Waborbaktam

Spis treści

Waborbaktam to nowoczesny inhibitor beta-laktamaz, stosowany w połączeniu z meropenemem do leczenia ciężkich zakażeń bakteryjnych. Jego działanie polega na wspomaganiu skuteczności antybiotyku przeciwko opornym bakteriom, zwłaszcza u pacjentów z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi. Wskazany jest głównie w leczeniu powikłanych zakażeń układu moczowego, zakażeń jamy brzusznej oraz szpitalnego zapalenia płuc. Stosowanie waborbaktamu wiąże się z określonym profilem bezpieczeństwa i możliwymi interakcjami z innymi lekami, dlatego ważne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania i monitorowania terapii.

Jak działa waborbaktam?

Waborbaktam jest lekiem należącym do grupy inhibitorów beta-laktamaz, który nie działa samodzielnie, lecz podawany jest w skojarzeniu z meropenemem – silnym antybiotykiem z grupy karbapenemów. Jego główną rolą jest ochrona meropenemu przed rozkładem przez enzymy bakteryjne, co umożliwia skuteczne leczenie poważnych zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne, zwłaszcza w przypadkach, gdy inne opcje leczenia są ograniczone¹.

Dostępne postacie leku i dawki

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji dożylnej, zawierający 1 g waborbaktamu i 1 g meropenemu w jednej fiolce².
Po rekonstytucji, 1 ml roztworu zawiera 50 mg waborbaktamu i 50 mg meropenemu².
Występuje wyłącznie w połączeniu z meropenemem².

Wskazania do stosowania

Powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek³.
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej³.
Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z respiratorem³.
Zakażenia krwi związane z powyższymi zakażeniami³.
Zakażenia wywołane przez bakterie Gram-ujemne u dorosłych z ograniczonymi opcjami leczenia³.

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka dla dorosłych to 2 g waborbaktamu w połączeniu z 2 g meropenemu, podawane dożylnie co 8 godzin, w infuzji trwającej 3 godziny⁴. Dawki mogą być dostosowywane w zależności od czynności nerek⁵.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na waborbaktam, meropenem lub inne składniki preparatu⁶.
Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy karbapenemów⁶.
Ciężka nadwrażliwość na inne antybiotyki beta-laktamowe, takie jak penicyliny, cefalosporyny czy monobaktamy⁶.

Profil bezpieczeństwa

Nie zaleca się stosowania waborbaktamu u dzieci i młodzieży, ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w tej grupie wiekowej⁷. Kobiety w ciąży oraz karmiące piersią powinny zachować szczególną ostrożność – stosowanie możliwe jest tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. U osób starszych nie ma konieczności dostosowania dawki⁸. Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, zwłaszcza jeśli pojawią się zawroty głowy lub senność⁹. W przypadku niewydolności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania, natomiast przy zaburzeniach czynności wątroby nie ma takiej potrzeby⁸.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania waborbaktamu zwykle pokrywają się z działaniami niepożądanymi leku i mają łagodny charakter, ustępując po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki¹⁰. W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie leku i zastosować leczenie podtrzymujące. Lek można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy¹⁰.

Interakcje z innymi lekami

Może wpływać na metabolizm leków przetwarzanych przez enzymy wątrobowe, takie jak teofilina, midazolam czy warfaryna¹¹.
Nie zaleca się stosowania razem z probenecydem, który może zwiększać stężenie waborbaktamu i meropenemu we krwi¹².
Może osłabiać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych¹³.
Jednoczesne stosowanie z kwasem walproinowym może prowadzić do zmniejszenia jego stężenia i utraty kontroli nad napadami drgawkowymi¹⁴.

Najczęstsze działania niepożądane

Ból głowy¹⁵.
Biegunka¹⁵.
Zapalenie żył w miejscu infuzji¹⁵.
Nudności¹⁵.
Reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje skórne¹⁶.

Mechanizm działania

Waborbaktam hamuje enzymy bakteryjne – beta-laktamazy klasy A i C – uniemożliwiając bakteriom rozkładanie meropenemu. Dzięki temu antybiotyk zachowuje swoją skuteczność przeciwko opornym szczepom bakterii Gram-ujemnych¹. Waborbaktam sam w sobie nie ma działania przeciwbakteryjnego¹.

Stosowanie w ciąży

Waborbaktam można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia, a korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla matki i dziecka⁸.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania waborbaktamu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat⁷.

Stosowanie u kierowców

Podczas stosowania waborbaktamu mogą wystąpić objawy takie jak zawroty głowy czy senność, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn⁹.

Waborbaktam – porównanie substancji czynnych

Waborbaktam, awibaktam i sulbaktam to inhibitory beta-laktamaz stosowane z innymi antybiotykami w leczeniu ciężkich zakażeń. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i grupami pacjentów. Porównywane su…

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vaborem 1 g/1 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera meropenem trójwodny w ilości odpowiadającej 1 g meropenemu, i 1 g waborbaktamu. Po rekonstytucji, 1 ml roztworu zawiera 50 mg meropenemu i 50 mg waborbaktamu (patrz punkt 6.6). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 10,9 mmol sodu (około 250 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek barwy białej do jasnożółtej.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vaborem jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych (patrz punkt 4.4 i 5.1):  powikłane zakażenie układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek;  powikłane zakażenie w obrębie jamy brzusznej;  szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc. Leczenie pacjentów, u których występuje zakażenie krwi związane z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub gdy istnieje podejrzenie takiego związku. Produkt Vaborem jest również wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u dorosłych pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Vaborem należy stosować w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram- ujemnymi u dorosłych pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych (patrz punkt 4.4 i 5.1). Dawkowanie Tabela 1 przedstawia zalecaną dawkę dożylną u pacjentów, u których klirens kreatyniny (CrCl) wynosi ≥40 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.1). Tabela 1: Zalecana dawka dożylna u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) ≥40 ml/min 1

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Dawka produktu Vaborem (meropenem/ waborbaktam)2 Częstośćpodawania Czas trwania infuzji Czas trwania leczenia
Powikłane zakażenie układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek 2 g/2 g Co 8 godzin 3 godziny 5 do 10 dni2
Powikłane zakażenie w obrębie jamy brzusznej 2 g/2 g Co 8 godzin 3 godziny 5 do 10 dni2
Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc 2 g/2 g Co 8 godzin 3 godziny 7 do 14 dni
Zakażenie krwi związane z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub w przypadku podejrzenia takiego związku 2 g/2 g Co 8 godzin 3 godziny Zależny od miejsca zakażenia
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram- ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia 2 g/2 g Co 8 godzin 3 godziny Zależny od miejsca zakażenia

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie
1 Liczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta 2. Leczenie może trwać do 14 dni Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Tabela 2 przedstawia zalecane dostosowanie dawkowania u pacjentów z CrCl ≤39 ml/min. Meropenem i waborbaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkt 5.2). Dawki dostosowane do stopnia zaburzenia czynności nerek należy podawać po sesji dializy. Tabela 2: Zalecana dawka dożylna u pacjentów z CrCl ≤39 ml/min 1
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie
CrCl (ml/min)1 Zalecany schemat dawkowania2 Przerwa w dawkowaniu Czas trwania infuzji
20 do 39 1 g/1 g Co 8 godzin 3 godziny
10 do 19 1 g/1 g Co 12 godzin 3 godziny
Poniżej 10 0,5 g/0,5 g Co 12 godzin 3 godziny
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie
1 Liczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta 2. Zalecany czas trwania leczenia, patrz Tabela 1 Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności meropenemu/waborbaktamu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Vaborem jest podawany w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na leki przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów. Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny lek przeciwbakteryjny z grupy beta-laktamów (np. penicyliny, cefalosporyny lub monobaktamy).
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania meropenemu i (lub) meropenemu/waborbaktamu zgłaszano przypadki ciężkiej nadwrażliwości czasami prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.3 i 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła w przeszłości nadwrażliwość na leki przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów, penicylin lub innych beta-laktamów może również wystąpić nadwrażliwość na meropenem/waborbaktam. Przed wdrożeniem leczenia produktem Vaborem, należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej, leczenie produktem Vaborem należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie środki pomocy doraźnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry ( ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR ), takie jak zespół Stevensa-Johnsona ( ang. Stevens- Johnson syndrome, SJS ), martwica toksyczno-rozpływna naskórka ( ang.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności
toxic epidermal necrolysis, TEN ), zespół osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi ( ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS ), rumień wielopostaciowy ( ang. erythema multiforme, EM ) i ostra uogólniona osutka krostkowa ( ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP ) zgłaszano u pacjentów otrzymujących meropenem (patrz punkt 4.8). Jeśli pojawią się objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie meropenemu i rozważyć alternatywne leczenie. Drgawki Podczas leczenia meropenemem zgłaszano przypadki drgawek (patrz punkt 4.8). Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami drgawkowymi powinni kontynuować leczenie przeciwdrgawkowe. U pacjentów, u których pojawi się drżenie ogniskowe, mioklonie lub drgawki należy przeprowadzić badanie neurologiczne i wdrożyć leczenie przeciwdrgawkowe, jeśli nie zostało ono wcześniej zastosowane.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności dawkę meropenemu/waborbaktamu należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz punkt 4.2). Można również zaprzestać podawania meropenemu/waborbaktamu (patrz punkt 4.5). Kontrolowanie czynności wątroby Podczas leczenia meropenemem/waborbaktamem należy dokładnie kontrolować czynność wątroby ze względu na ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności (niewydolność wątroby z cholestazą i cytolizą) (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia meropenemem/waborbaktamem u pacjentów z istniejącymi zaburzenia wątroby należy kontrolować czynność wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2). Serokonwersja testu antyglobulinowego (odczynu Coombsa) Podczas leczenia meropenemem/waborbaktamem może wystąpić dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego odczynu Coombsa, tak jak w przypadku leczenia meropenemem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności
Biegunka związana z Clostridium difficile Podczas stosowania meropenemu/waborbaktamu zgłaszano przypadki biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile . Takie zakażenie może przebiegać z różnym nasileniem, od łagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy ze skutkiem śmiertelnym. Należy rozważyć takie rozpoznanie w przypadku pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie leczenia produktem Vaborem lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Vaborem oraz zastosowanie środków działających swoiście na Clostridium difficile . Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego/walproinianu sodu/walpromidu Przypadki opisane w piśmiennictwie wykazują, że jednoczesne podawanie karbapenemów, w tym meropenemu, pacjentom stosującym kwas walproinowy lub diwalproeks sodu może w wyniku interakcji prowadzić do zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego do stężeń poniżej poziomu terapeutycznego, a tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia drgawkowych napadów przełomowych.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności
Jeśli konieczne jest stosowanie produktu Vaborem, należy rozważyć stosowanie uzupełniającej terapii przeciwdrgawkowej (patrz punkt 4.5). Ograniczone dane kliniczne Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej Stosowanie produktu Vaborem w leczeniu pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej określono w oparciu o doświadczenia w stosowaniu meropenemu w monoterapii i na podstawie analiz zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych meropenemu/waborbaktamu. Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc Stosowanie produktu Vaborem w leczeniu pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym respiratorowym zapaleniem płuc określono w oparciu o doświadczenia w stosowaniu meropenemu w monoterapii i na podstawie analiz zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych meropenemu/waborbaktamu.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z ograniczonymi opcjami leczenia Stosowanie produktu Vaborem w leczeniu pacjentów z zakażeniami bakteryjnymi, u których występują ograniczone opcje leczenia określono na podstawie analiz zależności farmakokinetyczno- farmakodynamicznych meropenemu/waborbaktamu oraz w oparciu o ograniczone dane pochodzące z randomizowanego badania klinicznego, w którym 32 pacjentów leczono produktem Vaborem, a 15 pacjentów leczono z zastosowaniem najlepszej dostępnej terapii zakażeń wywołanych drobnoustrojami opornymi na karbapenem (patrz punkt 5.1). Zakres aktywności meropenemu/waborbaktamu Meropenem nie wykazuje aktywności wobec opornych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ani wobec opornych na wankomycynę szczepów Enterococcus (VRE). Jeśli potwierdzono, że zakażenie zostało wywołane przez te patogeny, lub jeśli istnieje takie podejrzenie, należy zastosować alternatywne lub dodatkowe leki przeciwbakteryjne.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności
Zakres hamującego działania waborbaktamu obejmuje karbapenemazy klasy A (np. KPC) i karbapenemazy klasy C. Waborbaktam nie hamuje działania karbapenemaz klasy D, takich jak OXA-48 lub metalo-beta-laktamaz klasy B, takich jak NDM i VIM (patrz punkt 5.1). Drobnoustroje niewrażliwe Stosowanie meropenemu/waborbaktamu może skutkować nadmiernym wzrostem niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich działań terapeutycznych. Pacjenci kontrolujący zawartość sodu w diecie Produkt Vaborem zawiera 250 mg sodu na fiolkę co odpowiada 12,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badań in vitro sugerują możliwość indukcji CYP1A2 (meropenem), CYP3A4 (meropenem i waborbaktam) oraz potencjalnie innych regulowanych PXR enzymów i transporterów (meropenem i waborbaktam). Podczas przyjmowania produktu leczniczego Vaborem jednocześnie z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP1A2 (np. teofilina), CYP3A4 (np. alprazolam, midazolam, takrolimus, syrolimus, cyklosporyna, symwastatyna, omeprazol, nifedypina, chinidyna i etynyloestradiol) i (lub) CYP2C (np. warfaryna, fenytoina) i (lub) transportowanymi przez p-glikoproteiny (np. dabigatran, digoksyna) może wystąpić ryzyko interakcji, czego efektem bywa zmniejszenie stężeń w osoczu i aktywności przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych. W związku z tym pacjentów, którzy przyjmują te produkty lecznicze należy kontrolować, czy nie występują u nich objawy kliniczne wynikające ze zmienionej skuteczności terapeutycznej.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje
Zarówno meropenem i waborbaktam są substratami transportera OAT3, w związku z czym probenecyd konkuruje z meropenemem o aktywne wydzielanie kanalikowe, hamując w ten sposób wydalanie meropenemu przez nerki, a ten sam mechanizm może dotyczyć waborbaktamu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania probenecydu i produktu Vaborem, gdyż może to skutkować zwiększeniem stężenia meropenemu i waborbaktamu w osoczu. Jednoczesne podawanie meropenemu i kwasu walproinowego wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu walproinowego z następową utratą kontroli nad napadami drgawkowymi. Dane pochodzące z badań w warunkach in vitro oraz badań na zwierzętach wskazuja, że karbapenemy mogą hamować hydrolizę glukuronidu kwasu walproinowego (VPA g) do kwasu walproinowego, a tym samym zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w surowicy krwi.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje
W związku z tym, należy stosować uzupełniającą terapię przeciwdrgawkową w przypadku, gdy nie da się uniknąć jednoczesnego podawania kwasu walproinowego i meropenemu/waborbaktamu (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe Jednoczesne podawanie leków przeciwbakteryjnych i warfaryny może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe. Istnieje wiele doniesień dotyczących nasilania się działania przeciwzakrzepowego stosowanych doustnie leków przeciwzakrzepowych, w tym warfaryny, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwbakteryjne. Ryzyko takie może zależeć od rodzaju zakażenia, wieku oraz ogólnego stanu pacjenta, zatem trudno jest ocenić, w jakim stopniu lek przeciwbakteryjny przyczynia się do zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zaleca się częste kontrole wartości wskaźnika INR w trakcie jednoczesnego stosowania produktu Vaborem i leku przeciwzakrzepowego oraz w niedługim czasie po zakończeniu takiego leczenia.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje
Środki antykoncepcyjne Vaborem może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów leczniczych antykoncepcyjnych zawierających estrogen i (lub) progesteron. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie alternatywnych skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Vaborem i przez 28 dni po jego zakończeniu.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania meropenemu/waborbaktamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Vaborem w okresie ciąży. Karmienie piersią Istnieją doniesienia, że meropenem przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy waborbaktam przenika do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia. Płodność Nie badano wpływu meropenemu/waborbaktamu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach z zastosowaniem meropenemu/waborbaktamu nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vaborem wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie monoterapii meropenemem opisywano przypadki drgawek, szczególnie u pacjentów otrzymujących leki przeciwdrgawkowe (patrz punkt 4.4). Meropenem/waborbaktam może powodować ból głowy, parestezję, ospałość i zawroty głowy (patrz punkt 4.8). W związku z tym, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u 322 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych fazy III były: ból głowy (8,1%), biegunka (4,7%), zapalenie żył w miejscu infuzji (2,2%) i nudności (2,2%). Ciężkie działania niepożądane obserwowano u dwóch pacjentów (0,6%), przy czym jeden przypadek związany był z reakcją w miejscu infuzji, a drugi ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej we krwi. U jednego dodatkowego pacjenta zgłoszono wystąpienie ciężkiego działania niepożądanego w postaci reakcji związanej z infuzją (0,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane występowały podczas leczenia meropenemem w monoterapii i (lub) zostały zidentyfikowane podczas badań III fazy produktu Vaborem. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością występowania i klasyfikacją układów i narządów.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane
Działań niepożądanych wyszczególnionych w tabeli jako działania o „nieznanej” częstości występowania nie obserwowano u pacjentów biorących udział w badaniach z zastosowaniem produktu Vaborem lub meropenemu, ale opisywano je w przypadku stosowania meropenemu w monoterapii po jego wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określona jest jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układowo-narządowej działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często(≥1/100 do <1/10) Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100) Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie jelita grubego wywołane Clostridium difficile

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często(≥1/100 do <1/10) Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100) Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Drożdżakowe zapalenie sromu i pochwyDrożdżyca błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Nadpłytkowość Leukopenia Neutropenia EozynofiliaMałopłytkowość AgranulozaNiedokrwistośćhemolityczna
Zaburzenia układuimmunologicznego Reakcja anafilaktycznaNadwrażliwość Obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokalemia Hipoglikemia Zmniejszony apetytHiperkaliemia Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne BezsennośćOmamy Majaczenie
Zaburzenia układunerwowego Ból głowy Drżenie mięśniowe OspałośćZawroty głowyParestezja Drgawki
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Zapalenie żyłBól naczyniowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądkai jelit BiegunkaNudnościWymioty Rozdęcie brzuchaBól brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często(≥1/100 do <1/10) Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100) Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejZwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwiZwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry, tj. martwica toksyczno- rozpływna naskórkaZespół Stevensa- JohnsonaRumieńwielopostaciowyZespół osutki polekowej z towarzyszącą eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS)Ostra uogólnionaosutka krostkowa (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzeniaczynności nerekNietrzymanie moczuZwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często(≥1/100 do <1/10) Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100) Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zwiększone stężenie mocznikawe krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie żył wmiejscu infuzjiGorączka Dyskomfort w klatce piersiowejReakcja w miejscu infuzjiRumień w miejscuinfuzjiZapalenie żył wmiejscu iniekcjiZakrzepica w miejscu infuzjiBól
Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność kinazyfosfokreatynowej we krwi Dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniegoodczynu Coombsa
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach Reakcja związana z infuzją

