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Adempas wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Adempas w badaniach fazy III

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne)
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwioplucie, Krwawienie z nosa, Przekrwienie błony śluzowej nosa	Krwotok płucny*
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, Biegunka, Nudności, Wymioty	Zapalenie żołądka, Refluks żołądkowo- przełykowy, Dysfagia,Bóle żołądkowo- jelitowe i brzucha, Zaparcia, Rozdęcie brzucha
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

* w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające ciśnienie stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym, kod ATC: C02KX05 Mechanizm działania Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP prowadząc do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z CTEPH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (CHEST-1) przeprowadzono z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperowalnym, przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) (72%) lub przetrwałym albo nawrotowym CTEPH po endarterektomii tętnic płucnych (PEA; 28%).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie na podstawie skurczowego ciśnienia krwi pacjenta i objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), którą następnie utrzymano przez kolejne 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 16). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów leczonych riocyguatem wynosiło 46 m (95% przedział ufności (CI): 25 m-67 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wyniki były zgodne w głównych ocenianych podgrupach (analiza ITT, patrz tabela 2). Tabela 2: Wpływ riocyguatu na wyniki testu 6MWD w badaniu CHEST-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=88)
Wartość początkowa (m) [SD]	342[82]	356[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	39[79]	-6[84]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI, [wartość p]	4625 do 67 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat (n=107)	Placebo (n=60)
Wartość początkowa (m) [SD]	326[81]	345[73]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	38[75]	-17[95]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5629 to 83
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat (n=55)	Placebo (n=25)
Wartość początkowa (m) [SD]	387[59]	386[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	45[82]	20[51]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	25-10 to 61
Populacja pacjentów nieoperowalnych	Riocyguat (n=121)	Placebo (n=68)
Wartość początkowa (m) [SD]	335[83]	351[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	44[84]	-8[88]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5429 do 79
Populacja pacjentów z CTEPH po PEA	Riocyguat (n=52)	Placebo (n=20)
Wartość początkowa (m) [SD]	360[78]	374[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	27[68]	1,8[73]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	27-10 do 63

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych. Tabela 3: Wpływ riocyguatu w badaniu CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i klasę funkcjonalną według WHO podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat (n=151)	Placebo (n=82)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Średnia zmiana od punktu	-225,7	23,1
początkowego (dyn·s·cm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Różnica skorygowana o placebo	-246,4
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-303,3 do -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat (n=150)	Placebo (n=73)
Wartość początkowa (ng/l)	1508,3	1705,8
[SD]	[2337,8]	[2567,2]
Średnia zmiana od wartości	-290,7	76,4
początkowej (ng/l) [SD]	[1716,9]	[1446,6]
Różnica skorygowana o placebo (ng/l)	-444,0
95% CI, [wartość p]	-843,0 do -45,0 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=87)
Poprawa	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Stabilna	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Pogorszenie	9 (5,2%)	6 (6,9%)
Wartość p	0,0026

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR – naczyniowy opór płucny Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu (IDT) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (CHEST-2) uczestniczyło 237 pacjentów, którzy ukończyli badanie CHEST-1. W badaniu CHEST-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu CHEST-2 (28 tygodni w badaniach CHEST-1 + CHEST-2) wynosiła 57 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu i 43 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo. Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu CHEST-2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 237) wyniosła 57 m po 6 miesiącach (n = 218), 51 m po 9 miesiącach (n = 219), 52 m po 12 miesiącach (n = 209) i 48 m po 24 miesiącach (n = 193). Wyjściowe prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 89%. Przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 97%, 94% i 90%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO odpowiednio 97%, 93% i 88%. Skuteczność u pacjentów z PAH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PATENT-1) przeprowadzono z udziałem 443 dorosłych pacjentów z PAH (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę: n=254, placebo: n=126, dostosowanie dawki riocyguatu maksymalnie do 1,5 mg (grupa otrzymująca dawkę rozpoznawczą, nie wykonano badań statystycznych; n=63)).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli uprzednio leczeni (50%) lub leczeni uprzednio ERA, ang. endothelin receptor antagonist ; (43%) lub analogiem prostacykliny (podanie wziewne, doustne lub podskórne; 7%) i zdiagnozowano u nich idiopatyczne lub dziedziczne PAH (63,4%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (25,1%) i wrodzoną chorobę serca (7,9%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), która była następnie utrzymana przez kolejne 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 12). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów z indywidualnie dostosowaną dawką riocyguatu (IDT, ang.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

individual dose titration ) wynosiło 36 m (95% CI: 20 m-52 m; p  0,0001) w porównaniu z placebo. U pacjentów uprzednio nieleczonych (n=189) wystąpiła poprawa o 38 m, a u pacjentów uprzednio leczonych (n=191) o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 4). Dalsza rozpoznawcza analiza podgrup wykazała wpływ leczenia wynoszący 26 m (95% CI: 5 m-46 m) u pacjentów uprzednio leczonych ERA (n=167) i wpływ leczenia wynoszący 101 m (95% CI: 27 m-176 m) u pacjentów uprzednio leczonych analogami prostacykliny (n=27). Tabela 4: Wpływ riocyguatu na wynik testu 6MWD w badaniu PATENT-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Wartość początkowa (m) [SD]	361[68]	368[75]	363[67]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	30[66]	-6[86]	31[79]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI [wartość p]	3620 do 52 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat IDT (n=140)	Placebo (n=58)	Riocyguat CT (n=39)
Wartość początkowa (m) [SD]	338[70]	347[78]	351[68]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	31[64]	-27[98]	29[94]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	5835 to 81
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat IDT (n=108)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=19)
Wartość początkowa (m) [SD]	392[51]	393[61]	378[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	29[69]	19[63]	43[50]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	10-11 to 31
Populacja pacjentów uprzednio nieleczonych	Riocyguat IDT (n=123)	Placebo (n=66)	Riocyguat CT (n=32)
Wartość początkowa (m) [SD]	370[66]	360[80]	347[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	32[74]	-6[88]	49[47]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3814 do 62
Populacja pacjentów uprzednio leczonych	Riocyguat IDT (n=131)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=31)
Wartość początkowa (m) [SD]	353[69]	376[68]	380[57]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	27[58]	-5[83]	12[100]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3615 do 56

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła trwała poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5). Tabela 5: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na PVR i NT-proBNP podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocyguat CT (n=58)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	791	834,1	847,8
[SD]	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Średnia zmiana od wartości początkowej PVR (dyn·s·cm-5) [SD]	-223[260,1]	-8,9[316,6]	-167,8[320,2]
Różnica skorygowana o placebo	-225,7
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-281,4 do -170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat IDT (n=228)	Placebo (n=106)	Riocyguat CT (n=54)
Wartość początkowa (ng/l)	1026,7	1228,1	1189,7
[SD]	[1799,2]	[1774,9]	[1404,7]
Średnia zmiana od wartości	-197,9	232,4	-471,5
początkowej (ng/l) [SD]	[1721,3]	[1011,1]	[913,0]
Różnica skorygowana o placebo	-431,8
(ng/l)
95% CI, [wartość p]	-781,5 do -82,1 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=125)	Riocyguat CT (n=63)
Poprawa	53 (20,9%)	18 (14,4%)	15 (23,8%)
Stabilna	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Pogorszenie	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
Wartość p	0,0033

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych riocyguatem występowało istotne opóźnienie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (p=0,0046; stratyfikowany test log-rank). ( patrz tabela 6). Tabela 6: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na incydenty pogorszenia stanu klinicznego

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Incydenty pogorszenia stanu klinicznego	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Pacjenci z pogorszeniem stanu klinicznego	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)*
Zgon	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Hospitalizacje z powodu PH	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
Zmniejszenie dystansu w teście 6MWD z powodu PH	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Stałe pogorszenie klasy czynnościowej z powodu PH	0	1 (0,8%)	0
Rozpoczęcie nowego leczenia PH	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni riocyguatem wykazali istotną poprawę stopnia duszności w skali Borga CR 10 (średnia zmiana od wartości początkowej (SD): riocyguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej w obu grupach terapeutycznych otrzymujących riocyguat niż w grupie otrzymującej placebo (riocyguat IDT 1,0-2,5 mg 3,1%; riocyguat CT 1,6%; placebo 7,1%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (PATENT-2) uczestniczyło 396 pacjentów, którzy ukończyli badanie PATENT-1. W badaniu PATENT-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu PATENT-2 (24 tygodnie w badaniach PATENT-1 + PATENT-2) wynosiła 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu, 45 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo i 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-1,5 mg riocyguatu.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu PATENT-2. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 396) wyniosła 53 m po 6 miesiącach (n = 366), 52 m po 9 miesiącach (n = 354), 50 m po 12 miesiącach (n = 351) i 46 m po 24 miesiącach (n = 316). Prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 88%. Wyjściowe przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 98%, 96% i 93%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO wynosiło odpowiednio 96%, 91% i 84%. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH- IIP) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie fazy II (RISE-IIP) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u pacjentów z objawowym nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) zakończono przed terminem ze względu na zwiększenie ryzyka umieralności i ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz brak skuteczności u pacjentów leczonych riocyguatem.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie głównej większa liczba pacjentów przyjmujących riocyguat zmarła (11% w porównaniu z 4%) lub miała poważne zdarzenia niepożądane (37% w porównaniu z 23%). W perspektywie długoterminowej , zmarło więcej pacjentów (21%) przyjmujących placebo a następnie riocyguat, w porównaniu z grupą pacjentów kontynuujących przyjmowanie riocyguatu (3%). Z tego względu riocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adempas w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest wysoka (94%). Riocyguat jest szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem (C max ) występującym 1-1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, C max było zmniejszone o 35%. Dostępność biologiczna (AUC i C max ) jest porównywalna dla produktu Adempas podawanego doustnie w postaci rozkruszonej tabletki, zawieszonej w musie jabłkowym lub w wodzie, w porównaniu z całą tabletką (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi jest wysoki i wynosi około 95%, przy czym wiązanie zachodzi głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 30 l.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1 (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu), który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Wiadomo, że jest on indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują na przykład w dymie papierosowym. Eliminacja Całkowita ilość riocyguatu (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki (33-45%) i z żółcią/kałem (48-59%). Około 4-19% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionego riocyguatu przez nerki. Około 9-44% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionego riocyguatu w kale.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o dane in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 3-6 l/h, riocyguat można uznać lek o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u zdrowych osób i około 12 godzin u pacjentów. Liniowość Właściwości farmakokinetyczne riocyguatu są liniowe w zakresie 0,5-2,5 mg. Zmienność międzyosobnicza (CV) ekspozycji na riocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%. Szczególne grupy pacjentów Płeć Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych płcią w zakresie narażenia na riocyguat. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę riocyguatu u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) wykazywali większe stężenie w osoczu niż młodsi pacjenci, przy średnich wartościach AUC u osób w podeszłym wieku większych o około 40%, głównie z powodu zmniejszonego klirensu (pozornego) całkowitego i nerkowego.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice między grupami etnicznymi Dane farmakokinetyczne nie wykazują istotnych różnic między grupami etnicznymi. Różne kategorie wagowe Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych masą w zakresie narażenia na riocyguat. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami, co zawiera się w standardowej zmienności międzyosobniczej. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 51% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ogólnie średnie wartości narażenia na riocyguat, normalizowane względem dawki i masy, były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości dla głównego metabolitu były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. U osób niepalących tytoniu z łagodnymi (klirens kreatyniny 80-50 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie riocyguatu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 53%, 139% lub 54%. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi riocyguat raczej nie będzie ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają swoistego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były głównie spowodowane nasiloną aktywnością farmakodynamiczną riocyguatu (działanie hemodynamiczne i zmniejszające napięcie mięśni gładkich). U rosnących, młodych i młodocianych szczurów obserwowano działanie na tworzenie się kości. U młodych szczurów zmiany polegały na zgrubieniu kości beleczkowatej i hiperostozie oraz przebudowie kości przynasadowej i trzonu kości, podczas gdy u młodocianych szczurów obserwowano ogólne zwiększenie masy kostnej. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności szczurów zmniejszenie masy jąder występowało przy ogólnoustrojowym narażeniu wynoszącym około 7 krotności narażenia ludzi, przy czym nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic. Obserwowano umiarkowane przenikanie przez barierę łożyskową. Badania toksyczności rozwojowej na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ riocyguatu na rozród. U szczurów obserwowano większy odsetek wad rozwojowych serca, jak również mniejszy odsetek ciąż z powodu wczesnej resorpcji przy ogólnoustrojowym narażeniu matki wynoszącym około 7 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę). U królików obserwowano poronienia i toksyczny wpływ na płód, zaczynając od ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej około 3 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna krospowidon hypromeloza magnezu stearynian laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan Otoczka*: hydroksypropyloceluloza hypromeloza glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171) * żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg) * żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PP/Aluminium. Wielkości opakowań: 42, 84, 90 lub 294 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Adempas 0,5 mg tabletki powlekane Adempas 1 mg tabletki powlekane Adempas 1,5 mg tabletki powlekane Adempas 2 mg tabletki powlekane Adempas 2,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Adempas 0,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu. Adempas 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu. Adempas 1,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu. Adempas 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu. Adempas 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Patrz punkt 4.4 Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana • Tabletki 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1 mg: jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 1,5 mg: pomarańczowo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.  Tabletki 2 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

 Tabletki 2,5 mg: czerwono-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension ) Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:  z nieoperowalnym CTEPH;  z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension ) Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II- III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Skuteczność wykazano wśród populacji pacjentów z PAH z etiologią idiopatycznego lub dziedzicznego PAH lub PAH związanego z chorobą tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH. Dawkowanie Dostosowywanie dawki Zalecana dawka początkowa to 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować trzy razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg trzy razy na dobę co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 2,5 mg trzy razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance ) przy dawce 1,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg trzy razy na dobę. Dawka podtrzymująca Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, np. 2,5 mg trzy razy dziennie. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki. Stosowanie z jedzeniem Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku Adempas z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować leczenie ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej. Przejście pomiędzy inhibitorami PDE-5 a riocyguatem Należy przerwać stosowanie syldenafilu co najmniej 24 godziny lub tadalafilu co najmniej 48 godzin przed podaniem riocyguatu. Należy przerwać stosowanie riocyguatu co najmniej 24 godziny przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie oznak i objawów niedociśnienia po każdym przejściu (patrz punkty 4.3, 4.5 i 5.1). Szczególne grupy pacjentów Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie produktu leczniczego Adempas jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycjea produkt leczniczy Adempas (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Pacjenci palący Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.5 i 5.2). U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki. Sposób podawania Podanie doustne. Rozkruszone tabletki W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletki Adempas można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami, takimi jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkty 4.2. i 4.5). – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża (patrz punkt 4.4, 4.5, 4.6). – Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy (patrz punkt 4.5). – Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia. – Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1). W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji. Zarostowa choroba żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease ). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem. Krwawienie z dróg oddechowych U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne kontrolowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem . Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej. Niedociśnienie Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom. Zaburzenia czynności nerek Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża / antykoncepcja Produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Pacjenci palący Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi  Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) i glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) nie jest zalecane z powodu wyraźnego zwiększenia ekspozycji na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, takimi jak inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, i silnym inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP), takimi jak lek immunosupresyjny cyklosporyna A, może zwiększać ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych. Należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i rosnącej młodzieży . Informacje o substancjach pomocniczych Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniu klinicznym największa dawka produktu leczniczego Adempas (2,5 mg tabletki trzy razy na dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Adempas z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory PDE 5 Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg trzy razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Badanie RESPITE było 24-tygodniowym, niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5. Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach kluczowych; nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie przejściowym.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/ml) i WHO FC I/II/III/IV, % (2/52/46/0), wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m 2 ). Warfaryna/fenprokumon Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną. Kwas acetylosalicylowy Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe. Wykazano in vitro , że ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp), jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/białka oporności raka piersi (BCRP) dla metabolizmu i wydalania riocyguatu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do 150% (zakres do 370%) zwiększenia średniego AUC riocyguatu i 46% zwiększenia średniego C max . Końcowy okres półtrwania zwiększył się z 7,3 do 9,2 godzin, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h. Z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4). Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Inhibitory dla UDP-glykozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na metabolit riocyguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu). Spośród badanych in vitro rekombinowanych izoform CYP, CYP1A1 najskuteczniej katalizował tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Klasę inhibitorów kinazy tyrozynowej zidentyfikowano jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib miały największe działanie hamujące in vitro . Z tego powodu interakcje lekowe wywołane hamowaniem CYP1A1 mogłyby prowadzić do zwiększonej ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u pacjentów palących tytoń (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C max o 56% (patrz punkt 4.2). Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej 1 godzina. Bosentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1). Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. Palenie tytoniu U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2). Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2). Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W trakcie stosowania produktu leczniczego Adempas pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych kobiet.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro . Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Adempas. Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Adempas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Adempas wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Adempas oceniano w badaniach fazy III u 681 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej jedną dawkę riocyguatu (patrz punkt 5.1). Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Adempas (do 2,5 mg trzy razy na dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych produktem leczniczym Adempas zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem, (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Adempas u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono w tabeli poniżej jako zbiorcza częstość występowania (patrz tabela 1). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Adempas wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Adempas w badaniach fazy III

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne)
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwioplucie, Krwawienie z nosa, Przekrwienie błony śluzowej nosa	Krwotok płucny*
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, Biegunka, Nudności, Wymioty	Zapalenie żołądka, Refluks żołądkowo- przełykowy, Dysfagia,Bóle żołądkowo- jelitowe i brzucha, Zaparcia, Rozdęcie brzucha
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

* w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające ciśnienie stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym, kod ATC: C02KX05 Mechanizm działania Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP prowadząc do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z CTEPH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (CHEST-1) przeprowadzono z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperowalnym, przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) (72%) lub przetrwałym albo nawrotowym CTEPH po endarterektomii tętnic płucnych (PEA; 28%).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie na podstawie skurczowego ciśnienia krwi pacjenta i objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), którą następnie utrzymano przez kolejne 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 16). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów leczonych riocyguatem wynosiło 46 m (95% przedział ufności (CI): 25 m-67 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wyniki były zgodne w głównych ocenianych podgrupach (analiza ITT, patrz tabela 2). Tabela 2: Wpływ riocyguatu na wyniki testu 6MWD w badaniu CHEST-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=88)
Wartość początkowa (m) [SD]	342[82]	356[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	39[79]	-6[84]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI, [wartość p]	4625 do 67 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat (n=107)	Placebo (n=60)
Wartość początkowa (m) [SD]	326[81]	345[73]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	38[75]	-17[95]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5629 to 83
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat (n=55)	Placebo (n=25)
Wartość początkowa (m) [SD]	387[59]	386[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	45[82]	20[51]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	25-10 to 61
Populacja pacjentów nieoperowalnych	Riocyguat (n=121)	Placebo (n=68)
Wartość początkowa (m) [SD]	335[83]	351[75]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	44[84]	-8[88]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	5429 do 79
Populacja pacjentów z CTEPH po PEA	Riocyguat (n=52)	Placebo (n=20)
Wartość początkowa (m) [SD]	360[78]	374[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	27[68]	1,8[73]
Różnica skorygowana o placebo (m) 95% CI	27-10 do 63

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych. Tabela 3: Wpływ riocyguatu w badaniu CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i klasę funkcjonalną według WHO podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat (n=151)	Placebo (n=82)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Średnia zmiana od punktu	-225,7	23,1
początkowego (dyn·s·cm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Różnica skorygowana o placebo	-246,4
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-303,3 do -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat (n=150)	Placebo (n=73)
Wartość początkowa (ng/l)	1508,3	1705,8
[SD]	[2337,8]	[2567,2]
Średnia zmiana od wartości	-290,7	76,4
początkowej (ng/l) [SD]	[1716,9]	[1446,6]
Różnica skorygowana o placebo (ng/l)	-444,0
95% CI, [wartość p]	-843,0 do -45,0 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat (n=173)	Placebo (n=87)
Poprawa	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Stabilna	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Pogorszenie	9 (5,2%)	6 (6,9%)
Wartość p	0,0026