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania produktu Vaborem. Ograniczone dane dotyczące działań niepożądanych meropenemu po wprowadzeniu do obrotu wskazują, że działania niepożądane występujące po przedawkowaniu są zgodne z profilem działań niepożądanych opisanych w punkcie 4.8, mają zazwyczaj łagodne nasilenie i ustępują po zaprzestaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. W przypadku przedawkowania należy zaprzestać podawania produktu Vaborem i wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nastąpi szybka eliminacja przez nerki. Meropenem i waborbaktam można usunąć w procesie hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którym podano 1 g meropenemu i 1 g waborbaktamu średnia wartość całkowitego odzysku uzyskanego w dializacie po sesji hemodializy wynosiła 38% dla meropenemu i 53% dla waborbaktamu.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, karbapenemy, kod ATC: J01DH52 Mechanizm działania Mechanizm działania bakteriobójczego meropenemu polega na hamowaniu syntezy peptydoglikanu ściany komórkowej bakterii w wyniku wiązania z podstawowymi białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin-binding proteins, PBPs ) i hamowania ich aktywności. Waborbaktam jest nie-beta-laktamowym inhibitorem serynowych beta-laktamaz klasy A i klasy C, w tym karbapenemazy Klebsiella pneumoniae (KPC). Jego działanie polega na tworzeniu z beta-laktamazami kowalencyjnego adduktu i jest on stabilny wobec hydrolizy przez beta-laktamy. Waborbaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) ani karbapenemaz klasy D. Waborbaktam nie posiada właściwości przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Do mechanizmów oporności bakterii Gram-ujemnych, o których wiadomo, że wpływają na meropenem/waborbaktam należą drobnoustroje wytwarzające metalo-beta-laktamazy lub oksycylinazy o aktywności karbapenemaz. Do mechanizmów oporności bakterii, które mogłyby zmniejszać przeciwbakteryjną aktywność meropenemu/waborbaktamu należą mutacje puryn wpływające na przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii i zwiększoną ekspresję pomp usuwających lek z wnętrza komórki. Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro nie wykazano działania antagonistycznego pomiędzy meropenemem/waborbaktamem a lewofloksacyną, tygecykliną, polimyksyną, amikacyną, wankomycyną, azytromycyną, daptomycyną ani linezolidem. Wartości graniczne w teście wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST – tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) oraz wielkości stref zahamowania wzrostu, wersja 1.0, 2021) przedstawiono poniżej:
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
Minimalne stężenie hamujące (mg/l)
Drobnoustroje Wrażliwe Oporne
Enterobacterales ≤81 >81
Pseudomonas aeruginosa ≤81 >81
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
1 Dla celów testowania wrażliwości, stężenie waborbaktamu wynosi 8 mg/l. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wykazano, że przeciwbakteryjna aktywność meropenemu najlepiej koreluje z odsetkiem przerwy między dawkami, w czasie której stężenie wolnego meropenemu w osoczu przewyższa minimalne stężenie hamujące meropenemu. W przypadku waborbaktamu wskaźnik PK-PD związany z aktywnością przeciwbakteryjną określany jest jako stosunek wartości AUC wolnego waborbaktamu w osoczu do minimalnego stężenia hamującego (MIC) meropenemu/waborbaktamu. Skuteczność kliniczna wobec konkretnych patogenów Skuteczność działania wykazano w badaniach klinicznych wobec następujących patogenów, które wykazywały wrażliwość na meropenem/waborbaktam w warunkach in vitro . Powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek Drobnoustroje Gram-ujemne:  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Enterobacter cloacae complex Nie określono skuteczności klinicznej wobec wymienionych niżej patogenów, które są istotne dla zarejestrowanych wskazań, choć badania in vitro wskazują, że drobnoustroje te mogą być wrażliwe na meropenem/waborbaktam, jeśli nie wystąpi oporność nabyta.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne
Drobnoustroje Gram-ujemne:  Citrobacter freundii  Citrobacter koseri  Klebsiella aerogenes  Klebsiella oxytoca  Morganella morganii  Proteus mirabilis  Providencia spp.  Pseudomonas aeruginosa  Serratia marcescens Drobnoustroje Gram-dodatnie:  Staphylococcus saprophyticus  Staphylococcus aureus (wyłącznie szczepy wrażliwe na metycylinę)  Staphylococcus epidermidis (wyłącznie szczepy wrażliwe na metycylinę)  Streptococcus agalactiae Drobnoustroje beztlenowe:  Bacteroides fragilis  Bacteroides thetaiotaomicron  Clostridium perfringens  Peptoniphilus asaccharolyticus  Gatunki Peptostreptococcus (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus)  Bacteroides caccae  Prevotella bivia  Prevotella disiens Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vaborem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Meropenem wiąże się z białkami osocza w około 2%. Waborbaktam wiąże się z białkami osocza w około 33%. Objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym meropenemu i waborbaktamu wynosiły u pacjentów odpowiednio 20,2 l oraz 18,6 l po podaniu dawek 2 g meropenemu/2 g waborbaktamu we wlewie trwającym 3 godziny w odstępach 8-godzinnych, co wskazuje, że objętość dystrybucji obydwu składników odpowiada objętości płynu pozakomórkowego. Zarówno meropenem jak i waborbaktam przenikają do płynu pokrywającego nabłonek (ang. epithelial lining fluid, ELF ) dróg oddechowych u ludzi, osiągając w nim stężenia wynoszące odpowiednio około 65% i 79% stężeń niezwiązanego meropenemu i waborbaktamu w osoczu. Profile zależności stężenia w czasie są podobne w płynie pokrywającym nabłonek (ELF) i osoczu. Metabolizm Meropenem jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Około 25% podanej dawki jest wydalane w postaci nieaktywnego metabolitu z otwartym pierścieniem.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
Waborbaktam nie jest metabolizowany. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi 2,30 godziny dla meropenemu i 2,25 godziny dla waborbaktamu. Zarówno meropenem jak i waborbaktam są wydalane głównie przez nerki. Około 40-60% dawki meropenemu jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24-48 godzin, przy czym kolejne 25% wydalane jest w postaci mikrobiologicznie nieaktywnego produktu hydrolizy. Eliminacja meropenemu przez nerki skutkowała dużymi stężeniami terapeutycznymi w moczu. Średni klirens nerkowy dla meropenemu wynosił 7,7 l/h. Średni klirens pozanerkowy dla meropenemu wynosił 4,8 l/h, co obejmuje zarówno wydalanie z kałem (~2% dawki), jak i rozpad w wyniku hydrolizy. Około 75-95% waborbaktamu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24-48 godzin. Eliminacja waborbaktamu przez nerki skutkowała dużymi stężeniami w moczu. Średni klirens nerkowy dla waborbaktamu wynosił 10,5 l/h.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Po podaniu pojedynczej infuzji dożylnej trwającej 3 godziny C max i AUC meropenemu i waborbaktamu są liniowe w badanym zakresie dawek (1 g do 2 g dla meropenemu i 0,25 g do 2 g dla waborbaktamu). U osób z prawidłową czynnością nerek meropenem ani waborbaktam nie kumuluje się po wielokrotnych wlewach dożylnych podawanych co 8 godzin przez okres 7 dni. Wpływ meropenemu/ waborbaktamu na enzymy i transportery Ani meropenem ani waborbaktam nie hamują in vitro enzymów CYP450 w stężeniach istotnych farmakologicznie. Ani meropenem, ani waborbaktam nie hamują transporterów nerkowych i wątrobowych w stężeniach istotnych farmakologicznie. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Badania właściwości farmakokinetycznych z zastosowaniem meropenemu i waborbaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że klirens osoczowy meropenemu i waborbaktamu koreluje z klirensem kreatyniny.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ meropenem/waborbaktam nie są metabolizowane w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na klirens ogólnoustrojowy meropenemu/waborbaktamu. Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne uzyskane z analizy parametrów farmakokinetycznych populacji wykazały zmniejszenie klirensu osoczowego meropenemu/waborbaktamu, które można przypisywać związanemu z wiekiem zmniejszonemu klirensowi kreatyniny. Płeć i rasa Analiza parametrów farmakokinetycznych populacji wykazała, że płeć i rasa nie wpływają na farmakokinetykę meropenemu ani waborbaktamu.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Meropenem Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksycznego wpływu na rozród i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości meropenemu. Waborbaktam Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksycznego wpływu na rozród i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości waborbaktamu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, obserwowano minimalny stan zapalny wątroby po 14 dniach i 28 dniach ekspozycji na waborbaktam w monoterapii lub w skojarzeniu z meropenemem.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu węglan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt Vaborem wykazuje niezgodność chemiczną z roztworami zawierającymi glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Po rekonstytucji Zrekonstytuowaną zawartość fiolki należy następnie niezwłocznie rozcieńczyć. Po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 4 godziny w temperaturze 25°C lub przez 22 godziny w temperaturze 2–8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po rekonstytucji i rozcieńczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 50 ml z bezbarwnego szkła (typu 1) zamknięta gumowym (brombutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem uszczelniającym typu flip-off . Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach zawierających 6 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczne. Przed użyciem proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy zrekonstytuować, a następnie rozcieńczyć. Rekonstytucja Z worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań należy pobrać 20 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej) na każdą fiolkę i użyć do zrekonstytuowania odpowiedniej liczby fiolek meropenemu/waborbaktamu potrzebnych do uzyskania odpowiedniej dawki produktu Vaborem:  zrekonstytuować 2 fiolki, aby otrzymać dawkę produktu Vaborem 2 g/2 g  zrekonstytuować 1 fiolkę, aby otrzymać dawki produktu Vaborem 1 g/1 g i Vaborem 0,5 g/0,5 g Po delikatnym wymieszaniu w celu rozpuszczenia, zrekonstytuowany roztwór meropenemu/waborbaktamu będzie zawierał meropenem w stężeniu około 0,05 g/ml i waborbaktam w stężeniu około 0,05 g/ml.
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne
Objętość końcowa wynosi około 21,3 ml. Zrekonstytuowany roztwór nie jest przeznaczony do bezpośredniego wstrzyknięcia. Zrekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć przed podaniem we wlewie dożylnym. Rozcieńczanie Przygotowanie dawki produktu Vaborem 2 g/2 g do podania we wlewie dożylnym: Natychmiast po zrekonstytuowaniu dwóch fiolek, należy pobrać z obydwu fiolek całą zrekonstytuowaną zawartość i dodać z powrotem do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej). Końcowe stężenie przygotowanego roztworu do infuzji będzie wynosiło około 8 mg/ml zarówno dla meropenemu jak i waborbaktamu. Przygotowanie dawki produktu Vaborem 1 g/1 g do podania we wlewie dożylnym: Natychmiast po zrekonstytuowaniu jednej fiolki, należy pobrać z fiolki całą zrekonstytuowaną zawartość i dodać z powrotem do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej).
CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne
Końcowe stężenie przygotowanego roztworu do infuzji będzie wynosiło około 4 mg/ml zarówno dla meropenemu jak i waborbaktamu. Przygotowanie dawki produktu Vaborem 0,5 g/0,5 g do podania we wlewie dożylnym: Natychmiast po zrekonstytuowaniu jednej fiolki, należy pobrać z fiolki 10,5 ml zrekonstytuowanej zawartości i dodać z powrotem do worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (soli fizjologicznej). Końcowe stężenie przygotowanego roztworu do infuzji będzie wynosiło 2 mg/ml zarówno dla meropenemu jak i waborbaktamu. Rozcieńczony roztwór należy obejrzeć, aby sprawdzić czy nie zawiera cząstek stałych. Rozcieńczony roztwór jest przejrzysty do jasnożółtego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zavicefta 2 g/0,5 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera ceftazydym pięciowodny w ilości odpowiadającej 2 g ceftazydymu oraz awibaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g awibaktamu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 167,3 mg ceftazydymu oraz 41,8 mg awibaktamu (patrz punkt 6.6). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt leczniczy Zavicefta zawiera około 146 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek barwy białej do żółtej.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zavicefta jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia w leczeniu następujących rodzajów zakażeń (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):  Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej (ang. complicated intra-abdominal infection , cIAI)  Powikłane zakażenia układu moczowego (ang. complicated urinary tract infection , cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek  Szpitalne zapalenie płuc (ang. hospital-acquired pneumonia , HAP), w tym respiratorowe zapalenie płuc (ang. ventilator associated pneumonia , VAP) Leczenie dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną lub przypuszczalnie wywołaną jednym z powyższych zakażeń. Produkt leczniczy Zavicefta jest również wskazany do leczenia zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.1).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego Zavicefta w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży od urodzenia z zakażeniami wywołanymi przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi zaleca się wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób infekcyjnych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min Tabela 1 przedstawia zalecane dawkowanie dożylne u dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). Tabela 1. Zalecany schemat dawkowania u dorosłych z szacowanym CrCL > 50 ml/min 1

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Dawka ceftazydymu/awibaktamu Częstość podawania Czas trwania infuzji Czas trwania leczenia
cIAI2,3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny 5-14 dni
cUTI, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny 5-10 dni4
HAP/VAP3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny 7-14 dni
Bakteriemia wywołana lub przypuszczalnie wywołana jednym z powyższych zakażeń 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny Czas trwania leczenia należy ustalić w zależności od miejsca zakażenia.
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentówz ograniczonymi opcjami terapeutycznymi2,3 2 g/0,5 g Co8 godzin 2 godziny Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju patogenu(ów) wywołujących zakażenia oraz odpowiedzi kliniczneji mikrobiologicznej na leczenie5

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta 2. Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem w przypadku, gdy wiadomo lub podejrzewa się udział patogenów beztlenowych w procesie zapalnym. 3. Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko patogenom Gram-dodatnim, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że mają one udział w procesie zapalnym. 4. Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiedniej terapii doustnej. 5. Doświadczenia dotyczące stosowaniu produktu leczniczego Zavicefta dłużej niż 14 dni są ograniczone. Dawkowanie u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2 W tabeli 2 przedstawiono zalecane dawkowanie dożylne u dzieci i młodzieży z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tabela 2.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy z szacowanym CrCL 1 > 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Grupa wiekowa8 Dawka ceftazydymu/awibaktamu7 Częstośćpodawa nia Czastrwania infuzji Czas trwania leczenia
cIAI2, 3
LUB cUTI,w tymodmiednicz kowe zapalenie nerek3 Od 6 miesięcy do < 18 lat 50 mg/kg mc./12,5 mg/kg mc.do maksymalnie 2 g/0,5 g Co 8 godzin 2godziny cIAI: 5–14 dnicUTI4: 5–14 dni
Co 8 godzin 2godziny
LUB HAP/VAP: 7–14dni
HAP/VAP3
LUB
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro jamiGram-ujem nymiu pacjentów z ograniczo nymi opcjami terapeutyczn ymi (ang. limited treatment options,LTO)2, 3 Od 3 miesięcy do < 6 miesięcy6 40 mg/kg mc./10 mg/kg mc. Co 8 godzin 2godziny LTO: zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobnoustroju(-ów) wywołujących zakażenia oraz kliniczneji mikrobiologicznej odpowiedzina leczenie5

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowano na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza. 2. Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wykryto lub podejrzewa się udział drobnoustrojów beztlenowych w procesie zapalnym. 3. Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym wykazującym aktywność przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim, gdy wykryto lub podejrzewa się ich udział w procesie zapalnym. 4. Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiedniej terapii doustnej. 5. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta przez okres dłuższy niż 14 dni są bardzo ograniczone. 6. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 miesięcy są ograniczone (patrz punkt 5.2). 7. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
8. Badani pacjenci z grupy dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy urodzili się w terminie (ciąża ≥ 37 tygodnia) Tabela 3. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy 9

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Grupa wiekowa Dawkaceftazydymu/awibakta- mu5 Częstość podawania Czas trwaniainfuzji Czas trwanialeczenia
cIAI1,2 LUBcUTI, w tym odmiedniczko- we zapalenie nerek2LUB Noworodkii niemowlęta urodzone w terminie Od > 28 dni do< 3 miesię- cy 30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc. Co8 godzin 2godziny cIAI:5 – 14 dnicUTI3:5 – 14 dniHAP/VAP:7 – 14 dni
Od urodzenia do ≤ 28 dni 20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc
HAP/VAP2 LUBZakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro- jamiGram-ujemny- miu pacjentów z ograniczo- nymi opcjamiterapeutyczny- mi (ang. limited treatment options,LTO)1,2 Wcześniaki i niemowlęta urodzone przed terminem6 Od > 44tygodni do< 53 tygo- dni PMA7 30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc. Co8 godzin 2godziny LTO:Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobno- ustroju(-ów) wywołują- cych zakażenia oraz kliniczneji mikrobio- logicznej odpowiedzi na leczenie4
Od 31tygodni do≤44 tygo- dni PMA7 20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc.
Od 26 do<31 tygo-dni PMA7, 8 20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc. Co12 godzin 2godziny

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wykryto lub podejrzewa się udział drobnoustrojów beztlenowych w procesie zapalnym. 2. Należy stosować w skojarzeniu z lekiem przeciwbakteryjnym, wykazującym aktywność przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim, gdy wykryto lub podejrzewa się ich udział w procesie zapalnym. 3. Przedstawiony całkowity czas trwania leczenia może obejmować dożylne stosowanie produktu leczniczego Zavicefta, a następnie odpowiednią terapię doustną. 4. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Zavicefta przez okres dłuższy niż 14 dni są ograniczone. 5. Ceftazydym+awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). 6. Terminem „wcześniak” określano dzieci urodzone w < 37. tygodniu ciąży. 7. Wiek dziecka wydłużony o wiek płodowy. 8.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawki dla pacjentów w wieku od 26 do <31 tygodni PMA są oparte wyłącznie na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 9. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy na poziomie lub poniżej górnej granicy normy dla wieku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym U pacjentów w wieku podeszłym nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Tabela 4 pokazuje zalecane modyfikacje dawkowania u dorosłych z szacowanym CrCL ≤ 50 ml/min (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dawkowanie u dorosłych z CrCL ≤ 50 ml/min Tabela 4. Zalecane dawki u dorosłych z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Grupa wiekowa Szacowany klirens kreatyniny CrCL (ml/min) Dawka ceftazydymu/ awibaktamu2,4 Częstość dawkowania Czas trwania infuzji
Dorośli 31-50 1 g/0,25 g Co 8 godzin 2 godziny
16-30 0,75 g/0,1875 mg Co 12 godzin
6-15 Co 24 godziny
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3 Co 48 godzin

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowano na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. 2. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 3. Ceftazydym i awibaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). W dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę produktu leczniczego Zavicefta należy podać po zakończeniu hemodializy. 4. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). W tabeli 5 i tabeli 6 przedstawiono zalecane modyfikacje dawki u dzieci i młodzieży z szacowanym CrCL ≤ 50 ml/min/1,73m 2 w podziale na różne grupy wiekowe (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat z CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m 2 Tabela 5. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do < 18 lat z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Grupa wiekowa Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2) Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,4 Częstość dawkowania Czas trwania infuzji
31–50 Od25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.do maksymalnie 1 g/0,25 g Co 8 godzin
16–30 Co 12 godzin
Dziecii młodzież w wieku od 2 do < 18 lat Od 18,75 mg/kg mc.4,7 mg/kg mc.
2 godziny
6–15 Co24 godziny
do maksymalnie 0,75 g/0,1875 g
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3 Co 48 godzin

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 CrCL oszacowano na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza. 2. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 3. Ceftazydym i awibaktam są usuwane podczas hemodializy (patrz punkty 4.9 i 5.2). W dniach, w których pacjent poddawany jest hemodializie, dawkę produktu leczniczego Zavicefta należy podać po zakończeniu hemodializy 4. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). Dawkowanie u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z CrCL < 50 ml/min/1,73 m 2 Tabela 6. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z szacowanym CrCL 1 ≤ 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

Grupa wiekowa4 Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2) Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,3 Częstość dawkowania Czas trwaniainfuzji
Od6 miesięcy do < 2 lat Od 31 do 50 25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc. Co8 godzin 2 godziny
Od 3 do< 6 miesięcy 20 mg/kg mc./5 mg/kg mc. Co8 godzin
Od6 miesięcy do < 2 lat Od 16 do 30 18,75 mg/kg mc./4,7 mg/kg mc. Co12 godzin
Od 3 do< 6 miesięcy 15 mg/kg mc./3,75 mg/kg mc. Co12 godzin

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
1 Obliczono na podstawie przyłóżkowego wzoru Schwartza. 2. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu farmakokinetycznym (patrz punkt 5.2). 3. Ceftazydym/awibaktam jest produktem złożonym w stałym stosunku 4:1, a zalecenia dotyczące dawkowania sformułowane są wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym (patrz punkt 6.6). 4. Badani pacjenci z grupy dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy urodzili się w terminie (ciąża ≥ 37 tygodnia). Brak jest wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z CrCL < 16 ml/min/1,73 m 2 . Brak jest wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowania u dzieci od urodzenia do wieku 3 miesięcy z objawami zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie
Produkt leczniczy Zavicefta podaje się we wlewie dożylnym o odpowiedniej objętości trwającym 120 minut (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na jakiekolwiek leki przeciwbakteryjne z grupy cefalosporyn. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny beta-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest występowanie ciężkich i niekiedy prowadzących do zgonu reakcji nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 oraz 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, leczenie produktem leczniczym Zavicefta należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie czynności ratunkowe. Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, które prowadziły do zespołu Kounisa (ostrego alergicznego skurczu tętnic wieńcowych, który może spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na ceftazydym, na inne cefalosporyny lub na jakiekolwiek inne beta-laktamowe leki przeciwbakteryjne. Należy zachować ostrożność, jeżeli produkt złożony zawierający ceftazydym+awibaktam jest stosowany u pacjentów, u których uprzednio występowały mniej nasilone reakcje nadwrażliwości na penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile Podczas stosowania produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam zgłaszano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu. Należy wziąć pod uwagę takie rozpoznanie u pacjentów, u których wystąpi biegunka podczas lub po zastosowaniu produktu leczniczego Zavicefta (patrz punkt 4.8). W takim przypadku należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Zavicefta oraz podanie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko Clostridioides difficile . Nie należy stosować produktów leczniczych, które hamują perystaltykę jelit. Zaburzenia czynności nerek Ceftazydym oraz awibaktam są eliminowane przez nerki; z tego względu konieczna jest redukcja dawki stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach, gdy ceftazydym był stosowany u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek bez zmniejszania dawki zgłaszano niekiedy występowanie następstw neurologicznych, w tym drżenia, mioklonii, bezdrgawkowego stanu padaczkowego, drgawek, encefalopatii oraz śpiączki. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy dokładnie kontrolować wartości szacowanego klirensu kreatyniny, ponieważ u niektórych pacjentów, szczególnie w początkowej fazie zakażenia, klirens kreatyniny szacowany na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy może szybko ulegać zmianom. Nefrotoksyczność Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid), może niekorzystnie wpływać na czynność nerek.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Serokonwersja w bezpośrednim teście antyglobulinowym (test Coombs’a) oraz ryzyko niedokrwistości hemolitycznej Stosowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam może powodować występowanie dodatniego wyniku bezpośredniego testu antyglobulinowego (ang. direct antiglobulin test , DAGT lub testu bezpośredniego Coombsa), co może zakłócać wyniki próby krzyżowej krwi i (lub) może powodować lekozależną niedokrwistość immunohemolityczną (patrz punkt 4.8). O ile serokonwersja w teście bezpośrednim Coombsa u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Zavicefta występowała często w badaniach klinicznych (u pacjentów z wyjściowo ujemnym wynikiem testu Coombsa oraz co najmniej jednym kolejnym testem kontrolnym szacowany zakres serokonwersji obserwowany w badaniach III fazy wynosił od 3,2% do 20,8%), nie stwierdzono oznak hemolizy u pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpił dodatni wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Jednakże, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej w związku z leczeniem produktem leczniczym Zavicefta. Pacjentów, u których wystąpiła niedokrwistość w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Zavicefta należy przebadać pod kątem takiej możliwości. Ograniczenie danych klinicznych Badania skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zavicefta zostały przeprowadzone w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej, powikłanych zakażeniach układu moczowego oraz szpitalnym zapaleniu płuc (w tym respiratorowym zapaleniu płuc). Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej u dorosłych W dwóch badaniach u pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej najczęstszym rozpoznaniem (w przybliżeniu 42%) była perforacja wyrostka robaczkowego lub ropień okołowyrostkowy. W przybliżeniu 87% pacjentów uzyskało wynik ≤ 10 punktów wg skali APACHE a u 4% pacjentów na początku badania występowała bakteriemia.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Zgony wystąpiły u 2,1% pacjentów (18/857) otrzymujących produkt leczniczy Zavicefta w połączeniu z metronidazolem i u 1,4% (12/863) pacjentów, którzy otrzymali meropenem. W podgrupie pacjentów z wyjściowym CrCL 30-50 ml/min zgony wystąpiły u 16,7% (9/54) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zavicefta w połączeniu metronidazolem i u 6,8% (4/59) otrzymujących meropenem. Pacjenci z CrCL 30-50 ml/min otrzymywali zmniejszone dawki produktu leczniczego Zavicefta w stosunku do obecnie rekomendowanych w tej podgrupie pacjentów. Powikłane zakażenia układu moczowego u dorosłych Do dwóch badaniach u pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego, zostało włączonych 381/1091 (34,9%) pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego bez odmiedniczkowego zapalenia nerek oraz 710 (65,1%) pacjentów z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek (populacja mMITT). Łącznie bakteriemię na początku badania stwierdzono u 81 (7,4%) pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu moczowego.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Szpitalne zapalenie płuc (w tym respiratorowe zapalenie płuc) u dorosłych W pojedynczym badaniu klinicznym u pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, 280 z 808 (34,7%) miało respiratorowe zapalenie płuc (VAP), natomiast 40 z 808 (5%) miało bakteriemię w stanie wyjściowym. Pacjenci z ograniczonymi opcjami leczenia Stosowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam w leczeniu pacjentów z zakażeniami wywołanymi tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi, z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi, jest oparte na doświadczeniu ze stosowania samego ceftazydymu oraz na ekstrapolacjach zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) produktu złożonego zawierającego ceftazydym+awibaktam (patrz punkt 5.1). Spektrum działania produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam Ceftazydym wykazuje niewielką lub nie wykazuje żadnej aktywności wobec większości drobnoustrojów Gram-dodatnich i beztlenowych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
W przypadku, gdy stwierdza się lub podejrzewa udział takich patogenów w procesie zapalnym należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne. Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują ceftazydym, w tym beta-laktamazy klasy A oraz klasy C wg klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D (patrz punkt 5.1). Drobnoustroje niewrażliwe Przedłużone stosowanie może skutkować nadmiernym wzrostem niewrażliwych drobnoustrojów (np. enterokoków, grzybów), co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich działań terapeutycznych. Wpływ na wynik testów laboratoryjnych Ceftazydym może wpływać na testy z zastosowaniem metod opartych na redukcji miedzi (metody Benedicta, Fehlinga, Clinitest) służących do wykrywania cukru w moczu prowadząc do uzyskania wyników fałszywie dodatnich.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Ceftazydym nie wpływa na wyniki testów enzymatycznych wykrywających cukier w moczu. Dieta o kontrolowanej zawartości sodu Ten produkt leczniczy zawiera około 146 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 7,3% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka tego produktu jest równoważna 22% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Produkt leczniczy Zavicefta jest uważany za bogaty w sód. Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania produktu leczniczego Zavicefta u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Ten produkt leczniczy może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi. Dzieci i młodzież Istnieje ryzyko przedawkowania, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym podczas obliczania objętości podawanej dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.9 i 6.6).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro , awibaktam jest substratem transporterów OAT1 oraz OAT3, co może przyczyniać się do czynnego wychwytu awibaktamu z krwi i w ten sposób wpływać na wydalanie leku z organizmu. Probenecyd (silnie działający inhibitor OAT) hamuje ten wychwyt o 56% do 70% w warunkach in vitro i może wpływać na eliminację awibaktamu. Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących klinicznych interakcji awibaktamu z probenecydem, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania awibaktamu oraz probenecydu. Awibaktam nie wykazywał w warunkach in vitro istotnego działania hamującego wobec enzymów cytochromu P450. Awibaktam oraz ceftazydym w stężeniach istotnych klinicznie nie wykazywały w warunkach in vitro działania indukującego wobec enzymów cytochromu P450.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje
Awibaktam oraz ceftazydym w stężeniach istotnych klinicznie nie hamują głównych transporterów nerkowych lub wątrobowych, a zatem prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji na tle tych mechanizmów jest oceniane jako małe. Dane kliniczne wykazały, że nie występuje żadna interakcja między ceftazydymem a awibaktamem, a także między produktem złożonym zawierającym ceftazydym/awibaktam a metronidazolem. Inne rodzaje interakcji Równoczesne leczenie z zastosowaniem dużych dawek cefalosporyn oraz produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, takich jak aminoglikozydy lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek (patrz punkt 4.4). Chloramfenikol wykazuje w warunkach in vitro działanie antagonistyczne względem ceftazydymu oraz innych cefalosporyn. Kliniczna istotność tego spostrzeżenia jest nieznana, lecz ze względu na możliwość oddziaływania antagonistycznego w warunkach in vivo należy unikać stosowania tej kombinacji leków.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach, dotyczące ceftazydymu nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój w okresie postnatalnym. Badania na zwierzętach, którym podawano awibaktam wykazały toksyczny wpływ na rozród bez udowodnionego działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam powinien być stosowany podczas ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Karmienie piersią Ceftazydym przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Nie wiadomo czy awibaktam przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Decyzję dotyczącą przerwania karmienie piersią lub przerwania/odstąpienia od leczenia ceftazydymem/awibaktamem, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści wynikających dla kobiety z leczenia produktem złożonym zawierającym ceftazydym/awibaktam.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu ceftazydymu/awibaktamu na płodność u ludzi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące wyników badań u zwierząt z zastosowaniem ceftazydymu. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu awibaktamu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Po podaniu produktu leczniczego Zavicefta możliwe jest wystąpienie działań niepożądanych (np. zawroty głowy), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W siedmiu badaniach klinicznych fazy 2 i 3 fazy, 2024 dorosłych było leczonych produktem leczniczym Zavicefta. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥ 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Zavicefta były: pozytywny wynik bezpośredniego testu Coombs’a, nudności oraz biegunka. Nudności oraz biegunka miały zazwyczaj nasilenie łagodne lub umiarkowane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zgłaszano w związku ze stosowaniem samego ceftazydymu i (lub) zidentyfikowano podczas badań klinicznych fazy 2 i fazy 3 produktu leczniczego Zavicefta. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstości występowania określono na podstawie obserwacji działań niepożądanych i (lub) istotnych klinicznie odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych oraz zostały zdefiniowane zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 i <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 i <1/100) Rzadko (≥1/10 000 i <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 7.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych w oparciu o klasyfikację układów i narządów

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Kandydoza (w tym drożdżakowe zapaleniepochwy i sromu oraz drożdżyca jamy ustnej) Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficileRzekomobłoniastezapalenie jelita grubego
Zaburzenia krwii układu chłonnego Pozytywny wynik bezpo- średniego testu Coombsa EozynofiliaZwiększona liczba płytek krwiMałopłytkowość NeutropeniaLeukopeniaZwiększona liczba limfocytów AgranulocytozaNiedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowyZawroty głowy Parestezje
Zaburzenia serca Zespół Kounisaa,*
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Ból brzucha NudnościWymioty Nieprawidłowe odczuwanie smaku

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejZwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransfe- razyZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Żółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka plamisto-grudko- waPokrzywka Świąd Toksyczna nekroliza naskórkaZespół Stevensa- JohnsonaRumień wielopostaciowyObrzęk naczynioruchowyReakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólno- ustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia andSystemic Symptoms, DRESS)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiZwiększenie stężenia mocznika we krwiOstre uszkodzenie nerek Cewkowo- śródmiąższowe zapalenie nerek

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzep w miejscupodania lekuZapalenie żyływ miejscu wlewuGorączka

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
* Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. a Ostry zespół wieńcowy związany z reakcją alergiczną. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy Ocenę bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy przeprowadzono na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badania klinicznego, w którym produkt leczniczy Zavicefta podawano 46 pacjentom (w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy). Ogólnie reakcje niepożądane zgłaszane dla tej grupy dzieci były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zavicefta w starszych populacjach (tj. u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy i u dorosłych). Pacjenci w wieku 3 miesięcy i starsi Ocenę bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku 3 miesięcy i starszych przeprowadzono na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z dwóch badań klinicznych, w których produkt leczniczy Zavicefta podawano 61 pacjentom (w wieku od 3 lat do poniżej 18 lat) z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej i 67 pacjentom z cUTI (w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego w populacji osób dorosłych z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej i cUTI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam może prowadzić do następstw neurologicznych, w tym do encefalopatii, drgawek i śpiączki, wywołanych przez ceftazydym. Stężenie ceftazydymu w surowicy można zmniejszyć stosując hemodializę lub dializę otrzewnową. Podczas 4-godzinnej hemodializy obserwowano eliminację 55% podanej dawki awibaktamu.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki beta- laktamowe, cefalosporyny trzeciej generacji, kod ATC: J01DD52 Mechanizm działania Ceftazydym hamuje syntezę peptydoglikanowej ściany komórkowej bakterii po związaniu się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins , PBPs), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i jej śmierci. Awibaktam jest niebetalaktamowym inhibitorem beta-laktamazy, którego działanie polega na tworzeniu z cząsteczką enzymu kowalencyjnego kompleksu, który jest stabilny, oporny na hydrolizę. Skutkiem takiego wiązania jest hamowanie β-laktamaz zarówno klas A i C oraz niektórych enzymów klasy D wg klasyfikacji Amblera, w tym beta-laktamaz o szerokim spektrum substratowym (ang. extended-spectrum β-lactamases , ESBL), karbapenemaz serynowych KPC i OXA-48 oraz enzymów AmpC.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest w stanie zahamować aktywności wielu enzymów z klasy D. Oporność Do mechanizmów rozwoju oporności bakterii, które mogłyby potencjalnie wpływać na skuteczność produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam należą zmutowane lub nabyte od innych organizmów białka PBP, zmniejszona przepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej względem którejkolwiek z tych substancji, czynny wypływ którejkolwiek z tych substancji na zewnątrz komórki oraz enzymy (β-laktamazy) oporne na działanie awibaktamu i zdolne do hydrolizowania ceftazydymu. Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro nie wykazano synergii ani działania antagonistycznego w czasie skojarzonego stosowania leków: ceftazydymu/awibaktamu z metronidazolem, tobramycyną, lewofloksacyną, wankomycyną, linezolidem, kolistyną oraz tigecykliną.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości graniczne w teście wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing , EUCAST) dla produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam można sprawdzić na następującej stronie internetowej: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Wykazano, że przeciwbakteryjna aktywność ceftazydymu wobec konkretnych patogenów najlepiej koreluje z odsetkiem czasu utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam w okresie przerwy miedzy dawkami (% f T >MIC ceftazydymu/awibaktamu).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku awibaktamu wskaźnik PK-PD został określony jako procentowy udział przerw w podawaniu leku, podczas których stężenie awibaktamu w osoczu przekracza stężenie progowe (% f T >C T ). Skuteczność kliniczna wobec konkretnych patogenów Skuteczność działania wykazano w badaniach klinicznych, wobec następujących patogenów, które wykazywały wrażliwość na produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam w warunkach in vitro . Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej Drobnoustroje Gram-ujemne  Citrobacter freundii  Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella oxytoca  Klebsiella pneumoniae  Pseudomonas aeruginosa Powikłane zakażenia układu moczowego Drobnoustroje Gram-ujemne  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Enterobacter cloacae  Pseudomonas aeruginosa Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc Drobnoustroje Gram-ujemne  Enterobacter cloacae  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Proteus mirabilis  Serratia marcescens  Pseudomonas aeruginosa Nie określono skuteczności klinicznej wobec wymienionych niżej patogenów, które są istotne dla zarejestrowanych wskazań, choć badania in vitro wskazują, że drobnoustroje te mogą być wrażliwe na produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam jeśli nie wystąpi oporność nabyta.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Drobnoustroje Gram-ujemne  Citrobacter koseri  Enterobacter aerogenes  Morganella morganii  Proteus vulgaris  Providencia rettgeri Badania in vitro wskazują, że poniższe drobnoustroje nie są wrażliwe na produkt złożony zawierający ceftazydym/awibaktam:  Staphylococcus aureus (metycylinowrażliwy oraz metycylinooporny)  Bakterie beztlenowe  Enterococcus spp.  Stenotrophomonas maltophilia  Acinetobacter spp. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy Stosowanie produktu leczniczego Zavicefta oceniano u dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy w badaniu klinicznym fazy IIa, złożonym z dwóch części (część A i część B), prowadzonym metodą otwartej próby, bez randomizacji, u pacjentów z podejrzewanymi lub potwierdzonymi zakażeniami wywołanymi przez patogeny Gram-ujemne.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
W części A stosowano pojedynczą dawkę w celu oceny profilu farmakokinetycznego (PK) (cel pierwszorzędowy) oraz oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji (cel drugorzędowy) leczenia ceftazydymem/awibaktamem. W części B stosowano dawki wielokrotne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji (cel pierwszorzędowy), a profil PK i skuteczność stanowiły cele drugorzędowe. Skuteczność była jedynie opisowym punktem końcowym. Odsetki wyleczeń klinicznych lub poprawy klinicznej w części B, oceniane w czasie wizyty dotyczącej wyniku leczenia (ang. test of cure , TOC), wynosiły 81% (17/21) w populacji zakwalifikowanej do leczenia (ang. intention to treat , ITT) oraz 75,0% (12/16) w populacji poddanej zmodyfikowanej analizie ITT (ang. modified – ITT ). Wskaźnik eradykacji mikrobiologicznej lub zakładanej eradykacji mikrobiologicznej, ocenianej w czasie wizyty TOC, wynosił 80% (8/10) w populacji zakwalifikowanej do leczenia i (populacja micro-ITT ).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku 3 miesięcy i starsi Stosowanie produktu leczniczego Zavicefta oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do < 18 lat w dwóch porównawczych badaniach klinicznych II fazy z randomizacją, prowadzonych metodą pojedynczej ślepej próby. Uczestnikami pierwszego badania byli pacjenci z cIAI, a w drugim brali udział pacjenci z cUTI. Pierwszorzędowym celem każdego badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji leczenia ceftazydymem/awibaktamem (+/− metronidazolem). Drugorzędowe cele obejmowały ocenę parametrów farmakokinetycznych i skuteczności; skuteczność stanowiła opisowy punkt końcowy w obu badaniach. U dzieci z cIAI odsetek wyleczeń klinicznych ocenianych w czasie wizyty dotyczącej wyniku leczenia (ang. test of cure , TOC) w populacji zakwalifikowanej do leczenia (ang. intention to treat , ITT) wyniósł 91,8% (56/61) w grupie leczonej produktem leczniczym Zavicefta i 95,5% (21/22) w grupie leczonej meropenemem.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów pediatrycznych z cUTI wskaźnik eradykacji mikrobiologicznej ocenianej w czasie wizyty TOC w populacji zakwalifikowanej do leczenia i mającej dodatni wynik badania mikrobiologicznego (populacja micro-ITT ) wyniósł 79,6% (43/54) w grupie leczonej produktem leczniczym Zavicefta i 60,9% (14/23) w grupie leczonej cefepimem.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Wiązanie z białkami ceftazydymu jak i awibaktamu wynosi odpowiednio około 10% oraz 8%. Objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych osób dorosłych ceftazydymu oraz awibaktamu wynosiły odpowiednio około 17 l oraz 22 l po podaniu dawek wielokrotnych 2 g/0,5 g ceftazydymu/awibaktamu we wlewie trwającym 2 godziny w odstępach 8-godzinnych. Zarówno ceftazydym jak i awibaktam przenikają do warstwy śluzowej pokrywającej nabłonek dróg oddechowych (ang. Epithelial Lining Fluid , ELF) w takim samym stopniu, osiągając w nim stężenia wynoszące około 30% stężenia w osoczu. Profile stężenia w czasie są podobne w warstwie śluzowej (ELF) i w osoczu. Przenikanie ceftazydymu przez nienaruszoną barierę krew-mózg jest słabe. W warunkach stanu zapalnego opon mózgowo-rdzeniowych w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągane są stężenia ceftazydymu od 4 do 20 mg/l lub więcej.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Przenikanie awibaktamu przez barierę krew-mózg nie było przedmiotem badań klinicznych; jednakże, u królików z zapaleniem opon mózgowych poziomy ekspozycji na ceftazydym i awibaktam w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiły odpowiednio 43% i 38% pola powierzchni pod krzywą. Ceftazydym łatwo przechodzi przez łożysko i przenika do mleka matki. Metabolizm Ceftazydym nie jest metabolizowany. W preparatach wątroby ludzkiej (mikrosomach i hepatocytach) nie zaobserwowano metabolizmu awibaktamu. Awibaktam w postaci niezmienionej stanowił główny składnik pochodny leku w osoczu i w moczu u człowieka po podaniu [ 14 C]-awibaktamu. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) zarówno ceftazydymu jak i awibaktamu po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny. Ceftazydym jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, na drodze przesączania kłębuszkowego; w przybliżeniu 80-90% dawki leku wydalane jest z moczem w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Awibaktam jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu, przy czym jego klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 158 ml/min, co wskazuje na udział czynnego wydzielania kanalikowego, dodatkowo, poza filtracją kłębuszkową. Około 97% podanej dawki awibaktamu wydalane jest z moczem, przy czym 95% dawki wydalane jest w ciągu 12 godzin od podania. Mniej niż 1% ceftazydymu wydalane jest z żółcią, a mniej niż 0,25% awibaktamu wydalane jest z kałem. Liniowość lub nieliniowość Charakterystyka farmakokinetyczna zarówno ceftazydymu jak i awibaktamu w przypadku pojedynczego podania dożylnego jest w przybliżeniu liniowa w całym badanym zakresie dawek (od 0,05 g do 2 g). U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie obserwowano znaczącej kumulacji ceftazydymu lub awibaktamu po wielokrotnych wlewach dożylnych produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam 2 g/0,5 g podawanych co 8 godzin przez okres do 11 dni.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Eliminacja ceftazydymu i awibaktamu jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. AUC awibaktamu zwiększa się przeciętnie 3,8-krotnie oraz 7-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Lekkie lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę ceftazydymu u osób otrzymujących lek dożylnie w dawce 2 g co 8 godzin przez 5 dni, jeśli czynność nerek nie była zaburzona. Farmakokinetyka ceftazydymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została określona. Farmakokinetyka awibaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia nie była przedmiotem badań. Ponieważ ceftazydym oraz awibaktam nie podlegają istotnym przemianom metabolicznym w wątrobie, klirens ogólnoustrojowy tych substancji nie powinien ulegać istotnej zmianie wskutek zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Obserwowano zmniejszony klirens ogólnoustrojowy ceftazydymu u pacjentów w podeszłym wieku, który wynika głównie ze związanego z wiekiem zmniejszonego klirensu nerkowego ceftazydymu. U pacjentów w podeszłym wieku, 80-letnich i starszych, średni okres półtrwania ceftazydymu w fazie eliminacji zawierał się w przedziale od 3,5 do 4 godzin po podaniu dożylnym (bolus) ceftazydymu w dawce 2 g co 12 godzin. Po jednorazowym podaniu dożylnym dawki 500 mg awibaktamu w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego u pacjentów w podeszłym wieku stwierdzano dłuższy okres półtrwania awibaktamu, który można przypisywać związanemu z wiekiem zmniejszonemu klirensowi nerkowemu. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę ceftazydymu i awibaktamu oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do < 18 lat z podejrzewanymi lub potwierdzonymi zakażeniami po podaniu pojedynczej dawki ceftazydymu 50 mg/kg mc. i awibaktamu 12,5 mg/kg mc.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
pacjentom o masie ciała < 40 kg albo produktu leczniczego Zavicefta w dawce 2 g/0,5 g (2 g ceftazydymu i 0,5 g awibaktamu) pacjentom o masie ciała ≥ 40 kg. Stężenia ceftazydymu i awibaktamu w osoczu były podobne we wszystkich czterech grupach wiekowych biorących udział w badaniu (od 3 miesięcy do < 2 lat, od 2 do < 6 lat, od 6 do < 12 lat i od 12 do < 18 lat). Wartości AUC 0-t i C max ceftazydymu i awibaktamu w dwóch starszych grupach wiekowych (dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 18 lat), od których pobrano więcej próbek do oceny parametrów farmakokinetycznych, były podobne do obserwowanych u zdrowych dorosłych uczestników z prawidłową czynnością nerek, którzy otrzymywali produkt leczniczy Zavicefta w dawce 2 g/0,5 g. Dane z tego badania, jak również z dwóch badań fazy II z udziałem dzieci i młodzieży z cIAI i cUTI, połączono z danymi farmakokinetycznymi zebranymi od pacjentów dorosłych (z badań fazy I, II i III) w celu zaktualizowania populacyjnego modelu farmakokinetycznego, który wykorzystano do przeprowadzenia symulacji mających na celu ocenę osiągnięcia docelowych wartości parametrów PK i PD.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki tych symulacji wykazały, że zalecane schematy dawkowania u dzieci i młodzieży z cIAI, cUTI i HAP/VAP, w tym dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapewniają podobną ekspozycję ogólnoustrojową i osiągnięcie docelowych wartości PK i PD zbliżonych do wartości uzyskiwanych u dorosłych leczonych zatwierdzoną dawką produktu leczniczego Zavicefta wynoszącą 2 g/0,5 g, podawaną przez 2 godziny co 8 godzin. Doświadczenie w stosowaniu ceftazydymu z awibaktamem u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 miesięcy jest ograniczone. Zalecane schematy dawkowania oparte są na symulacjach przeprowadzonych przy użyciu ostatecznych populacyjnych modeli farmakokinetycznych. Symulacje wykazały, że zalecane schematy dawkowania zapewniają ekspozycję porównywalną do ekspozycji w innych grupach wiekowych, w których stopień osiągnięcia docelowych wartości parametrów PK i PD wynosił ponad 90%.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie danych z zakończonych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, którym podawano niniejszy produkt leczniczy w zalecanych schematach dawkowania, nie stwierdzono przypadków nadmiernej ani niedostatecznej ekspozycji u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 6 miesięcy. Ponadto, biorąc pod uwagę zakończone badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży, istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania niniejszego produktu leczniczego u dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat z zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m 2 ) i brak jest danych dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Do przeprowadzenia symulacji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek użyto modeli farmakokinetyki populacyjnej dla ceftazydymu i awibaktamu.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę ceftazydymu i awibaktamu oceniano u 45 pacjentów z grupy dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 3 miesięcy z podejrzewanymi lub potwierdzonymi zakażeniami po podaniu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek ceftazydymu 20 mg/kg mc. i awibaktamu 5 mg/kg mc. pacjentom w wieku od urodzenia do 28 dni (w tym wcześniakom) lub ceftazydymu 30 mg/kg mc. i awibaktamu 7,5 mg/kg mc. pacjentom w wieku od jednego miesiąca do poniżej 3 miesięcy. Stężenia ceftazydymu i awibaktamu w osoczu były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Dane z tego badania wykorzystano w celu zaktualizowania wcześniejszego populacyjnego modelu farmakokinetycznego oraz do przeprowadzenia symulacji mających na celu ocenę osiągnięcia docelowych wartości parametrów PK i PD. Wyniki tych symulacji wykazały, że zalecane schematy dawkowania u noworodków urodzonych w terminie (wiek ciąży ≥ 37 tygodni), wcześniaków (wiek ciąży od > 26 tygodni do < 31 tygodni i od 31 do < 37 tygodni) i niemowląt w wieku od 28 dni do < 3 miesięcy, zapewniają podobną ekspozycję ogólnoustrojową i osiągnięcie docelowych wartości PK i PD zbliżonych do wartości uzyskiwanych u dorosłych leczonych zatwierdzoną dawką produktu leczniczego Zavicefta, wynoszącą 2 g/0,5 g, podawaną przez 2 godziny co 8 godzin.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma danych z zakończonych badań klinicznych dotyczących wcześniaków urodzonych przed 31. tygodniem ciąży, a zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie wiekowej opierają się wyłącznie na modelowaniu farmakokinetycznym. Płeć i rasa Płeć i rasa pacjenta nie wpływają znacząco na farmakokinetykę produktu złożonego zawierającego ceftazydym/awibaktam.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ceftazydym Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ceftazydymu. Awibaktam Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości awibaktamu. Toksykologia reprodukcyjna U ciężarnych samic królika, którym podawano awibaktam w dawkach 300 oraz 1000 mg/kg na dobę stwierdzono zależne od dawki zmniejszenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia szkieletu, prawdopodobnie związane z toksycznym oddziaływaniem na organizm matki.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Poziomy stężenia osoczowego u matki i płodu odpowiadające stężeniom, przy których nie obserwuje się działań niepożądanych (wartość NOAEL) (100 mg/kg na dobę) wskazują na umiarkowane do małych marginesy bezpieczeństwa. U samic szczura nie obserwowano żadnego niepożądanego wpływu leku na rozwój zarodka i płodu lub na płodność osobników dojrzałych. Po podawaniu awibaktamu przez cały okres ciąży i laktacji u samic szczura nie obserwowano żadnego wpływu na przeżycie potomstwa, ich wzrost lub rozwój. Niemniej jednak stwierdzono u mniej niż 10% potomstwa zwiększoną częstość występowania poszerzenia miedniczek nerkowych i moczowodów po ekspozycjach matek na dawkę leku równą lub przekraczającą około 1,5-krotność ekspozycji terapeutycznych u człowieka.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu węglan bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie określono zgodności produktu leczniczego Zavicefta z innymi lekami. Produktu leczniczego Zavicefta nie należy mieszać z roztworami zawierającymi inne produkty lecznicze ani fizycznie go dodawać do takich roztworów. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Suchy proszek 3 lata. Po rekonstytucji Zawartość fiolki należy użyć niezwłocznie po rozpuszczeniu. Po rozcieńczeniu Worki do infuzji Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi 8 mg/ml), wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu (od pierwszego nakłucia fiolki) do 12 godzin w temperaturze 2-8°C oraz przez kolejne 4 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25°C.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi od > 8 mg/ml do 40 mg/ml), wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu (od pierwszego nakłucia fiolki) do 4 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej ten produkt leczniczy należy użyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli nie został on zużyty natychmiast, za inny czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik, przy czym nie mogą one przekraczać wyżej podanych limitów. Strzykawki do infuzji Jeśli roztwór dożylny przygotowywano z rozcieńczalnikami podanymi w punkcie 6.6 (stężenie ceftazydymu wynosi od ≥ 8 mg/ml do 40 mg/ml), wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna produktu utrzymuje się do 6 godzin (od pierwszego nakłucia fiolki) w temperaturze nie wyższej niż 25°C.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej ten produkt leczniczy należy użyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik, przy czym czas ten nie powinien być dłuższy niż 6 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana o pojemności 20 ml (Typ 1) zamknięta gumowym (halobutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem typu flip-off. Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniu zawierającym 10 fiolek.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, a uzyskany koncentrat musi zostać natychmiast rozcieńczony. Tak przygotowany roztwór ma barwę bladożółtą i nie zawiera żadnych stałych cząstek. Zavicefta (ceftazydym/awibaktam) jest produktem złożonym; każda fiolka zawiera 2 g ceftazydymu i 0,5 g awibaktamu w stałym stosunku 4:1. Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są wyłącznie na składniku ceftazydymowym. Podczas przygotowywania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki postępowania aseptycznego. Dawki można przygotowywać w worku do infuzji lub strzykawce do infuzji o odpowiednim rozmiarze. Przed podaniem pacjentowi produkty lecznicze podawane pozajelitowo należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Całkowity czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia przygotowywania roztworu do infuzji dożylnej nie powinien być dłuższy niż 30 minut. Instrukcje przygotowywania dawek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w WORKU DO INFUZJI lub w STRZYKAWCE DO INFUZJI UWAGA: W poniższej procedurze opisano etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu ceftazydymu wynoszącym od 8 do 40 mg/ml. Wszystkie obliczenia należy przeprowadzić przed rozpoczęciem tych etapów.  Poniżej przedstawiono uszczegółowione etapy uzyskania stężenia 20 mg/ml dla dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy (wystarczającego w większości przypadków).  Poniżej przedstawiono uszczegółowione etapy uzyskania stężenia 10 mg/ml dla dzieci w wieku od urodzenia (w tym wcześniaków) do < 3 miesięcy (wystarczającego w większości przypadków). 1.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Sporządzić roztwór metodą rekonstytucji (167,3 mg/ml ceftazydymu): a) Wprowadzić igłę strzykawki przez korek fiolki i wstrzyknąć do fiolki 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wycofać igłę z fiolki i wstrząsać fiolką do uzyskania przejrzystego roztworu. c) Po rozpuszczeniu produktu wbić do fiolki igłę do usuwania nadmiaru gazu w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrz fiolki (jest to istotne dla zachowania sterylności produktu). 2. Przygotować końcowy roztwór do infuzji (stężenie końcowe ceftazydymu musi wynosić od 8 do 40 mg/ml ): a) Worek do infuzji: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio wyliczoną objętość tego roztworu do worka infuzyjnego zawierającego którykolwiek z następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml), roztwór dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml) lub mleczanowy roztwór Ringera.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
b) Strzykawka do infuzji: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio wyliczoną objętość tego roztworu oraz potrzebną ilość rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml)] do strzykawki do infuzji. Patrz tabela 8 poniżej. Tabela 8. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w WORKU DO INFUZJI lub w STRZYKAWCE DO INFUZJI