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR – naczyniowy opór płucny Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu (IDT) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (CHEST-2) uczestniczyło 237 pacjentów, którzy ukończyli badanie CHEST-1. W badaniu CHEST-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu CHEST-2 (28 tygodni w badaniach CHEST-1 + CHEST-2) wynosiła 57 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu i 43 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo. Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu CHEST-2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 237) wyniosła 57 m po 6 miesiącach (n = 218), 51 m po 9 miesiącach (n = 219), 52 m po 12 miesiącach (n = 209) i 48 m po 24 miesiącach (n = 193). Wyjściowe prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 89%. Przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 97%, 94% i 90%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO odpowiednio 97%, 93% i 88%. Skuteczność u pacjentów z PAH Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PATENT-1) przeprowadzono z udziałem 443 dorosłych pacjentów z PAH (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę: n=254, placebo: n=126, dostosowanie dawki riocyguatu maksymalnie do 1,5 mg (grupa otrzymująca dawkę rozpoznawczą, nie wykonano badań statystycznych; n=63)).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie byli uprzednio leczeni (50%) lub leczeni uprzednio ERA, ang. endothelin receptor antagonist ; (43%) lub analogiem prostacykliny (podanie wziewne, doustne lub podskórne; 7%) i zdiagnozowano u nich idiopatyczne lub dziedziczne PAH (63,4%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (25,1%) i wrodzoną chorobę serca (7,9%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), która była następnie utrzymana przez kolejne 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 12). Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów z indywidualnie dostosowaną dawką riocyguatu (IDT, ang.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

individual dose titration ) wynosiło 36 m (95% CI: 20 m-52 m; p  0,0001) w porównaniu z placebo. U pacjentów uprzednio nieleczonych (n=189) wystąpiła poprawa o 38 m, a u pacjentów uprzednio leczonych (n=191) o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 4). Dalsza rozpoznawcza analiza podgrup wykazała wpływ leczenia wynoszący 26 m (95% CI: 5 m-46 m) u pacjentów uprzednio leczonych ERA (n=167) i wpływ leczenia wynoszący 101 m (95% CI: 27 m-176 m) u pacjentów uprzednio leczonych analogami prostacykliny (n=27). Tabela 4: Wpływ riocyguatu na wynik testu 6MWD w badaniu PATENT-1 podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja pacjentów	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Wartość początkowa (m) [SD]	361[68]	368[75]	363[67]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	30[66]	-6[86]	31[79]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI [wartość p]	3620 do 52 [<0,0001]
Populacja pacjentów z klasą czynnościową III	Riocyguat IDT (n=140)	Placebo (n=58)	Riocyguat CT (n=39)
Wartość początkowa (m) [SD]	338[70]	347[78]	351[68]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	31[64]	-27[98]	29[94]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	5835 to 81
Populacja pacjentów z klasą czynnościową II	Riocyguat IDT (n=108)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=19)
Wartość początkowa (m) [SD]	392[51]	393[61]	378[64]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m) [SD]	29[69]	19[63]	43[50]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	10-11 to 31
Populacja pacjentów uprzednio nieleczonych	Riocyguat IDT (n=123)	Placebo (n=66)	Riocyguat CT (n=32)
Wartość początkowa (m) [SD]	370[66]	360[80]	347[72]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	32[74]	-6[88]	49[47]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3814 do 62
Populacja pacjentów uprzednio leczonych	Riocyguat IDT (n=131)	Placebo (n=60)	Riocyguat CT (n=31)
Wartość początkowa (m) [SD]	353[69]	376[68]	380[57]
Średnia zmiana od wartości początkowej (m)[SD]	27[58]	-5[83]	12[100]
Różnica skorygowana o placebo (m)95% CI	3615 do 56

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła trwała poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5). Tabela 5: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na PVR i NT-proBNP podczas ostatniej wizyty

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR	Riocyguat IDT (n=232)	Placebo (n=107)	Riocyguat CT (n=58)
Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)	791	834,1	847,8
[SD]	[452,6]	[476,7]	[548,2]
Średnia zmiana od wartości początkowej PVR (dyn·s·cm-5) [SD]	-223[260,1]	-8,9[316,6]	-167,8[320,2]
Różnica skorygowana o placebo	-225,7
(dyn·s·cm-5)
95% CI, [wartość p]	-281,4 do -170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Riocyguat IDT (n=228)	Placebo (n=106)	Riocyguat CT (n=54)
Wartość początkowa (ng/l)	1026,7	1228,1	1189,7
[SD]	[1799,2]	[1774,9]	[1404,7]
Średnia zmiana od wartości	-197,9	232,4	-471,5
początkowej (ng/l) [SD]	[1721,3]	[1011,1]	[913,0]
Różnica skorygowana o placebo	-431,8
(ng/l)
95% CI, [wartość p]	-781,5 do -82,1 [<0,0001]
Zmiana klasy funkcjonalnej według WHO	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=125)	Riocyguat CT (n=63)
Poprawa	53 (20,9%)	18 (14,4%)	15 (23,8%)
Stabilna	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Pogorszenie	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
Wartość p	0,0033

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych riocyguatem występowało istotne opóźnienie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (p=0,0046; stratyfikowany test log-rank). ( patrz tabela 6). Tabela 6: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na incydenty pogorszenia stanu klinicznego

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Incydenty pogorszenia stanu klinicznego	Riocyguat IDT (n=254)	Placebo (n=126)	Riocyguat CT (n=63)
Pacjenci z pogorszeniem stanu klinicznego	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)*
Zgon	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Hospitalizacje z powodu PH	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
Zmniejszenie dystansu w teście 6MWD z powodu PH	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Stałe pogorszenie klasy czynnościowej z powodu PH	0	1 (0,8%)	0
Rozpoczęcie nowego leczenia PH	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni riocyguatem wykazali istotną poprawę stopnia duszności w skali Borga CR 10 (średnia zmiana od wartości początkowej (SD): riocyguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej w obu grupach terapeutycznych otrzymujących riocyguat niż w grupie otrzymującej placebo (riocyguat IDT 1,0-2,5 mg 3,1%; riocyguat CT 1,6%; placebo 7,1%). Leczenie długotrwałe W otwartym badaniu rozszerzonym (PATENT-2) uczestniczyło 396 pacjentów, którzy ukończyli badanie PATENT-1. W badaniu PATENT-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana w teście 6MWD od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu PATENT-2 (24 tygodnie w badaniach PATENT-1 + PATENT-2) wynosiła 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu, 45 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo i 52 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-1,5 mg riocyguatu.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wyników testu 6MWD utrzymywała się przez 2 lata w badaniu PATENT-2. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej dla całej populacji (N = 396) wyniosła 53 m po 6 miesiącach (n = 366), 52 m po 9 miesiącach (n = 354), 50 m po 12 miesiącach (n = 351) i 46 m po 24 miesiącach (n = 316). Prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 88%. Wyjściowe przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 98%, 96% i 93%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO wynosiło odpowiednio 96%, 91% i 84%. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH- IIP) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie fazy II (RISE-IIP) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u pacjentów z objawowym nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) zakończono przed terminem ze względu na zwiększenie ryzyka umieralności i ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz brak skuteczności u pacjentów leczonych riocyguatem.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie głównej większa liczba pacjentów przyjmujących riocyguat zmarła (11% w porównaniu z 4%) lub miała poważne zdarzenia niepożądane (37% w porównaniu z 23%). W perspektywie długoterminowej , zmarło więcej pacjentów (21%) przyjmujących placebo a następnie riocyguat, w porównaniu z grupą pacjentów kontynuujących przyjmowanie riocyguatu (3%). Z tego względu riocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adempas w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest wysoka (94%). Riocyguat jest szybko wchłaniany z maksymalnym stężeniem (C max ) występującym 1-1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, C max było zmniejszone o 35%. Dostępność biologiczna (AUC i C max ) jest porównywalna dla produktu Adempas podawanego doustnie w postaci rozkruszonej tabletki, zawieszonej w musie jabłkowym lub w wodzie, w porównaniu z całą tabletką (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi jest wysoki i wynosi około 95%, przy czym wiązanie zachodzi głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 30 l.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1 (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu), który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Wiadomo, że jest on indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują na przykład w dymie papierosowym. Eliminacja Całkowita ilość riocyguatu (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki (33-45%) i z żółcią/kałem (48-59%). Około 4-19% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionego riocyguatu przez nerki. Około 9-44% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionego riocyguatu w kale.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o dane in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 3-6 l/h, riocyguat można uznać lek o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u zdrowych osób i około 12 godzin u pacjentów. Liniowość Właściwości farmakokinetyczne riocyguatu są liniowe w zakresie 0,5-2,5 mg. Zmienność międzyosobnicza (CV) ekspozycji na riocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%. Szczególne grupy pacjentów Płeć Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych płcią w zakresie narażenia na riocyguat. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę riocyguatu u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) wykazywali większe stężenie w osoczu niż młodsi pacjenci, przy średnich wartościach AUC u osób w podeszłym wieku większych o około 40%, głównie z powodu zmniejszonego klirensu (pozornego) całkowitego i nerkowego.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice między grupami etnicznymi Dane farmakokinetyczne nie wykazują istotnych różnic między grupami etnicznymi. Różne kategorie wagowe Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych masą w zakresie narażenia na riocyguat. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami, co zawiera się w standardowej zmienności międzyosobniczej. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 51% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Ogólnie średnie wartości narażenia na riocyguat, normalizowane względem dawki i masy, były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości dla głównego metabolitu były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. U osób niepalących tytoniu z łagodnymi (klirens kreatyniny 80-50 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie riocyguatu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 53%, 139% lub 54%. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi riocyguat raczej nie będzie ulegał dializie.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają swoistego zagrożenia dla człowieka. Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były głównie spowodowane nasiloną aktywnością farmakodynamiczną riocyguatu (działanie hemodynamiczne i zmniejszające napięcie mięśni gładkich). U rosnących, młodych i młodocianych szczurów obserwowano działanie na tworzenie się kości. U młodych szczurów zmiany polegały na zgrubieniu kości beleczkowatej i hiperostozie oraz przebudowie kości przynasadowej i trzonu kości, podczas gdy u młodocianych szczurów obserwowano ogólne zwiększenie masy kostnej. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów.

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności szczurów zmniejszenie masy jąder występowało przy ogólnoustrojowym narażeniu wynoszącym około 7 krotności narażenia ludzi, przy czym nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic. Obserwowano umiarkowane przenikanie przez barierę łożyskową. Badania toksyczności rozwojowej na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ riocyguatu na rozród. U szczurów obserwowano większy odsetek wad rozwojowych serca, jak również mniejszy odsetek ciąż z powodu wczesnej resorpcji przy ogólnoustrojowym narażeniu matki wynoszącym około 7 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę). U królików obserwowano poronienia i toksyczny wpływ na płód, zaczynając od ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej około 3 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę).

CHPL leku Adempas, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna krospowidon hypromeloza magnezu stearynian laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan Otoczka*: hydroksypropyloceluloza hypromeloza glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171) * żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg) * żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PP/Aluminium. Wielkości opakowań: 42, 84, 90 lub 294 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opsumit 10 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera około 37 mg laktozy (w postaci jednowodnej) oraz około 0,06 mg lecytyny sojowej (E322). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 5,5 mm, okrągłe, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane w kolorze białym do białawego, z wytłoczonym z obu stron numerem „10“.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Opsumit, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. Pulmonary arterial hypertension , PAH) u dorosłych z II lub III klasą czynnościową (ang. Functional Class , FC) według WHO (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Opsumit, w monoterapii lub w skojarzeniu, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i masie ciała ≥40 kg w klasie czynnościowej (FC) II do III wg WHO (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg. Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Opsumit należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. W przypadku pominięcia dawki produktu Opsumit należy poinformować pacjenta, aby przyjął ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. Należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował dwóch dawek jednocześnie w przypadku pominięcia dawki. Tabletki powlekane 10 mg są zalecane wyłącznie u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg dostępne są tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej o mniejszej mocy wynoszącej 2,5 mg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Opsumit tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (ang. Pharmacokinetic , PK) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia macytentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie większym niż wartość górnej granicy normy), patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie danych PK nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Brak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Opsumit u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Dawkowanie i skuteczność macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Powlekane tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich łamać ani kruszyć. Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością lub bez niej (patrz punkt 4.2).  Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)] > 3 razy niż wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO. Czynność wątroby Z PAH i antagonistami receptorów endoteliny (ang. Endothelin receptor antagonists , ERA) wiąże się zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Opsumit u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 3 razy niż wartość górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3) jak również nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Opsumit należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny > 2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać terapię produktem Opsumit. Wznowienie terapii produktem Opsumit można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Stężenie hemoglobiny Leczenie antagonistami receptorów endoteliny (ERA), w tym macytentanem, wiąże się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, spowodowane macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było progresywne, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach terapii i pozostawało stabilne podczas długotrwałej terapii.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno w przypadku stosowania macytentanu, jak i innych ERA zgłaszano przypadki anemii, wymagające transfuzji krwinek. Nie zaleca się rozpoczynania terapii produktem Opsumit u pacjentów z ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu u pacjentów z PAH, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu. Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir) (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi lub stosowanymi jednocześnie inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.5). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas leczenia macytentanem może być większe. Należy zatem rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku tej populacji zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów dializowanych, zatem nie zaleca się podawania produktu Opsumit w tej populacji (patrz punkt 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Opsumit zawiera laktozę.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem całkowitej laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Opsumit zawiera lecytynę sojową. Jeżeli pacjent jest nadwrażliwy na soję, nie wolno stosować produktu Opsumit (patrz punkt 4.3). Inne substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro Cytochrom P450 CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie macytentanu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Macytentan nie jest substratem dla P-gp/MDR-1. W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów żółciowych (ang. Bile salt export pump , BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym sód/taurocholan (NTCP). Badania in vivo Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne leczenie ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę, silnym induktorem CYP3A4, ograniczało stałą ekspozycję na macytentan o 79% lecz nie miało wpływu na ekspozycję na aktywny metabolit. Należy wziąć pod uwagę zmniejszoną skuteczność macytentanu w obecności silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna. Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktoram CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Ketokonazol W obeności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 400 mg raz na dobę, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na macytentan zwiększała się średnio dwukrotnie.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Przewidywany wzrost był w przybliżeniu trzykrotny w obecności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 200 mg dwa razy na dobę z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego, opartego na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic , PBPK) na bazie fizjologicznej. Należy uwzględnić niepewność związaną z takim modelowaniem. Ekpozycja na aktywny metabolit macytentanu zmniejszała się o 26%. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Flukonazol W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego inhibitora aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się około 3,8-krotnie w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany w ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.4). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.4). Warfaryna Macytentan podawany w wielokrotnych 10 mg dawkach raz na dobę, nie miał wpływu na działanie S – warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem warfaryny.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Syldenafil W stanie stacjonarnym ekspozycja na syldenafil, stosowany w dawce 20 mg trzy razy na dobę, ulegała zwiększeniu o 15% podczas jednoczesnego podawania macytentanu w dawce 10 mg raz na dobę. Syldenafil, substrat CYP3A4, nie wpływał na farmakokinetykę macytentanu, podczas gdy ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 15%. Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. W kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z PAH, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem. Cyklosporyna A Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A inhibitorem CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg dwa razy a dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i na jego aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (1 mg noretisteronu i 35 µg etynyloestradiolu).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP) Macytentan w dawce 10 mg, podawanej raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego substratem BCRP (riocyguat 1 mg; rozuwastatyna 10 mg). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym/Stosowanie środków antykoncepcyjnych u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Produkt Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego. U szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne leki z grupy ERA, może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Macytentan ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane macytentanu (na przykład bóle głowy, niedociśnienie), mogące mieć wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniu SERAPHIN to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (14%), ból głowy (13,6%) i anemia (13,2%, patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo macytentanu oceniano w długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 742 dorosłych i nieletnich pacjentów z objawowym PAH (Badanie SERAPHIN). Średni czas terapii wynosił 103,9 tygodni w grupie przyjmującej macytentan w dawce 10 mg i 85,3 tygodni w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane związane ze stosowaniem macytentanu, które wystąpiły podczas tego badania klinicznego zebrano w tabeli poniżej. Uwzględniono również działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie błon śluzowych nosa igardła
Bardzo często	Zapalenie oskrzeli
Często	Zapalenie gardła
Często	Grypa
Często	Infekcje dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny5
Często	Leukopenia6
Często	Trombocytopenia7
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie2, zaczerwienienie, zwł. twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Często	Obrzęk błony śluzowej nosa1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz4
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Często	Zwiększone krwawienie z macicy8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów3

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

1 Skumulowane dane z badań klinicznych z kontrolą placebo. 8. Obejmuje pacjentki z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi, nieprawidłowymi krwawieniami z macicy, krwawieniami międzymiesiączkowymi, krwotokami z macicy/pochwy, polimennorhea i nieregularnymi miesiączkami. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet. Opis wybranych działań niepożądanych 2. Niedociśnienie powiązano ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, niedociśnienie zgłoszono u 7,0% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% przyjmujących placebo. Odpowiada to 3,5 zdarzeniom/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg, w porównaniu z 2,7 zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo. 3. Ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu, łączono obrzęki i (lub) zatrzymania płynów.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, częstość występowania obrzęków jako zdarzeń niepożądanych w grupach przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz placebo wynosiła, odpowiednio, 21,9% i 20,5% W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych w grupach otrzymujących macytentan i placebo wynosiła, odpowiednio, 11,8% i 6,8%. W dwóch badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących dorosłych pacjentów z owrzodzeniami palców związanymi z twardziną układową, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych wynosiła od 13,4% do 16,1% w grupach otrzymujących 10 mg macytentanu i od 6,2% do 4,5% w grupach otrzymujących placebo. Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych 4.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Aminotransferazy wątrobowe W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT) > 3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz > 5 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg, w porównaniu do 2% u pacjentów przyjmujących placebo. 5. Hemoglobina W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny średnio o 1 g/dl, w porównaniu z placebo. Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl, odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów przyjmujących placebo. 6.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Białe krwinki W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 0,7 x 10 9 /l, w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo. 7. Płytki krwi W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 17 x 10 9 /l, w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 10 9 /l u pacjentów przyjmujących placebo. Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 742 pacjentów, którzy uczestniczyli w kluczowym badaniu SERAPHIN, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 550 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym, prowadzonym metodą otwartej próby (ang. open-label, OL).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