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Dawka produktu Zavicefta(ceftazydymu)1 Objętość do pobraniaz fiolki po rekonstytucji Końcowa objętość po rozcieńczeniu w worku do infuzji2 Końcowa objętość po rozcieńczeniuw strzykawce do infuzji3
2 g Cała zawartość (około 12 ml) Od 50 ml do 250 ml 50 ml
1 g 6 ml Od 25 ml do 125 ml Od 25 ml do 50 ml
0,75 g 4,5 ml Od 19 ml do 93 ml Od 19 ml do 50 ml
Wszystkie inne dawki Objętość (ml) obliczona w oparciu o wymaganą dawkę:dawka (mg ceftazydymu) ÷ 167,3 mg/ml ceftazydymu Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru worka do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu) Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru strzykawki do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu)

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym 2. Rozcieńczyć do stężenia końcowego ceftazydymu wynoszącego 8 mg/ml w celu uzyskania stabilności do 12 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, a następnie do 4 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C (tj. dawkę ceftazydymu wynoszącą 2 g rozcieńczyć w 250 ml, dawkę ceftazydymu wynoszącą 1 g rozcieńczyć w 125 ml, dawkę ceftazydymu wynoszącą 0,75 g rozcieńczyć w 93 ml itd.). Wszystkie inne stężenia ceftazydymu (wynoszące od > 8 mg/ml do 40 mg/ml) wykazują stabilność do 4 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. 3. Rozcieńczyć do stężenia końcowego ceftazydymu, wynoszącego od ≥ 8 mg/ml do 40 mg/ml, w celu uzyskania stabilności do 6 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy UWAGA: W poniższej procedurze opisano etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu ceftazydymu wynoszącym 20 mg/ml (wystarczającego w większości przypadków).
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Można przygotować inne stężenia, ale stężenie końcowe musi wynosić od 8 do 40 mg/ml ceftazydymu. 1. Sporządzić roztwór metodą rekonstytucji (167,3 mg/ml ceftazydymu): a) Wprowadzić igłę strzykawki przez korek fiolki i wstrzyknąć do fiolki 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wycofać igłę z fiolki i wstrząsać fiolką do uzyskania przejrzystego roztworu. c) Po rozpuszczeniu produktu wbić do fiolki igłę do usuwania nadmiaru gazu w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrz fiolki (jest to istotne dla zachowania sterylności produktu). 2. Przygotować końcowy roztwór do infuzji — stężenie końcowe ceftazydymu musi wynosić 2 0 mg/ml : a) Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio wyliczoną objętość tego roztworu oraz potrzebną ilość rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml)] do strzykawki do infuzji.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
b) W celu weryfikacji obliczeń należy skorzystać z tabeli 9, 10 lub 11 poniżej. Wartości w nich przedstawione są przybliżone, gdyż może zaistnieć konieczność zaokrąglenia danej wartości do najbliższej kreski na podziałce strzykawki o danym rozmiarze. Należy zauważyć, że tabele NIE zawierają wszystkich możliwych obliczonych dawek, ale można z nich skorzystać w celu oszacowania objętości podczas weryfikacji obliczeń. Tabela 9. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 20 mg/ml) do stosowania u dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka(mg ceftazydymu) Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml) Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
5 250 1,5 11
6 300 1,8 13
Od 6 miesięcy do 7 350 2,1 15
12 miesięcy
8 400 2,4 18
50 mg/kg mc. 9 450 2,7 20
10 500 3 22
ceftazydymu
11 550 3,3 24
12 600 3,6 27
Od 3 miesięcy do 4 160 1 7,4
5 200 1,2 8,8
6 240 1,4 10
< 6 miesięcy
7 280 1,7 13
40 mg/kg mc. 8 320 1,9 14
ceftazydymu
9 360 2,2 16
10 400 2,4 18

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym Tabela 10. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 20 mg/ml) do stosowania u dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy z CrCL od 31 do 50 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka(mg ceftazydymu) Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml) Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
5 125 0,75 5,5
Od 6 miesięcy do 6 150 0,9 6,6
7 175 1 7,4
12 miesięcy
8 200 1,2 8,8
25 mg/kg mc. 9 225 1,3 9,6
10 250 1,5 11
ceftazydymu
11 275 1,6 12
12 300 1,8 13
4 80 0,48 3,5
Od 3 miesięcy do 5 100 0,6 4,4
6 120 0,72 5,3
< 6 miesięcy
7 140 0,84 6,2
20 mg/kg mc. 8 160 1 7,4
ceftazydymu
9 180 1,1 8,1
10 200 1,2 8,8

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym Tabela 11. Przygotowywanie dawek produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 20 mg/ml) do stosowania u dzieci w wieku od 3 do 12 miesięcy z CrCL od 16 do 30 ml/min/1,73 m 2

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka(mg ceftazydymu) Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml) Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
5 93,75 0,56 4,1
Od 6 miesięcy do 6 112,5 0,67 4,9
7 131,25 0,78 5,7
12 miesięcy
8 150 0,9 6,6
18,75 mg/kg mc. 9 168,75 1 7,4
10 187,5 1,1 8,1
ceftazydymu
11 206,25 1,2 8,8
12 225 1,3 9,6
4 60 0,36 2,7
Od 3 miesięcy do 5 75 0,45 3,3
6 90 0,54 4
< 6 miesięcy
7 105 0,63 4,6
15 mg/kg mc. 8 120 0,72 5,3
ceftazydymu
9 135 0,81 6
10 150 0,9 6,6

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym Dzieci w wieku od urodzenia (w tym wcześniaki) do < 3 miesięcy: UWAGA: W poniższej procedurze opisano etapy przygotowywania roztworu podstawowego do infuzji o końcowym stężeniu ceftazydymu wynoszącym 10 mg/ml, odpowiedniego do podawania dawek poniżej 250 mg dzieciom w wieku od urodzenia (w tym wcześniakom) do < 3 miesięcy. Można przygotować inne stężenia, ale stężenie końcowe musi wynosić od 8 do 40 mg/ml ceftazydymu. 1. Sporządzić roztwór metodą rekonstytucji (167,3 mg/ml ceftazydymu): a) Wprowadzić igłę strzykawki przez korek fiolki i wstrzyknąć do fiolki 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wycofać igłę z fiolki i wstrząsać fiolką do uzyskania przejrzystego roztworu. c) Po rozpuszczeniu produktu wbić do fiolki igłę do usuwania nadmiaru gazu w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrz fiolki (jest to istotne dla zachowania sterylności produktu). 2.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Przygotować końcowy roztwór podstawowy do infuzji — stężenie końcowe ceftazydymu musi wynosić 10 mg/ml : a) Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc 3 ml uzyskanego w wyniku rekonstytucji roztworu do worka infuzyjnego lub strzykawki zawierającej 47 ml rozcieńczalnika [roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% (50 mg/ml)], aby uzyskać końcową objętość wynoszącą 50 ml. b) Dokładnie wymieszać (np. delikatnie odwrócić worek infuzyjny lub za pomocą łącznika strzykawki delikatnie przepuścić roztwór tam i z powrotem co najmniej 5 razy między 2 strzykawkami). c) Przenieść odpowiednią objętość 10 mg/ml roztworu podstawowego ceftazydymu do strzykawki do infuzji. Aby sprawdzić objętość roztworu podstawowego, którą należy przenieść do strzykawki do infuzji w celu podania, należy skorzystać z tabeli 12 poniżej.
CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Wartości w niej przedstawione są przybliżone, gdyż może zaistnieć konieczność zaokrąglenia danej wartości do najbliższej kreski na podziałce strzykawki o danym rozmiarze. Należy zauważyć, że tabele NIE zawierają wszystkich możliwych obliczonych dawek, ale można z nich skorzystać w celu oszacowania objętości podczas weryfikacji obliczeń. Tabela 12. Dawkowanie produktu leczniczego Zavicefta u dzieci w wieku od urodzenia (w tym wcześniaków) do < 3. miesiąca życia przy użyciu 50 ml roztworu podstawowego produktu leczniczego Zavicefta (końcowe stężenie ceftazydymu wynoszące 10 mg/ml) przygotowanego z 3 ml poddanego rekonstytucji roztworu pobranego z fiolki i dodanego do 47 ml rozcieńczalnika.

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Wiek dziecka i dawka produktu leczniczegoZavicefta (mg/kg mc.)1 Masa ciała (kg) Dawka (mgceftazydymu) Objętość roztworu podstawowego 10 mg/ml (ceftazydymu) dopodania (ml)
Niemowlęta urodzone w 3 90 9
terminie (wiek ciąży 3,5 105 10,5
≥ 37 tygodni) od > 28 dni
4 120 12
do < 3 miesięcy
4,5 135 13,5
LUB 5 150 15
5,5 165 16,5
Wcześniaki od > 44 6 180 18
6,5 195 19,5
tygodni do < 53 tygodni
PMA 7 210 21
30 mg/kg mc. 7,5 225 22,5
8 240 24
ceftazydymu
0,8 16 1,6
1 20 2
Noworodki urodzone w 1,2 24 2,4
1,4 28 2,8
terminie (wiek ciąży
1,6 32 3,2
≥ 37 tygodni) od
1,8 36 3,6
urodzenia do ≤ 28 dni
2 40 4
LUB 2,2 44 4,4
2,4 48 4,8
Wcześniaki i niemowlęta 2,6 52 5,2
urodzone przed terminem 2,8 56 5,6
od 26 do ≤ 44 tygodni
3 60 6
PMA
3,5 70 7
20 mg/kg mc. 4 80 8
4,5 90 9
ceftazydymu
5 100 10
5,5 110 11
6 120 12

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
1 Wyłącznie w oparciu o składnik ceftazydym
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emblaveo 1,5 g/0,5 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1,5 g aztreonamu i awibaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g awibaktamu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 131,2 mg aztreonamu i 43,7 mg awibaktamu (patrz punkt 6.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka produktu leczniczego Emblaveo zawiera około 44,6 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Liofilizowany krążek o barwie od białej do lekko żółtej.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Emblaveo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 i 5.1):  powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (ang. complicated intra-abdominal infection, cIAI)  szpitalne zapalenie płuc (SZP), w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora (ang. ventilator-associated pneumonia, VAP)  powikłane zakażenie układu moczowego (ang. complicated urinary tract infection, cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek. Produkt leczniczy Emblaveo jest również wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia, zaleca się wyłącznie po konsultacji z lekarzem mającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych. Dawkowanie Dawkowanie u pacjentów dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCl) >50 ml/min W tabeli 1 przedstawiono zalecane dawkowanie dożylne u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) >50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu. Tabela 1. Zalecana dożylna dawka w zależności od rodzaju zakażenia u dorosłych pacjentów z CrCl a >50 ml/min

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie

Rodzaj zakażenia Dawka aztreonamu/ awibaktamu Czas trwania infuzji Odstęp między dawkami Czas trwania leczenia
Dawka na-sycająca Dawka pod-trzymująca
cIAIb 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin 5–10 dni
SZP, w tym VAP 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin 7–14 dni
cUTI, w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin 5–10 dni
Zakażenia wywołane przez tlenowe drobnoustrojeGram-ujemne u pacjentówz ograniczonymi możliwościami leczenia 2 g/0,67 g 1,5 g/0,5 g 3 godziny co 6 godzin Czas zależy od miejsca zakażeniai może trwać do 14 dni

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
a Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta. b Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że w procesie zakaźnym uczestniczą patogeny beztlenowe. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, za względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl >50 do ≤80 ml/min). W tabeli 2 przedstawiono zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z szacowanym klirensem kreatyniny ≤50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu.. Tabela 2. Zalecane dawki u pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie

Szacowany CrCl (ml/min)a Dawka aztreonamu/awibaktamub Czas trwania infuzji Odstęp między dawkami
Dawka nasycająca Dawka podtrzymująca
od > 30 do ≤50 2 g/0,67 g 0,75 g/0,25 g 3 godziny co 6 godzin
od > 15 do ≤30 1,35 g/0,45 g 0,675 g/0,225 g 3 godziny co 8 godzin
≤15 ml/min, poddawani przerywanejhemodializiec,d 1 g/0,33 g 0,675 g/0,225 g 3 godziny co 12 godzin

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
a Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta. b Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu i symulacji PK. c Zarówno aztreonam, jak i awibaktam są usuwane poprzez hemodializę; w dniach hemodializy produkt leczniczy Emblaveo należy podawać po zakończeniu hemodializy. d Aztreonamu/awibaktamu nie należy stosować u pacjentów z CrCl ≤15 ml/min, chyba że pacjent będzie poddawany hemodializie lub innej formie terapii nerkozastępczej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie szacowanego klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych terapii nerkozastępczej innej niż hemodializa (np. ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej lub dializie otrzewnowej). Pacjenci poddawani ciągłej terapii nerkozastępczej (ang. continuous renal replacement therapy, CRRT) wymagają stosowania większej dawki niż pacjenci poddawani hemodializie.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dawkowanie
U pacjentów poddawanych ciągłej terapii nerkozastępczej dawkę należy dostosować w oparciu o klirens w trakcie CRRT (CLCRRT w ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Emblaveo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Emblaveo podaje się we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny beta-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, cefalosporyny lub karbapenemy).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek występowały reakcje nadwrażliwości na aztreonam lub inne leki beta-laktamowe . Produkt leczniczy Emblaveo jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na którykolwiek z leków beta-laktamowych (patrz punkt 4.3). Ponadto należy zachować ostrożność podczas podawania aztreonamu/awibaktamu pacjentom, u których wystąpiła kiedyś jakiegokolwiek rodzaju nadwrażliwość na inne leki beta-laktamowe . W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Emblaveo i podjąć odpowiednie czynności ratunkowe. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo. Aztreonam i awibaktam są eliminowane głównie przez nerki.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu dawkę należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a także w przypadkach przedawkowania leków beta-laktamowych , zgłaszano następstwa neurologiczne stosowania aztreonamu (np. encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości, zaburzenia ruchowe) (patrz punkt 4.9). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. U pacjentów, u których czynność nerek ulega zmianom, należy monitorować CrCl i w razie potrzeby odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Emblaveo (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emblaveo zgłaszano podwyższone stężenie enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Ograniczenia danych klinicznych Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu pacjentów z cIAI, SZP (w tym VAP) i cUTI (w tym odmiedniczkowym zapaleniem nerek) opiera się na doświadczeniach ze stosowania samego aztreonamu, analizach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub SZP/VAP. Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia opiera się na analizie farmakokinetycznej/farmakodynamicznej aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub SZP/VAP [z których 17 pacjentów z drobnoustrojami opornymi na karbapenemy (meropenem) było leczonych produktem leczniczym Emblaveo], jak również danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 15 osób dorosłych (z których 12 było leczonych produktem leczniczym Emblaveo) z ciężkimi zakażeniami wywołanymi przez bakterie Gram-ujemne wytwarzające metalo-beta-laktamazę (MBL) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Spektrum działania aztreonamu/awibaktamu Aztreonam wykazuje niewielką aktywność lub nie wykazuje aktywności wobec większości bakterii z rodzaju Acinetobacter , bakterii Gram-dodatnich i beztlenowców (patrz punkty 4.2 i 5.1). Gdy stwierdzi się lub podejrzewa udział takich patogenów w procesie zakaźnym, należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne. Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują aztreonam, w tym beta-laktamazy klasy A i beta-laktamazy klasy C według klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest zdolny do hamowania wielu enzymów klasy D. Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (patrz punkt 5.1). Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile U pacjentów otrzymujących aztreonam zgłaszano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides (C.) difficile oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego – o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie to należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których w trakcie stosowania lub po podaniu produktu leczniczego Emblaveo wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). Należy wówczas rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emblaveo oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko C. difficile . Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit. Drobnoustroje niewrażliwe Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub podjęcia innych odpowiednich działań terapeutycznych. Wydłużenie czasu protrombinowego / zwiększona aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych U pacjentów leczonych aztreonamem zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych należy odpowiednio monitorować pacjentów.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności
Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki leków w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego. Nieprawidłowości w wynikach badań serologicznych Podczas leczenia aztreonamem może pojawić się dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa (bezpośredni lub pośredni test antyglobulinowy) (patrz punkt 4.8). Sód Ten produkt leczniczy zawiera około 44,6 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy Emblaveo może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej ilości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro aztreonam i awibaktam są substratami transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, co może przyczyniać się do aktywnego wychwytu z przedziału krwi, a tym samym do wydalania przez nerki. Probenecyd (silny inhibitor OAT) hamuje wychwyt awibaktamu o 56–70% in vitro i w związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu może wpływać na eliminację awibaktamu. Ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji aztreonamu/awibaktamu z probenecydem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji. Aztreonam nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. W warunkach in vitro awibaktam nie wykazywał istotnego działania hamującego enzymy cytochromu P450 ani działania indukującego cytochrom P450 w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Interakcje
Awibaktam nie hamuje głównych transporterów nerkowych ani wątrobowych in vitro, w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji, dlatego prawdopodobieństwo interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów ocenia się jako małe.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania awibaktamu wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, bez dowodów na działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Aztreonam/awibaktam można stosować w okresie ciąży wyłącznie, gdy jest to wyraźnie wskazane, i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Karmienie piersią Aztreonam przenika do mleka ludzkiego w stężeniach mniejszych niż 1% stężenia zmierzonego w jednocześnie uzyskanej surowicy matki. Nie wiadomo, czy awibaktam przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie aztreonamu/awibaktamu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu aztreonamu/awibaktamu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić działania niepożądane (np. zawroty głowy), które mogą mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych aztreonamem/awibaktamem (ATM- AVI) były: niedokrwistość (6,9%), biegunka (6,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (6,2%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (5,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zgłoszono u pacjentów, u których stosowano aztreonam w monoterapii, i (lub) zidentyfikowano podczas badań klinicznych fazy II i fazy III dotyczących stosowania produktu leczniczego Emblaveo (N = 305). Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano w kolejności od najcięższego. Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja Często Niezbyt często Rzadko Częstość
układów od ≥1/100 do <1/10 od ≥1/1 000 od ≥1/10 000 nieznana
i narządów do <1/100 do <1/1 000 (nie może być
określona
na podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Kandydoza sromu i pochwy Nadkażenie
Zakażeniepochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego NiedokrwistośćTrombocytoza Podwyższona liczba eozynofili PancytopeniaNeutropenia
Leukocytoza
Trombocytopenia Wydłużony czas protrombinowy