(Kohorta OL obejmowała 182 pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie macytentanu w dawce 10 mg oraz 368 pacjentów, którzy otrzymywali placebo lub macytentan w dawce 3 mg i przeszli na stosowanie macytentanu w dawce 10 mg). Długoterminowa obserwacja tych 550 pacjentów przez medianę czasu ekspozycji wynoszącą 3,3 roku i maksymalny czas ekspozycji wynoszący 10,9 lat, wykazała profil bezpieczeństwa, który był zgodny z opisanym powyżej podczas fazy podwójnie ślepej próby badania SERAPHIN. Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Bezpieczeństwo stosowania macytentanu oceniano w badaniu TOMORROW fazy 3. u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Łącznie 72 pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat zostało poddanych randomizacji i otrzymało produkt Opsumit. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 10,5 roku (zakres 2,1-17,9 roku).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosiła 168,4 tygodni (zakres 12,9 tygodnia – 312,4 tygodnia) w ramieniu Opsumit. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych. Oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli powyżej, zgłaszano następujące działania niepożądane u dzieci: zakażenie górnych dróg oddechowych (31,9%), nieżyt nosa (8,3%) i zapalenie żołądka i jelit (11,1%). Dzieci i młodzież (w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do grupy otrzymującej produkt Opsumit bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. W momencie włączenia do badania przedział wiekowy pacjentów z badania TOMORROW wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku, a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 37,1 tygodnia (zakres 7,0-72,9 tygodnia).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W momencie włączenia do badania wiek 2 pacjentów z badania PAH3001 wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych i populacji dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat, jednak dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, aby ustalić solidne wnioski dotyczące bezpieczeństwa w populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podano zdrowym osobom w jednorazowej dawce o wielkości do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Ze względu na wysoki stopień wiązania białek przez macytentan, dializa z dużym prawdopodobieństwem będzie nieskuteczna.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe przeznaczone do leczenia nadciśnienia płucnego, kod ATC: C02KX04. Mechanizm działania Endotelina (ET)-1 i jej receptory (ET A i ET B ) są mediatorami różnorodnych działań, na przykład zwężenia naczyń, zwłóknienia, proliferacji, hipertrofii i stanów zapalnych. W chorobach takich, jak PAH, działanie lokalnego systemu ET ulega wzmocnieniu, i jest on zaangażowany w hipertrofię naczyń i uszkadzanie organów. Macytentan jest doustnym, silnym antagonistą receptorów endoteliny. Działa on na receptory ET A jak i ET B ; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ET A niż ET B w warunkach in vitro . Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobiega to, zachodzącej z udziałem endoteliny, aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie Fazy 3 w grupach równoległych, prowadzone metodą zdarzeń klinicznych „event driven”(AC-055-302/SERAPHIN), przeprowadzono u 742 pacjentów z objawowym PAH, których przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] lub 10 mg [N = 242] macytentanu raz na dobę) w celu oceny długotrwałego wpływu na zachorowania lub zgony. Na początku większość z włączonych do badania pacjentów (64%) leczono stałą dawką swoistej terapii dla PAH, albo doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy (61%) i (lub) wziewnymi/doustnymi prostanoidami (6%).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia zachorowania lub zgonu aż do czasu zakończenia podwójnie zaślepionej terapii, definiowanego jako zgon lub septostomia przedsionkowa, lub transplantacja płuc, lub rozpoczęcie dożylnego (i.v.) lub podskórnego (s.c.) podawania prostanoidów, lub inne pogorszenie PAH. Inne pogorszenie PAH zostało zdefiniowane jako wystąpienie wszystkich trzech z następujących komponentów: utrzymujące się skrócenie odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) co najmniej o 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, pogorszenie objawów PAH (pogorszenie FC WHO lub prawostronna niewydolność serca) oraz konieczność rozpoczęcia nowego leczenia PAH. Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależny komitet orzekający, nieznający przydziału do grup leczenia. Wszystkich pacjentów monitorowano do końca badania (ang. End-of-study , EOS) pod względem pozostawania przy życiu .

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EOS został ogłoszony po osiągnięciu ustalonej wcześniej liczby zdarzeń głównego punktu końcowego. W okresie pomiędzy końcem terapii (ang. End-of-treatment, EOT) a EOS, pacjenci mogli otrzymywać w fazie otwartej badania macytentan w dawce 10 mg lub inną terapię PAH. Ogólnie średnia długość podwójnie zaślepionej terapii wynosiła 115 tygodni (maksymalnie 188 tygodni dla macytentanu). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 12-85 lat, w tym 20 pacjentów poniżej 18 roku życia, 706 pacjentów w wieku od 18 do 74 lat i 16 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych), gdzie większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (55%) i była kobietami (77%). Około 52%, 46% i 2% pacjentów należało do, odpowiednio, II, III i IV FC WHO. Najczęstszą etiologię PAH w populacji objętej badaniem stanowiło idiopatyczne lub dziedziczne PAH (57%), następnie PAH związane z chorobami tkanki łącznej (31%), PAH związane ze skorygowaną prostą wrodzoną wadą serca (8%) oraz PAH związane z innymi przyczynami (produkty lecznicze i toksyny [3%] oraz HIV [1%]).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe na podstawie wyników Leczenie macytentanem w dawce 10 mg spowodowało 45% obniżenie ryzyka (współczynnik ryzyka [HR] 0,55; 97,5% przedział ufności: 0,39 do 0,76; p < 0,0001 test log-rank) dla złożonego punktu końcowego, obejmującego zachorowania i zgony aż do EOT, w porównaniu z placebo (Wykres 1 i Tabela 1). Działanie lecznicze wystąpiło wcześnie i utrzymywało się. Skuteczność macytentanu w dawce 10 mg dla głównego punktu końcowego była spójna w obrębie podgrup wydzielonych ze względu na wiek, płeć, pochodzenie etniczne, region geograficzny, etiologię, monoterapię lub terapię skojarzoną z inną terapią PAH oraz grupę FC WHO (I/II i III/IV). Wykres 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu w badaniu SERAPHIN

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci ze zdarzeniami	Porównanie terapii:Macytentan w dawce 10 mg w porównaniu z placebo
Placebo (N = 250)	Macytentan 10 mg(N = 242)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka	Względne zmniejszenie ryzyka (97,5%przedział ufności)	HR a(97,5%przedział ufności)	Wartość p test log- rank
Zdarzenie zachorowania-zgonu b	53%	37%	16%	45%(24%; 61%)	0,55(0,39;0,76)	< 0,0001
Zgon cn (%)	19 (7,6%)	14 (5,8%)	2%	36%(−42%; 71%)	0,64(0,29;1,42)	0,20
Pogorszenie PAHn (%)	93(37,2%)	59 (24,4%)	13%	49%(27%; 65%)	0,51(0,35;0,73)	< 0,0001

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i.v./s.c. Rozpoczęcie terapii prostanoidamin (%)

6 (2,4%)

1 (0,4%)

2%

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a = na podstawie modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa b = % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – wartość szacunkowa KM) c = wszystkie przypadki zgonów aż do EOT, niezależnie od wcześniejszego pogorszenia Liczba wszystkich zgonów aż do EOS dla macytentanu w dawce 10 mg wynosiła 35, w porównaniu z 44 przypadkami dla placebo (HR 0,77; 97,5% przedział ufności: 0,46 do 1,28). Ryzyko zgonu związanego z PAH lub hospitalizacji ze względu na PAH do EOT zostało obniżone o 50% (HR 0,50; 97,5% przedział ufności: 0,34 do 0,75; p < 0,0001 test log-rank) u pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg (50 zdarzeń) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (84 zdarzenia). Po 36 miesiącach 44,6% pacjentów przyjmujących placebo i 29,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 15,2%) hospitalizowano z powodu PAH lub zmarło z przyczyn związanych z PAH.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawowe punkty końcowe Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano wydolność wysiłkową. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu powodowało skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD średnio o 22 metry (97,5% przedział ufności: 3 do 41; p = 0,0078). Ocena 6MWD według klasy czynnościowej powodowała skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD do 6 miesiąca u pacjentów z III/IV FC średnio o 37 metrów, w odniesieniu do wartości wyjściowej (97,5% przedział ufności: 5 do 69), a u pacjentów z I/II FC o 12 metrów (97,5% przedział ufności: -8 do 33). Zwiększenie 6MWD uzyskiwane po stosowaniu macytentanu utrzymywało się w czasie trwania badania. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu dawało do 74% większe prawdopodobieństwo poprawy FC WHO, w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 1,74, 97,5% przedział ufności: 1,10 do 2,74; p = 0,0063). Podawanie macytentanu w dawce 10 mg poprawiało jakość życia według oceny w kwestionariuszu SF-36.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hemodynamiczne punkty końcowe Parametry hemodynamiczne oceniano w podgrupie pacjentów (placebo [N = 67], otrzymujących 10 mg macytentanu [N = 57]) po 6 miesiącach leczenia. U pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg wystąpiło zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego średnio o 36,5% (97,5% przedział ufności: 21,7 do 49,2%) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego o 0,58 l/min/m 2 pc. (97,5% przedział ufności: 0,28 do 0,93 l/min/m 2 pc.) w porównaniu z placebo. Dane długoterminowe dotyczące PAH W długoterminowej obserwacji 242 pacjentów, którym podawano macytentan w dawce 10 mg w fazie podwójnie ślepej próby (ang. double-blind, DB) badania SERAPHIN, z których 182 kontynuowało przyjmowanie macytentanu w badaniu rozszerzonym z otwartą próbą (OL) (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia w ciągu 1, 2, 5, 7 i 9 lat wynosiły, odpowiednio, 95%, 89%, 73%, 63% i 53%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 5,9 roku.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność w populacji dzieci i młodzieży opiera się głównie na ekstrapolacji opartej na dopasowaniu ekspozycji do zakresu skutecznych dawek dla dorosłych, biorąc pod uwagę podobieństwo choroby u dzieci i dorosłych, a także na potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo danych z opisanego poniżej badania fazy 3. TOMORROW. Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy 3. z otwartym, jednoramiennym okresem rozszerzenia (TOMORROW) w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci i młodzieży z objawowym tętniczym nadciśnieniem płucnym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była charakterystyka farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). Kluczowym drugorzędowym, złożonym punktem końcowym był czas do pierwszej potwierdzonej przez Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych (ang.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Clinical Events Committee, CEC) progresji choroby, która wystąpiła między randomizacją a końcem wizyty w okresie podstawowym (EOCP), zdefiniowanej jako zgon (ze wszystkich przyczyn), septostomia przedsionkowa lub zespolenie Pottsa, rejestracja na liście do przeszczepienia płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub klinicznego pogorszenia PAH. Kliniczne pogorszenie PAH zdefiniowano jako: konieczność lub rozpoczęcie nowej terapii specyficznej dla PAH lub podanie dożylnych leków moczopędnych lub ciągłego stosowania tlenu ORAZ co najmniej 1 z następujących: pogorszenie w skali WHO FC, nowe wystąpienie lub nasilenie omdleń, nowe wystąpienie lub nasilenie co najmniej 2 objawów PAH lub nowe wystąpienie lub nasilenie objawów niewydolności prawej połowy serca niereagującej na doustne leki moczopędne.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszej, potwierdzonej przez CEC, hospitalizacji z powodu PAH, czas do potwierdzonego przez CEC zgonu z powodu PAH, zarówno między randomizacją, jak i EOCP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny między randomizacją a EOCP, zmianę WHO FC oraz dane dotyczące N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT proBNP). Dzieci i młodzież (w wieku od ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Łącznie 148 pacjentów w wieku ≥2 lat do <18 lat przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej macytentan lub standardową terapię (SoC). SoC obejmowała niespecyficzne leczenie PAH i (lub) podawanie do 2 leków specyficznych dla PAH (w tym inny ERA), z wyłączeniem macytentanu i prostanoidów podawanych dożylnie/podskórnie. Średnia wieku wynosiła 9,8 roku (zakres 2,1-17,9 roku), przy czym 35 (23,6%) pacjentów było w wieku ≥2 do <6 lat, 61 (41,2%) w wieku ≥6 do <12 lat, a 52 (35,1%) w wieku ≥12 do <18 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była rasy białej (51,4%) i płci żeńskiej (59,5%). Pacjenci należeli do grupy WHO FC I (25,0%), FC II (56,1%) lub FC III (18,9%). Idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne było najczęstszą etiologią w badanej populacji (48,0%), a następnie były to tętnicze nadciśnienie płucne związane z pooperacyjną wrodzoną wadą serca (28,4%), tętnicze nadciśnienie płucne ze współistniejącą wrodzoną wadą serca (17,6%), dziedziczne tętnicze nadciśnienie płucne (4,1%) i tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej (2,0%). Współwystępujące wrodzone wady serca obejmowały jedynie typowe małe wady współwystępujące, takie jak przetoki przed- i po zastawce trójdzielnej, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy, z których żadna nie była uważana za czynnik wpływający na stopień PAH. Średni czas trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosił 183,4 tygodni w ramieniu z macytentanem i 130,6 tygodni w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano mniej zdarzeń dla kluczowego drugorzędowego punktu końcowego progresji choroby potwierdzonej przez CEC w ramieniu macytentanu (21 zdarzeń/73 pacjentów, 29%) w porównaniu z ramieniem SoC (24 zdarzenia/75 pacjentów, 32%), bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3%. Współczynnik ryzyka wynosił 0,828 (95% CI 0,460; 1,492; 2-stronna stratyfikowana wartość p = 0,567). Liczbowy trend w kierunku korzyści wynikał głównie z pogorszenia klinicznego PAH. Inne drugorzędowe analizy skuteczności W obu grupach zaobserwowano taką samą liczbę zdarzeń w przypadku pierwszej potwierdzonej hospitalizacji z powodu PAH (macytentan 11 vs. SoC 11; skorygowany HR=0,912, 95% CI= [0,393; 2,118]). Pod względem czasu do zgonu potwierdzonego przez CEC z powodu PAH i zgonu ze wszystkich przyczyn, w ramieniu z macytentanem zaobserwowano łącznie 7 zgonów (z których 6 było spowodowanych PAH zgodnie z CEC) w porównaniu z 6 zgonami (z których 4 były spowodowane PAH zgodnie z CEC) w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano liczbowo większy odsetek pacjentów z FC I lub II wg WHO w 12. tygodniu w ramieniu macytentanu w porównaniu z ramieniem SoC (88,7% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 81,7% w ramieniu SoC) oraz w 24. tygodniu (90,0% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 82,5% w ramieniu SoC). Leczenie macytentanem miało tendencję do zmniejszania odsetka wyjściowego NT-proBNP (pmol/l) w 12. tygodniu w porównaniu z ramieniem SoC (średnia geometryczna: 0,72; 95% CI: 0,49 do 1,05), ale wyniki nie były istotne statystycznie (2-stronna wartość p 0,086). Nieistotny trend był mniej wyraźny w 24. tygodniu (średnia geometryczna: 0,97; 95% CI: 0,66 do 1,43; 2-stronna wartość p 0,884). Wyniki skuteczności u pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat były podobne do wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do otrzymywania macytentanu bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. PAH3001 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3. z udziałem dzieci i młodzieży japońskiej (w wieku ≥3 miesięcy do <15 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i skuteczności macytentanu. N a początku badania 6 pacjentów z badania TOMORROW otrzymywało terapię PDE5i. W momencie włączenia do badania wiek pacjentów wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku. Pacjenci byli w skali WHO FC II (4) lub FC I (5). Najczęstszą etiologią było PAH związane z wrodzoną wadą serca (5 pacjentów), a następnie idiopatyczne PAH (4 pacjentów). Początkowo podawana dawka dobowa wynosiła 2,5 mg macytentanu do czasu osiągnięcia przez pacjentów wieku 2 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 37,3 tygodnia, u żadnego z pacjentów nie wystąpił potwierdzony przez CEC przypadek progresji choroby, potwierdzona przez CEC hospitalizacja z powodu PAH, potwierdzony przez CEC zgon z powodu PAH ani zgon ze wszystkich przyczyn. NT-proBNP zmniejszyło się o 42,9% (n=6) w 12. tygodniu, o 53,2% (n=5) w 24. tygodniu i o 26,1% (n=6) w 36. tygodniu. Na początku badania 1 pacjent z Japonii z badania PAH3001 był leczony PDE5i. Obaj Japończycy byli płci męskiej, a ich wiek w momencie włączenia do badania wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Obaj pacjenci byli w klasie Panama FC I i II, a główną etiologią było pooperacyjne PAH. W 24. tygodniu zaobserwowano zmniejszenie wyjściowych stężeń NT proBNP o 3,894 pmol/l i 16,402 pmol/l. W tej grupie wiekowej nie ustalono dopasowania ekspozycji do dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu została udokumentowana głównie u zdrowych dorosłych osób. Ekspozycja na macytentan u pacjentów z PAH była około 1,2 razy większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja pacjentów na aktywny metabolit macytentanu, która jest około pięciokrotnie słabsza niż ekspozycja na macytentan, była około 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH nie ma wpływu stopień nasilenia choroby. Po wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg włącznie. Wchłanianie Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu występuje po około 8-9 godzinach po podaniu tabletek powlekanych i tabletek ulegającyh rozpadowi w jamie ustnej. Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się więc powoli, pozorny okres półtrwania macytentanu w fazie eliminacji wynosi około 16 godzin, a jego aktywnego metabolitu 48 godzin.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit nie zmienia się w obecności pokarmu, a zatem macytentan można przyjmować zarówno z pokarmem, jak i bez pokarmu. Dystrybucja Macytentan i jego aktywny metabolit w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), przede wszystkim z albuminą oraz, w mniejszym zakresie, z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze rozprowadzane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l, odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Metabolizm Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450, głównie CYP3A4 (około 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szlaki metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. W tych szlakach dominującą rolę odgrywa CYP2C9 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą jest wydalanie z moczem, odpowiadające za eliminację około 50% dawki. Porównanie tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej W badaniu z udziałem 28 zdrowych osób ustalono biorównoważność 10 mg macytentanu w postaci tabletki powlekanej i 4 x 2,5 mg w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Populacje szczególne Nie występuje klinicznie istotny wpływ wieku, płci lub pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit zwiększała się, odpowiednio, 1,3 i 1,6 raza u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Ekspozycja na macytentan zmniejszała się o 21%, 34% i 6%, a na aktywny metabolit o 20%, 25% i 25% u dorosłych pacjentów z, odpowiednio, łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Ten spadek nie jest uznawany za klinicznie istotny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 18 lat) Farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu aprocytentanu scharakteryzowano u 47 dzieci w wieku ≥2 lat i u 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat. Schematy dawkowania macytentanu, oparte o masę ciała, skutkowały obserwowanymi/symulowanymi ekspozycjami u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat, porównywalnymi do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z PAH i zdrowych osób, które otrzymywały 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na macytentan porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów z PAH otrzymujących 10 mg raz na dobę nie została osiągnięta w grupie wiekowej ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U psów macytentan obniżał ciśnienie krwi przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej ekspozycji u ludzi. Zgrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych obserwowano przy ekspozycji siedemnastokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi, po 4 do 39 tygodniach terapii. Ze względu na specyficzną dla gatunku wrażliwość oraz margines bezpieczeństwa, wyniki te nie są uznawane za istotne dla ludzi. U myszy, szczurów i psów po leczeniu macytentanem obserwowano zwiększenie masy wątroby i zjawisko przerostu hepatocytów. Zmiany te były w znacznym stopniu odwracalne i nie są uznawane za niekorzystne dostosowanie wątroby do zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego. Macytentan wywoływał minimalną do lekkiej hiperplazję błony śluzowej oraz nacieki zapalne w podśluzówce jamy nosowej w badaniach działania karcynogennego u myszy we wszystkich dawkach. Nie stwierdzono zmian w jamie nosowej w 3-miesięcznym badaniu toksyczności u myszy ani u szczurów i psów.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie analiz in vitro i in vivo . Macytentan nie wykazywał fototoksyczności in vivo po jednej dawce przy ekspozycji do 24 razy większej niż ekspozycja u ludzi. Trwające 2 lata badania karcynogenności nie wykazały potencjalnego działania karcynogennego przy ekspozycji odpowiadającej 18-krotności i 116-krotności ekspozycji u ludzi, odpowiednio, u szczurów i myszy. W badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów obserwowano rozszerzenie kanalików nasiennych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było całkowicie odwracalne. Po 2 latach leczenia u szczurów zaobserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych przy ekspozycji czterokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi. W badaniu rakotwórczości, obejmującym całe życie szczurów oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji zapewniającej margines bezpieczeństwa 9,7 u szczurów i 23 u psów, obserwowano hipospermatogenezę.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa dla płodności wynosił 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. U myszy po terapii trwającej do 2 lat nie obserwowano wpływu na jądra. Macytentan działał teratogennie u królików i szczurów we wszystkich dawkach. U obu gatunków obserwowano zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz fuzję łuku żuchwowego. Podawanie macytentanu samicom szczurów od końcowego etapu ciąży i przez cały okres laktacji przy ekspozycji matki odpowiadającej 5-krotności ekspozycji u ludzi, powodowało zmniejszenie przeżywalności młodych oraz pogorszenie zdolności do reprodukcji u młodych, które były narażone na działanie macytentanu podczas końcowego etapu życia płodowego oraz poprzez mleko matki w okresie karmienia. Leczenie młodych szczurów w okresie od 4 doby do 114 doby po urodzeniu, powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała prowadzące do wtórnego wpływu na rozwój (nieznaczne opóźnienie zejścia jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, przedłużenie cyklu płciowego).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy ekspozycjach odpowiadających 7-krotności ekspozycji u ludzi obserwowano nieznacznie zwiększony odsetek poronień przed i po-implantacyjnych, zmniejszoną średnią liczbę młodych i mniejszą masę jąder i najądrzy. Przy ekspozycji odpowiadającej 3,8-krotności ekspozycji u ludzi, obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych i minimalny wpływ na parametry rozrodczości oraz morfologię spermy.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian (E470b) Polisorbat 80 (E433) Otoczka Alkohol (poli)winylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Lecytyna sojowa (E322) Guma ksantanowa (E415) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z białego nieprzezroczystego PVC/PE/PVdC/Aluminium, w kartonikach zawierających 15 lub 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 10 mg/20 mg zawiera około 147 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana 10 mg/40 mg zawiera około 253 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Różowe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 13 mm × 6 mm, z wytłoczonym napisem „1020” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 15 mm × 7 mm, z wytłoczonym napisem „1040” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yuvanci jest wskazany jako terapia zastępcza do długoterminowego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dorosłych pacjentów w klasie czynnościowej (ang. Functional Class , FC) II do III według WHO, którzy są już leczeni podawanym jednocześnie skojarzeniem macytentanu i tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Yuvanci to jedna tabletka 10 mg/40 mg przyjmowana doustnie raz na dobę.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/40 mg.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/20 mg. Dawkę można zwiększyć do 10/40 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. Produkt leczniczy Yuvanci należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Yuvanci, pacjent powinien przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializom lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub klinicznie istotnym podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (> 3×GGN); (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Yuvanci u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletek powlekanych nie można łamać i należy je połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. Wpływ łamania lub rozdrabniania nie został zbadany.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 90 dni.  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 × GGN) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg).  Jednoczesne stosowanie z azotanami lub stymulatorami cyklazy guanylanowej (takimi jak riocyguat, patrz punkt 4.5).  Pacjenci z nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego (ang. non- arteritic anterior ischaemic optic neuropathy , NAION) w wywiadzie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i AlAT) było związane z PAH i stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (> 3 × GGN). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy wykonać badania enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.3). Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczną kontrolę aktywności AlAT i AspAT.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi utrzymujące się, niewyjaśnione, klinicznie istotne podwyższenie aktywności aminotransferaz lub jeśli podwyższeniu towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny > 2 × GGN lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy przerwać. U pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby, można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Yuvanci po powrocie aktywności enzymów wątrobowych do wartości mieszczących się w normie. Zaleca się konsultację hepatologa. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny było związane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym macytentanu (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, związane z macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie postępowało, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie podczas leczenia długoterminowego. Zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczenia krwinek podczas stosowania macytentanu i innych ERA. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów z ciężką niedokrwistością. Zaleca się pomiar stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Yuvanci oraz powtarzanie badań w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba zarostowa żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. W związku z tym, jeśli objawy obrzęku płuc wystąpią po podaniu produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących podawania produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z chorobą zarostową żył, nie zaleca się podawania produktu leczniczego Yuvanci takim pacjentom. Wzrok W związku z przyjmowaniem tadalafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano wady wzroku, w tym centralną surowiczą chorioretinopatię (ang. Central Serous Chorioretinopathy , CSCR) i przypadki NAION. Większość przypadków CSCR ustępowała samoistnie po odstawieniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku NAION, analizy danych obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko ostrego NAION u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po ekspozycji na tadalafil lub inne inhibitory PDE5. Wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yuvanci należy poinformować, że w przypadku nagłego wystąpienia wady wzroku, pogorszenia ostrości wzroku i (lub) zaburzenia widzenia, należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Yuvanci i natychmiast skonsultować się z lekarzem (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze znanymi dziedzicznymi zwyrodnieniowymi chorobami siatkówki, w tym zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, nie zostali włączeni do badań klinicznych i nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Pogorszenie lub nagła utrata słuchu Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż w niektórych przypadkach występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, wcześniejsza utrata słuchu w wywiadzie i powiązane choroby tkanki łącznej), pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się o pomoc lekarską w przypadku nagłego pogorszenia lub utraty słuchu. Priapizm i anatomiczna deformacja prącia U mężczyzn leczonych inhibitorami PDE5 zgłaszano występowanie priapizmu. Pacjenci, którzy doświadczają erekcji trwającej 4 godziny lub dłużej, powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast szukali pomocy medycznej. Jeśli priapizm nie zostanie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji. Produkt leczniczy Yuvanci należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak skrzywienie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów, u których występują choroby mogące predysponować do wystąpienia priapizmu (takie jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w tej populacji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i niedokrwistości podczas leczenia macytentanem może być większe. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy rozważyć kontrolę ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Interakcje Należy unikać stosowania produktu Yuvanci u pacjentów przyjmujących długotrwale silne leki indukujące CYP3A4 i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu sercowo-naczyniowego Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Yuvanci u pacjentów z następującymi chorobami układu sercowo-naczyniowego:  klinicznie istotna choroba zastawki aortalnej i mitralnej  zaciskające zapalenie osierdzia  kardiomiopatia restrykcyjna lub zastoinowa  znaczne zaburzenia dotyczące lewej komory  zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca  objawowa choroba wieńcowa  niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Tadalafil ma ogólnoustrojowe właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, które mogą powodować przejściowe obniżenie ciśnienia krwi. Lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy u pacjentów z pewnymi chorobami podstawowymi, takimi jak: ciężka niedrożność odpływu lewej komory, niedobór płynów, niedociśnienie autonomiczne lub u pacjentów ze spoczynkowym niedociśnieniem tętniczym takie działanie rozszerzające naczynia krwionośne może mieć niekorzystny wpływ.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów przyjmujących leki blokujące receptory alfa 1 jednoczesne podawanie tadalafilu może prowadzić do objawowego niedociśnienia. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z doksazosyną. W części badania A DUE z podwójnie zaślepioną próbą zgłaszano przypadki niewydolności serca (n=4) w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie byli wcześniej leczeni produktami leczniczymi specyficznymi dla tętniczego nadciśnienia płucnego. Dwa z czterech przypadków ustąpiły podczas leczenia, podczas gdy w pozostałych dwóch przypadkach przerwano leczenie z powodu innych zdarzeń niepożądanych [nowe rozpoznanie płucnej choroby żylno-obturacyjnej (wykluczające zgodnie z protokołem badania) i niedokrwistość]. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Yuvanci zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy . Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na Yuvanci Silne induktory CYP3A4 Silne induktory CYP3A4, w tym ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina i fenytoina, mogą zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Yuvanci. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Yuvanci. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała ekspozycję na macytentan w stanie stacjonarnym o 79%, ale nie wpływała na ekspozycję na aktywny metabolit. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała AUC tadalafilu o 88% i C max o 46%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu (10 mg). Silne inhibitory CYP3A4 Nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Yuvanci z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir. Ketokonazol (400 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na macytentan około 2-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 26%. Ketokonazol (200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (10 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 2-krotnie, a C max o 15%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu. Ketokonazol (400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 4-krotnie, a C max o 22%. Rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, 2-krotnie zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) bez zmiany C max . Rytonawir (500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) o 32% i zmniejszał C max o 30%. Podwójne umiarkowane inhibitory CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem i amiodaronem).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Flukonazol w dawce 400 mg na dobę, umiarkowany podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C9, może zwiększać ekspozycję na macytentan około 3,8-krotnie, co stwierdzono na podstawie modelowania farmakokinetyki opartej na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic , PBPK). Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil) i umiarkowane inhibitory CYP2C9 (np. mikonazol i piperyna) należy podawać z zachowaniem ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Yuvanci. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A Cyklosporyna A (100 mg dwa razy na dobę), będąca jednocześnie inhibitorem CYP3A4 i OATP, nie zmieniała w stanie stacjonarnym ekspozycji na macytentan i jego aktywny metabolit w stopniu istotnym klinicznie w badaniach in vivo.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Wpływ produktu leczniczego Yuvanci na inne produkty lecznicze Doustne tabletki antykoncepcyjne W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (noretysteronu w dawce 1 mg i etynyloestradiolu w dawce 35 µg). W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (AUC) o 26% i C max o 70% w porównaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym podawanym z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel, co wskazuje, że działanie na etynyloestradiol wynika z hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne, jednak stosowanie skutecznej antykoncepcji przez osoby przyjmujące produkt leczniczy Yuvanci jest obowiązkowe (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Terbutalina Podobnego wzrostu AUC i C max obserwowanego w przypadku etynyloestradiolu można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, prawdopodobnie z powodu hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. Substraty CYP1A2 (np. teofilina) Podczas podawania tadalafilu w dawce 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wystąpiła interakcja farmakokinetyczna. Jedynym działaniem farmakodynamicznym był niewielki (3,5 uderzeń na minutę) wzrost częstości akcji serca. Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) Macytentan podawany w wielokrotnych dawkach 10 mg raz na dobę nie miał wpływu na ekspozycję na S-warfarynę (substrat CYP2C9) lub R-warfarynę (substrat CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki 25 mg warfaryny. Macytentan nie wpływał na farmakodynamiczne oddziaływanie warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR). Warfaryna nie miała wpływu na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Tadalafil (10 i 20 mg) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę lub R-warfarynę, ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę i nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez kwas acetylosalicylowy. Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna) Tadalafil (40 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny (substratu P-gp). Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP): W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę leków będących substratami BCRP (riocyguat w dawce 1 mg; rozuwastatyna w dawce 10 mg). Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5, 10 i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Interakcja ta utrzymywała się przez ponad 24 godziny i nie była już wykrywalna po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie produktu leczniczego Yuvanci pacjentom stosującym jakiekolwiek formy azotanów organicznych, takich jak: nitrogliceryna, izosorbid i azotan amylu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Riocyguat W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie było dowodów na korzystne działanie kliniczne tego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z tadalafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym anatagoniści kanału wapniowego) Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i 20 mg w pojedynczej dawce) znacząco nasila działanie alfa-adrenolityku obniżające ciśnienie tętnicze. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej dwanaście godzin i może być objawowe, włącznie z omdleniami. Dlatego nie zaleca się stosowania tego skojarzenia.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

W badaniach interakcji, przeprowadzonych na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników, nie odnotowano takich działań w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem doksazosyny – patrz wyżej) jest na ogół niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Alkohol Jednoczesne podawanie z tadalafilem (10 mg lub 20 mg) nie miało wpływu na stężenie alkoholu. Ponadto nie zaobserwowano zmian stężenia tadalafilu po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódki] u mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Pacjenci powinni być świadomi tych potencjalnych działań niepożądanych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze. Prostacyklina i jej analogi takie jak epoprostenol lub iloprost Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z prostacykliną lub jej analogami w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania. Leczenie zaburzeń erekcji Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia tadalafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali produktu leczniczego Yuvanci z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci. Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Yuvanci u kobiet w ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w ciąży. Badania macytentanu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nadal nieznane. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania tadalafilu u kobiet w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy substancje czynne produktu leczniczego Yuvanci przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wykazały przenikanie macytentanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano zanik kanalików jąder (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA obserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne ERA, może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa badania kliniczne tadalafilu nie wykazały zaburzenia płodności u ludzi, chociaż u niektórych mężczyzn zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników w nasieniu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yuvanci ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane (np. ból głowy, niedociśnienie), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być świadomi swojej reakcji na produkt leczniczy Yuvanci przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yuvanci) w zbiorczych danych z badań z podwójnie zaślepioną próbą/otwartą próbą A DUE były niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobiny (22,2%), obrzęk/zatrzymanie płynów (17,3%) i ból głowy (14,1%). W tym badaniu najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była niedokrwistość (1,1% lub 2 pacjentów), a następnie kołatanie serca, niedociśnienie, krwawienie międzymiesiączkowe, obrzęk/zatrzymanie płynów i grypa, każde zgłoszone u 1 pacjenta (0,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa opiera się na danych dotyczących produktu leczniczego Yuvanci oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci uzyskano z podwójnie zaślepionego, czynnie kontrolowanego badania klinicznego fazy 3.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

(A DUE) i otwartego rozszerzenia u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących produkt Yuvanci wynosiła 185 osób, a mediana ekspozycji na produkt Yuvanci wynosiła 59,9 tygodni. Znane działania niepożądane macytentanu i tadalafilu, które nie zostały zaobserwowane w badaniu A DUE, zostały uwzględnione w Tabeli 1. na podstawie druków informacyjnych poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Działania niepożądane są wymienione według kategorii układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym leczonych produktem leczniczym Yuvanci, macytentanem i (lub) tadalafilem
Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstośća

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie oskrzelib	Bardzo często
grypa	Często
zakażenie układu moczowego	Często
zakażenie górnych dróg oddechowych	Często
zapalenie gardłab	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobinyc	Bardzo często
leukopenia	Często
małopłytkowośća	Często
Zaburzenia immunologiczne	nadwrażliwośća (w tym świądd)	Często
obrzęk naczynioruchowya	Często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	Bardzo często
omdlenia	Bardzo często
migrenaa	Często
drgawkie	Niezbyt często
przemijająca niepamięće	Niezbyt często
udare (w tym zdarzenia krwotoczne)	Nieznanaf
Zaburzenia oka	niewyraźne widzenie	Często
nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego(NAION)e	Nieznanaf
niedrożność naczyń siatkówkie	Nieznanaf
wada pola widzeniae	Nieznanaf
centralna surowicza chorioretinopatiae	Nieznanaf
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy usznee	Niezbyt często
nagła utrata słuchue	Nieznanaf
Zaburzenia serca	kołatanie serca	Często
tachykardiaa	Często
nagła śmierć sercowae	Niezbyt często
zawał mięśnia sercowegoe	Nieznanaf
niestabilna dławica piersiowae	Nieznanaf
arytmia komorowae	Nieznanaf
Zaburzenia naczyniowe	zaczerwienieniea,g	Bardzo często
niedociśnienie	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zapalenie błony śluzowej nosa i gardłaa (w tym przekrwienie błony śluzowej nosa, przekrwienie zatok i nieżyt nosa)	Bardzo często
krwawienie z nosa	Często
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe	nudnościa	Bardzo często
dyspepsjaa	Bardzo często
dyskomfort w jamie brzuszneja	Bardzo często
ból brzuchaa	Bardzo często
wymioty	Często
choroba refluksowa przełyku	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększona aktywność aminotransferaz	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	Często
pokrzywkae	Niezbyt często
nadmierna potliwośće	Niezbyt często
zespół Stevensa-Johnsonae	Nieznanaf
złuszczające zapalenie skórye	Nieznanaf
Zaburzenia układu mięśniowo- szkieletowego i tkanki łącznej	ból mięśnia	Bardzo często
ból plecówa	Bardzo często
ból kończyna	Bardzo często

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	krwiomocze	Niezbyt często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zwiększone krwawienie z macicyh	Często
priapizme	Niezbyt często
krwotok z prąciae	Niezbyt często
hematospermiae	Niezbyt często
przedłużona erekcjae	Nieznanaf
obrzęki	Bardzo często
zatrzymanie płynówi	Bardzo często
obrzęk twarzy	Często
ból w klatce piersiowej	Często
a Jeśli to samo działanie niepożądane zaobserwowano w przypadku więcej niż jednego produktu leczniczego (tj. macytentan, tadalafil i Yuvanci), przedstawiono kategorię reprezentującą najwyższą częstość.b Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniu z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii macytentanem.c Obejmuje niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość w przebiegu chorób przewlekłych, obniżone stężenie hemoglobiny, niedokrwistość normochromiczną, pancytopenię, niedokrwistość spowodowaną utratą krwi i zwłóknienie szpiku.d Świąd obserwowano niezbyt często w przypadku stosowania macytentanu.e Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniach z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii tadalafilem.f Zdarzenia niezgłoszone w badaniach rejestracyjnych, których częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych. Działania niepożądane uwzględnione w tabeli jako wynik danych z badań po wprowadzeniu do obrotu lub badań klinicznych dotyczących stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.g Obejmuje zaczerwienienie, zwł. twarzy i uderzenia gorąca.h Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, krwotok miesiączkowy i krwotok z pochwy. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet.i Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk szpiku kostnego, zatrzymanie płynów, obrzęk stawów, obrzęk, hiperwolemię i wysięk osierdziowy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niedociśnienie Niedociśnienie było związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, częstość występowania niedociśnienia wynosiła 7,5% w ramieniu Yuvanci; nie odnotowano przypadków niedociśnienia w ramionach monoterapii macytentanem i tadalafilem. Częstość występowania niedociśnienia w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 6,5%. W badaniu SERAPHIN, długoterminowym badaniu macytentanu z podwójnie zaślepioną próbą u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie zgłaszano odpowiednio, u 7,0% i 4,4% pacjentów, w ramionach otrzymujących macytentan w dawce 10 mg w monoterapii i placebo. Obrzęk/zastój płynów Obrzęk/zastój płynów były związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

W podwójnie zaślepionym okresie badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym częstość występowania obrzęków/zastoju płynów wynosiła odpowiednio, 20,6%, 14,3% i 15,9%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Częstość występowania obrzęków/zatrzymania płynów w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 17,3%. W badaniu SERAPHIN częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z obrzękiem, w ramionach otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii i placebo, wynosiła odpowiednio, 21,9% i 20,5%. Nieprawidłowości laboratoryjne Aminotransferazy wątrobowe W okresie podwójnie ślepej próby badania A DUE z zastosowaniem produktu Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN wynosiła 1,0% i 4,5% odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci i tadalafilu. W ramieniu z macytentanem nie odnotowano zwiększenia aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 3 × GGN wynosiła 3,4%, a częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 8 × GGN wynosiła 1,1% dla produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą. W badaniu SERAPHIN częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) > 3 × GGN wynosiła 3,4% w przypadku monoterapii macytentanem 10 mg i 4,5% w przypadku placebo. Podwyższona aktywność > 5 × GGN wystąpiła u 2,5% pacjentów otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii w porównaniu do 2% pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i niedokrwistość W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania niedokrwistości wynosiła odpowiednio, 18,7%, 2,9% i 2,3%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Średni spadek stężenia hemoglobiny od wartości wyjściowej w 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

tygodniu był większy w przypadku produktu Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,39 g/dl (0,87 mmol/l), 0,68 g/dl (0,42 mmol/l) i 0,08 g/dl (0,05 mmol/l) odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie ślepej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniego stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl (0,59 mmol/l) od wartości wyjściowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze średnim spadkiem stężenia hemoglobiny o 1 g/dl (0,69 mmol/l) w porównaniu z placebo. Białe krwinki W badaniu A DUE z podwójnie ślepą próbą, w którym stosowano produkt Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, średni spadek liczby leukocytów w 16. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej był większy w grupie otrzymującej Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,4 × 10 9 /l w grupie Yuvanci i 0,5 × 10 9 /l w ramionach macytentanu i tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