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstood ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacjiDodatni odczyn CoombsaDodatni bezpo- średni odczyn CoombsaDodatni pośredni odczyn Coombsa
Zaburzenia układu immuno- logicznego Reakcja anafilaktycznaNadwrażliwość na lek
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Encefalopatia Ból głowyNiedoczulica jamy ustnejZaburzenia smaku Drgawki Parestezje
Zaburzenia oka Podwójne widze- nie (diplopia)
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowySzumy uszne
Zaburzenia serca Ekstrasystolia
Zaburzenia naczyniowe Krwotok NiedociśnienieZaczerwienienie skóry
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Skurcz oskrzeli DusznośćŚwiszczący oddechKichanie Niedrożność nosa

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstood ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Ból brzucha Zapalenie jelita grubego wywoła- ne przez Clostri- dium difficileKrwotokz przewodu pokarmowegoOwrzodzenie jamy ustnej Rzekomobłonias- te zapalenie jelita grubegoNieświeży oddech
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejZwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejZwiększona aktywnośćaminotransferaz Zwiększona ak- tywność gamma- glutamylotransfe- razyZwiększona ak- tywność fosfatazy zasadowej we krwi Zapalenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Obrzęk naczynioruchowyToksyczna nekroliza naskórkaZłuszczające zapalenie skóryRumień wielopostaciowyPlamica Pokrzywka Wybroczyny ŚwiądNadmierna potliwość

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstood ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból mięśni
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Zwiększone stę- żenie kreatyninywe krwi
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Tkliwość piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie żyłZakrzepowe zapalenie żyłWynaczynienie w miejscu infuzjiBól w miejscu wstrzyknięciaGorączka Dyskomfort w klatce piersiowejAstenia Złe samopoczucie

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Działania niepożądane
Zespół Kounisa Podczas stosowania innych antybiotyków beta-laktamowych zgłaszano przypadki ostrego zespołu wieńcowego związanego z reakcją alergiczną (zespół Kounisa). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie niniejszego produktu leczniczego może spowodować encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości i zaburzenia ruchowe, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). W razie potrzeby stężenie aztreonamu i awibaktamu można częściowo zmniejszyć hemodializą. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest 38% dawki aztreonamu i 55% dawki awibaktamu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki beta-laktamowe, monobaktamy, kod ATC: J01DF51 Mechanizm działania Po związaniu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP) aztreonam hamuje syntezę peptydoglikanu tworzącego ścianę komórkową bakterii, co prowadzi do lizy i śmierci komórek bakteryjnych. Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (metalo-beta-laktamazy). Awibaktam jest niebetalaktamowym inhibitorem beta-laktamazy, którego działanie polega na tworzeniu kowalencyjnego adduktu z enzymem odpornym na hydrolizę. Awibaktam hamuje zarówno beta-laktamazy klasy A i klasy C, jak i niektóre enzymy klasy D, według klasyfikacji Amblera, w tym beta-laktamazy o szerokim spektrum substratowym, karbapenemazy Klebsiella pneumoniae i karbapenemazy OXA-48 oraz enzymy AmpC. Awibaktam nie hamuje aktywności enzymów klasy B i nie jest w stanie hamować aktywności wielu enzymów klasy D.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Do mechanizmów rozwoju oporności bakterii, które mogą potencjalnie wpływać na skuteczność aztreonamu/awibaktamu, należą enzymy beta-laktamaz oporne na hamowanie przez awibaktam i zdolne do hydrolizy aztreonamu, zmutowane lub nabyte białka PBP, zmniejszona przepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej względem któregokolwiek z tych związków oraz aktywny wypływ któregokolwiek z tych związków na zewnątrz komórki. Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro dotyczących skojarzonego stosowania aztreonamu/awibaktamu z amikacyną, cyprofloksacyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, lewofloksacyną, linezolidem, metronidazolem, tygecykliną, tobramycyną i wankomycyną, nie wykazano synergii ani działania antagonistycznego. Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) do oznaczania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla aztreonamu/awibaktamu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx . Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna Wykazano, że działanie przeciwdrobnoustrojowe aztreonamu na określone patogeny najlepiej koreluje z odsetkiem czasu utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej minimalnego stężenia hamującego aztreonamu/awibaktamu w odstępie między dawkami ( %f T > MIC aztreonamu/awibaktamu). Dla awibaktamu wskaźnik farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK-PD) został określony jako odsetek czasu między dawkami, gdy stężenie wolnego leku przekracza stężenie progowe ( %f T > C T ). Działanie przeciwbakteryjne wobec określonych patogenów Badania in vitro sugerują, że przy braku nabytych mechanizmów oporności następujące patogeny byłyby wrażliwe na działanie aztreonamu/awibaktamu: Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne  Citrobacter freundii complex  Citrobacter koseri  Escherichia coli  Enterobacter cloacae complex  Klebsiella aerogenes  Klebsiella pneumoniae  Klebsiella oxytoca  Morganella morganii  Proteus mirabilis  Proteus vulgaris  Providencia rettgeri  Providencia stuartii  Raoultella ornithinolytica  Serratia spp.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakodynamiczne
 Pseudomonas aeruginosa  Serratia marcescens  Stenotrophomonas maltophilia Badania in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na aztreonam/awibaktam:  Acinetobacter spp.  tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie  bakterie beztlenowe Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Emblaveo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywoływanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne wprowadzenie Średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia aztreonamu i awibaktamu w osoczu (C max,ss ) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w ciągu 24 godzin (AUC 24,ss ) w stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 127), którzy wzięli udział w badaniu III fazy, po wielokrotnych 3-godzinnych infuzjach 1,5 g aztreonamu z 0,5 g awibaktamu podawanych co 6 godzin wynosiły, odpowiednio, 54,2 mg/l (40,8) i 11,0 mg/l (44,9) oraz 833 mg ∙ h/l (45,8) i 161 mg ∙ h/l (47,5). Parametry farmakokinetyczne aztreonamu i awibaktamu po podaniu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek aztreonamu i awibaktamu w skojarzeniu, były podobne do parametrów stwierdzonych po podaniu aztreonamu lub awibaktamu w monoterapii. Dystrybucja Wiązanie awibaktamu i aztreonamu z białkami ludzkimi jest niezależne od stężenia i niewielkie, odpowiednio około 8% i 38%.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Objętości dystrybucji aztreonamu i awibaktamu w stanie stacjonarnym były porównywalne i wynosiły odpowiednio około 20 l i 24 l u pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi po wielokrotnym podaniu aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1,5 g/0,5 g, co 6 godzin, w infuzji trwającej 3 godziny. Aztreonam przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka ludzkiego. Nie badano klinicznie przenikania aztreonamu do płynu pokrywającego nabłonek (ang. epithelial lining fluid, ELF) płuc; u zaintubowanych pacjentów średni stosunek stężenia w wydzielinie oskrzelowej do stężenia w surowicy wynosił od 21% do 60% w ciągu od 2 do 8 godzin po podaniu dożylnie jednej dawki 2 g aztreonamu. Awibaktam przenika do ELF oskrzeli człowieka, osiągając stężenie wynoszące około 30% stężenia w osoczu. Profile zależności stężenia od czasu są podobne w ELF i w osoczu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Awibaktam przenika do tkanki podskórnej w miejscu zakażenia skóry, a jego stężenie w tkankach jest w przybliżeniu równe stężeniu wolnego leku w osoczu. Przenikanie aztreonamu przez nienaruszoną barierę krew-mózg jest ograniczone, co skutkuje niskim stężeniem aztreonamu w płynie mózgowo-rdzeniowym gdy brak stanu zapalnego; jednak w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym ulega zwiększeniu. Metabolizm Aztreonam jest metabolizowany w nieznacznym stopniu. Główny metabolit jest nieaktywny i powstaje poprzez otwarcie pierścienia beta-laktamowego w wyniku hydrolizy. Dane dotyczące odzysku wskazują, że około 10% dawki jest wydalane w postaci tego metabolitu. W badaniach przeprowadzonych na preparatach ludzkiej wątroby (mikrosomy i hepatocyty) nie zaobserwowano metabolizmu awibaktamu. Awibaktam w postaci niezmienionej stanowił główny składnik pochodny leku w osoczu i moczu u człowieka po podaniu awibaktamu znakowanego izotopem [ 14 C].
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Okresy półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t ½ ) zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu wynoszą około 2 do 3 godzin po podaniu dożylnym. Aztreonam jest wydalany z moczem w wyniku czynnego wydzielania kanalikowego i przesączania kłębuszkowego. W przybliżeniu od 75% do 80% dawki dożylnej lub domięśniowej wykrywano w moczu. W badaniach radioaktywności moczu głównymi składnikami były: aztreonam w postaci niezmienionej (około 65% odzyskane w ciągu 8 godzin), nieaktywny produkt hydrolizy pierścienia beta-laktamowego aztreonamu (około 7%) i nieznane metabolity (około 3%). Około 12% aztreonamu jest wydalane z kałem. Awibaktam jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, przy czym jego klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 158 ml/min, co wskazuje na czynne wydzielanie kanalikowe oprócz przesączania kłębuszkowego. Odsetek leku w postaci niezmienionej wydalanego z moczem był niezależny od podanej dawki i stanowił od 83,8% do 100% dawki awibaktamu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 0,25% awibaktamu jest wydalane z kałem. Liniowość lub nieliniowość Charakterystyka farmakokinetyczna zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest w przybliżeniu liniowa w badanym zakresie dawek (od 1500 mg do 2000 mg aztreonamu; od 375 mg do 600 mg awibaktamu). U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie zaobserwowano znaczącej kumulacji aztreonamu ani awibaktamu po wielokrotnych infuzjach dożylnych aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1500 mg + 500 mg, podawanych co 6 godzin przez maksymalnie 11 dni. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Eliminacja aztreonamu i awibaktamu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartości AUC awibaktamu zwiększają się średnio odpowiednio 2,6-krotnie, 3,8-krotnie, 7-krotnie i 19,5-krotnie u osób z łagodnymi (tutaj zdefiniowanymi jako od CrCl 50 do 79 ml/min), umiarkowanymi (tutaj zdefiniowanymi jako CrCl od 30 do 49 ml/min) i ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niewymagającymi dializy) zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (tutaj zdefiniowaną jako CrCl >80 ml/min).
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min konieczne jest dostosowanie dawki, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki awibaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Ponieważ wydaje się, że ani aztreonam, ani awibaktam nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w wątrobie, klirens ogólnoustrojowy tych substancji czynnych nie powinien zmieniać się znacząco wskutek zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Średni okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest wydłużony, a klirens osoczowy zmniejszony u osób w podeszłym wieku, co jest zgodne ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu nerkowego aztreonamu i awibaktamu. Dzieci i młodzież Nie oceniano farmakokinetyki aztreonamu/awibaktamu u dzieci ani młodzieży. Płeć, rasa i masa ciała Ani płeć, ani rasa nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę aztreonamu/awibaktamu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie farmakokinetyki populacyjnej aztreonamu/awibaktamu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji u dorosłych pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m 2 w porównaniu z dorosłymi pacjentami z BMI <30 kg/m 2 .
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Aztreonam Dane niekliniczne dotyczące stosowania aztreonamu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości aztreonamu podawanego drogą dożylną. Awibaktam Dane niekliniczne dotyczące stosowania awibaktamu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania awibaktamu. Toksyczność skojarzonego stosowania aztreonamu i awibaktamu Przeprowadzone na szczurach, trwające 28 dni, badanie toksykologiczne dotyczące skojarzonego stosowania leków wykazało, że awibaktam nie zmienia profilu bezpieczeństwa podawanego jednocześnie aztreonamu.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Prowadzone na zwierzętach badania dotyczące stosowania aztreonamu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. U ciężarnych samic królika, którym podawano awibaktam w dawkach 300 i 1000 mg/kg mc./dobę, stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie masy płodu oraz opóźnienie kostnienia szkieletu, prawdopodobnie związane z toksycznym oddziaływaniem na organizm matki. Poziomy ekspozycji w osoczu u matki i płodu przy wartości NOAEL (100 mg/kg mc./dobę) wskazują na umiarkowane lub małe marginesy bezpieczeństwa. U szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu ani na płodność. Po podawaniu szczurzycom awibaktamu przez cały okres ciąży i laktacji nie stwierdzono wpływu na przeżycie potomstwa, jego wzrost ani rozwój.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Niemniej jednak u mniej niż 10% potomstwa odnotowano częstsze poszerzenia miedniczek nerkowych i moczowodów po narażeniu matki większym od lub równym około 2,8-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Arginina 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Suchy proszek 2 lata Po rekonstytucji Zawartość fiolki po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 30 minut do przygotowania worka infuzyjnego lub roztworu podstawowego do podania odpowiedniej dawki ATM-AVI we wlewie dożylnym. Po rozcieńczeniu Worki infuzyjne Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z dodatkiem mleczanu, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 12 godzin w temperaturze do 30°C. Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu glukozy (5%) do wstrzykiwań, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 6 godzin w temperaturze do 30°C.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć niezwłocznie, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie mogą one przekraczać wartości podanych powyżej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2-8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana o pojemności 30 ml (typu I) zamknięta gumowym (chlorobutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem z odrywanym wieczkiem. Produkt leczniczy jest dostarczany w opakowaniach po 10 fiolek.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek należy rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań, a otrzymany koncentrat musi zostać natychmiast rozcieńczony przed użyciem. Roztwór po rekonstytucji jest przezroczysty, bezbarwny lub żółty i nie zawiera widocznych cząstek stałych. Podczas sporządzania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczne. Dawki należy przygotowywać w worku infuzyjnym odpowiedniej wielkości. Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Całkowity czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia przygotowywania infuzji dożylnej nie powinien przekraczać 30 minut. Emblaveo (aztreonam/awibaktam) jest złożonym produktem leczniczym; każda fiolka zawiera 1,5 g aztreonamu i 0,5 g awibaktamu w stałej proporcji 3:1.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Instrukcje przygotowywania w WORKU INFUZYJNYM dawek dla osób dorosłych: UWAGA: Poniższa procedura opisuje etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu 1,5-40 mg/ml aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu . Przed rozpoczęciem tych kroków należy zakończyć wszystkie obliczenia. 1. Przygotować roztwór metodą rekonstytucji (131,2 mg/ml aztreonamu i 43,7 mg/ml awibaktamu): a) Wprowadzić igłę przez korek fiolki i wstrzyknąć 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wyjąć igłę i delikatnie wstrząsnąć fiolką, aby uzyskać klarowny, bezbarwny lub żółty roztwór, bez widocznych cząstek stałych. 2. Przygotować końcowy roztwór do infuzji (końcowe stężenie musi wynosić 1,5-40 mg/ml aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu): Worek infuzyjny: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio obliczoną jego objętość do worka infuzyjnego zawierającego jeden z poniższych roztworów: roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami.
CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
Patrz tabela 4 poniżej. Tabela 4. Przygotowanie produktu leczniczego Emblaveo w WORKU INFUZYJNYM do podawania osobom dorosłym

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne

Dawka całkowita (aztreonam/awibaktam) Objętość do pobrania z fiolki (fiolek) po rekonstytucji Objętość końcowa po rozcień- czeniu w worku infuzyjnyma,b
2000 mg / 667 mg 15,2 ml od 50 ml do 250 ml
1500 mg / 500 mg 11,4 ml od 50 ml do 250 ml
1350 mg / 450 mg 10,3 ml od 50 ml do 250 ml
750 mg / 250 mg 5,7 ml od 50 ml do 250 ml
675 mg / 225 mg 5,1 ml od 50 ml do 250 ml
Wszystkie inne dawki Objętość (ml) obliczona na podstawie wymaganej dawki:Dawka (mg aztreonamu) ÷ 131,2 mg/ml aztreonamulub Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego worka infuzyjnegoi preferowanego stężenia końcowego(musi zawierać się w przedziale 1,5-40 mg/ml aztreonamui 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu).
Dawka (mg awibaktamu) ÷ 43,7 mg/ml awibaktamu