W połączonej fazie badania, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i otwartej próby, leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze zmniejszeniem średniej liczby leukocytów o 1,2 × 10 9 /l od wartości początkowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby leukocytów w stosunku do wartości wyjściowej o 0,7 × 10 9 /l w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów otrzymujących placebo. Płytki krwi W okresie z podwójnie zaślepionej próbie badania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, średnie zmniejszenie liczby płytek krwi od wartości wyjściowych w ramieniu produktu Yuvanci w 16. tygodniu wyniosło 16,2 × 10 9 /l w porównaniu z 19,3 × 10 9 /l i 5,6 × 10 9 /l odpowiednio, w ramionach macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie zaślepionej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi o 16,6 × 10 9 /l od wartości wyjściowej do 47.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

tygodnia (104 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowej o 17 × 10 9 /l, w porównaniu ze średnim spadkiem o 11 × 10 9 /l odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podawano zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane w postaci bólu głowy, nudności i wymiotów. Tadalafil był podawany zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 500 mg. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu niższych dawek. Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników jest mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe środki wspomagające.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym kod ATC: C02KX54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Yuvanci to terapia skojarzona w postaci pojedynczej tabletki, która zawiera dwa doustne składniki o różnych mechanizmach działania w celu leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego: macytentan, antagonistę receptora endoteliny (ERA) i tadalafil, inhibitor fosfodiesterazy 5 (PDE5). Macytentan, po podaniu doustnym, jest aktywnym, silnym antagonistą receptora endoteliny (ET), działającym zarówno na receptory ET A , jak i ET B i około 100-krotnie bardziej selektywnym dla ET A w porównaniu z ET B in vitro . Macytentan wykazuje wysokie powinowactwo i trwałe zajęcie receptorów ET w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ET-1 i jej receptory (ET A i ET B ) pośredniczą w różnych działaniach, takich jak: zwężenie naczyń krwionośnych, zwłóknienie, proliferacja, przerost i stan zapalny. W stanach chorobowych, takich jak PAH, lokalny układ ET jest pobudzony i bierze udział w przeroście naczyń krwionośnych i uszkodzeniu narządów. Tadalafil jest silnym i selektywnym inhibitorem PDE5, enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Tętnicze nadciśnienie płucne jest związane z zaburzonym uwalnianiem tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy i wynikającym z tego zmniejszeniem stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń płucnych. PDE5 jest dominującą fosfodiesterazą w naczyniach płucnych. Zahamowanie PDE5 przez tadalafil zwiększa stężenie cGMP, powodując rozluźnienie komórek mięśni gładkich naczyń płucnych i rozszerzenie naczyń płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność produktu leczniczego Yuvanci wykazano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, adaptacyjnym, randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą, w grupach równoległych (A DUE) z udziałem 187 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (WHO FC II- III). Badanie miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci z monoterapią macytentanem lub tadalafilem. Pacjenci z naczyniowym oporem płucnym (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) wynoszącym co najmniej 240 dyn×s/cm 5 zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 40 mg) (n=108), 10 mg macytentanu w monoterapii (n=35) lub 40 mg tadalafilu w monoterapii (n=44), raz na dobę. Pacjenci, którzy nie otrzymywali terapeutycznej dawki PDE-5i na początku badania, mieli 1-tygodniowy okres zwiększania dawki macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w okresie podwójnie zaślepionej próby (n=186) byli albo nieleczeni (52,7%) żadną monoterapią specyficzną dla PAH, albo przyjmowali ERA (17,2%) lub PDE5i (30,1%). Pacjenci włączeni do badania mieli idiopatyczne PAH (50,5%), dziedziczne PAH (4,8%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (34,9%) lub PAH związane z wrodzoną wadą serca (3,2%). Średni wiek wynosił 50,2 lat (zakres 18-80), 20,4% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 22% stanowili mężczyźni, a 61,8% było rasy białej. W momencie włączenia do badania 51,1% pacjentów miało FC II wg WHO, a 48,9% FC III wg WHO. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana PVR wyrażona jako stosunek tygodnia 16. do wartości wyjściowej u pacjentów z PAH, dla porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana średniego dystansu 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) od wartości wyjściowej do 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia terapii u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w celu porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Hemodynamika Leczenie produktem Yuvanci skutkowało statystycznie istotnym efektem wynoszącym 0,71 (95% CI 0,61, 0,82, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 29% w porównaniu z macytentanem, oraz wynoszącym 0,72 (95% CI 0,64, 0,80, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 28% w porównaniu z tadalafilem (tabela 2). Stałą skuteczność produktu leczniczego Yuvanci w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego zaobserwowano w podgrupach wiekowych, płciowych, rasowych i wyjściowych WHO FC. Ponadto, spójną skuteczność zaobserwowano u pacjentów, którzy nie byli leczeni lub byli wcześniej narażeni na działanie ERA lub PDE5i. Tabela 2: Zmiana PVR od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczeniePDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Wyjściowy średni PVR (95% CI)	816(683; 949)	834(687; 982)	802(639; 965)	885(749; 1020)
Zmniejszenie średniego PVR w 16. tygodniu (dyn×s/cm5)(95% CI)	-162(-242; -82)	-371(-471; -270)	-181(-251; -111)	-385(-468; -301)
Średnia geometryczna PVR(tydzień 16./ wartość wyjściowa) (95% CI)	0,77(0,69; 0,87)	0,55(0,50; 0,60)	0,78(0,72; 0,84)	0,56(0,52; 0,60)
Średnie geometryczne współczynniki (95% CI)		0,71(0,61; 0,82)		0,72(0,64; 0,80)
2-stronna wartość p		<0,0001		<0,0001

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR = naczyniowy opór płucny; CI = przedziały ufności; n = liczba pacjentów. Zdolność wysiłkowa Zaobserwowano liczbowy wzrost 6MWD dla produktu leczniczego Yuvanci w porównaniu z macytentanem lub tadalafilem (tabela 3). Tabela 3: Zmiana średniej 6MWD od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie PDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Średnia wartość wyjściowa(95% CI)	347(318; 377)	354(330; 379)	362(341; 383)	351(330; 372)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 16. tygodniu (m) średnia(95% CI)	39(15; 62)	53(32; 74)	16(3; 29)	43(27; 60)
Średnie różnice (95% CI)		16(-17; 49)		25(-0,9; 52)
2-stronna wartość p		0,38		0,06

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedziały ufności; 6MWD) 6-minutowy dystans marszu; n = liczba pacjentów Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu leczniczego Yuvanci we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w PAH (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność macytentanu i tadalafilu podawanych w postaci produktu leczniczego Yuvanci była porównywalna z biodostępnością macytentanu w dawce 10 mg i tadalafilu w dawce 40 mg podawanych osobno; biorównoważność ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom. Biorównoważność leku Yuvanci (10 mg macytentanu/20 mg tadalafilu) ustalono również dla poszczególnych składników macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg. Wchłanianie Po podaniu tabletki Yuvanci (10 mg macytentanu/40 mg tadalafilu) zdrowym ochotnikom z posiłkiem wysokotłuszczowym, nie zaobserwowano wpływu pokarmu na farmakokinetykę macytentanu, a AUC dla tadalafilu pozostało niezmienione, podczas gdy C max wzrosło o 45%. Ten wzrost C max tadalafilu nie jest uważany za istotny klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg po podaniu tabletki Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 20 mg) zdrowym ochotnikom po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Macytentan Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu osiągane jest po około 9 godzinach od podania. Tadalafil Tadalafil jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym, a średnie maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (C max ) jest osiągane po około 2 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie została określona. Dystrybucja Macytentan Macytentan i jego aktywny metabolit wiążą się w wysokim stopniu z białkami osocza (>99%), głównie z albuminami i w mniejszym stopniu z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze dystrybuowane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Tadalafil Średnia objętość dystrybucji wynosi około 77 l, co wskazuje, że tadalafil jest dystrybuowany do tkanek. W stężeniach terapeutycznych 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mniej niż 0,0005% podanej dawki pojawiło się w nasieniu zdrowych ochotników. Metabolizm Macytentan Macytentan ma cztery podstawowe szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje aktywny farmakologicznie metabolit. Reakcja ta jest zależna od układu cytochromu P450 (CYP), głównie CYP3A4 (około 99%) z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w ludzkim osoczu i może przyczyniać się do działania farmakologicznego. Inne szlaki metaboliczne dają produkty bez aktywności farmakologicznej. W przypadku tych szlaków CYP2C9 odgrywa dominującą rolę z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Tadalafil Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoformę CYP3A4. Głównym krążącym metabolitem jest glukuronid metylokatecholu. Metabolit ten jest co najmniej 13 000 razy słabszy w działaniu na PDE5 niż tadalafil. W związku z tym nie oczekuje się, że będzie on klinicznie aktywny przy obserwowanych stężeniach metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Macytentan Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się powoli, z pozornym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym odpowiednio, około 16 godzin i 48 godzin. Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą wydalania jest mocz, z którym jest wydalane około 50% dawki. Tadalafil Średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/h, a średni okres półtrwania u zdrowych osób wynosi 24 godziny. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki). Liniowość/nieliniowość Macytentan Po podaniu wielokrotnym farmakokinetyka macytentanu jest proporcjonalna do dawki do 30 mg włącznie. Tadalafil W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki u zdrowych ochotników. W zakresie dawek od 20 mg do 40 mg obserwuje się mniej niż proporcjonalny wzrost ekspozycji.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas stosowania tadalafilu w dawkach 20 mg i 40 mg raz na dobę, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5-razy większa niż po podaniu pojedynczej dawki. Badania interakcji farmakokinetycznych W dawkach klinicznych macytentan i tadalafil nie mają znanego wpływu na izoformy CYP450 lub transportery. Macytentan lub tadalafil jako substraty transporterów leków: Macytentan nie jest substratem dla P- gp/MDR-1. Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby na drodze dyfuzji biernej. Tadalafil jest substratem P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit była zwiększona odpowiednio, 1,3- i -1,6-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (od 5 do 20 mg), ekspozycja na tadalafil (AUC) w przybliżeniu podwoiła się u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie C max było o 41% wyższe niż u zdrowych ochotników. Hemodializa w nieznacznym stopniu przyczynia się do eliminacji tadalafilu. Produkt leczniczy Yuvanci nie jest zalecany u pacjentów poddawanych dializie lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil (AUC), brak doświadczenia klinicznego i brak możliwości wpływania na klirens tadalafilu poprzez dializę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na macytentan była zmniejszona odpowiednio, o 21%, 34% i 6%, a w przypadku aktywnego metabolitu o 20%, 25% i 25%. Zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. Ekspozycja na tadalafil (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Child-Pugh) jest porównywalna z ekspozycją u osób zdrowych po podaniu dawki 10 mg. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Nie ma dostępnych danych dotyczących podawania tadalafilu raz na dobę pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit u pacjentów z PAH była odpowiednio, około 1,2-krotnie i 1,3-krotnie większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja na tadalafil u pacjentów z PAH była 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę macytentanu i tadalafilu u osób w podeszłym wieku lub ze względu na rasę lub płeć. U pacjentów z cukrzycą nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań nieklinicznych z produktem leczniczym Yuvanci. Dane dotyczące toksyczności nieklinicznej opierają się na wynikach badań z zastosowaniem macytentanu i tadalafilu osobno. Macytentan Pogrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych zaobserwowano u psów przy 17-krotności ekspozycji u ludzi po 4 do 39 tygodniach leczenia. Ze względu na wrażliwość specyficzną dla gatunku i margines bezpieczeństwa, obserwacje te uważa się za nieistotne dla ludzi. Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo. Macytentan nie był fototoksyczny w warunkach in vivo po podaniu pojedynczej dawki przy narażeniu do 24 razy większym niż narażenie u ludzi. Trwające 2 lata badania rakotwórczości nie wykazały potencjału rakotwórczego przy ekspozycjach u szczurów i myszy wynoszących odpowiednio, 18-krotność i 116-krotność ekspozycji człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozszerzenie kanalików jąder obserwowano w badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów z marginesami bezpieczeństwa wynoszącymi odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było w pełni odwracalne. Po 2 latach leczenia zaobserwowano zanik kanalików jąder u szczurów przy 4-krotnym narażeniu człowieka. Hipospermatogenezę zaobserwowano w badaniu rakotwórczości prowadzonym przez całe życie na szczurach oraz w badaniach toksyczności powtarzanych dawek u psów przy narażeniu zapewniającym marginesy bezpieczeństwa wynoszące 9,7 u szczurów i 23 u psów. Marginesy bezpieczeństwa dla płodności wynosiły 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. Macytentan wykazywał działanie teratogenne u królików i szczurów we wszystkich badanych dawkach. U obu gatunków wystąpiły zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i zespolenia łuku żuchwy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie macytentanu samicom szczurów od późnej ciąży do laktacji przy narażeniu matki 5-krotnie większym niż narażenie u człowieka powodowało zmniejszoną przeżywalność noworodków i zaburzenia zdolności reprodukcyjnych potomstwa, które było narażone na macytentan w późnym okresie życia wewnątrzmacicznego i poprzez mleko w okresie ssania. Podawanie młodym szczurom od 4. do 114. dnia po urodzeniu powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała, co prowadziło do wtórnego wpływu na rozwój (opóźnienie zstępowania jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, wydłużenie cyklu rujowego). Zwiększoną utratę przed i po implantacji, zmniejszoną średnią liczbę potomstwa oraz zmniejszoną masę jąder i najądrzy zaobserwowano przy narażeniu 7-krotnie większym niż u ludzi. Zanik kanalików jąder oraz wpływ na zmienne reprodukcyjne i morfologię plemników odnotowano przy narażeniu 3,8 razy większym niż narażenie u człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tadalafil Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza (E463a) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Polisorbat 80 (E433) Powidon (E1201) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu laurylosiarczan Yuvanci 10 mg/20 mg otoczka Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Yuvanci 10 mg/40 mg otoczka Hypromeloza Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/20 mg 30.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

× 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 30. × 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 10 mg/20 mg zawiera około 147 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana 10 mg/40 mg zawiera około 253 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Różowe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 13 mm × 6 mm, z wytłoczonym napisem „1020” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 15 mm × 7 mm, z wytłoczonym napisem „1040” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yuvanci jest wskazany jako terapia zastępcza do długoterminowego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dorosłych pacjentów w klasie czynnościowej (ang. Functional Class , FC) II do III według WHO, którzy są już leczeni podawanym jednocześnie skojarzeniem macytentanu i tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Yuvanci to jedna tabletka 10 mg/40 mg przyjmowana doustnie raz na dobę.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/40 mg.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/20 mg. Dawkę można zwiększyć do 10/40 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. Produkt leczniczy Yuvanci należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Yuvanci, pacjent powinien przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializom lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub klinicznie istotnym podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (> 3×GGN); (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Yuvanci u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletek powlekanych nie można łamać i należy je połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. Wpływ łamania lub rozdrabniania nie został zbadany.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 90 dni.  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 × GGN) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg).  Jednoczesne stosowanie z azotanami lub stymulatorami cyklazy guanylanowej (takimi jak riocyguat, patrz punkt 4.5).  Pacjenci z nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego (ang. non- arteritic anterior ischaemic optic neuropathy , NAION) w wywiadzie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i AlAT) było związane z PAH i stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (> 3 × GGN). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy wykonać badania enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.3). Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczną kontrolę aktywności AlAT i AspAT.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi utrzymujące się, niewyjaśnione, klinicznie istotne podwyższenie aktywności aminotransferaz lub jeśli podwyższeniu towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny > 2 × GGN lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy przerwać. U pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby, można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Yuvanci po powrocie aktywności enzymów wątrobowych do wartości mieszczących się w normie. Zaleca się konsultację hepatologa. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny było związane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym macytentanu (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, związane z macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie postępowało, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie podczas leczenia długoterminowego. Zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczenia krwinek podczas stosowania macytentanu i innych ERA. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów z ciężką niedokrwistością. Zaleca się pomiar stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Yuvanci oraz powtarzanie badań w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba zarostowa żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. W związku z tym, jeśli objawy obrzęku płuc wystąpią po podaniu produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących podawania produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z chorobą zarostową żył, nie zaleca się podawania produktu leczniczego Yuvanci takim pacjentom. Wzrok W związku z przyjmowaniem tadalafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano wady wzroku, w tym centralną surowiczą chorioretinopatię (ang. Central Serous Chorioretinopathy , CSCR) i przypadki NAION. Większość przypadków CSCR ustępowała samoistnie po odstawieniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku NAION, analizy danych obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko ostrego NAION u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po ekspozycji na tadalafil lub inne inhibitory PDE5. Wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yuvanci należy poinformować, że w przypadku nagłego wystąpienia wady wzroku, pogorszenia ostrości wzroku i (lub) zaburzenia widzenia, należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Yuvanci i natychmiast skonsultować się z lekarzem (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze znanymi dziedzicznymi zwyrodnieniowymi chorobami siatkówki, w tym zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, nie zostali włączeni do badań klinicznych i nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Pogorszenie lub nagła utrata słuchu Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż w niektórych przypadkach występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, wcześniejsza utrata słuchu w wywiadzie i powiązane choroby tkanki łącznej), pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się o pomoc lekarską w przypadku nagłego pogorszenia lub utraty słuchu. Priapizm i anatomiczna deformacja prącia U mężczyzn leczonych inhibitorami PDE5 zgłaszano występowanie priapizmu. Pacjenci, którzy doświadczają erekcji trwającej 4 godziny lub dłużej, powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast szukali pomocy medycznej. Jeśli priapizm nie zostanie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji. Produkt leczniczy Yuvanci należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak skrzywienie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów, u których występują choroby mogące predysponować do wystąpienia priapizmu (takie jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w tej populacji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i niedokrwistości podczas leczenia macytentanem może być większe. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy rozważyć kontrolę ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Interakcje Należy unikać stosowania produktu Yuvanci u pacjentów przyjmujących długotrwale silne leki indukujące CYP3A4 i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu sercowo-naczyniowego Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Yuvanci u pacjentów z następującymi chorobami układu sercowo-naczyniowego:  klinicznie istotna choroba zastawki aortalnej i mitralnej  zaciskające zapalenie osierdzia  kardiomiopatia restrykcyjna lub zastoinowa  znaczne zaburzenia dotyczące lewej komory  zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca  objawowa choroba wieńcowa  niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Tadalafil ma ogólnoustrojowe właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, które mogą powodować przejściowe obniżenie ciśnienia krwi. Lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy u pacjentów z pewnymi chorobami podstawowymi, takimi jak: ciężka niedrożność odpływu lewej komory, niedobór płynów, niedociśnienie autonomiczne lub u pacjentów ze spoczynkowym niedociśnieniem tętniczym takie działanie rozszerzające naczynia krwionośne może mieć niekorzystny wpływ.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów przyjmujących leki blokujące receptory alfa 1 jednoczesne podawanie tadalafilu może prowadzić do objawowego niedociśnienia. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z doksazosyną. W części badania A DUE z podwójnie zaślepioną próbą zgłaszano przypadki niewydolności serca (n=4) w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie byli wcześniej leczeni produktami leczniczymi specyficznymi dla tętniczego nadciśnienia płucnego. Dwa z czterech przypadków ustąpiły podczas leczenia, podczas gdy w pozostałych dwóch przypadkach przerwano leczenie z powodu innych zdarzeń niepożądanych [nowe rozpoznanie płucnej choroby żylno-obturacyjnej (wykluczające zgodnie z protokołem badania) i niedokrwistość]. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Yuvanci zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy . Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na Yuvanci Silne induktory CYP3A4 Silne induktory CYP3A4, w tym ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina i fenytoina, mogą zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Yuvanci. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Yuvanci. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała ekspozycję na macytentan w stanie stacjonarnym o 79%, ale nie wpływała na ekspozycję na aktywny metabolit. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała AUC tadalafilu o 88% i C max o 46%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu (10 mg). Silne inhibitory CYP3A4 Nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Yuvanci z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir. Ketokonazol (400 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na macytentan około 2-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 26%. Ketokonazol (200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (10 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 2-krotnie, a C max o 15%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu. Ketokonazol (400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 4-krotnie, a C max o 22%. Rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, 2-krotnie zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) bez zmiany C max . Rytonawir (500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) o 32% i zmniejszał C max o 30%. Podwójne umiarkowane inhibitory CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem i amiodaronem).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Flukonazol w dawce 400 mg na dobę, umiarkowany podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C9, może zwiększać ekspozycję na macytentan około 3,8-krotnie, co stwierdzono na podstawie modelowania farmakokinetyki opartej na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic , PBPK). Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil) i umiarkowane inhibitory CYP2C9 (np. mikonazol i piperyna) należy podawać z zachowaniem ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Yuvanci. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A Cyklosporyna A (100 mg dwa razy na dobę), będąca jednocześnie inhibitorem CYP3A4 i OATP, nie zmieniała w stanie stacjonarnym ekspozycji na macytentan i jego aktywny metabolit w stopniu istotnym klinicznie w badaniach in vivo.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Wpływ produktu leczniczego Yuvanci na inne produkty lecznicze Doustne tabletki antykoncepcyjne W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (noretysteronu w dawce 1 mg i etynyloestradiolu w dawce 35 µg). W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (AUC) o 26% i C max o 70% w porównaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym podawanym z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel, co wskazuje, że działanie na etynyloestradiol wynika z hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne, jednak stosowanie skutecznej antykoncepcji przez osoby przyjmujące produkt leczniczy Yuvanci jest obowiązkowe (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Terbutalina Podobnego wzrostu AUC i C max obserwowanego w przypadku etynyloestradiolu można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, prawdopodobnie z powodu hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. Substraty CYP1A2 (np. teofilina) Podczas podawania tadalafilu w dawce 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wystąpiła interakcja farmakokinetyczna. Jedynym działaniem farmakodynamicznym był niewielki (3,5 uderzeń na minutę) wzrost częstości akcji serca. Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) Macytentan podawany w wielokrotnych dawkach 10 mg raz na dobę nie miał wpływu na ekspozycję na S-warfarynę (substrat CYP2C9) lub R-warfarynę (substrat CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki 25 mg warfaryny. Macytentan nie wpływał na farmakodynamiczne oddziaływanie warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR). Warfaryna nie miała wpływu na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Tadalafil (10 i 20 mg) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę lub R-warfarynę, ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę i nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez kwas acetylosalicylowy. Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna) Tadalafil (40 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny (substratu P-gp). Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP): W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę leków będących substratami BCRP (riocyguat w dawce 1 mg; rozuwastatyna w dawce 10 mg). Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5, 10 i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Interakcja ta utrzymywała się przez ponad 24 godziny i nie była już wykrywalna po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie produktu leczniczego Yuvanci pacjentom stosującym jakiekolwiek formy azotanów organicznych, takich jak: nitrogliceryna, izosorbid i azotan amylu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Riocyguat W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie było dowodów na korzystne działanie kliniczne tego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z tadalafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym anatagoniści kanału wapniowego) Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i 20 mg w pojedynczej dawce) znacząco nasila działanie alfa-adrenolityku obniżające ciśnienie tętnicze. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej dwanaście godzin i może być objawowe, włącznie z omdleniami. Dlatego nie zaleca się stosowania tego skojarzenia.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

W badaniach interakcji, przeprowadzonych na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników, nie odnotowano takich działań w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem doksazosyny – patrz wyżej) jest na ogół niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Alkohol Jednoczesne podawanie z tadalafilem (10 mg lub 20 mg) nie miało wpływu na stężenie alkoholu. Ponadto nie zaobserwowano zmian stężenia tadalafilu po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódki] u mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Pacjenci powinni być świadomi tych potencjalnych działań niepożądanych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze. Prostacyklina i jej analogi takie jak epoprostenol lub iloprost Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z prostacykliną lub jej analogami w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania. Leczenie zaburzeń erekcji Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia tadalafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali produktu leczniczego Yuvanci z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci. Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Yuvanci u kobiet w ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w ciąży. Badania macytentanu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nadal nieznane. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania tadalafilu u kobiet w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy substancje czynne produktu leczniczego Yuvanci przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wykazały przenikanie macytentanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano zanik kanalików jąder (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA obserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne ERA, może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa badania kliniczne tadalafilu nie wykazały zaburzenia płodności u ludzi, chociaż u niektórych mężczyzn zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników w nasieniu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yuvanci ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane (np. ból głowy, niedociśnienie), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być świadomi swojej reakcji na produkt leczniczy Yuvanci przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yuvanci) w zbiorczych danych z badań z podwójnie zaślepioną próbą/otwartą próbą A DUE były niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobiny (22,2%), obrzęk/zatrzymanie płynów (17,3%) i ból głowy (14,1%). W tym badaniu najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była niedokrwistość (1,1% lub 2 pacjentów), a następnie kołatanie serca, niedociśnienie, krwawienie międzymiesiączkowe, obrzęk/zatrzymanie płynów i grypa, każde zgłoszone u 1 pacjenta (0,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa opiera się na danych dotyczących produktu leczniczego Yuvanci oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci uzyskano z podwójnie zaślepionego, czynnie kontrolowanego badania klinicznego fazy 3.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

(A DUE) i otwartego rozszerzenia u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących produkt Yuvanci wynosiła 185 osób, a mediana ekspozycji na produkt Yuvanci wynosiła 59,9 tygodni. Znane działania niepożądane macytentanu i tadalafilu, które nie zostały zaobserwowane w badaniu A DUE, zostały uwzględnione w Tabeli 1. na podstawie druków informacyjnych poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Działania niepożądane są wymienione według kategorii układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym leczonych produktem leczniczym Yuvanci, macytentanem i (lub) tadalafilem
Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstośća

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie oskrzelib	Bardzo często
grypa	Często
zakażenie układu moczowego	Często
zakażenie górnych dróg oddechowych	Często
zapalenie gardłab	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobinyc	Bardzo często
leukopenia	Często
małopłytkowośća	Często
Zaburzenia immunologiczne	nadwrażliwośća (w tym świądd)	Często
obrzęk naczynioruchowya	Często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	Bardzo często
omdlenia	Bardzo często
migrenaa	Często
drgawkie	Niezbyt często
przemijająca niepamięće	Niezbyt często
udare (w tym zdarzenia krwotoczne)	Nieznanaf
Zaburzenia oka	niewyraźne widzenie	Często
nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego(NAION)e	Nieznanaf
niedrożność naczyń siatkówkie	Nieznanaf
wada pola widzeniae	Nieznanaf
centralna surowicza chorioretinopatiae	Nieznanaf
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy usznee	Niezbyt często
nagła utrata słuchue	Nieznanaf
Zaburzenia serca	kołatanie serca	Często
tachykardiaa	Często
nagła śmierć sercowae	Niezbyt często
zawał mięśnia sercowegoe	Nieznanaf
niestabilna dławica piersiowae	Nieznanaf
arytmia komorowae	Nieznanaf
Zaburzenia naczyniowe	zaczerwienieniea,g	Bardzo często
niedociśnienie	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zapalenie błony śluzowej nosa i gardłaa (w tym przekrwienie błony śluzowej nosa, przekrwienie zatok i nieżyt nosa)	Bardzo często
krwawienie z nosa	Często
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe	nudnościa	Bardzo często
dyspepsjaa	Bardzo często
dyskomfort w jamie brzuszneja	Bardzo często
ból brzuchaa	Bardzo często
wymioty	Często
choroba refluksowa przełyku	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększona aktywność aminotransferaz	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	Często
pokrzywkae	Niezbyt często
nadmierna potliwośće	Niezbyt często
zespół Stevensa-Johnsonae	Nieznanaf
złuszczające zapalenie skórye	Nieznanaf
Zaburzenia układu mięśniowo- szkieletowego i tkanki łącznej	ból mięśnia	Bardzo często
ból plecówa	Bardzo często
ból kończyna	Bardzo często

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	krwiomocze	Niezbyt często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zwiększone krwawienie z macicyh	Często
priapizme	Niezbyt często
krwotok z prąciae	Niezbyt często
hematospermiae	Niezbyt często
przedłużona erekcjae	Nieznanaf
obrzęki	Bardzo często
zatrzymanie płynówi	Bardzo często
obrzęk twarzy	Często
ból w klatce piersiowej	Często
a Jeśli to samo działanie niepożądane zaobserwowano w przypadku więcej niż jednego produktu leczniczego (tj. macytentan, tadalafil i Yuvanci), przedstawiono kategorię reprezentującą najwyższą częstość.b Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniu z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii macytentanem.c Obejmuje niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość w przebiegu chorób przewlekłych, obniżone stężenie hemoglobiny, niedokrwistość normochromiczną, pancytopenię, niedokrwistość spowodowaną utratą krwi i zwłóknienie szpiku.d Świąd obserwowano niezbyt często w przypadku stosowania macytentanu.e Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniach z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii tadalafilem.f Zdarzenia niezgłoszone w badaniach rejestracyjnych, których częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych. Działania niepożądane uwzględnione w tabeli jako wynik danych z badań po wprowadzeniu do obrotu lub badań klinicznych dotyczących stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.g Obejmuje zaczerwienienie, zwł. twarzy i uderzenia gorąca.h Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, krwotok miesiączkowy i krwotok z pochwy. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet.i Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk szpiku kostnego, zatrzymanie płynów, obrzęk stawów, obrzęk, hiperwolemię i wysięk osierdziowy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niedociśnienie Niedociśnienie było związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, częstość występowania niedociśnienia wynosiła 7,5% w ramieniu Yuvanci; nie odnotowano przypadków niedociśnienia w ramionach monoterapii macytentanem i tadalafilem. Częstość występowania niedociśnienia w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 6,5%. W badaniu SERAPHIN, długoterminowym badaniu macytentanu z podwójnie zaślepioną próbą u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie zgłaszano odpowiednio, u 7,0% i 4,4% pacjentów, w ramionach otrzymujących macytentan w dawce 10 mg w monoterapii i placebo. Obrzęk/zastój płynów Obrzęk/zastój płynów były związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

W podwójnie zaślepionym okresie badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym częstość występowania obrzęków/zastoju płynów wynosiła odpowiednio, 20,6%, 14,3% i 15,9%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Częstość występowania obrzęków/zatrzymania płynów w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 17,3%. W badaniu SERAPHIN częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z obrzękiem, w ramionach otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii i placebo, wynosiła odpowiednio, 21,9% i 20,5%. Nieprawidłowości laboratoryjne Aminotransferazy wątrobowe W okresie podwójnie ślepej próby badania A DUE z zastosowaniem produktu Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN wynosiła 1,0% i 4,5% odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci i tadalafilu. W ramieniu z macytentanem nie odnotowano zwiększenia aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 3 × GGN wynosiła 3,4%, a częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 8 × GGN wynosiła 1,1% dla produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą. W badaniu SERAPHIN częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) > 3 × GGN wynosiła 3,4% w przypadku monoterapii macytentanem 10 mg i 4,5% w przypadku placebo. Podwyższona aktywność > 5 × GGN wystąpiła u 2,5% pacjentów otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii w porównaniu do 2% pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i niedokrwistość W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania niedokrwistości wynosiła odpowiednio, 18,7%, 2,9% i 2,3%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Średni spadek stężenia hemoglobiny od wartości wyjściowej w 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

tygodniu był większy w przypadku produktu Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,39 g/dl (0,87 mmol/l), 0,68 g/dl (0,42 mmol/l) i 0,08 g/dl (0,05 mmol/l) odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie ślepej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniego stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl (0,59 mmol/l) od wartości wyjściowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze średnim spadkiem stężenia hemoglobiny o 1 g/dl (0,69 mmol/l) w porównaniu z placebo. Białe krwinki W badaniu A DUE z podwójnie ślepą próbą, w którym stosowano produkt Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, średni spadek liczby leukocytów w 16. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej był większy w grupie otrzymującej Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,4 × 10 9 /l w grupie Yuvanci i 0,5 × 10 9 /l w ramionach macytentanu i tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

W połączonej fazie badania, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i otwartej próby, leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze zmniejszeniem średniej liczby leukocytów o 1,2 × 10 9 /l od wartości początkowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby leukocytów w stosunku do wartości wyjściowej o 0,7 × 10 9 /l w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów otrzymujących placebo. Płytki krwi W okresie z podwójnie zaślepionej próbie badania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, średnie zmniejszenie liczby płytek krwi od wartości wyjściowych w ramieniu produktu Yuvanci w 16. tygodniu wyniosło 16,2 × 10 9 /l w porównaniu z 19,3 × 10 9 /l i 5,6 × 10 9 /l odpowiednio, w ramionach macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie zaślepionej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi o 16,6 × 10 9 /l od wartości wyjściowej do 47.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

tygodnia (104 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowej o 17 × 10 9 /l, w porównaniu ze średnim spadkiem o 11 × 10 9 /l odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podawano zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane w postaci bólu głowy, nudności i wymiotów. Tadalafil był podawany zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 500 mg. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu niższych dawek. Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników jest mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe środki wspomagające.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym kod ATC: C02KX54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Yuvanci to terapia skojarzona w postaci pojedynczej tabletki, która zawiera dwa doustne składniki o różnych mechanizmach działania w celu leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego: macytentan, antagonistę receptora endoteliny (ERA) i tadalafil, inhibitor fosfodiesterazy 5 (PDE5). Macytentan, po podaniu doustnym, jest aktywnym, silnym antagonistą receptora endoteliny (ET), działającym zarówno na receptory ET A , jak i ET B i około 100-krotnie bardziej selektywnym dla ET A w porównaniu z ET B in vitro . Macytentan wykazuje wysokie powinowactwo i trwałe zajęcie receptorów ET w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ET-1 i jej receptory (ET A i ET B ) pośredniczą w różnych działaniach, takich jak: zwężenie naczyń krwionośnych, zwłóknienie, proliferacja, przerost i stan zapalny. W stanach chorobowych, takich jak PAH, lokalny układ ET jest pobudzony i bierze udział w przeroście naczyń krwionośnych i uszkodzeniu narządów. Tadalafil jest silnym i selektywnym inhibitorem PDE5, enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Tętnicze nadciśnienie płucne jest związane z zaburzonym uwalnianiem tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy i wynikającym z tego zmniejszeniem stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń płucnych. PDE5 jest dominującą fosfodiesterazą w naczyniach płucnych. Zahamowanie PDE5 przez tadalafil zwiększa stężenie cGMP, powodując rozluźnienie komórek mięśni gładkich naczyń płucnych i rozszerzenie naczyń płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność produktu leczniczego Yuvanci wykazano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, adaptacyjnym, randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą, w grupach równoległych (A DUE) z udziałem 187 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (WHO FC II- III). Badanie miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci z monoterapią macytentanem lub tadalafilem. Pacjenci z naczyniowym oporem płucnym (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) wynoszącym co najmniej 240 dyn×s/cm 5 zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 40 mg) (n=108), 10 mg macytentanu w monoterapii (n=35) lub 40 mg tadalafilu w monoterapii (n=44), raz na dobę. Pacjenci, którzy nie otrzymywali terapeutycznej dawki PDE-5i na początku badania, mieli 1-tygodniowy okres zwiększania dawki macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w okresie podwójnie zaślepionej próby (n=186) byli albo nieleczeni (52,7%) żadną monoterapią specyficzną dla PAH, albo przyjmowali ERA (17,2%) lub PDE5i (30,1%). Pacjenci włączeni do badania mieli idiopatyczne PAH (50,5%), dziedziczne PAH (4,8%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (34,9%) lub PAH związane z wrodzoną wadą serca (3,2%). Średni wiek wynosił 50,2 lat (zakres 18-80), 20,4% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 22% stanowili mężczyźni, a 61,8% było rasy białej. W momencie włączenia do badania 51,1% pacjentów miało FC II wg WHO, a 48,9% FC III wg WHO. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana PVR wyrażona jako stosunek tygodnia 16. do wartości wyjściowej u pacjentów z PAH, dla porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana średniego dystansu 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) od wartości wyjściowej do 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia terapii u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w celu porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Hemodynamika Leczenie produktem Yuvanci skutkowało statystycznie istotnym efektem wynoszącym 0,71 (95% CI 0,61, 0,82, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 29% w porównaniu z macytentanem, oraz wynoszącym 0,72 (95% CI 0,64, 0,80, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 28% w porównaniu z tadalafilem (tabela 2). Stałą skuteczność produktu leczniczego Yuvanci w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego zaobserwowano w podgrupach wiekowych, płciowych, rasowych i wyjściowych WHO FC. Ponadto, spójną skuteczność zaobserwowano u pacjentów, którzy nie byli leczeni lub byli wcześniej narażeni na działanie ERA lub PDE5i. Tabela 2: Zmiana PVR od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczeniePDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Wyjściowy średni PVR (95% CI)	816(683; 949)	834(687; 982)	802(639; 965)	885(749; 1020)
Zmniejszenie średniego PVR w 16. tygodniu (dyn×s/cm5)(95% CI)	-162(-242; -82)	-371(-471; -270)	-181(-251; -111)	-385(-468; -301)
Średnia geometryczna PVR(tydzień 16./ wartość wyjściowa) (95% CI)	0,77(0,69; 0,87)	0,55(0,50; 0,60)	0,78(0,72; 0,84)	0,56(0,52; 0,60)
Średnie geometryczne współczynniki (95% CI)		0,71(0,61; 0,82)		0,72(0,64; 0,80)
2-stronna wartość p		<0,0001		<0,0001

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR = naczyniowy opór płucny; CI = przedziały ufności; n = liczba pacjentów. Zdolność wysiłkowa Zaobserwowano liczbowy wzrost 6MWD dla produktu leczniczego Yuvanci w porównaniu z macytentanem lub tadalafilem (tabela 3). Tabela 3: Zmiana średniej 6MWD od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie PDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Średnia wartość wyjściowa(95% CI)	347(318; 377)	354(330; 379)	362(341; 383)	351(330; 372)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 16. tygodniu (m) średnia(95% CI)	39(15; 62)	53(32; 74)	16(3; 29)	43(27; 60)
Średnie różnice (95% CI)		16(-17; 49)		25(-0,9; 52)
2-stronna wartość p		0,38		0,06