CHPL leku Emblaveo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1,5 g + 0,5 g
Dane farmaceutyczne
a Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 12 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. b Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 6 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji Sulperazon 2 g, 1000 mg + 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cefoperazonum + Sulbactamum Sulperazon 1 g: Każda fiolka zawiera 500 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (517 mg) oraz 500 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (547 mg). Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce. Sulperazon 2 g: Każda fiolka zawiera 1000 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (1034 mg) oraz 1000 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (1094 mg). Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia Sulperazon (cefoperazon z sulbaktamem) wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje: zakażenia dróg oddechowych (górnych i dolnych); zakażenia dróg moczowych (górnych i dolnych); zapalenie otrzewnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i inne zakażenia wewnątrz jamy brzusznej; posocznica; zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia kości i stawów; stany zapalne w obrębie miednicy, zapalenie błony śluzowej macicy, rzeżączka i inne zakażenia dróg rodnych. Leczenie skojarzone Ze względu na szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego cefoperazonu z sulbaktamem, wiele zakażeń może być leczonych wyłącznie tym produktem. Cefoperazon z sulbaktamem można także stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
Jeśli równocześnie stosuje się aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek (patrz punkt 6.2).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sulperazon zawiera cefoperazon i sulbaktam w stosunku 1:1. Dawkowanie Dorośli Zwykle dobowa dawka produktu Sulperazon dla dorosłych wynosi od 2 g do 4 g (czyli od 1 do 2 g cefoperazonu na dobę), podawanych dożylnie lub domięśniowo w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę dobową produktu Sulperazon można zwiększyć do 8 g na dobę (czyli 4 g cefoperazonu), podawanych dożylnie w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka dobowa sulbaktamu wynosi 4 g (8 g produktu Sulperazon). Pacjenci z niewydolnością wątroby Patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy dostosować dawkę produktu Sulperazon, aby wyrównać zmniejszony klirens sulbaktamu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjentom z klirensem kreatyniny od 15 do 30 ml/min należy podawać maksymalnie 1 g sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 2 g), natomiast pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min należy podawać maksymalnie 500 mg sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 1 g). W leczeniu ciężkich zakażeń może być konieczne dodatkowe podanie cefoperazonu. Hemodializa zmienia znacząco parametry farmakokinetyczne sulbaktamu. Skraca ona nieco okres półtrwania cefoperazonu w surowicy. Dlatego produkt Sulperazon należy podawać po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 5.2. Dzieci Dzieciom należy podawać Sulperazon w dawkach od 40 do 80 mg/kg mc./dobę, czyli od 20 do 40 mg/kg mc./dobę cefoperazonu i od 20 do 40 mg/kg mc./dobę sulbaktamu. Produkt należy podawać co 6 do 12 godzin, w 2 lub 4 równo podzielonych dawkach.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę można zwiększyć do 160 mg/kg mc./dobę (czyli 80 mg/kg mc./dobę cefoperazonu). Produkt należy podawać w 2 do 4 równo podzielonych dawkach (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Noworodki U noworodków w pierwszym tygodniu życia produkt Sulperazon należy stosować co 12 godzin. Maksymalna dobowa dawka sulbaktamu, która może być zastosowana u noworodków, wynosi 80 mg/kg mc./dobę (160 mg/kg mc./dobę produktu Sulperazon). Jeśli konieczne jest zastosowanie dawki cefoperazonu większej niż 80 mg/kg mc./dobę, należy podać dodatkowo sam cefoperazon (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie dożylne Do krótkotrwałych infuzji dożylnych zawartość każdej fiolki z produktem Sulperazon należy rozpuścić w odpowiedniej objętości 5% roztworu glukozy, 0,9% roztworu chlorku sodu lub jałowej wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć tym samym roztworem do objętości 20 ml. Infuzja powinna trwać od 15 do 60 minut (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Roztwór mleczanowy Ringera można stosować do podawania dożylnego, jednak nie należy go używać do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6). Można go natomiast zastosować do infuzji dożylnej, jako rozcieńczalnik rozpuszczonego wstępnie proszku Sulperazon. Do wstrzykiwań dożylnych zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w sposób opisany powyżej. Produkt należy podawać przez co najmniej 3 minuty. Podanie domięśniowe Do rozcieńczenia roztworu do podawania domięśniowego można zastosować 2% roztwór chlorowodorku lidokainy, nie należy go jednak stosować do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne: cefoperazon, sulbaktam lub na inne produkty z tej samej grupy, lub ciężka nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość U pacjentów przyjmujących antybiotyki beta-laktamowe lub cefalosporyny, w tym cefoperazon lub sulbaktam, występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne), niekiedy zakończone zgonem. Ryzyko wystąpienia takich reakcji jest większe u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na różne alergeny. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie. Przed wdrożeniem leczenia cefoperazonem z sulbaktamem należy przeprowadzić dokładny wywiad w celu określenia, czy u pacjenta występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.3). Antybiotyki należy podawać z zachowaniem ostrożności u każdego pacjenta, u którego wystąpiły jakiekolwiek formy alergii, szczególnie na leki. Ciężkie reakcje anafilaktyczne należy natychmiast leczyć adrenaliną.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli to wskazane, należy podać tlen, sterydy dożylnie, przeprowadzić zabiegi na drogach oddechowych z intubacją włącznie (patrz punkt 4.8). U pacjentów stosujących cefoperazon z sulbaktamem obserwowano ciężkie, niekiedy zakończone zgonem, reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), zespół Stevensa–Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz złuszczające zapalenie skóry (erytrodermia). Jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie reakcje skórne, należy zaprzestać stosowania cefoperazonu z sulbaktamem i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci uczuleni na penicyliny mogą również wykazywać nadwrażliwość na cefalosporyny, dlatego przed rozpoczęciem terapii produktem Sulperazon, należy zebrać wywiad, czy u pacjenta nie występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty. Cefoperazon należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na penicyliny.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące cefoperazonu i sulbaktamu odnoszą się również do terapii skojarzonej. Niewydolność wątroby Cefoperazon jest w znacznym stopniu wydzielany z żółcią. U pacjentów ze schorzeniami wątroby i (lub) niedrożnością dróg żółciowych okres półtrwania cefoperazonu w surowicy jest na ogół wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Nawet u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występują terapeutyczne stężenia cefoperazonu w żółci, a okres półtrwania wydłuża się tylko od 2 do 4-krotnie. U pacjentów z ciężką niedrożnością dróg żółciowych, ciężką chorobą wątroby lub jeśli ze wspomnianymi wyżej schorzeniami występują jednocześnie zaburzenia czynności nerek, może być konieczna zmiana dawkowania produktu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi razem z zaburzeniami czynności nerek, należy kontrolować stężenia cefoperazonu w surowicy i w razie konieczności dostosować dawkę produktu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, jeśli stężenie cefoperazonu nie jest monitorowane, nie należy podawać więcej niż 2 g cefoperazonu na dobę. Inne ostrzeżenia W związku ze stosowaniem cefoperazonu/sulbaktamu zgłaszano przypadki poważnych krwotoków, w tym prowadzących do zgonu. Ryzyko takie występuje u pacjentów będących na ubogiej diecie lub u pacjentów w stanach złego wchłaniania pokarmu, u pacjentów długotrwale odżywianych dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową. Należy obserwować, czy u tych pacjentów nie występują objawy krwawienia, małopłytkowości lub hipoprotrombinemii. Jeśli u pacjenta występuje długotrwałe krwawienie o niewyjaśnionej przyczynie, należy przerwać stosowanie cefoperazonu/sulbaktamu. Tak jak w przypadku innych antybiotyków, podczas długotrwałego stosowania produktu Sulperazon może wystąpić nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów. Dlatego też w trakcie leczenia produktem Sulperazon pacjenta należy uważnie obserwować.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie, jak podczas stosowania innych produktów o silnym działaniu układowym, zaleca się przeprowadzać okresowo badania kontrolne czynności poszczególnych układów i narządów. Dotyczy to zwłaszcza nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. Należy szczególnie obserwować działanie produktu u noworodków, zwłaszcza wcześniaków oraz u niemowląt i małych dzieci. Podczas stosowania prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych, w tym cefoperazonu z sulbaktamem, notowano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD), o różnej ciężkości przebiegu: od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy i zgonu. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych powoduje zmiany prawidłowej flory okrężnicy, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
difficile wytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, ponieważ te zakażenia mogą być oporne na leki przeciwdrobnoustrojowe i może być konieczne wykonanie kolektomii. Możliwość wystąpienia CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta z biegunką związaną ze stosowaniem antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ donoszono o występowaniu CDAD nawet po upływie ponad dwóch miesięcy od podania produktów przeciwbakteryjnych. W cięższych przypadkach konieczne może być doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny. Przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę. Niemowlęta Stosowanie produktu Sulperazon u niemowląt było skuteczne. Nie prowadzono szerszych badań nad podawaniem produktu u wcześniaków i noworodków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia wcześniaków i noworodków produktem Sulperazon należy rozważyć potencjalne korzyści płynące z podania produktu w stosunku do ryzyka, jakie wiąże się z jego zastosowaniem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Cefoperazon nie zmienia zdolności wiązania bilirubiny z białkami osocza. Zawartość sodu Produkt leczniczy Sulperazon 1g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3,4% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 6,7% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka 8 g (tj. 4 g cefoperazonu oraz 4 g sulbaktamu) (patrz punkt 4.2) może prowadzić do dobowego spożycia 536,8 mg sodu, co jest równoważne 26,8 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Ten produkt leczniczy jest uważany za bogaty w sód.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu w tym produkcie leczniczym należy szczególnie wziąć pod uwagę, gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej. Sulperazon może być przygotowany do podawania przy użyciu roztworów zawierających sód (patrz punkt 6.6) i należy to wziąć pod uwagę w obliczaniu całkowitej zawartości sodu (pochodzącego ze wszystkich źródeł, które będą podawane pacjentowi) szczególnie gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sulperazon można stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane. Jeśli jednocześnie pacjent otrzymuje aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek w (patrz punkty 4.2 i 6.2). Alkohol U pacjentów, którzy spożywali alkohol podczas leczenia cefoperazonem lub w ciągu 5 dni od ostatniego podania produktu, obserwowano reakcję disulfiramową: zaczerwienienie twarzy, pocenie się oraz bóle głowy i tachykardię. Podobną reakcję obserwowano w przypadku niektórych innych cefalosporyn, dlatego pacjentów należy przestrzegać przed spożywaniem napojów alkoholowych w okresie leczenia cefoperazonem z sulbaktamem. U chorych żywionych przez zgłębnik lub pozajelitowo, należy unikać podawania roztworów zawierających etanol. Badania laboratoryjne Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki prób wykrywających glukozę w moczu metodą Benedicta lub Fehlinga.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przeprowadzono badania nad rozrodczością na szczurach, stosując dawki 10-krotnie większe od dawek stosowanych u ludzi i nie stwierdzono uszkodzeń płodów. Cefoperazon i sulbaktam przenikają przez barierę łożyskową. Brak dobrze udokumentowanych i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Sulperazon u kobiet w ciąży. Ponieważ wyniki badań rozrodczości u zwierząt nie zawsze można odnieść do ludzi, produktu Sulperazon nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Do mleka ludzkiego wydzielane są tylko nieznaczne ilości cefoperazonu i sulbaktamu. Chociaż obie substancje przenikają do mleka ludzkiego tylko w nieznacznym stopniu, należy zachować ostrożność w czasie podawania produktu kobietom karmiącym. Płodność W badaniach przedklinicznych na szczurach nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań klinicznych, dotyczące płodności u mężczyzn i kobiet nie są dostępne. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doświadczenia kliniczne wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu i sulbaktamu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Większość działań niepożądanych ma lekkie lub umiarkowane nasilenie i są one podczas leczenia zwykle tolerowane przez pacjentów. Poniższe działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych (porównawczych i nieporównawczych) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione zgodnie z konwencją MedDRA SOC oraz zostały uporządkowane zgodnie ze znaczeniem klinicznym. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia† leukopenia† dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa† zmniejszenie stężenia hemoglobiny† zmniejszenie hematokrytu† trombocytopenia koagulopatia* eozynofilia† hipoprotrombinemia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny* reakcja anafilaktyczna* reakcja anafilaktoidalna§ reakcje nadwrażliwości* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia naczyniowe krwotok (w tym prowadzący do zgonu)* zapalenie naczyń* niedociśnienie* Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty rzekomobłoniaste zapalenie jelit* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie we krwi aktywności AlAT† AspAT† zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi† zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi† żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka* zespół Stevensa-Johnsona* złuszczające zapalenie skóry* wysypka plamkowo-grudkowa* Zaburzenia nerek i dróg moczowych krwiomocz* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia ból w miejscu wstrzyknięcia gorączka dreszcze Kategorie wg Grupy Roboczej III Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często: ≥1/10 (≥10%); często: ≥1/100 do <1/10 (≥1% i <10%); niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (≥0,1% i < 1%); częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † W obliczeniach częstości polekowych działań niepożądanych uwzględniano wszystkie dostępne wartości parametrów laboratoryjnych, w tym dotyczące pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania. Zastosowano to konserwatywne podejście, ponieważ na podstawie surowych danych nie można było odróżnić podzbioru pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania i z istotnymi zmianami wyników laboratoryjnych w czasie leczenia, od tych pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania, u których nie było istotnych zmian wyników laboratoryjnych w czasie leczenia. W odniesieniu do liczby leukocytów, neutrofili, płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu, w badaniach zgłaszano wyłącznie fakt nieprawidłowości, bez określania czy jest to zwiększenie, czy zmniejszenie wartości danego parametru. § Notowano przypadki zgonów.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrej toksyczności soli sodowej cefoperazonu i sulbaktamu u ludzi są ograniczone.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Można oczekiwać, że przedawkowanie produktu wiązać się będzie głównie z nasileniem działań niepożądanych wymienionych powyżej. Należy wziąć pod uwagę, że duże stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wywoływać objawy neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, procedura ta może przyspieszyć eliminację ww. substancji z organizmu w razie przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doświadczenia kliniczne wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu i sulbaktamu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość działań niepożądanych ma lekkie lub umiarkowane nasilenie i są one podczas leczenia zwykle tolerowane przez pacjentów. Poniższe działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych (porównawczych i nieporównawczych) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione zgodnie z konwencją MedDRA SOC oraz zostały uporządkowane zgodnie ze znaczeniem klinicznym. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia† leukopenia† dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa† zmniejszenie stężenia hemoglobiny† zmniejszenie hematokrytu† trombocytopenia koagulopatia* eozynofilia† hipoprotrombinemia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny* reakcja anafilaktyczna* reakcja anafilaktoidalna§ reakcje nadwrażliwości* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia naczyniowe krwotok (w tym prowadzący do zgonu)* zapalenie naczyń* niedociśnienie* Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty rzekomobłoniaste zapalenie jelit* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie we krwi aktywności AlAT† AspAT† zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi† zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi† żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka* zespół Stevensa-Johnsona* złuszczające zapalenie skóry* wysypka plamkowo-grudkowa* Zaburzenia nerek i dróg moczowych krwiomocz* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia ból w miejscu wstrzyknięcia gorączka dreszcze Kategorie wg Grupy Roboczej III Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często: ≥1/10 (≥10%); często: ≥1/100 do <1/10 (≥1% i <10%); niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (≥0,1% i < 1%); częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † W obliczeniach częstości polekowych działań niepożądanych uwzględniano wszystkie dostępne wartości parametrów laboratoryjnych, w tym dotyczące pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania. Zastosowano to konserwatywne podejście, ponieważ na podstawie surowych danych nie można było odróżnić podzbioru pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania i z istotnymi zmianami wyników laboratoryjnych w czasie leczenia, od tych pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania, u których nie było istotnych zmian wyników laboratoryjnych w czasie leczenia. W odniesieniu do liczby leukocytów, neutrofili, płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu, w badaniach zgłaszano wyłącznie fakt nieprawidłowości, bez określania czy jest to zwiększenie, czy zmniejszenie wartości danego parametru. § Notowano przypadki zgonów.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrej toksyczności soli sodowej cefoperazonu i sulbaktamu u ludzi są ograniczone. Można oczekiwać, że przedawkowanie produktu wiązać się będzie głównie z nasileniem działań niepożądanych wymienionych powyżej. Należy wziąć pod uwagę, że duże stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wywoływać objawy neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, procedura ta może przyspieszyć eliminację ww. substancji z organizmu w razie przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cefalosporyny trzeciej generacji, produkty złożone, kod ATC: J01DD62 Sulperazon zawiera cefoperazon sodowy i sulbaktam sodowy w stosunku 1:1. Sól sodowa cefoperazonu jest półsyntetyczną cefalosporyną III generacji o szerokim spektrum działania, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 34 mg (1,5 mEq) sodu. Cefoperazon jest białym, krystalicznym proszkiem, dobrze rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 667,65. Sól sodowa sulbaktamu jest pochodną penicyliny – solą sodową kwasu penicylinowego. Jest nieodwracalnym inhibitorem beta-laktamazy, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 92 mg (4 mEq) sodu. Sulbaktam jest prawie białym, krystalicznym proszkiem, bardzo łatwo rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 255,22.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Składnikiem przeciwbakteryjnym produktu Sulperazon jest cefoperazon, cefalosporyna III generacji, działająca przeciwko wrażliwym drobnoustrojom w fazie aktywnych podziałów poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu – składnika ściany komórkowej. Sulbaktam nie wykazuje istotnego działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem działania na Neisseriaceae oraz Acinetobacter. Badania biochemiczne z bakteryjnymi układami bezkomórkowymi wykazały jednak, że jest on nieodwracalnym inhibitorem większości ważnych beta-laktamaz wytwarzanych przez drobnoustroje oporne na antybiotyki beta-laktamowe. Możliwość ochronnego działania sulbaktamu poprzez hamowanie rozkładu penicylin i cefalosporyn przez oporne drobnoustroje potwierdzono w badaniach na komórkach opornych szczepów drobnoustrojów. W tych badaniach sulbaktam wykazywał działanie synergiczne z penicylinami i cefalosporynami.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ sulbaktam wiąże się z niektórymi białkami wiążącymi penicyliny, dlatego także szczepy wrażliwe stają się jeszcze bardziej wrażliwe na działanie skojarzone sulbaktamu z cefoperazonem w porównaniu do samego cefoperazonu. Cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem działa na wszystkie drobnoustroje wrażliwe na cefoperazon. Ponadto skojarzenie to wykazuje działanie synergiczne [wyrażone poprzez 4-krotne zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla tego skojarzenia, w porównaniu do MIC poszczególnych składników stosowanych osobno], przede wszystkim na następujące gatunki: Haemophilus influenzae Bacteroides species Staphylococcus species Acinetobacter calcoaceticus Enterobacter aerogenes Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Citrobacter diversus Sulperazon działa in vitro na wiele drobnoustrojów mających znaczenie kliniczne.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, szczepy wytwarzające i niewytwarzające penicylinazy Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A) Streptococcus agalactiae (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy B) większość innych szczepów paciorkowców beta-hemolizujących wiele szczepów Enterococcus faecalis (enterokoki) Bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli Klebsiella species Enterobacter species Citrobacter species Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Morganella morganii Providencia rettgeri Providencia species Serratia species (w tym S. marcescens) Salmonella i Shigella species Pseudomonas aeruginosa i kilka innych gatunków Pseudomonas species Acinetobacter baumannii Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Bordetella pertussis Yersinia enterocolitica Bakterie beztlenowe: Pałeczki Gram-ujemne (w tym z Bacteroides fragilis, inne gatunki Bacteroides species i Fusobacterium species) Ziarenkowce Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym Peptococcus, Peptostreptococcus i Veillonella species) Pałeczki Gram-dodatnie (w tym Clostridium, Eubacterium i Lactobacillus species) Ustalono następujące zakresy wrażliwości drobnoustrojów na cefoperazon z sulbaktamem: Minimalne stężenie hamujące (MIC) [µg/ml] wyrażone jako stężenie cefoperazonu Wrażliwe ≤16 Średnio wrażliwe 17-63 Oporne ≥64 Wielkość strefy (średnica) na krążku do badania wrażliwości [mm] (met.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kirby-Bauer) Wrażliwe ≥21 Średnio wrażliwe 16-20 Oporne ≤15 Do określenia MIC można użyć seryjnych rozcieńczeń cefoperazonu z sulbaktamem w stosunku 1:1 z zastosowaniem metody rozcieńczenia bulionu lub agaru. Zaleca się zastosowanie krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu oraz 30 µg sulbaktamu. Wynik badania: „wrażliwy” oznacza, że prawdopodobnie drobnoustrój wywołujący zakażenie będzie reagował na leczenie cefoperazonem z sulbaktamem, natomiast wynik badania „oporny” oznacza, że drobnoustrój prawdopodobnie nie będzie reagował na produkt. Wynik „średnio wrażliwy” wskazuje, że drobnoustrój może być wrażliwy na cefoperazon z sulbaktamem po zastosowaniu w większych dawkach lub gdy zakażenie jest ograniczone do tkanek lub płynów ustrojowych, w których występuje duże stężenie antybiotyku.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaleca się stosowanie opisanych poniżej limitów kontroli jakości dla krążków do badania wrażliwości z zawierających 75 µg cefoperazonu i 30 µg sulbaktamem: SZCZEP KONTROLNY ŚREDNICA STREFY [mm] Acinetobacter spp. ATCC 43498 26-32 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 22-28 Escherichia coli ATCC 25922 27-33 Staphylococcus aureus ATCC 25923 23-30
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Średnie maksymalne stężenia cefoperazonu i sulbaktamu po podawaniu 2 g produktu (1 g cefoperazonu i 1 g sulbaktamu) dożylnie zdrowym ochotnikom przez 5 minut wynosiły odpowiednio 236,8 oraz 130,2 µg/ml. Świadczy to o większej objętości dystrybucji sulbaktamu (Vd = 18,0-27,6 l) niż cefoperazonu (Vd = 10,2-11,3 l). Około 25% dawki cefoperazonu oraz 84% dawki sulbaktamu po jednoczesnym podaniu tych leków jest wydalane przez nerki. Większość pozostałej dawki cefoperazonu jest wydalana z żółcią. Po podaniu cefoperazonu z sulbaktamem średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi 1,7 godziny, natomiast sulbaktamu – około 1 godziny. Wykazano, że stężenia występujące w surowicy są proporcjonalne do podanej dawki. Wyniki badań są zgodne z opisywanymi poprzednio wynikami w odniesieniu do obu substancji podawanych osobno.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wielu dawek nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych ani nie zaobserwowano ich kumulacji podczas podawania co 8 do 12 godzin. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Patrz punkt 4.4. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, podczas podania produktu Sulperazon całkowity klirens sulbaktamu był ściśle skorelowany z oszacowanym klirensem kreatyniny. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wykazano znacznie dłuższy okres półtrwania sulbaktamu (w dwóch osobnych badaniach średnio 6,9 oraz 9,7 godzin). Hemodializa powodowała istotne zmiany okresu półtrwania, całkowitego klirensu kreatyniny oraz objętości dystrybucji sulbaktamu. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych cefoperazonu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Przeprowadzono badania parametrów farmakokinetycznych produktu Sulperazon u osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zarówno sulbaktam, jak i cefoperazon wykazywały dłuższy okres półtrwania, mniejszy klirens i większe objętości dystrybucji w porównaniu do parametrów uzyskanych u zdrowych ochotników. Stwierdzono korelację parametrów farmakokinetycznych sulbaktamu ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Natomiast w przypadku cefoperazonu parametry farmakokinetyczne wykazywały dobrą korelację ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby. Stosowanie u dzieci Badania przeprowadzone u dzieci nie wykazały istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych poszczególnych składników produktu Sulperazon (cefoperazonu i sulbaktamu) w porównaniu do odpowiednich parametrów u dorosłych. U dzieci średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi od 1,44 do 1,88 godziny, a sulbaktamu od 0,91 do 1,42 godziny.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zarówno cefoperazon, jak sulbaktam łatwo przenikają do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do żółci, pęcherzyka żółciowego, skóry i jej przydatków, jajowodów, jajników, macicy i innych. Nie ma dowodów na występowanie farmakokinetycznych interakcji pomiędzy cefoperazonem a sulbaktamem podczas ich podawania w postaci produktu złożonego. Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z wiązań z białkami osocza.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności farmakologicznej wykazały, że połączenie dwóch składników cefoperazonu i sulbaktamu nie powoduje nasilenia ich działania toksycznego. Oba składniki były stosowane przez długi czas w praktyce klinicznej, zaś w przeszłości przeprowadzono rozległe badania mające na celu ocenę ich toksyczności farmakologicznej. Badania toksyczności farmakokinetycznej, zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym, na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że produkt Sulperazon jest dobrze tolerowany. U samców i samic szczura, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 9300 mg/kg mc. i 8200 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym >6000 mg/kg mc. U samców i samic myszy, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 6900 mg/kg mc. i 7400 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. U suk rasy beagle, LD50 po podaniu dożylnym wynosi 2000 mg/kg mc.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U młodych szczurów stosowanie cefoperazonu we wszystkich badanych dawkach powodowało występowanie objawów niepożądanych dotyczących jąder. Podawanie podskórne 1000 mg/kg mc./dobę (około 16-krotnie więcej niż średnia dawka dla dorosłego człowieka) powodowało zmniejszenie masy jąder, zahamowanie spermatogenezy, zmniejszenie populacji komórek zarodkowych, wakuolizację cytoplazmy komórek Sertoliego. Stopień uszkodzenia zależał od stosowanej dawki (w zakresie od 100 do 1000 mg/kg mc./dobę); mała dawka powodowała mniejsze zmiany w spermatocytach. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów. Zmiany histologiczne były przemijające przy wszystkich poziomach dawek z wyjątkiem największych. Badania te jednak nie oceniały późniejszego rozwoju czynności rozrodczych u szczurów. Znaczenie wyników tych badań dla ludzi jest nieznane.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas podawania cefoperazonu i sulbaktamu podskórnie noworodkom szczura przez okres jednego miesiąca stwierdzono zmniejszenie masy jąder oraz występowanie niedojrzałych cewek w grupie zwierząt, którym podawano substancje czynne w dawkach (300 mg + 300 mg)/kg mc./dobę. Nie wiadomo, czy wynik testu miał związek z podawaniem badanego produktu, ponieważ stwierdzono duże różnice osobnicze pod względem stopnia dojrzałości jąder u noworodków szczura, a u zwierząt z grupy kontrolnej także stwierdzono występowanie niedojrzałych jąder. Nie obserwowano takich zjawisk u młodych psów, którym podawano substancje czynne produktu w dawkach ponad 10-krotnie większych od dawek odpowiadających dawkom stosowanym u osobników dorosłych. Cefoperazon sodowy podawano podskórnie samcom szczurów w dawkach do 1000 mg/kg/dobę przez co najmniej 67 dni oraz samicom szczurów przez co najmniej 14 dni przed kopulacją oraz w okresie ciąży i laktacji. Nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie sulbaktamu w monoterapii w dawkach do 500 mg/kg/dobę lub sulbaktamu w skojarzeniu z cefoperazonem w dawce 500/500 mg/kg/dobę samcom szczurów przez 62 dni przed kopulacją oraz samicom szczurów przez 14 dni przed kopulacją, a następnie kontynuowanie podawania leków przez 7 dni nie powodowało żadnego wpływu na płodność.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aminoglikozydy Z powodu niezgodności fizycznej nie należy mieszać roztworu produktu Sulperazon z aminoglikozydami. Jeśli bierze się pod uwagę leczenie skojarzone (patrz punkt 4.1), można je prowadzić w kolejnych krótkotrwałych infuzjach dożylnych używając dwóch cewników dożylnych, które między podaniami leków (produktu Sulperazon i aminoglikozydów) należy przepłukiwać odpowiednim płynem do rozcieńczania. Zaleca się również, aby dawki podawanego produktu Sulperazon były tak rozłożone w ciągu doby, aby odstęp czasu między podaniem produktu Sulperazon a podaniem aminoglikozydu był jak najdłuższy. Roztwór mleczanowy Ringera Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności, nie należy stosować roztworu mleczanowego Ringera do początkowego rozpuszczenia produktu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Niemniej jednak podczas dwustopniowego procesu rozpuszczania, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia – roztworu mleczanowego Ringera, niezgodność nie występuje (patrz punkt 6.6). Lidokaina Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności nie należy stosować 2% roztworu chlorowodorku lidokainy do początkowego rozpuszczenia produktu. Niemniej jednak, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 2% roztworu chlorowodorku lidokainy, niezgodność taka nie występuje (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności Proszek: 2 lata. Sporządzony roztwór: 24 godziny po rekonstytucji produktu leczniczego. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła, zabezpieczona silikonowym, szarym, bromobutylowym, pokrytym teflonem lub EFTE korkiem, zamykanym kapslem aluminiowym z plastikowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Fiolki zawierają 500 mg cefoperazonu i 500 mg sulbaktamu (Sulperazon 1 g) lub 1000 mg cefoperazonu i 1000 mg sulbaktamu (Sulperazon 2 g). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie leku Sulperazon zawierający cefoperazon i sulbaktam jest dostępny w fiolkach zawierających 1,0 g lub 2,0 g produktu. Dawka całkowita [g]: 1,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 0,5 + 0,5 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 3,4 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Dawka całkowita [g]: 2,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 1,0 + 1,0 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 6,7 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Wykazano, że produkt Sulperazon, który zawiera cefoperazon i sulbaktam jest zgodny z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór dekstrozy, 0,9% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór dekstrozy w 0,225% roztworze chlorku sodu oraz 5% roztwór dekstrozy w 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Sulperazon 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Cefoperazon jest zgodny w stężeniach w zakresie 10-250 mg/ml rozpuszczalnika. Sulbaktam jest zgodny w stężeniach w zakresie 5-125 mg/ml rozpuszczalnika. Roztwór mleczanowy Ringera Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). W dwuetapowym procesie rozpuszczenia, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się roztworem mleczanowym Ringera do uzyskania stężenia sulbaktamu 5 mg/ml (2 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 50 ml lub 4 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 100 ml roztworu mleczanowego Ringera). Lidokaina Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). Aby w dwuetapowym procesie rozpuszczania uzyskać stężenie cefoperazonu wynoszące 250 mg/ml lub większe, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się 2% roztworem lidokainy do uzyskania roztworów zawierających do 250 mg cefoperazonu i 125 mg sulbaktamu na 1 ml w roztworze chlorowodorku lidokainy o stężeniu około 0,5%.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji Sulperazon 2 g, 1000 mg + 1000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cefoperazonum + Sulbactamum Sulperazon 1 g: Każda fiolka zawiera 500 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (517 mg) oraz 500 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (547 mg). Sulperazon 1 g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce. Sulperazon 2 g: Każda fiolka zawiera 1000 mg cefoperazonu w postaci cefoperazonu sodowego (1034 mg) oraz 1000 mg sulbaktamu w postaci sulbaktamu sodowego (1094 mg). Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia Sulperazon (cefoperazon z sulbaktamem) wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje: zakażenia dróg oddechowych (górnych i dolnych); zakażenia dróg moczowych (górnych i dolnych); zapalenie otrzewnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i inne zakażenia wewnątrz jamy brzusznej; posocznica; zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia kości i stawów; stany zapalne w obrębie miednicy, zapalenie błony śluzowej macicy, rzeżączka i inne zakażenia dróg rodnych. Leczenie skojarzone Ze względu na szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego cefoperazonu z sulbaktamem, wiele zakażeń może być leczonych wyłącznie tym produktem. Cefoperazon z sulbaktamem można także stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wskazania do stosowania