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedziały ufności; 6MWD) 6-minutowy dystans marszu; n = liczba pacjentów Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu leczniczego Yuvanci we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w PAH (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność macytentanu i tadalafilu podawanych w postaci produktu leczniczego Yuvanci była porównywalna z biodostępnością macytentanu w dawce 10 mg i tadalafilu w dawce 40 mg podawanych osobno; biorównoważność ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom. Biorównoważność leku Yuvanci (10 mg macytentanu/20 mg tadalafilu) ustalono również dla poszczególnych składników macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg. Wchłanianie Po podaniu tabletki Yuvanci (10 mg macytentanu/40 mg tadalafilu) zdrowym ochotnikom z posiłkiem wysokotłuszczowym, nie zaobserwowano wpływu pokarmu na farmakokinetykę macytentanu, a AUC dla tadalafilu pozostało niezmienione, podczas gdy C max wzrosło o 45%. Ten wzrost C max tadalafilu nie jest uważany za istotny klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg po podaniu tabletki Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 20 mg) zdrowym ochotnikom po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Macytentan Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu osiągane jest po około 9 godzinach od podania. Tadalafil Tadalafil jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym, a średnie maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (C max ) jest osiągane po około 2 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie została określona. Dystrybucja Macytentan Macytentan i jego aktywny metabolit wiążą się w wysokim stopniu z białkami osocza (>99%), głównie z albuminami i w mniejszym stopniu z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze dystrybuowane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Tadalafil Średnia objętość dystrybucji wynosi około 77 l, co wskazuje, że tadalafil jest dystrybuowany do tkanek. W stężeniach terapeutycznych 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mniej niż 0,0005% podanej dawki pojawiło się w nasieniu zdrowych ochotników. Metabolizm Macytentan Macytentan ma cztery podstawowe szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje aktywny farmakologicznie metabolit. Reakcja ta jest zależna od układu cytochromu P450 (CYP), głównie CYP3A4 (około 99%) z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w ludzkim osoczu i może przyczyniać się do działania farmakologicznego. Inne szlaki metaboliczne dają produkty bez aktywności farmakologicznej. W przypadku tych szlaków CYP2C9 odgrywa dominującą rolę z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Tadalafil Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoformę CYP3A4. Głównym krążącym metabolitem jest glukuronid metylokatecholu. Metabolit ten jest co najmniej 13 000 razy słabszy w działaniu na PDE5 niż tadalafil. W związku z tym nie oczekuje się, że będzie on klinicznie aktywny przy obserwowanych stężeniach metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Macytentan Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się powoli, z pozornym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym odpowiednio, około 16 godzin i 48 godzin. Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą wydalania jest mocz, z którym jest wydalane około 50% dawki. Tadalafil Średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/h, a średni okres półtrwania u zdrowych osób wynosi 24 godziny. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki). Liniowość/nieliniowość Macytentan Po podaniu wielokrotnym farmakokinetyka macytentanu jest proporcjonalna do dawki do 30 mg włącznie. Tadalafil W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki u zdrowych ochotników. W zakresie dawek od 20 mg do 40 mg obserwuje się mniej niż proporcjonalny wzrost ekspozycji.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas stosowania tadalafilu w dawkach 20 mg i 40 mg raz na dobę, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5-razy większa niż po podaniu pojedynczej dawki. Badania interakcji farmakokinetycznych W dawkach klinicznych macytentan i tadalafil nie mają znanego wpływu na izoformy CYP450 lub transportery. Macytentan lub tadalafil jako substraty transporterów leków: Macytentan nie jest substratem dla P- gp/MDR-1. Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby na drodze dyfuzji biernej. Tadalafil jest substratem P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit była zwiększona odpowiednio, 1,3- i -1,6-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (od 5 do 20 mg), ekspozycja na tadalafil (AUC) w przybliżeniu podwoiła się u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie C max było o 41% wyższe niż u zdrowych ochotników. Hemodializa w nieznacznym stopniu przyczynia się do eliminacji tadalafilu. Produkt leczniczy Yuvanci nie jest zalecany u pacjentów poddawanych dializie lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil (AUC), brak doświadczenia klinicznego i brak możliwości wpływania na klirens tadalafilu poprzez dializę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na macytentan była zmniejszona odpowiednio, o 21%, 34% i 6%, a w przypadku aktywnego metabolitu o 20%, 25% i 25%. Zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. Ekspozycja na tadalafil (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Child-Pugh) jest porównywalna z ekspozycją u osób zdrowych po podaniu dawki 10 mg. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Nie ma dostępnych danych dotyczących podawania tadalafilu raz na dobę pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit u pacjentów z PAH była odpowiednio, około 1,2-krotnie i 1,3-krotnie większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja na tadalafil u pacjentów z PAH była 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę macytentanu i tadalafilu u osób w podeszłym wieku lub ze względu na rasę lub płeć. U pacjentów z cukrzycą nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań nieklinicznych z produktem leczniczym Yuvanci. Dane dotyczące toksyczności nieklinicznej opierają się na wynikach badań z zastosowaniem macytentanu i tadalafilu osobno. Macytentan Pogrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych zaobserwowano u psów przy 17-krotności ekspozycji u ludzi po 4 do 39 tygodniach leczenia. Ze względu na wrażliwość specyficzną dla gatunku i margines bezpieczeństwa, obserwacje te uważa się za nieistotne dla ludzi. Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo. Macytentan nie był fototoksyczny w warunkach in vivo po podaniu pojedynczej dawki przy narażeniu do 24 razy większym niż narażenie u ludzi. Trwające 2 lata badania rakotwórczości nie wykazały potencjału rakotwórczego przy ekspozycjach u szczurów i myszy wynoszących odpowiednio, 18-krotność i 116-krotność ekspozycji człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozszerzenie kanalików jąder obserwowano w badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów z marginesami bezpieczeństwa wynoszącymi odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było w pełni odwracalne. Po 2 latach leczenia zaobserwowano zanik kanalików jąder u szczurów przy 4-krotnym narażeniu człowieka. Hipospermatogenezę zaobserwowano w badaniu rakotwórczości prowadzonym przez całe życie na szczurach oraz w badaniach toksyczności powtarzanych dawek u psów przy narażeniu zapewniającym marginesy bezpieczeństwa wynoszące 9,7 u szczurów i 23 u psów. Marginesy bezpieczeństwa dla płodności wynosiły 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. Macytentan wykazywał działanie teratogenne u królików i szczurów we wszystkich badanych dawkach. U obu gatunków wystąpiły zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i zespolenia łuku żuchwy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie macytentanu samicom szczurów od późnej ciąży do laktacji przy narażeniu matki 5-krotnie większym niż narażenie u człowieka powodowało zmniejszoną przeżywalność noworodków i zaburzenia zdolności reprodukcyjnych potomstwa, które było narażone na macytentan w późnym okresie życia wewnątrzmacicznego i poprzez mleko w okresie ssania. Podawanie młodym szczurom od 4. do 114. dnia po urodzeniu powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała, co prowadziło do wtórnego wpływu na rozwój (opóźnienie zstępowania jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, wydłużenie cyklu rujowego). Zwiększoną utratę przed i po implantacji, zmniejszoną średnią liczbę potomstwa oraz zmniejszoną masę jąder i najądrzy zaobserwowano przy narażeniu 7-krotnie większym niż u ludzi. Zanik kanalików jąder oraz wpływ na zmienne reprodukcyjne i morfologię plemników odnotowano przy narażeniu 3,8 razy większym niż narażenie u człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tadalafil Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza (E463a) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Polisorbat 80 (E433) Powidon (E1201) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu laurylosiarczan Yuvanci 10 mg/20 mg otoczka Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Yuvanci 10 mg/40 mg otoczka Hypromeloza Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/20 mg 30.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

× 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 30. × 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opsumit 2,5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 2,5 mg macytentanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera około 25 mg izomaltu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Okrągła (9 mm) tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej w kolorze białym do białawego, z wytłoczonym z jednej strony numerem „2,5” i „Mn” z drugiej strony.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Opsumit, w monoterapii lub w skojarzeniu, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat w klasie czynnościowej (FC) II do III wg WHO (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat). Zalecana dawka dobowa produktu Opsumit zależy od masy ciała (tabela 1). Opsumit należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Tabela 1: Schemat dawkowania na podstawie masy ciała

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka dobowa	Zalecana liczba tabletek do rozpuszczenia
≥10 i <20	5 mg	2 × 2,5 mg
≥20 i <40	7,5 mg	3 × 2,5 mg
≥40	10 mg	4 × 2,5 mg*

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

*Opsumit jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 10 mg. Produkt Opsumit podawany w postaci jednej tabletki powlekanej 10 mg jest biorównoważny czterem tabletkom do sporządzania zawiesiny doustnej 2,5 mg. Dlatego jedna tabletka powlekana może być stosowana jako bezpośredni zamiennik u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg w wieku 2 lata i starszych (patrz punkt 5.2). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Opsumit tabletki powlekane. W przypadku pominięcia dawki produktu Opsumit należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. W przypadku pominięcia dawki nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (ang.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Pharmacokinetic , PK) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia macytentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie większym niż wartość górnej granicy normy), patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie danych PK nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Opsumit u pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dawkowanie i skuteczność macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletkę ( tabletki) do sporządzania zawiesiny doustnej Opsumit należy rozpuścić w płynie o temperaturze pokojowej i przyjmować wyłącznie w postaci zawiesiny doustnej. Zawiesinę doustną należy przygotować i podać za pomocą łyżeczki lub małej szklanki. Należy upewnić się, że cała dawka leku została przyjęta. Jeśli produkt nie zostanie podany od razu, lek należy wyrzucić i przygotować nową dawkę. Przed przygotowaniem i po przygotowaniu produktu leczniczego należy dokładnie umyć i osuszyć ręce (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Podawanie łyżeczką Przepisaną dobową dawkę tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej należy dodać łyżeczką do wody pitnej o temperaturze pokojowej, aby uzyskać biały, mętny płyn. Płyn można delikatnie mieszać przez 1 do 3 minut za pomocą końcówki noża, aby przyspieszyć rozpuszczanie. Produkt leczniczy należy podać pacjentowi od razu lub wymieszać z niewielką porcją musu jabłkowego lub jogurtu w celu ułatwienia podania. Na łyżkę należy dodać nieco więcej wody, musu jabłkowego lub jogurtu i podać pacjentowi, aby upewnić się, że cała dawka produktu została przyjęta. Alternatywnie, zamiast wody, zawiesinę doustną można przygotować w soku pomarańczowym, jabłkowym lub odtłuszczonym mleku. Podawanie w szklance Przepisaną dobową dawkę tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej należy umieścić w małej szklance zawierającej niewielką objetość (maksymalnie 100 ml) wody pitnej o temperaturze pokojowej, tak aby powstał biały, mętny płyn. Płyn można delikatnie mieszać łyżką przez 1 do 2 minut.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Produkt należy natychmiast podać pacjentowi. Do szklanki należy dodać nieco więcej wody i zamieszać tą samą łyżką, aby ponownie zawiesić resztki produktu. Należy podać pacjentowi całą zawartość szklanki, aby upewnić się, że cała dawka produktu została przyjęta.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością lub bez niej (patrz punkt 4.2).  Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)] >3 razy niż wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO. Czynność wątroby Z PAH i antagonistami receptorów endoteliny (ang. Endothelin receptor antagonists , ERA) wiąże się zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Opsumit u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 3 razy niż wartość górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3) jak również nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Opsumit należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny >2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać leczenie produktem Opsumit. Wznowienie leczenia produktem Opsumit można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Stężenie hemoglobiny Leczenie antagonistami receptorów endoteliny (ERA), w tym macytentanem, wiąże się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, spowodowane macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było progresywne, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach terapii i pozostawało stabilne podczas długotrwałej terapii.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno w przypadku stosowania macytentanu, jak i innych ERA zgłaszano przypadki anemii, wymagające transfuzji krwinek. Nie zaleca się rozpoczynania terapii produktem Opsumit u pacjentów z ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu u pacjentów z PAH, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu. Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir) (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi lub stosowanymi jednocześnie inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.5). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas leczenia macytentanem może być większe. Należy zatem rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku tej populacji zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów dializowanych, zatem nie zaleca się podawania produktu Opsumit w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Opsumit tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawierają izomalt. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Inne substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro Cytochrom P450 CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie macytentanu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Macytentan nie jest substratem dla P-gp/MDR-1. W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów żółciowych (ang. Bile salt export pump , BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym sód/taurocholan (NTCP). Badania in vivo Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne leczenie ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę, silnym induktorem CYP3A4, ograniczało stałą ekspozycję na macytentan o 79% lecz nie miało wpływu na ekspozycję na aktywny metabolit. Należy wziąć pod uwagę zmniejszoną skuteczność macytentanu w obecności silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna. Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktoram CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Ketokonazol W obeności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 400 mg raz na dobę, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na macytentan zwiększała się średnio dwukrotnie.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Przewidywany wzrost był w przybliżeniu trzykrotny w obecności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 200 mg dwa razy na dobę z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego, opartego na bazie fizjologicznej (ang. physiologically based pharmacokinetic , PBPK). Należy uwzględnić niepewność związaną z takim modelowaniem. Ekpozycja na aktywny metabolit macytentanu zmniejszała się o 26%. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Flukonazol W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego inhibitora aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się około 3,8-krotnie w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany w ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.4). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.4). Warfaryna Macytentan podawany w wielokrotnych dawkach 10 mg raz na dobę, nie miał wpływu na działanie S – warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem warfaryny.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Syldenafil W stanie stacjonarnym ekspozycja na syldenafil, stosowany w dawce 20 mg trzy razy na dobę, ulegała zwiększeniu o 15% podczas jednoczesnego podawania macytentanu w dawce 10 mg raz na dobę. Syldenafil, substrat CYP3A4, nie wpływał na farmakokinetykę macytentanu, podczas, gdy ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 15%. Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. W kontrolowanym placebo badaniu u dorosłych pacjentów z PAH, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem. Cyklosporyna A Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A, inhibitorem CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg dwa razy a dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i na jego aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (1 mg noretisteronu i 35 µg etynyloestradiolu).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP) Macytentan w dawce 10 mg, podawanej raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego substratem BCRP (riocyguat 1 mg; rozuwastatyna 10 mg). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym/Stosowanie środków antykoncepcyjnych u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Produkt Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego. U szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne leki z grupy ERA, może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Macytentan ma niewielki wpływ na zdolność jazdy na rowerze, prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane macytentanu (na przykład bóle głowy, niedociśnienie), mogące mieć wpływ na zdolność pacjenta do jazdy na rowerze, prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniu SERAPHIN to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (14%), ból głowy (13,6%) i anemia (13,2%, patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo macytentanu oceniano w długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 742 dorosłych i nieletnich z objawowym PAH (Badanie SERAPHIN). Średni czas terapii wynosił 103,9 tygodni w grupie przyjmującej macytentan w dawce 10 mg i 85,3 tygodni w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane związane ze stosowaniem macytentanu, które wystąpiły podczas tego badania klinicznego zebrano w tabeli poniżej. Uwzględniono również działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie błon śluzowych nosa i gardła
Bardzo często	Zapalenie oskrzeli
Często	Zapalenie gardła
Często	Grypa
Często	Infekcje dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny5
Często	Leukopenia6
Często	Trombocytopenia7
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka)1
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie2, zaczerwienienie, zwł. twarzy
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Obrzęk błony śluzowej nosa1

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz4
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Zwiększone krwawienie z macicy8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów3

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

1 Skumulowane dane z badań klinicznych z kontrolą placebo. 8. Obejmuje pacjentki z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi, nieprawidłowymi krwawieniami z macicy, krwawieniami międzymiesiączkowymi, krwotokami z macicy/pochwy, polimennorhea i nieregularnymi miesiączkami. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet. Opis wybranych działań niepożądanych 2. Niedociśnienie powiązano ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, niedociśnienie zgłoszono odpowiednio, u 7,0% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% przyjmujących placebo. Odpowiada to 3,5 zdarzeniom/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg, w porównaniu z 2,7 zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo. 3. Ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu, łączono obrzęki i (lub) zatrzymania płynów.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, częstość występowania obrzęków jako zdarzeń niepożądanych w grupach przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz placebo wynosiła, odpowiednio, 21,9% i 20,5%. W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych w grupach otrzymujących macytentan i placebo wynosiła, odpowiednio, 11,8% i 6,8%. W dwóch badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących dorosłych pacjentów z owrzodzeniami palców związanymi z twardziną układową, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych wynosiła od 13,4% do 16,1% w grupach otrzymujących 10 mg macytentanu i od 6,2% do 4,5% w grupach otrzymujących placebo. Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych 4.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Aminotransferazy wątrobowe W podwójnie zaślepionym badaniu u dorosłych pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT) >3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz >5 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg, w porównaniu do 2% u pacjentów przyjmujących placebo. 5. Hemoglobina W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u dorosłych pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny, średnio o 1 g/dl, w porównaniu z placebo. Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl, odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów przyjmujących placebo. 6.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Białe krwinki W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u dorosłych pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej, średnio o 0,7 x 10 9 /l, w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo. 7. Płytki krwi W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u dorosłych pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej, średnio o 17 x 10 9 /l, w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 10 9 /l u pacjentów przyjmujących placebo. Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 742 pacjentów, którzy uczestniczyli w kluczowym badaniu SERAPHIN, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 550 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym, prowadzonym metodą otwartej próby (ang. open-label, OL).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

(Kohorta OL obejmowała 182 pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie macytentanu w dawce 10 mg oraz 368 pacjentów, którzy otrzymywali placebo lub macytentan w dawce 3 mg i przeszli na stosowanie macytentanu w dawce 10 mg). Długoterminowa obserwacja tych 550 pacjentów przez medianę czasu ekspozycji wynoszącą 3,3 roku i maksymalny czas ekspozycji wynoszący 10,9 lat, wykazała profil bezpieczeństwa, który był zgodny z opisanym powyżej podczas fazy podwójnie ślepej próby badania SERAPHIN. Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Bezpieczeństwo stosowania macytentanu oceniano w badaniu TOMORROW fazy 3. u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Łącznie 72 pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat zostało poddanych randomizacji i otrzymało produkt Opsumit. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 10,5 lat (zakres 2,1-17,9 lat).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosiła 168,4 tygodni (zakres 12,9 tygodni – 312,4 tygodni) w ramieniu Opsumit. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji pediatrycznej był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych. Oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli powyżej, zgłaszano następujące działania niepożądane u dzieci: zakażenie górnych dróg oddechowych (31,9%), nieżyt nosa (8,3%) i zapalenie żołądka i jelit (11,1%). Dzieci i młodzież (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do grupy otrzymującej produkt Opsumit bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. W momencie włączenia do badania przedział wiekowy pacjentów z badania TOMORROW wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku, a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 37,1 tygodni (zakres 7,0-72,9 tygodni).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

W momencie włączenia do badania wiek 2 pacjentów z badania PAH3001 wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych i populacji dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat, jednak dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, aby ustalić solidne wnioski dotyczące bezpieczeństwa w populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podano zdrowym osobom w jednorazowej dawce do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Ze względu na wysoki stopień wiązania białek przez macytentan, dializa z dużym prawdopodobieństwem będzie nieskuteczna.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe przeznaczone do leczenia nadciśnienia płucnego, kod ATC: C02KX04. Mechanizm działania Endotelina (ET)-1 i jej receptory (ET A i ET B ) są mediatorami różnorodnych działań, na przykład zwężenia naczyń, zwłóknienia, proliferacji, hipertrofii i stanów zapalnych. W chorobach takich, jak PAH, działanie lokalnego systemu ET ulega wzmocnieniu, i jest on zaangażowany w hipertrofię naczyń i uszkadzanie organów. Macytentan jest doustnym, silnym antagonistą receptorów endoteliny. Działa on na receptory ET A jak i ET B ; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ET A niż ET B w warunkach in vitro . Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobiega to, zachodzącej z udziałem endoteliny, aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3. w grupach równoległych, prowadzone metodą zdarzeń klinicznych „event driven”(AC-055-302/SERAPHIN), przeprowadzono u 742 pacjentów z objawowym PAH, których przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] lub 10 mg [N = 242] macytentanu raz na dobę) w celu oceny długotrwałego wpływu na zachorowania lub zgony. Na początku większość włączonych do badania pacjentów (64%) leczono stałą dawką swoistej terapii dla PAH, albo doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy (61%) i (lub) wziewnymi/doustnymi prostanoidami (6%).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia zachorowania lub zgonu aż do czasu zakończenia podwójnie zaślepionej terapii, definiowanego jako zgon lub septostomia przedsionkowa, lub transplantacja płuc, lub rozpoczęcie dożylnego ( iv .) lub podskórnego ( sc .) podawania prostanoidów, lub inne pogorszenie PAH. Inne pogorszenie PAH zostało zdefiniowane jako wystąpienie wszystkich trzech następujących komponentów: utrzymujące się skrócenie odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) co najmniej o 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, pogorszenie objawów PAH (pogorszenie FC WHO lub prawostronna niewydolność serca) oraz konieczność rozpoczęcia nowego leczenia PAH. Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależny komitet orzekający, nieznający przydziału do grup leczenia. Wszystkich pacjentów monitorowano do końca badania (ang. End-of-study , EOS) pod względem pozostawania przy życiu .

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EOS został ogłoszony po osiągnięciu ustalonej wcześniej liczby zdarzeń głównego punktu końcowego. W okresie pomiędzy końcem terapii (ang. End-of-treatment, EOT) a EOS, pacjenci mogli otrzymywać w fazie otwartej badania macytentan w dawce 10 mg lub inną terapię PAH. Ogólnie średnia długość podwójnie zaślepionej terapii wynosiła 115 tygodni (maksymalnie 188 tygodni dla macytentanu). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 12-85 lat, w tym 20 pacjentów poniżej 18 roku życia, 706 pacjentów w wieku od 18 do 74 lat i 16 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych), gdzie większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (55%) i była kobietami (77%). Około 52%, 46% i 2% pacjentów należało do, odpowiednio, II, III i IV FC WHO. Najczęstszą etiologię PAH w populacji objętej badaniem stanowiło idiopatyczne lub dziedziczne PAH (57%), następnie PAH związane z chorobami tkanki łącznej (31%), PAH związane ze skorygowaną prostą wrodzoną wadą serca (8%) oraz PAH związane z innymi przyczynami (produkty lecznicze i toksyny [3%] oraz HIV [1%]).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe na podstawie wyników Leczenie macytentanem w dawce 10 mg spowodowało 45% obniżenie ryzyka (współczynnik ryzyka [HR] 0,55; 97,5% przedział ufności: 0,39 do 0,76; p < 0,0001 test log-rank) dla złożonego punktu końcowego, obejmującego zachorowania i zgony aż do EOT, w porównaniu z placebo (wykres 1 i tabela 1). Działanie lecznicze wystąpiło wcześnie i utrzymywało się. Skuteczność macytentanu w dawce 10 mg dla głównego punktu końcowego była spójna w obrębie podgrup wydzielonych ze względu na wiek, płeć, pochodzenie etniczne, region geograficzny, etiologię, monoterapię lub terapię skojarzoną z inną terapią PAH oraz grupę FC WHO (I/II i III/IV). Wykres 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu w badaniu SERAPHIN

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze zdarzeniami

Porównanie terapii:macytentan w dawce 10 mg w porównaniu z placebo

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Placebo (N = 250)	Macytentan 10 mg(N = 242)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka	Względne zmniejszenie ryzyka (97,5%przedział ufności)	HRa (97,5%przedział ufności)	Wartość p test log- rank
Zdarzeniezachorowania- zgonub	53%	37%	16%	45%(24%; 61%)	0,55(0,39;0,76)	< 0,0001
Zgonc n (%)	19 (7,6%)	14 (5,8%)	2%	36%(−42%; 71%)	0,64(0,29;1,42)	0,20
Pogorszenie PAHn (%)	93(37,2%)	59 (24,4%)	13%	49%(27%; 65%)	0,51(0,35;0,73)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie terapii prostanoidamin (%)	6 (2,4%)	1 (0,4%)	2%

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a = na podstawie modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa b = % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – wartość szacunkowa KM) c = wszystkie przypadki zgonów aż do EOT, niezależnie od wcześniejszego pogorszenia Liczba wszystkich zgonów aż do EOS dla macytentanu w dawce 10 mg wynosiła 35, w porównaniu z 44 przypadkami dla placebo (HR 0,77; 97,5% przedział ufności: 0,46 do 1,28). Ryzyko zgonu związanego z PAH lub hospitalizacji ze względu na PAH do EOT zostało obniżone o 50% (HR 0,50; 97,5% przedział ufności: 0,34 do 0,75; p < 0,0001 test log-rank) u pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg (50 zdarzeń) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (84 zdarzenia). Po 36 miesiącach 44,6% pacjentów przyjmujących placebo i 29,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 15,2%) hospitalizowano z powodu PAH lub zmarło z przyczyn związanych z PAH.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawowe punkty końcowe Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano wydolność wysiłkową. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu powodowało skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD średnio o 22 metry (97,5% przedział ufności: 3 do 41; p = 0,0078). Ocena 6MWD według klasy czynnościowej powodowała skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD do 6 miesiąca u pacjentów z III/IV FC średnio o 37 metrów w odniesieniu do wartości wyjściowej (97,5% przedział ufności: 5 do 69), a u pacjentów z I/II FC o 12 metrów (97,5% przedział ufności: -8 do 33). Zwiększenie 6MWD uzyskiwane po stosowaniu macytentanu utrzymywało się w czasie trwania badania. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6. miesiącu dawało do 74% większe prawdopodobieństwo poprawy FC WHO, w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 1,74, 97,5% przedział ufności: 1,10 do 2,74; p = 0,0063). Podawanie macytentanu w dawce 10 mg poprawiało jakość życia według oceny w kwestionariuszu SF-36.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hemodynamiczne punkty końcowe Parametry hemodynamiczne oceniano w podgrupie pacjentów (placebo [N = 67], otrzymujących 10 mg macytentanu [N = 57]) po 6 miesiącach leczenia. U pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg wystąpiło zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego średnio o 36,5% (97,5% przedział ufności: 21,7 do 49,2%) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego o 0,58 l/min/m 2 pc. (97,5% przedział ufności: 0,28 do 0,93 l/min/m 2 pc.) w porównaniu z placebo. Dane długoterminowe dotyczące PAH W długoterminowej obserwacji 242 pacjentów, którym podawano macytentan w dawce 10 mg w fazie podwójnie ślepej próby (ang. double-blind, DB) badania SERAPHIN, z których 182 kontynuowało przyjmowanie macytentanu w badaniu rozszerzonym z otwartą próbą (OL) (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia w ciągu 1, 2, 5, 7 i 9 lat wynosiły, odpowiednio, 95%, 89%, 73%, 63% i 53%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 5,9 roku.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność w populacji dzieci i młodzieży opiera się głównie na ekstrapolacji opartej na dopasowaniu ekspozycji do zakresu skutecznych dawek dla dorosłych, biorąc pod uwagę podobieństwo choroby u dzieci i dorosłych, a także na potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo danych z opisanego poniżej badania fazy 3. TOMORROW. Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy 3. z otwartym, jednoramiennym okresem rozszerzenia (TOMORROW) w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci i młodzieży z objawowym tętniczym nadciśnieniem płucnym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była charakterystyka farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). Kluczowym drugorzędowym złożonym punktem końcowym był czas do pierwszej potwierdzonej przez Komitet ds.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzeń Klinicznych (CEC) progresji choroby, która wystąpiła między randomizacją a końcem wizyty w okresie podstawowym (EOCP), zdefiniowanej jako zgon (ze wszystkich przyczyn), septostomia przedsionkowa lub zespolenie Pottsa, rejestracja na liście do przeszczepienia płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub klinicznego pogorszenia PAH. Kliniczne pogorszenie PAH zdefiniowano jako: potrzebę lub rozpoczęcie nowej terapii specyficznej dla PAH lub podanie dożylnych leków moczopędnych lub ciągłego stosowania tlenu ORAZ co najmniej 1 z następujących: pogorszenie w skali WHO FC, nowe wystąpienie lub pogorszenie omdleń, nowe wystąpienie lub pogorszenie co najmniej 2 objawów PAH lub nowe wystąpienie lub pogorszenie objawów niewydolności prawej połowy serca niereagującej na doustne leki moczopędne.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszej potwierdzonej przez CEC hospitalizacji z powodu PAH, czas do potwierdzonego przez CEC zgonu z powodu PAH zarówno między randomizacją, jak i EOCP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny między randomizacją a EOCP, zmianę WHO FC oraz dane dotyczące N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT proBNP). Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Łącznie 148 pacjentów w wieku ≥2 lat do <18 lat przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej macytentan lub standardową terapię (SoC). SoC obejmowało niespecyficzne leczenie PAH i (lub) do 2 leków specyficznych dla PAH (w tym inny ERA), z wyłączeniem macytentanu i prostanoidów podawanych dożylnie/podskórnie. Średnia wieku wynosiła 9,8 lat (zakres 2,1-17,9 lat), przy czym 35 (23,6%) pacjentów było w wieku ≥2 do <6 lat, 61 (41,2%) w wieku ≥6 do <12 lat, a 52 (35,1%) w wieku ≥12 do <18 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była rasy białej (51,4%) i płci żeńskiej (59,5%). Pacjenci należeli do grupy WHO FC I (25,0%), FC II (56,1%) lub FC III (18,9%). Idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne było najczęstszą etiologią w badanej populacji (48,0%), a następnie tętnicze nadciśnienie płucne związane z pooperacyjną wrodzoną wadą serca (28,4%), tętnicze nadciśnienie płucne ze współistniejącą wrodzoną wadą serca (17,6%), dziedziczne tętnicze nadciśnienie płucne (4,1%) i tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej (2,0%). Współwystępujące wrodzone wady serca obejmowały jedynie typowe małe wady współwystępujące, takie jak przetoki przed- i po zastawce trójdzielnej, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy, z których żadna nie była uważana za czynnik wpływający na stopień PAH. Średni czas trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosił 183,4 tygodnia w ramieniu z macytentanem i 130,6 tygodnia w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano mniej zdarzeń dla kluczowego drugorzędowego punktu końcowego progresji choroby potwierdzonej przez CEC w ramieniu macytentanu (21 zdarzeń/73 pacjentów, 29%) w porównaniu z ramieniem SoC (24 zdarzenia/75 pacjentów, 32%), bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3%. Współczynnik ryzyka wynosił 0,828 (95% CI 0,460; 1,492; 2-stronna stratyfikowana wartość p = 0,567). Liczbowy trend w kierunku korzyści wynikał głównie z pogorszenia klinicznego PAH. Inne drugorzędowe analizy skuteczności W obu grupach zaobserwowano taką samą liczbę zdarzeń w przypadku pierwszej potwierdzonej hospitalizacji z powodu PAH (macytentan 11 vs. SoC 11; skorygowany HR=0,912, 95% CI= [0,393; 2,118]). Pod względem czasu do zgonu potwierdzonego przez CEC z powodu PAH i zgonu ze wszystkich przyczyn, w ramieniu z macytentanem zaobserwowano łącznie 7 zgonów (z których 6 było spowodowanych PAH zgodnie z CEC) w porównaniu z 6 zgonami (z których 4 były spowodowane PAH zgodnie z CEC) w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano liczbowo większy odsetek pacjentów z FC I lub II wg WHO w 12. tygodniu w ramieniu macytentanu w porównaniu z ramieniem SoC (88,7% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 81,7% w ramieniu SoC) oraz w 24. tygodniu (90,0% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 82,5% w ramieniu SoC). Leczenie macytentanem miało tendencję do zmniejszania odsetka wyjściowego NT-proBNP (pmol/l) w 12. tygodniu w porównaniu z ramieniem SoC (średnia geometryczna: 0,72; 95% CI: 0,49 do 1,05), ale wyniki nie były istotne statystycznie (2-stronna wartość p 0,086). Nieistotny trend był mniej wyraźny w 24. tygodniu (średnia geometryczna: 0,97; 95% CI: 0,66 do 1,43; 2-stronna wartość p 0,884). Wyniki skuteczności u pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat były podobne do wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do otrzymywania macytentanu bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. PAH3001 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3. z udziałem dzieci i młodzieży japońskiej (w wieku ≥3 miesięcy do <15 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i skuteczności macytentanu. Na początku badania 6 pacjentów z badania TOMORROW otrzymywało terapię PDE5i. W momencie włączenia do badania wiek pacjentów wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku. Pacjenci byli w skali WHO FC II (4) lub FC I (5). Najczęstszą etiologią było PAH związane z wrodzoną wadą serca (5 pacjentów), a następnie idiopatyczne PAH (4 pacjentów). Początkowo podawana dawka dobowa wynosiła 2,5 mg macytentanu do czasu osiągnięcia przez pacjentów wieku 2 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 37,3 tygodnia u żadnego z pacjentów nie wystąpił, potwierdzony przez CEC przypadek progresji choroby, potwierdzona przez CEC hospitalizacja z powodu PAH, potwierdzony przez CEC zgon z powodu PAH ani zgon ze wszystkich przyczyn. NT-proBNP zmniejszyło się o 42,9% (n=6) w 12. tygodniu, o 53,2% (n=5) w 24. tygodniu i o 26,1% (n=6) w 36. tygodniu. Na początku badania 1 pacjent z Japonii z badania PAH3001 był leczony PDE5i. Obaj Japończycy byli płci męskiej, a ich wiek w momencie włączenia do badania wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Obaj pacjenci byli w klasie Panama FC I i II, a główną etiologią było pooperacyjne PAH. W 24. tygodniu zaobserwowano zmniejszenie wyjściowych stężeń NT proBNP o 3,894 pmol/l i 16,402 pmol/l. W tej grupie wiekowej nie ustalono dopasowania ekspozycji do dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu została udokumentowana głównie u zdrowych dorosłych osób. Ekspozycja na macytentan u pacjentów z PAH była około 1,2 razy większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja pacjentów na aktywny metabolit macytentanu, która jest około pięciokrotnie słabsza niż ekspozycja na macytentan, była około 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH nie ma wpływu stopień nasilenia choroby. Po wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg włącznie. Wchłanianie Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu występuje po około 8-9 godzinach po podaniu tabletek powlekanych i tabletek ulegającyh rozpadowi w jamie ustnej. Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się więc powoli, pozorny okres półtrwania macytentanu w fazie eliminacji wynosi około 16 godzin, a jego aktywnego metabolitu 48 godzin.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit nie zmienia się w obecności pokarmu, a zatem macytentan można przyjmować zarówno z pokarmem, jak i bez pokarmu. Dystrybucja Macytentan i jego aktywny metabolit w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), przede wszystkim z albuminą oraz, w mniejszym zakresie, z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze rozprowadzane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l, odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Metabolizm Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450, głównie CYP3A4 (około 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szlaki metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. W tych szlakach dominującą rolę odgrywa CYP2C9 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą jest wydalanie z moczem, odpowiadające za eliminację około 50% dawki. Porównanie tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej W badaniu z udziałem 28 zdrowych osób ustalono biorównoważność 10 mg macytentanu w postaci tabletki powlekanej i 4 x 2,5 mg w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Populacje szczególne Nie występuje klinicznie istotny wpływ płci lub pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit zwiększała się, odpowiednio, 1,3 i 1,6 raza u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Ekspozycja na macytentan zmniejszała się o 21%, 34% i 6%, a na aktywny metabolit o 20%, 25% i 25% u dorosłych pacjentów z, odpowiednio, łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Ten spadek nie jest uznawany za klinicznie istotny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 18 lat) Farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu aprocytentanu scharakteryzowano u 47 dzieci w wieku ≥2 lat i u 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat. Schematy dawkowania macytentanu oparte o masę ciała skutkowały obserwowanymi/ symulowanymi ekspozycjami u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat, które były porównywalne do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z PAH i zdrowych osób, które otrzymywały 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na macytentan porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów z PAH otrzymujących 10 mg raz na dobę nie została osiągnięta w grupie wiekowej ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U psów macytentan obniżał ciśnienie krwi przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej ekspozycji u ludzi. Zgrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych obserwowano przy ekspozycji siedemnastokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi, po 4 do 39 tygodniach leczenia. Ze względu na specyficzną dla gatunku wrażliwość oraz margines bezpieczeństwa, wyniki te nie są uznawane za istotne dla ludzi. U myszy, szczurów i psów po leczeniu macytentanem obserwowano zwiększenie masy wątroby i zjawisko przerostu hepatocytów. Zmiany te były w znacznym stopniu odwracalne i nie są uznawane za niekorzystne dostosowanie wątroby do zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego. Macytentan wywoływał minimalną do lekkiej hiperplazję błony śluzowej oraz nacieki zapalne w podśluzówce jamy nosowej w badaniach działania karcynogennego u myszy we wszystkich dawkach. Nie stwierdzono zmian w jamie nosowej w 3-miesięcznym badaniu toksyczności u myszy ani u szczurów i psów.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie analiz in vitro i in vivo . Macytentan nie wykazywał fototoksyczności in vivo po jednej dawce przy ekspozycji do 24 razy większej niż ekspozycja u ludzi. Trwające 2 lata badania karcynogenności nie wykazały potencjalnego działania karcynogennego przy ekspozycji odpowiadającej 18-krotności i 116-krotności ekspozycji u ludzi, odpowiednio, u szczurów i myszy. W badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów obserwowano rozszerzenie kanalików nasiennych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było całkowicie odwracalne. Po 2 latach leczenia, u szczurów zaobserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych przy ekspozycji czterokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi. W badaniu rakotwórczości, obejmującym całe życie szczurów oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji zapewniającej margines bezpieczeństwa 9,7 u szczurów i 23 u psów, obserwowano hipospermatogenezę.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa dla płodności wynosił 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. U myszy po terapii trwającej do 2 lat nie obserwowano wpływu na jądra. Macytentan działał teratogennie u królików i szczurów we wszystkich dawkach. U obu gatunków obserwowano zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz fuzję łuku żuchwowego. Podawanie macytentanu samicom szczurów od końcowego etapu ciąży i przez cały okres laktacji przy ekspozycji matki odpowiadającej 5-krotności ekspozycji u ludzi, powodowało zmniejszenie przeżywalności młodych oraz pogorszenie zdolności do reprodukcji u młodych, które były narażone na działanie macytentanu podczas końcowego etapu życia płodowego oraz poprzez mleko matki w okresie karmienia. Leczenie młodych szczurów w okresie od 4. doby do 114. doby po urodzeniu, powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała prowadzące do wtórnego wpływu na rozwój (nieznaczne opóźnienie zejścia jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, przedłużenie cyklu płciowego).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy ekspozycjach odpowiadających 7-krotności ekspozycji u ludzi obserwowano nieznacznie zwiększony odsetek poronień przed i po-implantacyjnych, zmniejszoną średnią liczbę młodych i mniejszą masę jąder i najądrzy. Przy ekspozycji odpowiadającej 3,8-krotności ekspozycji u ludzi, obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych i minimalny wpływ na parametry rozrodczości oraz morfologię spermy.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Izomalt (E953) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 x 1 tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej w perforowanych blistrach jednodawkowych Aluminium/Aluminium, składających się z folii aluminiowej formowanej na zimno, ze zintegrowanym środkiem osuszającym i aluminiowej folii wieczka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawiesinę doustną należy przygotować poprzez dodanie tabletki (tabletek) do sporządzania zawiesiny doustnej do niewielkiej ilości płynu o temperaturze pokojowej, na łyżeczce lub w małej szklance, w celu uzyskania płynnego produktu.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Gdy tabletka ulegnie całkowitemu rozproszeniu, należy podać pacjentowi powstały płyn (patrz punkt 4.2). Przed przygotowaniem i po przygotowaniu leku należy dokładnie umyć i wysuszyć ręce.