Jeśli równocześnie stosuje się aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek (patrz punkt 6.2).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sulperazon zawiera cefoperazon i sulbaktam w stosunku 1:1. Dawkowanie Dorośli Zwykle dobowa dawka produktu Sulperazon dla dorosłych wynosi od 2 g do 4 g (czyli od 1 do 2 g cefoperazonu na dobę), podawanych dożylnie lub domięśniowo w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę dobową produktu Sulperazon można zwiększyć do 8 g na dobę (czyli 4 g cefoperazonu), podawanych dożylnie w równo podzielonych dawkach, co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka dobowa sulbaktamu wynosi 4 g (8 g produktu Sulperazon). Pacjenci z niewydolnością wątroby Patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy dostosować dawkę produktu Sulperazon, aby wyrównać zmniejszony klirens sulbaktamu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
Pacjentom z klirensem kreatyniny od 15 do 30 ml/min należy podawać maksymalnie 1 g sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 2 g), natomiast pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min należy podawać maksymalnie 500 mg sulbaktamu, co 12 godzin (maksymalna dobowa dawka sulbaktamu wynosi 1 g). W leczeniu ciężkich zakażeń może być konieczne dodatkowe podanie cefoperazonu. Hemodializa zmienia znacząco parametry farmakokinetyczne sulbaktamu. Skraca ona nieco okres półtrwania cefoperazonu w surowicy. Dlatego produkt Sulperazon należy podawać po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 5.2. Dzieci Dzieciom należy podawać Sulperazon w dawkach od 40 do 80 mg/kg mc./dobę, czyli od 20 do 40 mg/kg mc./dobę cefoperazonu i od 20 do 40 mg/kg mc./dobę sulbaktamu. Produkt należy podawać co 6 do 12 godzin, w 2 lub 4 równo podzielonych dawkach.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
W ciężkich lub opornych na leczenie zakażeniach dawkę można zwiększyć do 160 mg/kg mc./dobę (czyli 80 mg/kg mc./dobę cefoperazonu). Produkt należy podawać w 2 do 4 równo podzielonych dawkach (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Noworodki U noworodków w pierwszym tygodniu życia produkt Sulperazon należy stosować co 12 godzin. Maksymalna dobowa dawka sulbaktamu, która może być zastosowana u noworodków, wynosi 80 mg/kg mc./dobę (160 mg/kg mc./dobę produktu Sulperazon). Jeśli konieczne jest zastosowanie dawki cefoperazonu większej niż 80 mg/kg mc./dobę, należy podać dodatkowo sam cefoperazon (patrz punkt 4.4). 4.3 Sposób podawania Podanie dożylne Do krótkotrwałych infuzji dożylnych zawartość każdej fiolki z produktem Sulperazon należy rozpuścić w odpowiedniej objętości 5% roztworu glukozy, 0,9% roztworu chlorku sodu lub jałowej wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć tym samym roztworem do objętości 20 ml. Infuzja powinna trwać od 15 do 60 minut (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dawkowanie
Roztwór mleczanowy Ringera można stosować do podawania dożylnego, jednak nie należy go używać do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6). Można go natomiast zastosować do infuzji dożylnej, jako rozcieńczalnik rozpuszczonego wstępnie proszku Sulperazon. Do wstrzykiwań dożylnych zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w sposób opisany powyżej. Produkt należy podawać przez co najmniej 3 minuty. Podanie domięśniowe Do rozcieńczenia roztworu do podawania domięśniowego można zastosować 2% roztwór chlorowodorku lidokainy, nie należy go jednak stosować do początkowego rozpuszczenia produktu (patrz punkty 6.2 i 6.6).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne: cefoperazon, sulbaktam lub na inne produkty z tej samej grupy, lub ciężka nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość U pacjentów przyjmujących antybiotyki beta-laktamowe lub cefalosporyny, w tym cefoperazon lub sulbaktam, występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne), niekiedy zakończone zgonem. Ryzyko wystąpienia takich reakcji jest większe u osób ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na różne alergeny. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie. Przed wdrożeniem leczenia cefoperazonem z sulbaktamem należy przeprowadzić dokładny wywiad w celu określenia, czy u pacjenta występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty lecznicze (patrz punkt 4.3). Antybiotyki należy podawać z zachowaniem ostrożności u każdego pacjenta, u którego wystąpiły jakiekolwiek formy alergii, szczególnie na leki. Ciężkie reakcje anafilaktyczne należy natychmiast leczyć adrenaliną.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli to wskazane, należy podać tlen, sterydy dożylnie, przeprowadzić zabiegi na drogach oddechowych z intubacją włącznie (patrz punkt 4.8). U pacjentów stosujących cefoperazon z sulbaktamem obserwowano ciężkie, niekiedy zakończone zgonem, reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), zespół Stevensa–Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) oraz złuszczające zapalenie skóry (erytrodermia). Jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie reakcje skórne, należy zaprzestać stosowania cefoperazonu z sulbaktamem i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci uczuleni na penicyliny mogą również wykazywać nadwrażliwość na cefalosporyny, dlatego przed rozpoczęciem terapii produktem Sulperazon, należy zebrać wywiad, czy u pacjenta nie występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne produkty. Cefoperazon należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na penicyliny.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące cefoperazonu i sulbaktamu odnoszą się również do terapii skojarzonej. Niewydolność wątroby Cefoperazon jest w znacznym stopniu wydzielany z żółcią. U pacjentów ze schorzeniami wątroby i (lub) niedrożnością dróg żółciowych okres półtrwania cefoperazonu w surowicy jest na ogół wydłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Nawet u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występują terapeutyczne stężenia cefoperazonu w żółci, a okres półtrwania wydłuża się tylko od 2 do 4-krotnie. U pacjentów z ciężką niedrożnością dróg żółciowych, ciężką chorobą wątroby lub jeśli ze wspomnianymi wyżej schorzeniami występują jednocześnie zaburzenia czynności nerek, może być konieczna zmiana dawkowania produktu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi razem z zaburzeniami czynności nerek, należy kontrolować stężenia cefoperazonu w surowicy i w razie konieczności dostosować dawkę produktu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach, jeśli stężenie cefoperazonu nie jest monitorowane, nie należy podawać więcej niż 2 g cefoperazonu na dobę. Inne ostrzeżenia W związku ze stosowaniem cefoperazonu/sulbaktamu zgłaszano przypadki poważnych krwotoków, w tym prowadzących do zgonu. Ryzyko takie występuje u pacjentów będących na ubogiej diecie lub u pacjentów w stanach złego wchłaniania pokarmu, u pacjentów długotrwale odżywianych dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową. Należy obserwować, czy u tych pacjentów nie występują objawy krwawienia, małopłytkowości lub hipoprotrombinemii. Jeśli u pacjenta występuje długotrwałe krwawienie o niewyjaśnionej przyczynie, należy przerwać stosowanie cefoperazonu/sulbaktamu. Tak jak w przypadku innych antybiotyków, podczas długotrwałego stosowania produktu Sulperazon może wystąpić nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów. Dlatego też w trakcie leczenia produktem Sulperazon pacjenta należy uważnie obserwować.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie, jak podczas stosowania innych produktów o silnym działaniu układowym, zaleca się przeprowadzać okresowo badania kontrolne czynności poszczególnych układów i narządów. Dotyczy to zwłaszcza nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. Należy szczególnie obserwować działanie produktu u noworodków, zwłaszcza wcześniaków oraz u niemowląt i małych dzieci. Podczas stosowania prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych, w tym cefoperazonu z sulbaktamem, notowano występowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD), o różnej ciężkości przebiegu: od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy i zgonu. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych powoduje zmiany prawidłowej flory okrężnicy, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
difficile wytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, ponieważ te zakażenia mogą być oporne na leki przeciwdrobnoustrojowe i może być konieczne wykonanie kolektomii. Możliwość wystąpienia CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta z biegunką związaną ze stosowaniem antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ donoszono o występowaniu CDAD nawet po upływie ponad dwóch miesięcy od podania produktów przeciwbakteryjnych. W cięższych przypadkach konieczne może być doustne podawanie metronidazolu lub wankomycyny. Przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę. Niemowlęta Stosowanie produktu Sulperazon u niemowląt było skuteczne. Nie prowadzono szerszych badań nad podawaniem produktu u wcześniaków i noworodków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia wcześniaków i noworodków produktem Sulperazon należy rozważyć potencjalne korzyści płynące z podania produktu w stosunku do ryzyka, jakie wiąże się z jego zastosowaniem (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Cefoperazon nie zmienia zdolności wiązania bilirubiny z białkami osocza. Zawartość sodu Produkt leczniczy Sulperazon 1g, 500 mg + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 67,1 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3,4% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy Sulperazon 2 g, 1 000 mg + 1 000 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji zawiera 134,2 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 6,7% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka 8 g (tj. 4 g cefoperazonu oraz 4 g sulbaktamu) (patrz punkt 4.2) może prowadzić do dobowego spożycia 536,8 mg sodu, co jest równoważne 26,8 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu. Ten produkt leczniczy jest uważany za bogaty w sód.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu w tym produkcie leczniczym należy szczególnie wziąć pod uwagę, gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej. Sulperazon może być przygotowany do podawania przy użyciu roztworów zawierających sód (patrz punkt 6.6) i należy to wziąć pod uwagę w obliczaniu całkowitej zawartości sodu (pochodzącego ze wszystkich źródeł, które będą podawane pacjentowi) szczególnie gdy jest on podawany pacjentom będącym na diecie niskosodowej.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sulperazon można stosować równocześnie z innymi antybiotykami, jeżeli takie leczenie skojarzone jest wskazane. Jeśli jednocześnie pacjent otrzymuje aminoglikozydy, należy w czasie trwania terapii kontrolować czynność nerek w (patrz punkty 4.2 i 6.2). Alkohol U pacjentów, którzy spożywali alkohol podczas leczenia cefoperazonem lub w ciągu 5 dni od ostatniego podania produktu, obserwowano reakcję disulfiramową: zaczerwienienie twarzy, pocenie się oraz bóle głowy i tachykardię. Podobną reakcję obserwowano w przypadku niektórych innych cefalosporyn, dlatego pacjentów należy przestrzegać przed spożywaniem napojów alkoholowych w okresie leczenia cefoperazonem z sulbaktamem. U chorych żywionych przez zgłębnik lub pozajelitowo, należy unikać podawania roztworów zawierających etanol. Badania laboratoryjne Mogą wystąpić fałszywie dodatnie wyniki prób wykrywających glukozę w moczu metodą Benedicta lub Fehlinga.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Przeprowadzono badania nad rozrodczością na szczurach, stosując dawki 10-krotnie większe od dawek stosowanych u ludzi i nie stwierdzono uszkodzeń płodów. Cefoperazon i sulbaktam przenikają przez barierę łożyskową. Brak dobrze udokumentowanych i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Sulperazon u kobiet w ciąży. Ponieważ wyniki badań rozrodczości u zwierząt nie zawsze można odnieść do ludzi, produktu Sulperazon nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Do mleka ludzkiego wydzielane są tylko nieznaczne ilości cefoperazonu i sulbaktamu. Chociaż obie substancje przenikają do mleka ludzkiego tylko w nieznacznym stopniu, należy zachować ostrożność w czasie podawania produktu kobietom karmiącym. Płodność W badaniach przedklinicznych na szczurach nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań klinicznych, dotyczące płodności u mężczyzn i kobiet nie są dostępne.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doświadczenia kliniczne wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu cefoperazonu i sulbaktamu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość działań niepożądanych ma lekkie lub umiarkowane nasilenie i są one podczas leczenia zwykle tolerowane przez pacjentów. Poniższe działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych (porównawczych i nieporównawczych) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione zgodnie z konwencją MedDRA SOC oraz zostały uporządkowane zgodnie ze znaczeniem klinicznym. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia† leukopenia† dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa† zmniejszenie stężenia hemoglobiny† zmniejszenie hematokrytu† trombocytopenia koagulopatia* eozynofilia† hipoprotrombinemia* Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny* reakcja anafilaktyczna* reakcja anafilaktoidalna§ (w tym wstrząs*) reakcje nadwrażliwości* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia naczyniowe krwotok (w tym prowadzący do zgonu)* zapalenie naczyń* niedociśnienie* Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wymioty rzekomobłoniaste zapalenie jelit* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie we krwi aktywności AlAT†, AspAT† zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi† zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi† żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd pokrzywka martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka* zespół Stevensa-Johnsona* złuszczające zapalenie skóry* wysypka plamkowo-grudkowa* Zaburzenia nerek i dróg moczowych krwiomocz* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia ból w miejscu wstrzyknięcia gorączka dreszcze Kategorie wg Grupy Roboczej III Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS): bardzo często: ≥1/10 (≥10%); często: ≥1/100 do <1/10 (≥1% i <10%); niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (≥0,1% i < 1%); częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † W obliczeniach częstości polekowych działań niepożądanych uwzględniano wszystkie dostępne wartości parametrów laboratoryjnych, w tym dotyczące pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania. Zastosowano to konserwatywne podejście, ponieważ na podstawie surowych danych nie można było odróżnić podzbioru pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania i z istotnymi zmianami wyników laboratoryjnych w czasie leczenia, od tych pacjentów z nieprawidłowościami w momencie rozpoczęcia badania, u których nie było istotnych zmian wyników laboratoryjnych w czasie leczenia. W odniesieniu do liczby leukocytów, neutrofili, płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu, w badaniach zgłaszano wyłącznie fakt nieprawidłowości, bez określania czy jest to zwiększenie, czy zmniejszenie wartości danego parametru. § Notowano przypadki zgonów.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące ostrej toksyczności soli sodowej cefoperazonu i sulbaktamu u ludzi są ograniczone. Można oczekiwać, że przedawkowanie produktu wiązać się będzie głównie z nasileniem działań niepożądanych wymienionych powyżej. Należy wziąć pod uwagę, że duże stężenia antybiotyków beta-laktamowych w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą wywoływać objawy neurologiczne, w tym drgawki. Ponieważ cefoperazon i sulbaktam są usuwane z krążenia podczas hemodializy, procedura ta może przyspieszyć eliminację ww. substancji z organizmu w razie przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cefalosporyny trzeciej generacji, produkty złożone, kod ATC: J01DD62 Sulperazon zawiera cefoperazon sodowy i sulbaktam sodowy w stosunku 1:1. Sól sodowa cefoperazonu jest półsyntetyczną cefalosporyną III generacji o szerokim spektrum działania, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 34 mg (1,5 mEq) sodu. Cefoperazon jest białym, krystalicznym proszkiem, dobrze rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 667,65. Sól sodowa sulbaktamu jest pochodną penicyliny – solą sodową kwasu penicylinowego. Jest nieodwracalnym inhibitorem beta-laktamazy, wyłącznie do podawania pozajelitowego. 1 gram zawiera 92 mg (4 mEq) sodu. Sulbaktam jest prawie białym, krystalicznym proszkiem, bardzo łatwo rozpuszczalnym w wodzie. Masa cząsteczkowa wynosi 255,22.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Składnikiem przeciwbakteryjnym produktu Sulperazon jest cefoperazon, cefalosporyna III generacji, działająca przeciwko wrażliwym drobnoustrojom w fazie aktywnych podziałów poprzez hamowanie biosyntezy mukopeptydu – składnika ściany komórkowej. Sulbaktam nie wykazuje istotnego działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem działania na Neisseriaceae oraz Acinetobacter. Badania biochemiczne z bakteryjnymi układami bezkomórkowymi wykazały jednak, że jest on nieodwracalnym inhibitorem większości ważnych beta-laktamaz wytwarzanych przez drobnoustroje oporne na antybiotyki beta-laktamowe. Możliwość ochronnego działania sulbaktamu poprzez hamowanie rozkładu penicylin i cefalosporyn przez oporne drobnoustroje potwierdzono w badaniach na komórkach opornych szczepów drobnoustrojów. W tych badaniach sulbaktam wykazywał działanie synergiczne z penicylinami i cefalosporynami.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ sulbaktam wiąże się z niektórymi białkami wiążącymi penicyliny, dlatego także szczepy wrażliwe stają się jeszcze bardziej wrażliwe na działanie skojarzone sulbaktamu z cefoperazonem w porównaniu do samego cefoperazonu. Cefoperazon w skojarzeniu z sulbaktamem działa na wszystkie drobnoustroje wrażliwe na cefoperazon. Ponadto skojarzenie to wykazuje działanie synergiczne [wyrażone poprzez 4-krotne zmniejszenie minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla tego skojarzenia, w porównaniu do MIC poszczególnych składników stosowanych osobno], przede wszystkim na następujące gatunki: Haemophilus influenzae Bacteroides species Staphylococcus species Acinetobacter calcoaceticus Enterobacter aerogenes Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Citrobacter diversus Sulperazon działa in vitro na wiele drobnoustrojów mających znaczenie kliniczne.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, szczepy wytwarzające i niewytwarzające penicylinazy Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A) Streptococcus agalactiae (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy B) większość innych szczepów paciorkowców beta-hemolizujących wiele szczepów Enterococcus faecalis (enterokoki) Bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli Klebsiella species Enterobacter species Citrobacter species Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Morganella morganii Providencia rettgeri Providencia species Serratia species (w tym S. marcescens) Salmonella i Shigella species Pseudomonas aeruginosa i kilka innych gatunków Pseudomonas species Acinetobacter baumannii Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Bordetella pertussis Yersinia enterocolitica Bakterie beztlenowe: Pałeczki Gram-ujemne (w tym z Bacteroides fragilis, inne gatunki Bacteroides species i Fusobacterium species) Ziarenkowce Gram-dodatnie i Gram-ujemne (w tym Peptococcus, Peptostreptococcus i Veillonella species) Pałeczki Gram-dodatnie (w tym Clostridium, Eubacterium i Lactobacillus species) Ustalono następujące zakresy wrażliwości drobnoustrojów na cefoperazon z sulbaktamem: Minimalne stężenie hamujące (MIC) [µg/ml] wyrażone jako stężenie cefoperazonu Wrażliwe ≤16 Średnio wrażliwe 17-63 Oporne ≥64 Wielkość strefy (średnica) na krążku do badania wrażliwości [mm] (met.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kirby-Bauer) Wrażliwe ≥21 Średnio wrażliwe 16-20 Oporne ≤15 Do określenia MIC można użyć seryjnych rozcieńczeń cefoperazonu z sulbaktamem w stosunku 1:1 z zastosowaniem metody rozcieńczenia bulionu lub agaru. Zaleca się zastosowanie krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu oraz 30 µg sulbaktamu. Wynik badania: „wrażliwy” oznacza, że prawdopodobnie drobnoustrój wywołujący zakażenie będzie reagował na leczenie cefoperazonem z sulbaktamem, natomiast wynik badania „oporny” oznacza, że drobnoustrój prawdopodobnie nie będzie reagował na produkt. Wynik „średnio wrażliwy” wskazuje, że drobnoustrój może być wrażliwy na cefoperazon z sulbaktamem po zastosowaniu w większych dawkach lub gdy zakażenie jest ograniczone do tkanek lub płynów ustrojowych, w których występuje duże stężenie antybiotyku.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaleca się stosowanie opisanych poniżej limitów kontroli jakości dla krążków do badania wrażliwości zawierających 75 µg cefoperazonu i 30 µg sulbaktamu: SZCZEP KONTROLNY ŚREDNICA STREFY [mm] Acinetobacter spp. ATCC 43498 26-32 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 22-28 Escherichia coli ATCC 25922 27-33 Staphylococcus aureus ATCC 25923 23-30
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Średnie maksymalne stężenia cefoperazonu i sulbaktamu po podawaniu 2 g produktu (1 g cefoperazonu i 1 g sulbaktamu) dożylnie zdrowym ochotnikom przez 5 minut wynosiły odpowiednio 236,8 oraz 130,2 µg/ml. Świadczy to o większej objętości dystrybucji sulbaktamu (Vd = 18,0-27,6 l) niż cefoperazonu (Vd = 10,2-11,3 l). Około 25% dawki cefoperazonu oraz 84% dawki sulbaktamu po jednoczesnym podaniu tych leków jest wydalane przez nerki. Większość pozostałej dawki cefoperazonu jest wydalana z żółcią. Po podaniu cefoperazonu z sulbaktamem średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi 1,7 godziny, natomiast sulbaktamu – około 1 godziny. Wykazano, że stężenia występujące w surowicy są proporcjonalne do podanej dawki. Wyniki badań są zgodne z opisywanymi poprzednio wynikami w odniesieniu do obu substancji podawanych osobno.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu wielu dawek nie stwierdzono istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych ani nie zaobserwowano ich kumulacji podczas podawania co 8 do 12 godzin. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Patrz punkt 4.4. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, podczas podania produktu Sulperazon całkowity klirens sulbaktamu był ściśle skorelowany z oszacowanym klirensem kreatyniny. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wykazano znacznie dłuższy okres półtrwania sulbaktamu (w dwóch osobnych badaniach średnio 6,9 oraz 9,7 godzin). Hemodializa powodowała istotne zmiany okresu półtrwania, całkowitego klirensu kreatyniny oraz objętości dystrybucji sulbaktamu. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych cefoperazonu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Przeprowadzono badania parametrów farmakokinetycznych produktu Sulperazon u osób w podeszłym wieku z niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zarówno sulbaktam, jak i cefoperazon wykazywały dłuższy okres półtrwania, mniejszy klirens i większe objętości dystrybucji w porównaniu do parametrów uzyskanych u zdrowych ochotników. Stwierdzono korelację parametrów farmakokinetycznych sulbaktamu ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Natomiast w przypadku cefoperazonu parametry farmakokinetyczne wykazywały dobrą korelację ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby. Stosowanie u dzieci Badania przeprowadzone u dzieci nie wykazały istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych poszczególnych składników produktu Sulperazon (cefoperazonu i sulbaktamu) w porównaniu do odpowiednich parametrów u dorosłych. U dzieci średni okres półtrwania cefoperazonu wynosi od 1,44 do 1,88 godziny, a sulbaktamu od 0,91 do 1,42 godziny.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zarówno cefoperazon, jak sulbaktam łatwo przenikają do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do żółci, pęcherzyka żółciowego, skóry i jej przydatków, jajowodów, jajników, macicy i innych. Nie ma dowodów na występowanie farmakokinetycznych interakcji pomiędzy cefoperazonem a sulbaktamem podczas ich podawania w postaci produktu złożonego. Cefoperazon nie wypiera bilirubiny z wiązań z białkami osocza.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności farmakologicznej wykazały, że połączenie dwóch składników cefoperazonu i sulbaktamu nie powoduje nasilenia ich działania toksycznego. Oba składniki były stosowane przez długi czas w praktyce klinicznej, zaś w przeszłości przeprowadzono rozległe badania mające na celu ocenę ich toksyczności farmakologicznej. Badania toksyczności farmakokinetycznej, zarówno po podaniu jednokrotnym, jak i wielokrotnym, na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że produkt Sulperazon jest dobrze tolerowany. U samców i samic szczura, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 9300 mg/kg mc. i 8200 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym >6000 mg/kg mc. U samców i samic myszy, LD50 po podaniu dożylnym wynosi odpowiednio około 6900 mg/kg mc. i 7400 mg/kg mc., a po podaniu dootrzewnowym wynosi >6000 mg/kg mc. U suk rasy beagle, LD50 po podaniu dożylnym wynosi 2000 mg/kg mc.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U młodych szczurów stosowanie cefoperazonu we wszystkich badanych dawkach powodowało występowanie objawów niepożądanych dotyczących jąder. Podawanie podskórne 1000 mg/kg mc./dobę (około 16-krotnie więcej niż średnia dawka dla dorosłego człowieka) powodowało zmniejszenie masy jąder, zahamowanie spermatogenezy, zmniejszenie populacji komórek zarodkowych, wakuolizację cytoplazmy komórek Sertoliego. Stopień uszkodzenia zależał od stosowanej dawki (w zakresie od 100 do 1000 mg/kg mc./dobę); mała dawka powodowała mniejsze zmiany w spermatocytach. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów. Zmiany histologiczne były przemijające przy wszystkich poziomach dawek z wyjątkiem największych. Badania te jednak nie oceniały późniejszego rozwoju czynności rozrodczych u szczurów. Znaczenie wyników tych badań dla ludzi jest nieznane.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas podawania cefoperazonu i sulbaktamu podskórnie noworodkom szczura przez okres jednego miesiąca stwierdzono zmniejszenie masy jąder oraz występowanie niedojrzałych cewek w grupie zwierząt, którym podawano substancje czynne w dawkach (300 mg + 300 mg)/kg mc./dobę. Nie wiadomo, czy wynik testu miał związek z podawaniem badanego produktu, ponieważ stwierdzono duże różnice osobnicze pod względem stopnia dojrzałości jąder u noworodków szczura, a u zwierząt z grupy kontrolnej także stwierdzono występowanie niedojrzałych jąder. Nie obserwowano takich zjawisk u młodych psów, którym podawano substancje czynne produktu w dawkach ponad 10-krotnie większych od dawek odpowiadających dawkom stosowanym u osobników dorosłych. Cefoperazon sodowy podawano podskórnie samcom szczurów w dawkach do 1000 mg/kg/dobę przez co najmniej 67 dni oraz samicom szczurów przez co najmniej 14 dni przed kopulacją oraz w okresie ciąży i laktacji. Nie stwierdzono żadnych zaburzeń płodności.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie sulbaktamu w monoterapii w dawkach do 500 mg/kg/dobę lub sulbaktamu w skojarzeniu z cefoperazonem w dawce 500/500 mg/kg/dobę samcom szczurów przez 62 dni przed kopulacją oraz samicom szczurów przez 14 dni przed kopulacją, a następnie kontynuowanie podawania leków przez 7 dni nie powodowało żadnego wpływu na płodność.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Aminoglikozydy Z powodu niezgodności fizycznej nie należy mieszać roztworu produktu Sulperazon z aminoglikozydami. Jeśli bierze się pod uwagę leczenie skojarzone (patrz punkt 4.1), można je prowadzić w kolejnych krótkotrwałych infuzjach dożylnych używając dwóch cewników dożylnych, które między podaniami leków (produktu Sulperazon i aminoglikozydów) należy przepłukiwać odpowiednim płynem do rozcieńczania. Zaleca się również, aby dawki podawanego produktu Sulperazon były tak rozłożone w ciągu doby, aby odstęp czasu między podaniem produktu Sulperazon a podaniem aminoglikozydu był jak najdłuższy. Roztwór mleczanowy Ringera Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności, nie należy stosować roztworu mleczanowego Ringera do początkowego rozpuszczenia produktu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
Niemniej jednak podczas dwustopniowego procesu rozpuszczania, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia – roztworu mleczanowego Ringera, niezgodność nie występuje (patrz punkt 6.6). Lidokaina Ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności nie należy stosować 2% roztworu chlorowodorku lidokainy do początkowego rozpuszczenia produktu. Niemniej jednak, jeśli do początkowego rozpuszczenia użyje się wody do wstrzykiwań, a do dalszego rozcieńczenia 2% roztworu chlorowodorku lidokainy, niezgodność taka nie występuje (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności Proszek: 2 lata. Sporządzony roztwór: 24 godziny po rekonstytucji produktu leczniczego. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła, zabezpieczona silikonowym, szarym, bromobutylowym, pokrytym teflonem lub EFTE korkiem, zamykanym kapslem aluminiowym z plastikowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Fiolki zawierają 500 mg cefoperazonu i 500 mg sulbaktamu (Sulperazon 1 g) lub 1000 mg cefoperazonu i 1000 mg sulbaktamu (Sulperazon 2 g). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie leku Sulperazon zawierający cefoperazon i sulbaktam jest dostępny w fiolkach zawierających 1,0 g lub 2,0 g produktu. Dawka całkowita [g]: 1,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 0,5 + 0,5 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 3,4 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Dawka całkowita [g]: 2,0 Dawka cefoperazonu i sulbaktamu [g]: 1,0 + 1,0 Objętość rozpuszczalnika [ml]: 6,7 Maksymalne stężenie końcowe [mg/ml]: 125 + 125 Wykazano, że produkt Sulperazon, który zawiera cefoperazon i sulbaktam jest zgodny z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór dekstrozy, 0,9% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór dekstrozy w 0,225% roztworze chlorku sodu oraz 5% roztwór dekstrozy w 0,9% roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Sulperazon 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 mg + 500 mg
Dane farmaceutyczne
Cefoperazon jest zgodny w stężeniach w zakresie 10-250 mg/ml rozpuszczalnika. Sulbaktam jest zgodny w stężeniach w zakresie 5-125 mg/ml rozpuszczalnika. Roztwór mleczanowy Ringera Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). W dwuetapowym procesie rozpuszczenia, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się roztworem mleczanowym Ringera do uzyskania stężenia sulbaktamu 5 mg/ml (2 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 50 ml lub 4 ml roztworu po początkowym rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań w 100 ml roztworu mleczanowego Ringera). Lidokaina Do początkowego rozpuszczenia produktu należy użyć wody do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2). Aby w dwuetapowym procesie rozpuszczania uzyskać stężenie cefoperazonu wynoszące 250 mg/ml lub większe, po rozpuszczeniu produktu w wodzie do wstrzykiwań (jak przedstawiono w tabeli powyżej), płyn rozcieńcza się 2% roztworem lidokainy do uzyskania roztworów zawierających do 250 mg cefoperazonu i 125 mg sulbaktamu na 1 ml w roztworze chlorowodorku lidokainy o stężeniu około 0,5%.

Zobacz również:

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Rodzaj zakażenia	Dawka produktu Vaborem (meropenem/ waborbaktam)2	Częstośćpodawania	Czas trwania infuzji	Czas trwania leczenia
Powikłane zakażenie układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	5 do 10 dni2
Powikłane zakażenie w obrębie jamy brzusznej	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	5 do 10 dni2
Szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapalenie płuc	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	7 do 14 dni
Zakażenie krwi związane z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub w przypadku podejrzenia takiego związku	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	Zależny od miejsca zakażenia
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram- ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia	2 g/2 g	Co 8 godzin	3 godziny	Zależny od miejsca zakażenia

CrCl (ml/min)1	Zalecany schemat dawkowania2	Przerwa w dawkowaniu	Czas trwania infuzji
20 do 39	1 g/1 g	Co 8 godzin	3 godziny
10 do 19	1 g/1 g	Co 12 godzin	3 godziny
Poniżej 10	0,5 g/0,5 g	Co 12 godzin	3 godziny

Klasyfikacja układów i narządów	Często(≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100)	Rzadko(≥1/10 000 do<1/1000)	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie jelita grubego wywołane Clostridium difficile

	Minimalne stężenie hamujące (mg/l)
Drobnoustroje	Wrażliwe	Oporne
Enterobacterales	≤81	>81
Pseudomonas aeruginosa	≤81	>81

Rodzaj zakażenia	Dawka ceftazydymu/awibaktamu	Częstość podawania	Czas trwania infuzji	Czas trwania leczenia
cIAI2,3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	5-14 dni
cUTI, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	5-10 dni4
HAP/VAP3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	7-14 dni
Bakteriemia wywołana lub przypuszczalnie wywołana jednym z powyższych zakażeń	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	Czas trwania leczenia należy ustalić w zależności od miejsca zakażenia.
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentówz ograniczonymi opcjami terapeutycznymi2,3	2 g/0,5 g	Co8 godzin	2 godziny	Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju patogenu(ów) wywołujących zakażenia oraz odpowiedzi kliniczneji mikrobiologicznej na leczenie5

Rodzaj zakażenia	Grupa wiekowa8	Dawka ceftazydymu/awibaktamu7	Częstośćpodawa nia	Czastrwania infuzji	Czas trwania leczenia
cIAI2, 3
LUB cUTI,w tymodmiednicz kowe zapalenie nerek3	Od 6 miesięcy do < 18 lat	50 mg/kg mc./12,5 mg/kg mc.do maksymalnie 2 g/0,5 g	Co 8 godzin	2godziny	cIAI: 5–14 dnicUTI4: 5–14 dni
Co 8 godzin	2godziny
LUB					HAP/VAP: 7–14dni
HAP/VAP3
LUB
Zakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro jamiGram-ujem nymiu pacjentów z ograniczo nymi opcjami terapeutyczn ymi (ang. limited treatment options,LTO)2, 3	Od 3 miesięcy do < 6 miesięcy6	40 mg/kg mc./10 mg/kg mc.	Co 8 godzin	2godziny	LTO: zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobnoustroju(-ów) wywołujących zakażenia oraz kliniczneji mikrobiologicznej odpowiedzina leczenie5

Rodzaj zakażenia	Grupa wiekowa	Dawkaceftazydymu/awibakta- mu5	Częstość podawania	Czas trwaniainfuzji	Czas trwanialeczenia
cIAI1,2 LUBcUTI, w tym odmiedniczko- we zapalenie nerek2LUB	Noworodkii niemowlęta urodzone w terminie	Od > 28 dni do< 3 miesię- cy	30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc.	Co8 godzin	2godziny	cIAI:5 – 14 dnicUTI3:5 – 14 dniHAP/VAP:7 – 14 dni
Od urodzenia do ≤ 28 dni	20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc

HAP/VAP2 LUBZakażenia wywołane tlenowymi drobnoustro- jamiGram-ujemny- miu pacjentów z ograniczo- nymi opcjamiterapeutyczny- mi (ang. limited treatment options,LTO)1,2	Wcześniaki i niemowlęta urodzone przed terminem6	Od > 44tygodni do< 53 tygo- dni PMA7	30 mg/kg mc./7,5 mg/ kg mc.	Co8 godzin	2godziny	LTO:Zależnie od ciężkości zakażenia, rodzaju drobno- ustroju(-ów) wywołują- cych zakażenia oraz kliniczneji mikrobio- logicznej odpowiedzi na leczenie4
Od 31tygodni do≤44 tygo- dni PMA7	20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc.
Od 26 do<31 tygo-dni PMA7, 8	20 mg/kg mc./5 mg/ kg mc.	Co12 godzin	2godziny

Grupa wiekowa	Szacowany klirens kreatyniny CrCL (ml/min)	Dawka ceftazydymu/ awibaktamu2,4	Częstość dawkowania	Czas trwania infuzji
Dorośli	31-50	1 g/0,25 g	Co 8 godzin	2 godziny
16-30	0,75 g/0,1875 mg	Co 12 godzin
6-15	Co 24 godziny
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3	Co 48 godzin

Grupa wiekowa	Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2)	Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,4	Częstość dawkowania	Czas trwania infuzji
	31–50	Od25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.do maksymalnie 1 g/0,25 g	Co 8 godzin
	16–30		Co 12 godzin
Dziecii młodzież w wieku od 2 do < 18 lat		Od 18,75 mg/kg mc.4,7 mg/kg mc.
	2 godziny
6–15	Co24 godziny
		do maksymalnie 0,75 g/0,1875 g
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym poddawanihemodializie3	Co 48 godzin

Grupa wiekowa4	Szacowany CrCL (ml/min/1,73 m2)	Dawkaceftazydymu/awibaktamu2,3	Częstość dawkowania	Czas trwaniainfuzji
Od6 miesięcy do < 2 lat	Od 31 do 50	25 mg/kg mc./6,25 mg/kg mc.	Co8 godzin	2 godziny
Od 3 do< 6 miesięcy	20 mg/kg mc./5 mg/kg mc.	Co8 godzin
Od6 miesięcy do < 2 lat	Od 16 do 30	18,75 mg/kg mc./4,7 mg/kg mc.	Co12 godzin
Od 3 do< 6 miesięcy	15 mg/kg mc./3,75 mg/kg mc.	Co12 godzin

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Bardzo rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Kandydoza (w tym drożdżakowe zapaleniepochwy i sromu oraz drożdżyca jamy ustnej)	Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficileRzekomobłoniastezapalenie jelita grubego
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Pozytywny wynik bezpo- średniego testu Coombsa	EozynofiliaZwiększona liczba płytek krwiMałopłytkowość	NeutropeniaLeukopeniaZwiększona liczba limfocytów		AgranulocytozaNiedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego					Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowyZawroty głowy	Parestezje
Zaburzenia serca					Zespół Kounisaa,*
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka Ból brzucha NudnościWymioty	Nieprawidłowe odczuwanie smaku

Dawka produktu Zavicefta(ceftazydymu)1	Objętość do pobraniaz fiolki po rekonstytucji	Końcowa objętość po rozcieńczeniu w worku do infuzji2	Końcowa objętość po rozcieńczeniuw strzykawce do infuzji3
2 g	Cała zawartość (około 12 ml)	Od 50 ml do 250 ml	50 ml
1 g	6 ml	Od 25 ml do 125 ml	Od 25 ml do 50 ml
0,75 g	4,5 ml	Od 19 ml do 93 ml	Od 19 ml do 50 ml
Wszystkie inne dawki	Objętość (ml) obliczona w oparciu o wymaganą dawkę:dawka (mg ceftazydymu) ÷ 167,3 mg/ml ceftazydymu	Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru worka do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu)	Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego rozmiaru strzykawki do infuzji oraz preferowanego stężenia końcowego(musi ono wynosić od 8 do 40 mg/mlceftazydymu)

Wiek dziecka oraz dawka produktu leczniczego Zavicefta(mg/kg mc.)1	Masa ciała (kg)	Dawka(mg ceftazydymu)	Objętość roztworu do pobrania z fiolki po rekonstytucji(ml)	Objętość rozcieńczalnika do dodania (ml)
	5	250	1,5	11
	6	300	1,8	13
Od 6 miesięcy do	7	350	2,1	15
12 miesięcy
8	400	2,4	18
50 mg/kg mc.	9	450	2,7	20
10	500	3	22
ceftazydymu
11	550	3,3	24
	12	600	3,6	27
Od 3 miesięcy do	4	160	1	7,4
5	200	1,2	8,8
6	240	1,4	10
< 6 miesięcy
7	280	1,7	13
40 mg/kg mc.	8	320	1,9	14
ceftazydymu
9	360	2,2	16
	10	400	2,4	18

Wiek dziecka i dawka produktu leczniczegoZavicefta (mg/kg mc.)1	Masa ciała (kg)	Dawka (mgceftazydymu)	Objętość roztworu podstawowego 10 mg/ml (ceftazydymu) dopodania (ml)
Niemowlęta urodzone w	3	90	9
terminie (wiek ciąży	3,5	105	10,5
≥ 37 tygodni) od > 28 dni
4	120	12
do < 3 miesięcy
4,5	135	13,5
LUB	5	150	15
5,5	165	16,5
Wcześniaki od > 44	6	180	18
6,5	195	19,5
tygodni do < 53 tygodni
PMA	7	210	21
30 mg/kg mc.	7,5	225	22,5
8	240	24
ceftazydymu
	0,8	16	1,6
	1	20	2
Noworodki urodzone w	1,2	24	2,4
1,4	28	2,8
terminie (wiek ciąży
1,6	32	3,2
≥ 37 tygodni) od
1,8	36	3,6
urodzenia do ≤ 28 dni
2	40	4
LUB	2,2	44	4,4
2,4	48	4,8
Wcześniaki i niemowlęta	2,6	52	5,2
urodzone przed terminem	2,8	56	5,6
od 26 do ≤ 44 tygodni
3	60	6
PMA
3,5	70	7
20 mg/kg mc.	4	80	8
4,5	90	9
ceftazydymu
5	100	10
	5,5	110	11
	6	120	12

Rodzaj zakażenia	Dawka aztreonamu/ awibaktamu	Czas trwania infuzji	Odstęp między dawkami	Czas trwania leczenia
Dawka na-sycająca	Dawka pod-trzymująca
cIAIb	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	5–10 dni
SZP, w tym VAP	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	7–14 dni
cUTI, w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	5–10 dni
Zakażenia wywołane przez tlenowe drobnoustrojeGram-ujemne u pacjentówz ograniczonymi możliwościami leczenia	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	Czas zależy od miejsca zakażeniai może trwać do 14 dni

Szacowany CrCl (ml/min)a	Dawka aztreonamu/awibaktamub	Czas trwania infuzji	Odstęp między dawkami
Dawka nasycająca	Dawka podtrzymująca
od > 30 do ≤50	2 g/0,67 g	0,75 g/0,25 g	3 godziny	co 6 godzin
od > 15 do ≤30	1,35 g/0,45 g	0,675 g/0,225 g	3 godziny	co 8 godzin
≤15 ml/min, poddawani przerywanejhemodializiec,d	1 g/0,33 g	0,675 g/0,225 g	3 godziny	co 12 godzin

Klasyfikacja	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość
układów	od ≥1/100 do <1/10	od ≥1/1 000	od ≥1/10 000	nieznana
i narządów		do <1/100	do <1/1 000	(nie może być
				określona
				na podstawie
				dostępnych
				danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze			Kandydoza sromu i pochwy	Nadkażenie
	Zakażeniepochwy
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	NiedokrwistośćTrombocytoza	Podwyższona liczba eozynofili	PancytopeniaNeutropenia
		Leukocytoza
	Trombocytopenia		Wydłużony czas protrombinowy

Klasyfikacja układówi narządów	Częstood ≥1/100 do <1/10	Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100	Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000	Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych)
			Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacjiDodatni odczyn CoombsaDodatni bezpo- średni odczyn CoombsaDodatni pośredni odczyn Coombsa
Zaburzenia układu immuno- logicznego		Reakcja anafilaktycznaNadwrażliwość na lek
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Encefalopatia Ból głowyNiedoczulica jamy ustnejZaburzenia smaku	Drgawki Parestezje
Zaburzenia oka			Podwójne widze- nie (diplopia)
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowySzumy uszne
Zaburzenia serca		Ekstrasystolia
Zaburzenia naczyniowe		Krwotok NiedociśnienieZaczerwienienie skóry
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Skurcz oskrzeli	DusznośćŚwiszczący oddechKichanie Niedrożność nosa

Dawka całkowita (aztreonam/awibaktam)	Objętość do pobrania z fiolki (fiolek) po rekonstytucji	Objętość końcowa po rozcień- czeniu w worku infuzyjnyma,b
2000 mg / 667 mg	15,2 ml	od 50 ml do 250 ml
1500 mg / 500 mg	11,4 ml	od 50 ml do 250 ml
1350 mg / 450 mg	10,3 ml	od 50 ml do 250 ml
750 mg / 250 mg	5,7 ml	od 50 ml do 250 ml
675 mg / 225 mg	5,1 ml	od 50 ml do 250 ml
Wszystkie inne dawki	Objętość (ml) obliczona na podstawie wymaganej dawki:Dawka (mg aztreonamu) ÷ 131,2 mg/ml aztreonamulub	Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego worka infuzyjnegoi preferowanego stężenia końcowego(musi zawierać się w przedziale 1,5-40 mg/ml aztreonamui 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu).
	Dawka (mg awibaktamu) ÷ 43,7 mg/ml awibaktamu

Waborbaktam

Spis treści

Jak działa waborbaktam?

Dostępne postacie leku i dawki

Wskazania do stosowania

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Waborbaktam – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWskazania do stosowania

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gPrzeciwwskazania

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gInterakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gInterakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gInterakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gInterakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDziałania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDziałania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDziałania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDziałania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDziałania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDziałania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDziałania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gPrzedawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDane farmaceutyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDane farmaceutyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDane farmaceutyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 gDane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gWskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 gDawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Przeciwwskazania

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Interakcje

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Działania niepożądane

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Przedawkowanie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vaborem, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1 g + 1 g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wskazania do stosowania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Dawkowanie

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Przeciwwskazania

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Interakcje

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Zavicefta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 2 g + 0,5 g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów