Menu

Tygecyklina – stosowanie u kierowców

Tygecyklina to antybiotyk z grupy glicylocyklinowych, stosowany wyłącznie w postaci dożylnej. Chociaż jej głównym celem jest zwalczanie zakażeń bakteryjnych, podczas leczenia mogą pojawić się zawroty głowy. To ważna informacja dla osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny, ponieważ takie objawy mogą wpłynąć na bezpieczeństwo wykonywania codziennych czynności.

Spis treści

Dlaczego niektóre leki mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn?

Wiele leków, zwłaszcza tych działających na układ nerwowy, może powodować działania niepożądane, które utrudniają koncentrację, koordynację ruchową czy refleks. Objawy takie jak senność, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia zwiększają ryzyko wypadków podczas prowadzenia samochodu lub pracy z urządzeniami mechanicznymi¹. Warto pamiętać, że każdy organizm może reagować na leki w indywidualny sposób – niektóre osoby są bardziej wrażliwe na określone substancje.

Tygecyklina – podstawowe informacje

Tygecyklina (Tigecyclinum) to antybiotyk podawany wyłącznie dożylnie, stosowany w leczeniu poważnych zakażeń bakteryjnych. Nie występuje w formie doustnej ani jako składnik preparatów złożonych z innymi lekami, dlatego jej działanie oraz możliwe skutki uboczne są związane głównie z drogą podania dożylną²³⁴.

Ważne dla kierowców i operatorów maszyn:

Podczas leczenia tygecykliną mogą wystąpić zawroty głowy, które mogą utrudnić bezpieczne prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn¹⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
Objawy te nie występują u wszystkich, ale mogą pojawić się nagle, dlatego zaleca się ostrożność przez cały okres stosowania leku.
Jeśli po podaniu leku pojawią się zawroty głowy lub inne nietypowe objawy, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami do momentu ustąpienia dolegliwości.
Indywidualna reakcja na lek może się różnić – niektórzy pacjenci mogą być bardziej podatni na te działania niepożądane.

Wpływ tygecykliny na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Jakie działania niepożądane mogą wpływać na bezpieczeństwo?

Według oficjalnych informacji, stosowanie tygecykliny może prowadzić do wystąpienia zawrotów głowy. Ten objaw, nawet jeśli pojawia się sporadycznie, może znacząco wpłynąć na zdolność koncentracji, refleks oraz ogólne poczucie stabilności¹⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰. Takie objawy mogą zwiększać ryzyko wypadków podczas jazdy lub pracy przy urządzeniach mechanicznych.

Należy zaznaczyć, że nie każdy pacjent odczuje te skutki uboczne. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, zwłaszcza na początku terapii lub po zmianie dawki.

Czy wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów zależy od postaci lub drogi podania?

Wszystkie dostępne na rynku produkty zawierające tygecyklinę są przeznaczone wyłącznie do podawania dożylnego. Nie ma obecnie innych form leku, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo w inny sposób²³⁴¹¹¹²¹³¹⁴. Niezależnie od producenta czy dawki, ryzyko pojawienia się zawrotów głowy dotyczy każdej postaci leku.

W przypadku innych antybiotyków, które bywają dostępne w formie doustnej lub złożonej, wpływ na prowadzenie pojazdów może się różnić. W przypadku tygecykliny wszystkie ostrzeżenia dotyczące prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn odnoszą się do formy dożylnej.

Na co zwracać uwagę podczas leczenia tygecykliną?

Jeśli pojawią się zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do momentu ustąpienia objawów¹⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
Nie zaleca się wykonywania czynności wymagających pełnej koncentracji bezpośrednio po podaniu leku.
Każda osoba może reagować indywidualnie, dlatego obserwacja własnego samopoczucia jest kluczowa.

Pamiętaj o bezpieczeństwie podczas kuracji tygecykliną:

Ryzyko zawrotów głowy występuje niezależnie od stosowanej dawki czy producenta leku.
Objawy mogą pojawić się nawet jeśli wcześniej nie występowały po innych antybiotykach.
W razie wątpliwości co do samopoczucia po podaniu leku, najlepiej powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Brak innych znanych działań ubocznych tygecykliny, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo za kierownicą, ale indywidualna reakcja może być nieprzewidywalna.

Tygecyklina – podsumowanie w kontekście prowadzenia pojazdów

Stosowanie tygecykliny może wiązać się z wystąpieniem zawrotów głowy, które mają potencjalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ lek podawany jest wyłącznie dożylnie i nie występuje w innych postaciach, wszystkie zalecenia dotyczące bezpieczeństwa odnoszą się do tej formy podania. Każdy pacjent powinien zachować ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia, oraz bacznie obserwować swoje samopoczucie. W przypadku pojawienia się zawrotów głowy, zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów do czasu ustąpienia objawów¹⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Pytania i odpowiedzi

Czy tygecyklina powoduje senność?

W ChPL nie odnotowano senności jako typowego działania niepożądanego, ale mogą wystąpić zawroty głowy¹.

Czy mogę prowadzić samochód podczas leczenia tygecykliną?

Jeśli pojawią się zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów do czasu ustąpienia objawów².

Czy wszystkie postaci tygecykliny mają taki sam wpływ na prowadzenie pojazdów?

Tak, wszystkie dostępne postaci leku są podawane dożylnie i mogą powodować zawroty głowy³.

Jak długo utrzymują się zawroty głowy po podaniu tygecykliny?

Czas trwania objawów może być różny, dlatego należy poczekać, aż całkowicie ustąpią przed powrotem do prowadzenia pojazdów⁴.

Różnice w działaniu tygecykliny na organizm

Tygecyklina jest podawana wyłącznie dożylnie, dlatego jej działanie i możliwe skutki uboczne są przewidywalne i dotyczą głównie układu nerwowego. Zawroty głowy mogą pojawić się niezależnie od płci, wieku czy ogólnego stanu zdrowia pacjenta¹².

Kiedy szczególnie uważać podczas leczenia tygecykliną?

Na początku terapii lub po zmianie dawki.
W przypadku innych chorób neurologicznych lub jeśli występowały już wcześniej zawroty głowy.
Podczas wykonywania czynności wymagających pełnej koncentracji, np. jazdy samochodem, obsługi maszyn, pracy na wysokości.

Objawy wymagające szczególnej ostrożności

Poza zawrotami głowy, które są najczęściej opisywanym objawem, warto zwrócić uwagę na ogólne osłabienie, zmiany samopoczucia czy nagłe pogorszenie koncentracji. Takie symptomy mogą być sygnałem, że organizm reaguje na lek w sposób, który może wpłynąć na bezpieczeństwo podczas prowadzenia pojazdów⁵.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Tygecyklina to antybiotyk podawany wyłącznie dożylnie, stosowany w leczeniu powikłanych zakażeń skóry, tkanek miękkich oraz zakażeń wewnątrzbrzusznych. Dawkowanie leku różni się w zależności od wieku pacjenta i stanu zdrowia, a także od czynności wątroby. Poznaj szczegóły schematów dawkowania oraz najważniejsze zasady stosowania tygecykliny u dzieci, dorosłych i osób w podeszłym wieku.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Tygecyklina to antybiotyk podawany dożylnie, stosowany głównie w leczeniu ciężkich zakażeń. Choć najczęściej wywołuje łagodne działania niepożądane, takie jak nudności czy wymioty, w niektórych przypadkach mogą pojawić się poważniejsze objawy. Profil działań niepożądanych zależy od wielu czynników, w tym wieku pacjenta, dawki oraz stanu zdrowia. Warto znać możliwe skutki uboczne i wiedzieć, kiedy zgłosić się do lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Tygecyklina to antybiotyk o szerokim spektrum działania, który stosuje się przede wszystkim w leczeniu powikłanych zakażeń skóry, tkanek miękkich oraz zakażeń wewnątrzbrzusznych. Jej mechanizm działania opiera się na blokowaniu namnażania bakterii poprzez zahamowanie produkcji białek w ich komórkach. Dzięki temu tygecyklina jest skuteczna nawet wobec wielu bakterii opornych na inne antybiotyki. Wyróżnia się także specyficznym sposobem rozprzestrzeniania się w organizmie oraz długim czasem utrzymywania się aktywności leczniczej, co przekłada się na jej skuteczność w trudnych przypadkach zakażeń.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Tygecyklina, erawacyklina i tetracyklina należą do tej samej grupy antybiotyków, jednak różnią się zakresem zastosowań, grupami pacjentów, u których można je stosować oraz profilem bezpieczeństwa. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice między tymi substancjami – od mechanizmu działania po stosowanie u dzieci, kobiet w ciąży czy osób z zaburzeniami pracy nerek i wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Tygecyklina to antybiotyk o szerokim spektrum działania, stosowany głównie w leczeniu poważnych zakażeń, gdy inne leki nie są skuteczne. Jej stosowanie wymaga szczególnej uwagi u niektórych pacjentów, zwłaszcza dzieci, kobiet w ciąży oraz osób z zaburzeniami wątroby. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa tygecykliny, w tym możliwe działania niepożądane, zalecenia dla osób starszych, a także wpływ na prowadzenie pojazdów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Tygecyklina to antybiotyk stosowany w leczeniu poważnych zakażeń skóry, tkanek miękkich oraz wewnątrzbrzusznych. Jednak jej zastosowanie nie jest możliwe w każdej sytuacji. Istnieją wyraźne przeciwwskazania do jej stosowania, a także sytuacje, które wymagają szczególnej ostrożności – zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dowiedz się, w jakich przypadkach tygecyklina jest niewskazana, kiedy jej użycie powinno być ograniczone, a także jakie czynniki wymagają ścisłego nadzoru podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania antybiotyków u dzieci to szczególnie ważny temat, ponieważ młodzi pacjenci mogą inaczej reagować na leki niż dorośli. Tygecyklina to antybiotyk z grupy glicylocyklin, który w wybranych sytuacjach może być stosowany u dzieci powyżej 8. roku życia, jednak jej użycie wymaga szczególnej ostrożności i dokładnego monitorowania. Warto wiedzieć, w jakich przypadkach tygecyklina jest dopuszczona do leczenia dzieci, jakie są zalecane dawki oraz jakie działania niepożądane mogą wystąpić podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji może wpływać na zdrowie rozwijającego się dziecka. Tygecyklina to antybiotyk z grupy tetracyklin, wykorzystywany w leczeniu poważnych zakażeń. W przypadku kobiet w ciąży i matek karmiących piersią decyzja o zastosowaniu tego leku powinna być dokładnie przemyślana. Poniżej znajdziesz najważniejsze informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tygecykliny w tych szczególnych okresach życia kobiety, oparte na dostępnych danych naukowych i rekomendacjach.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Tygecyklina to antybiotyk stosowany w leczeniu poważnych zakażeń, gdy inne leki są nieskuteczne lub niewskazane. Substancja ta jest wykorzystywana głównie u dorosłych i dzieci powyżej 8. roku życia do terapii powikłanych zakażeń skóry, tkanek miękkich oraz zakażeń wewnątrzbrzusznych. Warto poznać dokładne wskazania do jej stosowania, a także ograniczenia wiekowe i sytuacje, w których lek ten nie jest zalecany.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Tygecyklina to antybiotyk podawany dożylnie, stosowany w leczeniu poważnych zakażeń. Przedawkowanie tej substancji może wywołać uciążliwe objawy, takie jak nudności i wymioty, a skuteczne leczenie polega głównie na łagodzeniu dolegliwości. Dowiedz się, jakie są objawy przedawkowania tygecykliny, jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji i dlaczego hospitalizacja może być konieczna.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tygacil 50 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda 5 ml fiolka produktu Tygacil zawiera 50 mg tygecykliny. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji (proszek do sporządzania płynu do infuzji). Proszek lub krążek barwy pomarańczowej.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tygacil jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):  powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4);  powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections). Tygacil należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania preparatów przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie: dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny podawanej dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia ustala się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia oraz reakcji klinicznej pacjenta na leczenie. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do 25 mg co 12 godzin, następującą po dawce nasycającej (100 mg). Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i monitorować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tygacil u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Tygacil nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki tetracyklinowe, mogą być również uczuleni na tygecyklinę.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnymi zapaleniami płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną aktywnym lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niewyjaśnione, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infection), zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane były z nadkażeniami.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy kontrolować w celu wykrycia nadkażeń (patrz punkt 4.8). Wystąpienie nadkażeń, szczególnie szpitalnego zapalenia płuc, wydaje się wiązać z gorszymi wynikami leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infection) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne, należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii, o wykazanej skuteczności w leczeniu takich zakażeń. Anafilaksja Po zastosowaniu tygecykliny donoszono o wystąpieniu mogących zagrażać życiu reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych (patrz punkty 4.3 i 4.8).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność wątroby U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana występującymi uprzednio chorobami lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki tetracyklinowe Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (BUN, ang. blood urea nitrogen), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, sugerujące ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Notowane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia tygecykliną u pacjentów następowała poprawa. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki. Koagulopatia Tygecyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time ), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT, ang. activated partial thromboplastin time ).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto u pacjentów, u których stosowano tygecyklinę, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną i regularnie podczas jego trwania u pacjentów należy monitorować parametry krzepliwości krwi, takie jak PT, lub inne parametry pozwalające określić krzepliwość krwi, w tym stężenie fibrynogenu. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów ciężko chorych oraz u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Choroby występujące jednocześnie Doświadczenia dotyczące leczenia zakażeń tygecykliną u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami są ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało zapalenie tkanki podskórnej (58,6%) i duże ropnie (24,9%).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak choroby powodujące osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie wirusem HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz – rzadziej – powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%). 77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Wpływ zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny nie został ustalony. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci. Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też stosowanie tego produktu u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne. Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy. Nie należy podawać produktu Tygacil dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące substancji pomocniczych Produkt Tygacil zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml roztworu. Pacjentów na diecie ubogosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. W oparciu o dostępne dane uważa się, że ta interakcja nie może powodować znaczących zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalized ratio). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT, ang. prothrombin time) oraz częściowo aktywowanej tromboplastyny (czas kaolinowo-kefalinowy; aPTT, ang.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
activated partial thromboplastin time), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów koagulacji (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Ponieważ tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym, uważa się, że substancje czynne hamujące lub indukujące aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie antybiotyków i doustnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać skuteczność działania antykoncepcyjnego. Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia najmniejszych stężeń tych inhibitorów w surowicy. W związku z tym podczas leczenia tygecykliną u pacjentów należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy, aby nie dopuścić do toksycznego działania produktu leczniczego. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tygecykliny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki tetracyklinowe, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu tygecykliny na płodność u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych tygecykliny przeprowadzonych na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą. Na podstawie analizy AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z cSSTI i cIAI, leczonych tygecykliną. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem tym produktem leczniczym, były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle występujące we wczesnej fazie leczenia (1. i 2. dzień), i mające na ogół nasilenie lekkie lub umiarkowane. Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem tygecykliny, zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Częstość
układówi narządów często (1/10) (1/100 do<1/10) często(1/1 000 do (> 1/10 000 do < 1/1000) nieznana (częstość nie
<1/100) może byćokreślona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia posocznica lub
i zarażenia wstrząs
pasożytnicze septyczny,
zapalenie płuc,
ropień, zakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego wydłużenie czasu częściowo aktywowanej tromboplastyny (aPTT),wydłużenie czasuprotrombinowego (PT) Małopłytkowo-ść, zwiększenie wartości INR (ang. internationalnormalized ratio) hipofibryno- genemia
Zaburzenia reakcje
układu anafilaktyczne
immunologiczn lub
ego rzekomoanafil
aktyczne*
(patrz punkty
4.3 i 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia, hipoproteinemia
Zaburzenia układunerwowego zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył
Zaburzenia żołądka i jelit nudności,wymioty, biegunka ból brzucha,niestrawność, jadłowstręt ostre zapalenietrzustki (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia zwiększenie żółtaczka, niewydolność
wątroby i dróg aktywności uszkodzenie wątroby*
żółciowych aminotransferazy wątroby, (patrz punkt
asparaginianowej przeważnie z 4.4)
(AspAT) oraz zastojem żółci
aminotransferazy
alaninowej
(AlAT) w
surowicy,
hiperbilirubine-
mia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wysypka ciężkie reakcje skórne, w tym zespółStevensa- Johnsona*

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (1/10) Często (1/100 do<1/10) Niezbyt często(1/1 000 do<1/100) Rzadko(> 1/10 000 do < 1/1000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia zaburzenia stan zapalny
ogólne i stany gojenia się ran, w miejscu
w miejscu reakcja wstrzyknięcia,
podania w miejscu ból w miejscu
wstrzyknięcia, wstrzyknięcia,
ból głowy obrzęk
w miejscu
wstrzyknięcia,
zapalenie żył
w miejscu
wstrzyknięcia
Badania zwiększenie
diagnostyczne aktywności
amylazy w
surowicy,
zwiększenie
stężenia azotu
mocznikowego
we krwi
*Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4). Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). Działania charakterystyczne dla tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, leczonych lekiem porównawczym (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu z lekiem porównawczym (1,1%). Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących leki porównawcze, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną. W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny, oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12. Mechanizm działania Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo- tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC, ang. Minimum Inhibitory Concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli .
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux). Jednakże u opornych na minocyklinę wyizolowanych szczepów Enterobacterales wykazano występowanie oporności krzyżowej z tygecykliną. Oporność ta wywołana jest działaniem pomp usuwających lek z komórki i warunkujących tzw. wielolekooporność (MDR, ang. multi drug resistance). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa, związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae ( Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny, niż inni przedstawiciele Enterobacterales.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Działanie przeciwbakteryjne w przypadku stosowania z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro w rzadkich przypadkach obserwowano antagonizm między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Wartości graniczne Poniżej przedstawiono wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST):

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne EUCAST
Patogen Wartość graniczna minimalnego stężenia hamującego (MIC) (mg/l)
≤ S (wrażliwy) > R (oporny)
Enterobacterales: Escherichia coli orazCitrobacter koseri: (†)  0,5
Staphylococcus spp.  0,5
Enterococcus spp.  0,25
Streptococcus z grupy A, B, C i G  0,125

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 0,5  0,5  0,25  0,125 (†) Dla pozostałych Enterobacterales aktywność tygecykliny jest od niewystarczającej dla Proteus spp. , Morganella morganii i Providencia spp. do zmiennej dla innych gatunków. Istnieją dowody kliniczne, potwierdzające skuteczność tygecykliny przeciwko bakteriom beztlenowym, wywołującym mieszane zakażenia wewnątrzbrzuszne, jednak nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz przebiegiem klinicznym. Dlatego nie podano granicznych wartości wrażliwości. Należy pamiętać, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów należących do rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/l. Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków. Tym niemniej w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń mieszanych.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrażliwość Rozkład nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli, ze względu na występujący lokalnie rozkład oporności, zastosowanie produktu w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Drobnoustroje
Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Paciorkowce grupy viridansTlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseriEscherichia coli*Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp.
Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta
Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenesKlebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaBakterie beztlenoweGrupa Bacteroides fragilis†
Organizmy wykazujące oporność naturalną
Tlenowe bakterie Gram-ujemneMorganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. † Patrz punkt 5.1, Wartości graniczne, powyżej. Elektrofizjologia serca W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, wynoszącej 50 lub 200 mg. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) lek ten podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub cSSTI. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki produktu. Dane dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent-to-treat) przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyleczenie kliniczne, populacja mITT
0,75 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 1,25 mg/kg mc.
Wskazanie n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Ogółem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0%) 12/16 (75,0)

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić ostrożnie, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków. Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Dystrybucja Tygecyklina w warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 μg/ml), wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. W badaniach farmakokinetycznych, prowadzonych na zwierzętach i u ludzi, wykazano dobrą dystrybucję tkankową tygecykliny. U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny, znakowanej izotopem 14 C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do koncentracji produktu w tkankach.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi. W badaniach klinicznych, dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) wyniosło 866±233 ng/ml w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml w przypadku infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą (AUC 0-12 h ) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/ml. Metabolizm Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14 C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14 C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Eliminacja Wartość odzysku pełnej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14 C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem. Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci, a glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji. Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proces eliminacji tygecykliny z osocza ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza. Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro , są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Tygecyklina jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań klinicznych. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej.

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci
Wiek (lata) N Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Dawka pojedyncza
8–11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874
12–16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088
Dawka wielokrotna
8–11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000
* AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Docelowa wartość AUC 0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/ml. W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania. U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości C max niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość wlewu tygecykliny u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn. Rasa Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy. Masa ciała Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥ 125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥ 125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u szczurów i psów, z zastosowaniem dawek wielokrotnych, powodujących narażenie przekraczające odpowiednio 8- oraz 10-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą), obserwowano zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego, oraz działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. Po 2 tygodniach leczenia u szczurów obserwowano nieodwracalne przebarwienie kości. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję, obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia). Tygecyklina nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Na podstawie AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowania izotopem 14 C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic, otrzymujących tygecyklinę, jest minimalne lub nie występuje.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, jednak krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (ang. bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działanie takie obserwowano u szczurów i psów, gdy narażenie przekraczało, odpowiednio, 14- oraz 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą). U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas solny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej 7. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Roztwór tygecykliny należy zużyć natychmiast po przygotowaniu i rozcieńczeniu w worku lub innym pojemniku na płyn infuzyjny (np. w szklanej butelce). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25  C. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki 5 ml z bezbarwnego szkła typu I z korkami z szarej gumy butylowej, zabezpieczonymi zrywalnymi aluminiowymi kapslami. Produkt Tygacil jest dostarczany w opakowaniach zawierających 10 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/ml, proszek należy rozpuścić w 5,3 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie poruszać ruchem okrężnym, aż do rozpuszczenia się produktu. Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 ml przygotowanego roztworu i dodać do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki). W celu sporządzenia dawki 100 mg należy przygotować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji, a zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Roztwór po przygotowaniu powinien mieć barwę żółtą do pomarańczowej; w przeciwnym wypadku należy go wyrzucić. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu (np. na zieloną lub czarną). Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do wlewów bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do wlewów dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem wlewu tygecykliny i po jego zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przez wspólną linię do wlewów należy wstrzykiwać jedynie roztwory do infuzji wykazujące zgodność z tygecykliną i innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, płyn Ringera z mleczanami, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina, noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem (postać zawierająca EDTA), potasu chlorek, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina i tobramycyna.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tigecycline Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg tygecykliny (Tigecyclinum). 1 ml przygotowanego roztworu zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Liofilizowany zbrylony proszek lub proszek o barwie pomarańczowej lub pomarańczowoczerwonej, niezawierający widocznych zanieczyszczeń. Wartość pH przygotowanego roztworu mieści się w zakresie od 4,0 do 6,0, a jego osmolarność wynosi od 240 do 320 mOsm/kg, zależnie od zastosowanego rozpuszczalnika.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tygecyklina jest wskazana w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat (patrz punkty 4.4 i 5.1): powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (ang. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4); powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (ang. complicated intra-abdominal infections, cIAI). Tygecyklinę należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie innych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką dla dorosłych jest dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia powinien zależeć od ciężkości zakażenia, jego lokalizacji oraz odpowiedzi klinicznej pacjenta. Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Tygecyklinę stosuje się wyłącznie w leczeniu pacjentów w wieku 8 lat i starszych, po konsultacji z lekarzem z odpowiednim doświadczeniem w leczeniu zakażeń. Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny podawanej dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) dawkę tygecykliny należy zmniejszyć o 50%. Po podaniu dawki nasycającej 100 mg, dawkę dla dorosłych należy zmniejszyć do 25 mg co 12 godzin. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność i kontrolować ich odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów poddawanych hemodializie modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dawkowanie
Tygecykliny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1). Sposób podawania Tygecyklinę podaje się tylko w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży preferuje się podawanie tygecykliny w infuzji trwającej 60 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja przygotowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z nadwrażliwością na antybiotyki z grupy tetracyklin mogą mieć nadwrażliwość na tygecyklinę.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI), zakażeń stopy cukrzycowej, szpitalnego zapalenia płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, obserwowano większą liczbowo wartość wskaźnika śmiertelności wśród pacjentów leczonych tygecykliną w proszku do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 50 mg niż w grupie kontrolnej otrzymującej lek porównawczy. Przyczyny tych obserwacji pozostają niewyjaśnione, ale nie można wykluczyć mniejszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cIAI zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane były z nadkażeniami. U pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy kontrolować, czy nie rozwinęło się nadkażenie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że u pacjentów, u których doszło do nadkażeń, zwłaszcza szpitalnego zapalenia płuc, wiąże się to z gorszymi wynikami leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną zostanie rozpoznane ognisko zakażenia inne niż cSSTI lub cIAI, należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii, której skuteczność w leczeniu takich szczególnych zakażeń została wykazana. Anafilaksja Podczas stosowaniu tygecykliny zgłaszano występowanie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Niewydolność wątroby U pacjentów leczonych tygecykliną notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
Wprawdzie niewydolność wątroby u pacjentów leczonych tygecykliną może wystąpić w wyniku choroby podstawowej lub jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, należy brać pod uwagę możliwość wpływu tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki z grupy tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do tetracyklin. Działania niepożądane tygecykliny i antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować: nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadziło do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
Takie rozpoznanie należy brać pod uwagę u pacjentów otrzymujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy albo nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na ostre zapalenie trzustki. Większość zgłoszonych przypadków wystąpiła po co najmniej jednym tygodniu leczenia. Opisywano ostre zapalenie trzustki u pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Stan pacjentów zwykle poprawiał się po odstawieniu tygecykliny. W razie podejrzewania zapalenia trzustki należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną. Istniejące choroby Doświadczenie dotyczące stosowania tygecykliny w leczeniu zakażeń u pacjentów z istniejącymi ciężkimi chorobami jest ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, najczęstszym rodzajem zakażenia u pacjentów leczonych tygecykliną było zapalenie tkanki łącznej (58,6%), a po nim duże ropnie (24,9%).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
Do badań nie włączono pacjentów z ciężką chorobą podstawową, takich jak pacjenci ze zmniejszoną odpornością, pacjenci z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub z zakażeniami wymagającymi leczenia trwającego dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano ograniczoną liczbę pacjentów ze współistniejącymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnie stosowanych narkotyków (4,0%) oraz zakażenie HIV (1,2%). Ograniczone jest również doświadczenie uzyskane u pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy, więc nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, najczęstszym rodzajem zakażenia u pacjentów leczonych tygecykliną było powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%), a następnie rzadziej zgłaszane powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%). Spośród tych pacjentów u 77,8% występowało wymagające interwencji chirurgicznej zapalenie otrzewnej. W badaniach uczestniczyła niewielka liczba pacjentów z ciężką chorobą podstawową, np. pacjenci z osłabioną odpornością, pacjenci w stanie ocenionym na >15 w skali APACHE II (ang. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) (3,3%) lub pacjenci z wymagającymi interwencji chirurgicznej mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi (11,4%). Doświadczenie dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) jest również ograniczone.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej, jeśli tygecyklina ma być podawana pacjentom w ciężkim stanie z cIAI w wyniku jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Nie ustalono właściwie wpływu zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego stan pacjentów z zastojem żółci należy ściśle kontrolować. U pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy lub inny właściwy parametr krzepliwości krwi (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych zgłaszano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
Dlatego rozpoznanie takie należy brać pod uwagę u pacjentów, u których biegunka wystąpi w trakcie lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek przeciwbakteryjnym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Stosowanie tygecykliny może spowodować nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy uważnie kontrolować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). Badania na szczurach z zastosowaniem tygecykliny wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym ich przebarwieniem (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego stosowanie u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności
Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut. Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, tak jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. W razie jego wystąpienia tygecyklinę należy odstawić. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie jej stosowania należy badać czynność wątroby, kontrolować parametry krzepnięcia, wskaźniki hematologiczne oraz aktywność amylazy i lipazy. Tygecykliny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat, gdyż brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz istnieje możliwość trwałego przebarwienia zębów przez tygecyklinę (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz do zwiększenia wartości AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. Dostępne dane nie wskazują, aby ta interakcja mogła powodować znaczące zmiany międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Jednak ze względu na to, że tygecyklina może wydłużać czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle kontrolować wyniki istotnych testów koagulacji (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Interakcje
Tygecyklina nie podlega rozległemu metabolizmowi, dlatego nie oczekuje się, aby substancje czynne hamujące lub pobudzające aktywność izoenzymów CYP450 wpływały na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina w zalecanych dawkach nie wpływała na szybkość lub stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę) u zdrowych dorosłych. Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny. W badaniach in vitro nie stwierdzono antagonizmu między tygecykliną a innymi często stosowanymi grupami antybiotyków. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Interakcje
ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tygecykliny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki z grupy tetracyklin, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i zmiany w obrębie szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów, narażonych na działanie tygecykliny in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim obrocie wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy tygecyklina i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne dane farmakodynamiczne i (lub) toksykologiczne uzyskane u zwierząt wykazały przenikanie tygecykliny i (lub) jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub przerwać (albo nie podejmować) leczenie tygacykliną, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki. Płodność Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na krycie ani na płodność szczurów po ekspozycji do 4,7-krotnie większej od ekspozycji uzyskanej po zastosowaniu dawek dobowych u ludzi. Na podstawie AUC nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności u samic szczura po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Możliwe jest wystąpienie zawrotów głowy o potencjalnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2393 leczonych tygecykliną pacjentów z cSSTI i cIAI. W trakcie badań klinicznych najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowanym produktem leczniczym były odwracalne nudności (21%) i wymioty (13%), które występowały wcześnie (w 1.-2. dniu leczenia) i miały na ogół lekkie lub umiarkowane nasilenie. W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane tygecykliny notowane podczas badań klinicznych i zgłaszane po dopuszczeniu do obrotu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica/wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ropień, zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), wydłużenie czasu protrombinowego Małopłytkowość, zwiększona wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) Hipofibrynogenemia Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja lub reakcja rzekomoanafilaktyczna* (patrz punkty) 4.3 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia Hipoproteinemia 4.4 Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego 4.4 Zaburzenia naczyniowe Zapalenie żył Zakrzepowe zapalenie żył 4.4 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności wymioty biegunka Ból brzucha niestrawność jadłowstręt Ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) 4.4 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginanowej (AspAT) w surowicy Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy Hiperbilirubinemia Żółtaczka Uszkodzenie wątroby (głównie cholestatyczne) Niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4) 4.4 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd wysypka Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona* 4.4 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe gojenie się ran Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Ból głowy Zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia 4.4 Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność amylazy w surowicy Zwiększone stężenie azotu mocznikowego (BUN) * Działania niepożądane notowane po wprowadzeniu tygecykliny do obrotu.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4). Nadmierne namnażanie się niewrażliwych organizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). Działania charakterystyczne dla tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki i działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane
W dotyczących cSSTI i cIAI badaniach klinicznych III i IV fazy ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż u otrzymujących leki porównawcze (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu z lekiem porównawczym (1,1%). W porównaniu z lekiem porównawczym, nieprawidłową aktywność AspAT i AlAT notowano u pacjentów leczonych tygecykliną częściej w okresie po leczeniu i rzadziej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy (dotyczących cSSTI i cIAI) zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane
W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną. W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem zwiększających się pojedynczych dawek oceniano bezpieczeństwo stosowania tygecykliny u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, z niedawno wyleczonym zakażeniem. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem zwiększających się dawek wielokrotnych u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne szczególne informacje dotyczące leczenia przedawkowania. Dożylne podanie tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut wywołało u zdrowych ochotników zwiększoną częstość nudności i wymiotów.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane
Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana metodą hemodializy.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne szczególne informacje dotyczące leczenia przedawkowania. Dożylne podanie tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut wywołało u zdrowych ochotników zwiększoną częstość nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana metodą hemodializy.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania wewnętrznego, tetracykliny. Kod ATC: J01AA12 Mechanizm działania Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii przez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Uznaje się, że tygecyklina działa bakteriostatycznie. W stężeniu 4-krotnie większym niż minimalne stężenie hamujące (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) zmniejszała 2-krotnie (w skali logarithmicznej) liczebność kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli. Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochronę rybosomu i pompę aktywnie usuwającą antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano, że istnieje oporność krzyżowa na tygecyklinę u wyizolowanych szczepów Enterobacteriaceae opornych na minocyklinę w wyniku działania pomp aktywnie usuwających lek z komórki i warunkujących wielolekooporność (ang. multi-drug resistance, MDR). Między tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na działanie kodowanych chromosomalnie, wielolekowych pomp aktywnie usuwających lek z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) są na ogół mniej wrażliwe na działanie tygecykliny niż inne bakterie z grupy Enterobacteriaceae. Zmniejszoną wrażliwość w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB, zaś zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenia graniczne Określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) graniczne wartości MIC są następujące: Staphylococcus spp. W ≤0,5 mg/l i O >0,5 mg/l Streptococcus spp. inne niż S. pneumoniae W ≤0,25 mg/l i O >0,5 mg/l Enterococcus spp. W ≤0,25 mg/l i O >0,5 mg/l Enterobacteriaceae W ≤1 mg/l i O >2 mg/l (^) W warunkach in vitro tygecyklina wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Proteus, Providencia i Morganella spp. W odniesieniu do bakterii beztlenowych dowiedziono klinicznej skuteczności tygecykliny w mieszanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych, ale nie stwierdzono korelacji między wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi (PK/PD) ani klinicznymi skutkami leczenia. Dlatego nie podano granicznych wartości dla wrażliwości.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakodynamiczne
Należy pamiętać, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów z rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i może przekraczać 2 mg/l. Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków. Jednak w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź wewnątrzbrzusznych zakażeń mieszanych na leczenie tygecykliną. Wrażliwość mikrobiologiczna Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakodynamiczne
Patogeny Bakterie zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Paciorkowce grupy viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Bakterie, wśród których może wystąpić oporność nabyta Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakodynamiczne
Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Grupa Bacteroides fragilis† Bakterie o oporności naturalnej Tlenowe bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa * Oznacza gatunki, wobec których uważa się, że wykazano w badaniach klinicznych zadowalającą skuteczność. † Patrz wyżej punkt 5.1 „Stężenia graniczne” Elektrofizjologia serca W randomizowanym, czteroramiennym, kontrolowanym placebo i lekiem porównawczym badaniu krzyżowym mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych osób, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny w pojedynczej dawce dożylnej 50 lub 200 mg na odstęp QTc. Dzieci i młodzież Tygecyklinę podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub cSSTI w ramach otwartego badania z zastosowaniem zwiększających się, wielokrotnych dawek (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.). Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. W 4.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakodynamiczne
Dniu leczenia lub później możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny. Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10 do 21 dni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego. Podsumowanie danych dotyczących odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (ang. modified intent-to-treat, mITT) przedstawiono w poniższej tabeli. Wyleczenie kliniczne, populacja mITT Wskazanie 0,75 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 1,25 mg/kg mc. cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) Łącznie 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0) Przedstawione wyżej dane dotyczące skuteczności należy traktować z ostrożnością, gdyż w trakcie badania dozwolone było stosowanie innych antybiotyków. Ponadto należy brać pod uwagę małą liczbę pacjentów.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklinę podaje się dożylnie, dlatego jej biodostępność wynosi 100%. Dystrybucja W warunkach in vitro tygecyklina w stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (0,1 do 1,0 μg/ml) wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. Badania farmakokinetyczne na zwierzętach i u ludzi wykazały, że tygecyklina łatwo podlega dystrybucji do tkanek. U szczurów otrzymujących pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny znakowanej izotopem 14C stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co wskazuje, że dystrybucja tygecykliny w znacznym stopniu przekracza objętość osocza i gromadzi się w tkankach. Nie wiadomo, czy tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
W klinicznych badaniach farmakologicznych z zastosowaniem schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 866±233 ng/ml w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml w przypadku infuzji 60-minutowej. Wartość AUC0-12h w stanie stacjonarnym wyniosła 2349±850 ngh/ml. Metabolizm Szacuje się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. U zdrowych mężczyzn, którzy otrzymali tygecyklinę znakowaną izotopem 14C, zasadnicza część izotopu 14C w moczu i kale odpowiadała niezmienionej tygecyklinie, ale wykazano również obecność jej glukuronidu, metabolitu N-acetylowego i epimeru. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że tygecyklina nie hamuje w sposób kompetycyjny metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto nie wykazano, aby tygecyklina wykazywała zależność od NADPH w hamowaniu aktywności CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, co wskazuje na brak hamowania tych enzymów CYP w opisanym mechanizmie. Eliminacja Ilość odzyskanej całkowitej radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i z kałem, a 33% dawki w moczu. Ogólnie, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w postaci niezmienionej. Drugorzędnymi drogami eliminacji są glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny. Całkowity klirens tygecykliny po podaniu w infuzji dożylnej wynosi 24 l/godzinę, a klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Eliminacja tygecykliny z surowicy przebiega wielowykładniczo, a średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godziny, przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co wskazuje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane uzyskane w warunkach in vitro są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny obserwowany w opisanym wyżej badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Jak wskazują badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp, tygecyklina jest substratem P-gp. Możliwy udział transportu z pośrednictwem P-gp w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tygecykliny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie zmieniło właściwości farmakokinetycznych leku.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Childa-Pugha) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6) podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Wartość AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była o 30% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce między zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny oceniano w trakcie dwóch badań.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
Do pierwszego badania włączono dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), które otrzymywały dożylnie przez 30 minut pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc., do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat (n=47), którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc., do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w poniższej tabeli. Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± OS, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci Wiek (lata) 8 – 11: N 8, Cmax (ng/ml) 3881±6637, AUC (ngh/ml) 4034±2874 Wiek (lata) 12 – 16: N 16, Cmax (ng/ml) 8508±11433, AUC (ngh/ml) 7026±4088 Dawki wielokrotne, wiek (lata) 8 – 11: N 42, Cmax (ng/ml) 1911±3032, AUC (ngh/ml) 2404±1000 * AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej; AUC0-12h po podaniu dawek wielokrotnych.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
Docelowa wartość AUC0-12h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ngh/ml. W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych jest masa ciała. Schemat dawkowania tygecykliny 1,2 mg/kg mc. co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych otrzymujących zatwierdzony schemat dawkowania. U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego należy zwracać uwagę na szybkość podawania tygecykliny w infuzji u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy. Masa ciała Nie stwierdzono znaczących różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥125 kg. U pacjentów o masie ciała ≥125 kg wartość AUC była mniejsza o 24%. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała 140 kg lub większej.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u szczurów i psów tygecyklina w dawkach powodujących ekspozycję 8- i 10-krotnie większą od uzyskanej po podaniu dawki dobowej u ludzi (w oparciu o wartości AUC odpowiednio u szczurów i psów) wywoływała zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych i (lub) zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego oraz szkodliwe działani e na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. U szczurów obserwowano przebarwienie kości, które nie ustąpiło po 2 tygodniach leczenia. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję tygecyklina powodowała zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia) oraz utratę płodów u królików. Nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na krycie ani na płodność szczurów po ekspozycji do 4,7-krotnie większej od ekspozycji uzyskanej po zastosowaniu dawek dobowych u ludzi. Na podstawie AUC nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności u samic szczura po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach z zastosowaniem tygecykliny znakowanej 14C wskazują, że szybko przenika ona do mleka samic szczur a w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną biodostępność tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowa ekspozycja na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic jest minimalne lub nie występuje.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono trwających całe życie zwierząt badań w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, ale krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działanie takie obserwowano u szczurów i psów przy ekspozycji odpowiednio 14- i 3-krotnie większej niż występująca po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie AUC). U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać jednocześnie przez ten sam łącznik typu Y co tygecyklinę: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, które mogą spowodować zwiększenie wartości pH powyżej 7. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano, że produkt leczniczy zmieszany z 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną. Produkt leczniczy można przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C) do 48 godzin po natychmiastowym przeniesieniu przygotowanego roztworu do worka infuzyjnego.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dane farmaceutyczne
Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Warunki przechowywania po przygotowaniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 5 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i pomarańczowym plastikowym wieczkiem typu flip off. Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniu zawierającym 10 fiolek lub 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu uzyskania roztworu tygecykliny o stężeniu 10 mg/ml, liofilizowany proszek należy rozpuścić w 5,3 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dane farmaceutyczne
Fiolkę należy delikatnie obracać, aż do rozpuszczenia się produktu leczniczego. Następnie należy niezwłocznie pobrać z fiolki 5 ml przygotowanego roztworu i dodać do worka do infuzji dożylnych pojemności 100 ml lub do innego odpowiedniego pojemnika do infuzji (np. szklanej butelki). W celu przygotowania dawki 100 mg należy przygotować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 ml worka do infuzji dożylnych lub innego odpowiedniego pojemnika do infuzji (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji, dlatego 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Roztwór po przygotowaniu powinien mieć barwę żółtą do pomarańczowej, w przeciwnym razie należy go wyrzucić. Produkty lecznicze przeznaczone do podania pozajelitowego należy przed zastosowaniem obejrzeć, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie zmieniły zabarwienia (np. na zielone lub czarne).
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dane farmaceutyczne
Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębną linię infuzyjną lub przez łącznik typu Y. Jeśli przez ten sam przewód do infuzji dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed i po infuzji tygecykliny należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań. Przez wspólną linię do infuzji należy wstrzykiwać jedynie roztwory do infuzji wykazujące zgodność z tygecykliną i innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Do zgodnych roztworów do podawania dożylnego należą: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań.
CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dane farmaceutyczne
W przypadku podawania przez łącznik typu Y, roztwór tygecykliny po rozcieńczeniu 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań wykazuje zgodność z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, płyn Ringera z mleczanami, lidokainy chlorowodorek, metoklopramid, morfina, noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem (postać zawierająca EDTA), potasu chlorek, propofol, ranitydyny chlorowodorek, teofilina i tobramycyna.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tigecycline Mylan, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg tygecykliny (Tigecyclinum). 1 ml roztworu po rekonstytucji zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Liofilizowany krążek lub proszek koloru pomarańczowego do pomarańczowoczerwonego. Brak widocznych oznak zanieczyszczenia. pH otrzymanego roztworu wynosi od 4,0 do 6,0, a osmolarność od 240 – 320 mOsm/kg w zależności od rozpuszczalnika zastosowanego podczas rekonstytucji.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tygecyklina jest wskazana u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku powyżej ośmiu lat w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkt 4.4 i 5.1): powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4) powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne Tygecyklinę należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania preparatów przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie: dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg dożylnie co 12 godzin, do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg/kg tygecykliny co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia dobiera się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia oraz klinicznej reakcji pacjenta na leczenie. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Niewydolność wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w skali Child-Pugh) nie ma konieczności dostosowania dawki. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U dorosłych należy zmniejszyć dawkę do 25 mg co 12 godzin, po dawce nasycającej 100 mg. Podczas leczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i monitorować odpowiedź na leczenie (patrz punkt 4.4 i 5.2). Niewydolność nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane na ten temat nie są dostępne. Nie należy stosować tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko odbarwienia zębów (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania: Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut (patrz punkt 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Instrukcję dotyczącą rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem zamieszczono w punkcie 6.6.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki tetracyklinowe, mogą być również uczuleni na tygecyklinę.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich, powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi, zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnym zapaleniem płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym tygecyklinę w porównaniu do grupy kontrolnej, której podawano lek porównawczy. Przyczyny takich wyników pozostają niewyjaśnione, nie można jednak wykluczyć niższej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi zaobserwowano zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych, które związane były z nadkażeniem. Pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy monitorować w celu wykrycia potencjalnego nadkażenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie nadkażeń, w szczególności szpitalnego zapalenia płuc, wydaje się być związane z gorszymi wynikami leczenia. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia nadkażenia. Jeżeli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje inne ognisko zakażenia niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich i zakażenie wewnątrzbrzuszne, należy rozważyć rozpoczęcie alternatywnej antybiotykoterapii o wykazanej skuteczności w leczeniu specyficznego typu występującego zakażenia(ń). Anafilaksja Podczas stosowania tygecykliny zgłaszano reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, które mogą zagrażać życiu (patrz punkt 4.3 i 4.8). Niewydolność wątroby U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana chorobą podstawową lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki tetracyklinowe Antybiotyki z grupy glicylocyklin charakteryzują się podobną budową chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne. Mogą one obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, wskazujących na ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Zgłaszane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia tygecykliną u pacjentów następowała poprawa. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki. Koagulopatia Tygecyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT, ang. activated partial thromboplastin time). Ponadto u pacjentów, u których stosowano tygecyklinę, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną i regularnie podczas jego trwania u pacjentów należy monitorować parametry krzepliwości krwi, takie jak PT, lub inne parametry pozwalające określić krzepliwość krwi, w tym stężenie fibrynogenu. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów ciężko chorych oraz u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Choroby podstawowe Doświadczenia dotyczące leczenia tygecykliną pacjentów z zakażeniami i ciężkimi chorobami podstawowymi są ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich do najczęściej obserwowanych zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało zapalenie tkanki podskórnej (58,6%) i duże ropnie (24,9%). Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z ciężką chorobą podstawową, np. chorobą powodującą osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłuższego niż 14 dni (np.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, takimi jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie wirusem HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. W wyniku dużego badania z udziałem pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej stwierdzono mniejszą skuteczność tygecykliny w porównaniu do leku porównawczego. Dlatego nie zaleca się stosowania tygecykliny w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.1). W badaniach klinicznych dotyczących powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych do najczęściej obserwowanych zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz – rzadziej – powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi, takimi jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub pacjentom z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Nie ustalono odpowiednio wpływu zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydalanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci. Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy w związku z tym wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy uważnie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). W badaniach na szczurach z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazano przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dlatego też stosowanie tego produktu u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne. Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut. Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Może on wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby oraz oznaczać parametry krzepnięcia, parametry hematologiczne oraz aktywność amylazy i lipazy.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować tygecykliny dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest zasadniczo “wolny od sodu”.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym ochotnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze wyjaśniony. Z dostępnych danych nie wynika, że ta interakcja może powodować znaczące zmiany wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalized ratio). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT, ang. prothrombin time) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT, ang. activated partial thromboplastin time), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów krzepliwości krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Warfaryna nie wykazywała wpływu na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Ponieważ tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym, uważa się, że substancje czynne hamujące lub indukujące aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest kompetycyjnym ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina podawana zdrowym ochotnikom w zalecanych dawkach nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wykazywała wpływu na profil farmakokinetyczny tygecykliny. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny. Jednoczesne stosowanie antybiotyków i doustnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać skuteczność ich działania antykoncepcyjnego.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia najmniejszych stężeń tych inhibitorów w surowicy. W związku z tym podczas leczenia tygecykliną u pacjentów należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy, aby nie dopuścić do toksycznego działania produktu leczniczego. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie istnieją dane lub istnieje ograniczona ilość danych dotyczących stosowania tygecykliny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ tygecykliny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Możliwe zagrożenie dla ludzi pozostaje nieznane. Podobnie jak antybiotyki tetracyklinowe tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i uszkodzenie szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów narażonych na działanie produktu w macicy w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki tego wymaga. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią bądź czy przerwać leczenie tygecykliną/wstrzymać się z jego rozpoczęciem, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu tygecykliny na płodność u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych tygecykliny przeprowadzonych na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą. Na podstawie analizy AUC u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich i powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi, których leczono tygecykliną. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tym produktem leczniczym były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%) na ogół o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, które zwykle występowały we wczesnej fazie leczenia (1 i 2 dzień). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tygecykliny, które zaobserwowano podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Klasyfikacja organów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia: Posocznica i wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ropień, zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), wydłużenie czasu protrombinowego (PT), trombocytopenia, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), hipofibrynogenemia Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne* (patrz punkt 4.3 i 4.4) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, hipoproteinemia Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył zakrzepowe, zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt, ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, przeważnie z zastojem żółci, niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zaburzenia gojenia się ran, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi *Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków: Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4) Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Działania charakterystyczne dla tetracyklin: Antybiotyki z grupy glicylocyklin charakteryzują się podobną budową chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych III i IV fazy dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich i powikłanych zakażeniami wewnątrzbrzusznymi ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, którym podawano lek porównawczy (5,3%).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy i wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu grupą, której podawano lek porównawczy (1,1%). Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących lek porównawczy, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich i powikłanych zakażeniami wewnątrzbrzusznymi zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów, którym podawano leki porównawcze. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (n=15), z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12. Mechanizm działania Tygecyklina, należąca do grupy antybiotyków glicylocyklinowych, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych podczas procesu wydłużania łańcuchów peptydowych. Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC, ang. Minimum Inhibitory Concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux). Jednakże u opornych na minocyklinę wyizolowanych szczepów Enterobacterales wykazano występowanie oporności krzyżowej z tygecykliną. Oporność ta wywołana jest działaniem pomp usuwających lek z komórki i warunkujących tzw. wielolekooporność (MDR, ang. multi drug resistance). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny niż inni przedstawiciele Enterobacterales.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Działanie przeciwbakteryjne w przypadku stosowania z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro w rzadkich przypadkach obserwowano antagonizm między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Wartości graniczne Poniżej przedstawiono wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST): Patogen Wartość graniczna minimalnego stężenia hamującego (MIC) (mg/l) Enterobacterales: Escherichia coli oraz Citrobacter koseri: ≤ 0,5 > 0,5 Staphylococcus spp. ≤ 0,5 > 0,5 Enterococcus spp.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤ 0,25 > 0,25 Streptococcus z grupy A, B, C i G ≤ 0,125 > 0,125 (†) Dla pozostałych Enterobacterales aktywność tygecykliny jest od niewystarczającej dla Proteus spp., Morganella morganii i Providencia spp. do zmiennej dla innych gatunków. Istnieją dowody kliniczne potwierdzające skuteczność tygecykliny przeciwko bakteriom beztlenowym, wywołującym mieszane zakażenia wewnątrzbrzuszne, jednak nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz przebiegiem klinicznym. Dlatego nie podano granicznych wartości wrażliwości. Należy pamiętać, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów należących do rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/l. Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków. Jednakże w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń florą mieszaną.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrażliwość Rozkład nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli ze względu na występujący lokalnie rozkład oporności, zastosowanie produktu w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty. Drobnoustroje Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość: Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus grupy anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Paciorkowce grupy Viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prevotella spp. Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Grupa Bacteroides fragilis† Organizmy wykazujące oporność naturaln? Tlenowe bakterie Gram-ujemne Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa * Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. † Patrz powyżej punkt 5.1 Wartości graniczne. Elektrofizjologia serca W badaniu z randomizacją, z czterema grupami i grupą kontrolną przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 50 lub 200 mg.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) lek ten podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi lub powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4. Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki produktu. Dane dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent-to-treat) przedstawiono w poniższej tabeli. Wyleczenie kliniczne, populacja mITT Wskazanie 0,75 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) Ogółem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0%) 12/16 (75,0) Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić z ograniczonym zaufaniem, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Dystrybucja W zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 µg/ml) tygecyklina w warunkach in vitro wiąże się z białkami osocza w około 71% do 89%. W badaniach farmakokinetycznych prowadzonych na zwierzętach i z udziałem ludzi wykazano dobrą dystrybucję tkankową tygecykliny. U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny znakowanej izotopem 14C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do koncentracji produktu w tkankach.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi. W badaniach klinicznych dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 866±233 ng/ml w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml w przypadku infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą (AUC0-12 h) w stanie stacjonarnym wyniosło 2 349±850 ng•h/ml. Biotransformacja Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym ochotnikom płci męskiej stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Wydalanie Wartość odzysku pełnej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem. Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci, a glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji. Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proces eliminacji tygecykliny z surowicy ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza. Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co wskazuje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro, są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Tygecyklina jest substratem glikoproteiny P, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją glikoproteiny P. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów glikoproteiny P (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów glikoproteiny P (np.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6) podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań klinicznych. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci Wiek (lata): 8 – 11, N: 8, Cmax (ng/ml): 3381 ± 6637, AUC (ng•h/ml): 4034 ± 2874 Wiek (lata): 12 – 16, N: 16, Cmax (ng/ml): 8508 ± 11433, AUC (ng•h/ml): 7026 ± 4088 Dawka wielokrotna: 8 – 11, N: 42, Cmax (ng/ml): 1911 ± 3032, AUC (ng•h/ml): 2404 ± 1000 * AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12h po podaniu dawek wielokrotnych. Docelowa wartość AUC0-12h u dorosłych po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin wynosiła średnio 2500 ng•h/ml. W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość wlewu tygecykliny u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pod względem klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn. Rasa Nie stwierdzono różnic pod względem klirensu tygecykliny w zależności od rasy. Masa ciała Nie stwierdzono znacznych różnic pod względem klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥ 125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥ 125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności przeprowadzonych na szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych, powodujących narażenie przekraczające odpowiednio 8- oraz 10-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą), obserwowano zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego, oraz działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. Po 2 tygodniach leczenia u szczurów obserwowano nieodwracalne przebarwienie kości. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję obserwowano zmniejszenie masy ciała szczurzych i króliczych płodów (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia). Tygecyklina nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie analizy pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi. Na podstawie analizy AUC u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowania izotopem 14C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic otrzymujących tygecyklinę jest minimalne lub nie występuje.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, jednak krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działanie takie obserwowano u szczurów i psów, gdy narażenie przekraczało, odpowiednio, 14- oraz 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą). U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej 7. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Stwierdzono, że tygecyklina wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną po zmieszaniu z 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy. Produkt można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2º do 8ºC przez okres do 48 godzin po natychmiastowym przeniesieniu otrzymanego roztworu do worka do wlewów dożylnych.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy zastosować natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli lek nie zostanie podany natychmiast, użytkownik staje się odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Informacje na temat przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji podano w punkcie 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem oraz plastikowym wieczkiem typu „flip off”, w tekturowym pudełku. Tygecyklina jest dostarczana w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/ml, liofilizowany proszek należy rozpuścić w 5,3 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wstrzykiwań, lub roztworze Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Należy ostrożnie obracać fiolkę, aż do rozpuszczenia produktu leczniczego. Następnie należy niezwłocznie pobrać 5 ml otrzymanego roztworu z fiolki i dodać do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego, stosownego pojemnika na płyn infuzyjny dostępnego w szpitalu (np. szklanej butelki). W celu sporządzenia dawki 100 mg należy rozpuścić proszek z dwóch fiolek i dodać do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego, stosownego pojemnika na płyn infuzyjny dostępnego w szpitalu (np. szklanej butelki). Uwaga: W fiolce znajduje się nadmiar leku wynoszący 6%. W związku z tym 5 ml otrzymanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Otrzymany roztwór powinien mieć barwę żółtą do pomarańczowej; w przeciwnym wypadku należy go wyrzucić. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzać wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmian barwy (np. na zieloną lub czarną).
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do wlewów bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do wlewów dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem wlewu tygecykliny i po jego zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań. Przez wspólny przewód do wlewów należy wstrzykiwać jedynie roztwory wykazujące zgodność z tygecykliną i pozostałymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgodne roztwory do wlewów dożylnych: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do wstrzykiwań oraz roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań.
CHPL leku Tigecycline Viatris, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań z następującymi produktami leczniczymi lub rozcieńczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperidol, roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina, norepinefryna, piperacylina z tazobaktamem (z EDTA), chlorek potasu, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina oraz tobramycyna.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tigecycline Fresenius Kabi, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg tygecykliny. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztoru zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji (proszek do infuzji). Krążek lub proszek barwy pomarańczowej.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tigecycline Fresenius Kabi jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat (patrz punkty 4.4 oraz 5.1): powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4) powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections). Tigecycline Fresenius Kabi należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania preparatów przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie u pacjentów dorosłych: dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia dobiera się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia oraz klinicznej reakcji pacjenta na leczenie. Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Tygecyklinę stosuje się wyłącznie w leczeniu pacjentów w wieku 8 lat i starszych, po konsultacji z lekarzem mającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu zakażeń. Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Tygecykliny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do 25 mg co 12 godzin, następującą po dawce nasycającej (100 mg). Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i monitorować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki tetracyklinowe mogą być również uczuleni na tygecyklinę.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnymi zapaleniami płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną aktywnym lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niewyjaśnione, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infection), zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane były z nadkażeniami.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy kontrolować w celu wykrycia nadkażeń (patrz punkt 4.8). Wystąpienie nadkażeń, szczególnie szpitalnego zapalenia płuc, wydaje się wiązać z gorszymi wynikami leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infection) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne, należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii, o wykazanej skuteczności w leczeniu takich zakażeń. Anafilaksja Po zastosowaniu tygecykliny donoszono o wystąpieniu, mogących zagrażać życiu, reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych (patrz punkty 4.3 i 4.8).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność wątroby U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana występującymi uprzednio chorobami lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki tetracyklinowe Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (BUN, ang. blood urea nitrogen), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, sugerujące ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Notowane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia tygecykliną u pacjentów następowała poprawa. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki. Koagulopatia Tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Dodatkowo, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii związanej z tygecykliną.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia, należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT i wykonywać inne właściwe badania krzepliwości, w tym stężenie fibrynogenu we krwi. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku ciężko chorych pacjentów oraz pacjentów przyjmujących także leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Choroby występujące jednocześnie Doświadczenia dotyczące leczenia zakażeń tygecykliną u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami są ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należały zapalenie tkanki podskórnej (58,6%) i duże ropnie (24,9%). Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak choroby powodujące osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie wirusem HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1). W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należały powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz – rzadziej – powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Wpływ zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny nie został ustalony. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci. Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 4.8). Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też, stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne. Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut. Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać tygecykliny dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. W oparciu o dostępne dane uważa się, że ta interakcja nie może powodować znaczących zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalized ratio). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT, ang. prothrombin time) oraz częściowo aktywowanej tromboplastyny (czas kaolinowo-kefalinowy; aPTT, ang.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
activated partial thromboplastin time), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów koagulacji (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Ponieważ tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym, uważa się, że substancje czynne hamujące lub indukujące aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
W badaniach in vitro nie stwierdzono antagonizmu pomiędzy tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Jednoczesne stosowanie antybiotyków i doustnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać skuteczność działania antykoncepcyjnego. Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna może prowadzić do wzrostu minimalnego stężenia inhibitorów kalcyneuryny we krwi. Dlatego, aby zapobiec toksyczności leków, należy monitorować stężenie inhibitorów kalcyneuryny we krwi podczas leczenia tygecykliną. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tygecykliny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki tetracyklinowe, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu tygecykliny na płodność u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych tygecykliny przeprowadzonych na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą. Na podstawie analizy AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu tygecykliny na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z cSSTI i cIAI, leczonych tygecykliną. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem tygecykliną, były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle występujące we wczesnej fazie leczenia (1. i 2. dzień), i mające na ogół nasilenie lekkie lub umiarkowane. Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem tygecykliny, zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niebyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: posocznica lub wstrząs septyczny, zapalenie płuc, ropień, zakażenia.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: wydłużenie czasu częściowo aktywowanej tromboplastyny (aPTT), wydłużenie czasu małopłytkowości, zwiększenie wartości INR (ang. international normalized ratio). Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne* (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, hipoproteinemia. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył zakrzepowe, zapalenie żył. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, jadłowstręt, ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, przeważnie z zastojem żółci, niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona*. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zaburzenia gojenia się ran, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. *Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4). Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). Działania charakterystyczne dla tetracyklin: antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, leczonych lekiem porównawczym (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu z lekiem porównawczym (1,1%).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących leki porównawcze, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną. W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny, oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12. Mechanizm działania Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux). Jednakże u opornych na minocyklinę wyizolowanych szczepów Enterobacteriaceae wykazano występowanie oporności krzyżowej z tygecykliną. Oporność ta wywołana jest działaniem pomp usuwających lek z komórki i warunkujących tzw. wielolekooporność (MDR, ang. multi drug resistance). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa, związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny, niż inni przedstawiciele Enterobacteriaceae.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Wartości graniczne Poniżej przedstawiono wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST): Staphylococcus spp.: W≤0,5 mg/l; O>0,5 mg/l Streptococcus spp. z wyjątkiem S. pneumoniae: W≤0,25 mg/l; O>0,5 mg/l Enterococcus spp.: W≤0,25 mg/l; O>0,5 mg/l Enterobacteriaceae: W≤1 mg/l; O>2 mg/l W warunkach in vitro tygecyklina wykazuje słabsze działanie na Proteus, Providencia i Morganella spp. Istnieją dowody kliniczne, potwierdzające skuteczność tygecykliny przeciwko bakteriom beztlenowym, wywołującym mieszane zakażenia wewnątrzbrzuszne, jednak nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz przebiegiem klinicznym.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dlatego nie podano granicznych wartości wrażliwości. Należy pamiętać, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów należących do rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/l. Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków. Tym niemniej w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń mieszanych. Wrażliwość Rozkład nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli, ze względu na występujący lokalnie rozkład oporności, zastosowanie produktu leczniczego w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drobnoustroje Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość: Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Paciorkowce grupy viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta: Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Grupa Bacteroides fragilis† Organizmy wykazujące oporność naturalną: Tlenowe bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa * Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. † Patrz punkt 5.1, Wartości graniczne, powyżej. Elektrofizjologia serca W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, wynoszącej 50 lub 200 mg. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) produkt leczniczy podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub cSSTI.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4. Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki produktu. Dane dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent-to-treat) przedstawiono w poniższej tabeli. Wyleczenie kliniczne, populacja mITT 0,75 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 1,25 mg/kg mc. Wskazanie n/N (%) n/N (%) n/N(%) cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) Ogółem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0) Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić ostrożnie, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków. Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Dystrybucja Tygecyklina w warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 μg/ml), wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. W badaniach farmakokinetycznych, prowadzonych na zwierzętach i u ludzi, wykazano dobrą dystrybucję tkankową tygecykliny. U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny, znakowanej izotopem 14C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do koncentracji produktu w tkankach.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi. W badaniach klinicznych, dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 866±233 ng/ml w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml w przypadku infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą (AUC0-12 h) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/ml. Metabolizm Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Eliminacja Wartość odzysku pełnej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem. Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci, a glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji. Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proces eliminacji tygecykliny z osocza ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza. Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro, są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Tygecyklina jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań klinicznych. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej. Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci Wiek (lata) tN Cmax (ng/ml) AUC (ng·h/ml)* Dawka pojedyncza 8-11 t8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12-16 t16 8508 ± 11433 7026 ± 4088 Dawka wielokrotna 8-11 t42 1911 ± 3032 2404 ± 1000 * AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych Docelowa wartość AUC0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/ml.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania. U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość infuzji tygecykliny u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn. Rasa Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u szczurów i psów, z zastosowaniem dawek wielokrotnych, powodujących narażenie przekraczające odpowiednio 8- oraz 10-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą), obserwowano zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego, oraz działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. Po 2 tygodniach leczenia u szczurów obserwowano nieodwracalne przebarwienie kości. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję, obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia) oraz utratę płodów u królików. Tygecyklina nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Na podstawie AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu tygecykliny na jajniki ani na cykl płodności po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowana izotopem 14C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic, otrzymujących tygecyklinę, jest minimalne lub nie występuje.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, jednak krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (ang. bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działanie takie obserwowano u szczurów i psów, gdy narażenie przekraczało, odpowiednio, 14- oraz 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą). U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Maltoza jednowodna Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej 7. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem: 2 lata Rozpuszczenie i rozcieńczenie w 0,9% roztworze chlorku sodu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozpuszczonego i rozcieńczonego produktu leczniczego przez 48 godzin, w temperaturze 2°C do 8°C oraz przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (do 25°C).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Rozpuszczenie i rozcieńczenie w 5% roztworze glukozy: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozpuszczonego i rozcieńczonego produktu leczniczego przez 48 godzin, w temperaturze 2°C do 8°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej, rozpuszczony i rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie należy go przechowywać dłużej niż 24 godziny, w temperaturze 2°C do 8°C (w lodówce), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolka przed otwarciem: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 fiolek po 8 ml z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z szarej gumy bromobutylowej, zabezpieczonej aluminiowym wieczkiem, z przezroczystą, plastikową nakładką typu flip-off, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/ml, proszek należy rozpuścić w 5,3 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie poruszać ruchem okrężnym, aż do rozpuszczenia się produktu leczniczego. Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 ml przygotowanego roztworu i dodać do 100 ml worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki).
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu sporządzenia dawki 100 mg należy przygotować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 ml worka do infuzji dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji, a zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Roztwór po przygotowaniu powinien mieć barwę żółtą do pomarańczowej; w przeciwnym wypadku należy go wyrzucić. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu (np. na zieloną lub czarną). Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do infuzji bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do infuzji dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem infuzji tygecykliny i po jego zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Tigecycline Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przez wspólną linię do infuzji należy wstrzykiwać jedynie roztwory do infuzji wykazujące zgodność z tygecykliną i innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, płyn Ringera z mleczanami, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina, noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem (postać zawierająca EDTA), potasu chlorek, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina i tobramycyna.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tigecycline TZF, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda 5 ml fiolka zawiera 50 mg tygecykliny (Tigecyclinum). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie pomarańczowej. Wartość pH przygotowanego roztworu wynosi od 5 do 6,5.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tigecycline TZF jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat (patrz punkty 4.4 oraz 5.1): powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4); powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections). Tigecycline TZF należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania preparatów przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie dla osób dorosłych: dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny podawanej dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia ustala się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia oraz klinicznej reakcji pacjenta na leczenie. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do 25 mg co 12 godzin, następującą po dawce nasycającej (100 mg). Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i monitorować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane na ten temat nie są dostępne. Nie należy stosować tygecykliny u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki tetracyklinowe, mogą być również uczuleni na tygecyklinę.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnymi zapaleniami płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną aktywnym lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niewyjaśnione, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infection), zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane były z nadkażeniami.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy kontrolować w celu wykrycia nadkażeń (patrz punkt 4.8). Wystąpienie nadkażeń, szczególnie szpitalnego zapalenia płuc, wydaje się wiązać z gorszymi wynikami leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infection) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne, należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii, o wykazanej skuteczności w leczeniu takich zakażeń. Anafilaksja Po zastosowaniu tygecykliny donoszono o wystąpieniu mogących zagrażać życiu reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych (patrz punkty 4.3 i 4.8).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność wątroby U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana występującymi uprzednio chorobami lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki tetracyklinowe Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i mogą nimi być nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (BUN, ang. blood urea nitrogen), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, wskazujące na ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Notowane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia tygecykliną u pacjentów następowała poprawa. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki. Koagulopatia Tygecyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT, ang. activated partial thromboplastin time).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto u pacjentów, u których stosowano tygecyklinę, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną i regularnie podczas jego trwania u pacjentów należy monitorować parametry krzepliwości krwi, takie jak PT, lub inne parametry pozwalające określić krzepliwość krwi, w tym stężenie fibrynogenu. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów ciężko chorych oraz u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Choroby występujące jednocześnie Doświadczenia dotyczące leczenia zakażeń tygecykliną u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami są ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało zapalenie tkanki podskórnej (58,6%) i duże ropnie (24,9%).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak choroby powodujące osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie wirusem HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz – rzadziej – powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%). Spośród tych pacjentów 77,8% wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Wpływ zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny nie został ustalony. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci. U pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy lub inny właściwy parametr krzepliwości krwi (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 4.8). Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też stosowanie tego produktu u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut. Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy. Nie należy podawać produktu leczniczego Tigecycline TZF dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. W oparciu o dostępne dane uważa się, że ta interakcja nie może powodować znaczących zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang.international normalized ratio). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT, ang. prothrombin time) oraz częściowo aktywowanej tromboplastyny (czas kaolinowo-kefalinowy; aPTT, ang.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
activated partial thromboplastin time), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów koagulacji (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Ponieważ tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym, uważa się, że substancje czynne hamujące lub indukujące aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie antybiotyków i doustnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać skuteczność działania antykoncepcyjnego. Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia najmniejszych stężeń tych inhibitorów w surowicy. W związku z tym podczas leczenia tygecykliną u pacjentów należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy, aby nie dopuścić do toksycznego działania produktu leczniczego. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tygecykliny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki tetracyklinowe, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu tygecykliny na płodność u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych tygecykliny przeprowadzonych na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą. Na podstawie analizy AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z cSSTI i cIAI, leczonych tygecykliną. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem tym produktem leczniczym, były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle występujące we wczesnej fazie leczenia (1 i 2 dzień), i mające na ogół nasilenie lekkie lub umiarkowane. Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem tygecykliny, zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) 4.3 Zaburzenia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia hipoproteinemia Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty biegunka ból brzucha niestrawność jadłowstręt ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy hiperbilirubinemia żółtaczka uszkodzenie wątroby, przeważnie z zastoju żółci niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd wysypka ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zaburzenia gojenia się ran reakcja w miejscu wstrzyknięcia ból głowy stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia ból w miejscu wstrzyknięcia obrzęk w miejscu wstrzyknięcia zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności amylazy w surowicy zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi *Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). Działania charakterystyczne dla tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działaniami niepożądanymi antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być: nadwrażliwość na światło guz rzekomy mózgu zapalenie trzustki działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4) Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, leczonych lekiem porównawczym (5,3%).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu z lekiem porównawczym (1,1%). Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących leki porównawcze, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny, oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12 Mechanizm działania Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC, ang. Minimum Inhibitory Concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux). Jednak u opornych na minocyklinę wyizolowanych szczepów Enterobacteriaceae wykazano występowanie oporności krzyżowej z tygecykliną. Oporność ta wywołana jest działaniem pomp usuwających lek z komórki i warunkujących tzw. wielolekooporność (MDR, ang. multi drug resistance). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa, związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny, niż inni przedstawiciele Enterobacteriaceae.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Działanie przeciwbakteryjne w przypadku stosowania z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro w rzadkich przypadkach obserwowano antagonizm między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Wartości graniczne Poniżej przedstawiono wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST): Wartości graniczne EUCAST Patogen Wartość graniczna minimalnego stężenia hamującego (MIC) (mg/l) Enterobacterales: Escherichia coli oraz Citrobacter koseri: ≤ 0,5 > 0,5 Staphylococcus spp. ≤ 0,5 > 0,5 Enterococcus spp.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
≤ 0,25 > 0,25 Streptococcus z grupy A, B, C i G ≤ 0,125 > 0,125 (†) Dla pozostałych Enterobacterales aktywność tygecykliny jest od niewystarczającej dla Proteus spp., Morganella morganii i Providencia spp. do zmiennej dla innych gatunków. Istnieją dowody kliniczne, potwierdzające skuteczność tygecykliny przeciwko bakteriom beztlenowym, wywołującym mieszane zakażenia wewnątrzbrzuszne, jednak nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz przebiegiem klinicznym. Dlatego nie podano granicznych wartości wrażliwości. Należy pamiętać, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów należących do rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/l. Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków. Tym niemniej w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń mieszanych.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrażliwość Rozkład nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli, ze względu na występujący lokalnie rozkład oporności, zastosowanie produktu w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty. Drobnoustroje Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość: Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus grupy anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Paciorkowce grupy viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prevotella spp. Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta: Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Klebsiella aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Grupa Bacteroides fragilis† Organizmy wykazujące oporność naturalną: Tlenowe bakterie Gram-ujemne Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa * Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. † Patrz punkt 5.1, Wartości graniczne, powyżej. Elektrofizjologia serca W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, wynoszącej 50 lub 200 mg.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) lek ten podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub cSSTI. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4. Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki produktu. Dane dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent-to-treat) przedstawiono w poniższej tabeli. Wyleczenie kliniczne, populacja mITT 0,75 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 1,25 mg/kg mc. Wskazanie n/N (%) n/N (%) n/N (%) cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0) Ogółem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0%) 12/16 (75,0) Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić ostrożnie, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Dystrybucja Tygecyklina w warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 μg/ml), wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. W badaniach farmakokinetycznych, prowadzonych na zwierzętach i u ludzi, wykazano dobrą dystrybucję tkankową tygecykliny. U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny, znakowanej izotopem 14C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do koncentracji produktu w tkankach.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi. W badaniach klinicznych, dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 866±233 ng/ml w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml w przypadku infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą (AUC0-12 h) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/ml. Metabolizm Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Eliminacja Wartość odzysku pełnej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem. Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci, a glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji. Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proces eliminacji tygecykliny z osocza ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza. Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co wskazuje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro, są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Tygecyklina jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań klinicznych. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej. Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci Wiek (lata) tN Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)* Dawka pojedyncza 8–11 t8 3881 ± 6637 4034 ± 2874 12–16 t16 8508 ± 11433 7026 ± 4088 Dawka wielokrotna 8–11 t42 1911 ± 3032 2404 ± 1000 * AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych Docelowa wartość AUC0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/ml.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania. U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość wlewu tygecykliny u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn. Rasa Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥ 125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥ 125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u szczurów i psów, z zastosowaniem dawek wielokrotnych, powodujących narażenie przekraczające odpowiednio 8- oraz 10-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą), obserwowano zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego, oraz działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. Po 2 tygodniach leczenia u szczurów obserwowano nieodwracalne przebarwienie kości. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję, obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia) oraz utratę płodów u królików. Tygecyklina nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Na podstawie AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowania izotopem 14C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic, otrzymujących tygecyklinę, jest minimalne lub nie występuje.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, jednak krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (ang. bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działanie takie obserwowano u szczurów i psów, gdy narażenie przekraczało, odpowiednio, 14- oraz 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą). U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Arginina Kwas solny stężony (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać jednocześnie przez ten sam łącznik typu Y co tygecyklinę: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, które mogą spowodować zwiększenie wartości pH powyżej 7. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 2 lata Okres trwałości po rozpuszczeniu: Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 1 godzinę w temperaturze 25°C. Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiedzialny jest użytkownik.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego, bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy chlorobutylowej (typu I), z aluminiowym wieczkiem typu flipp off, w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Tigecycline TZF dostępny jest w opakowaniu zawierającym 10 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu uzyskania roztworu tygecykliny o stężeniu 10 mg/ml, proszek należy rozpuścić w 5,3 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie poruszać ruchem okrężnym, aż do rozpuszczenia się substancji czynnej.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 ml przygotowanego roztworu i dodać do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki). W celu sporządzenia dawki 100 mg należy przygotować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji, a zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Roztwór po przygotowaniu powinien mieć barwę pomarańczową; w przeciwnym przypadku należy go wyrzucić. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu. Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do wlewów bądź przez łącznik typu Y.
CHPL leku Tigecycline TZF, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Jeżeli przez ten sam przewód do wlewów dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem wlewu tygecykliny i po jego zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań. Przez wspólną linię do wlewów należy wstrzykiwać jedynie roztwory do infuzji wykazujące zgodność z tygecykliną i innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tigecycline Accord 50 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda 5 ml fiolka produktu Tigecycline Accord zawiera 50 mg tygecykliny. Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji (proszek do sporządzania płynu do infuzji). Proszek lub krążek barwy pomarańczowej.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tigecycline Accord jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):  powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4);  powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections). Tigecycline Accord należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania preparatów przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie: dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny podawanej dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia ustala się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia oraz klinicznej reakcji pacjenta na leczenie. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do 25 mg co 12 godzin, następującą po dawce nasycającej (100 mg). Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i monitorować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Tigecycline Accord u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Produktu Tigecycline Accord nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki tetracyklinowe, mogą być również uczuleni na tygecyklinę.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnymi zapaleniami płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną aktywnym lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niewyjaśnione, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infection), zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane były z nadkażeniami.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy kontrolować w celu wykrycia nadkażeń (patrz punkt 4.8). Wystąpienie nadkażeń, szczególnie szpitalnego zapalenia płuc, wydaje się wiązać z gorszymi wynikami leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infection) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne, należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii, o wykazanej skuteczności w leczeniu takich zakażeń. Anafilaksja Po zastosowaniu tygecykliny donoszono o wystąpieniu mogących zagrażać życiu reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych (patrz punkty 4.3 i 4.8).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność wątroby U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana występującymi uprzednio chorobami lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki tetracyklinowe Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (BUN, ang. blood urea nitrogen), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, sugerujące ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Notowane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia tygecykliną u pacjentów następowała poprawa. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki. Koagulopatia Tygecyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT, ang. activated partial thromboplastin time ).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto u pacjentów, u których stosowano tygecyklinę, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną i regularnie podczas jego trwania u pacjentów należy monitorować parametry krzepliwości krwi, takie jak PT, lub inne parametry pozwalające określić krzepliwość krwi, w tym stężenie fibrynogenu. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów ciężko chorych oraz u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Choroby występujące jednocześnie Doświadczenia dotyczące leczenia zakażeń tygecykliną u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami są ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało zapalenie tkanki podskórnej (58,6%) i duże ropnie (24,9%).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak choroby powodujące osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie wirusem HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz – rzadziej – powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%). 77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Wpływ zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny nie został ustalony. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci. Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też stosowanie tego produktu u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne. Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy. Nie należy podawać produktu Tigecycline Accord dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkt 4.8). Tigecycline Accord zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. W oparciu o dostępne dane uważa się, że ta interakcja nie może powodować znaczących zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalized ratio). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT, ang. prothrombin time) oraz częściowo aktywowanej tromboplastyny (czas kaolinowo-kefalinowy; aPTT, ang.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
activated partial thromboplastin time), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów koagulacji (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Ponieważ tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym, uważa się, że substancje czynne hamujące lub indukujące aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie antybiotyków i doustnych środków antykoncepcyjnych może zmniejszać skuteczność działania antykoncepcyjnego. Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia najmniejszych stężeń tych inhibitorów w surowicy. W związku z tym podczas leczenia tygecykliną u pacjentów należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy, aby nie dopuścić do toksycznego działania produktu leczniczego. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tygecykliny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki tetracyklinowe, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu tygecykliny na płodność u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych tygecykliny przeprowadzonych na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą. Na podstawie analizy AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z cSSTI i cIAI, leczonych tygecykliną. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem tym produktem leczniczym, były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle występujące we wczesnej fazie leczenia (1. i 2. dzień), i mające na ogół nasilenie lekkie lub umiarkowane. Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem tygecykliny, zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
układów i narządów (1/10) (1/100 do <1/10) (1/1 000 do<1/100) (≥ 1/10,000 do< 1/1,000) nieznana(częstość nie może być
określona
na
podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia i posocznica lub
zarażenia wstrząs septyczny,
pasożytnicze zapalenie płuc,
ropień, zakażenia
Zaburzenia wydłużenie czasu małopłytkowość, hipofibrynogene
krwi i układu częściowo zwiększenie mia
chłonnego aktywowanej wartości INR (ang.
tromboplastyny international
(aPTT), wydłużenie normalized ratio)
czasu
protrombinowego
(PT)
Zaburzenia reakcje
układu anafilaktyczn
immunologiczn e lub
ego rzekomoanaf
ilaktyczne*
(patrz punkty
4.3 i 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia, hipoproteinemia
Zaburzenia układunerwowego zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył
Zaburzenia żołądka i jelit nudności,wymioty, biegunka ból brzucha,niestrawność, jadłowstręt ostre zapalenietrzustki (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia zwiększenie żółtaczka, niewydolnoś
wątroby i dróg aktywności uszkodzenie ć wątroby*
żółciowych aminotransferazy wątroby, (patrz punkt
asparaginianowej przeważnie z 4.4)
(AspAT) oraz zastojem żółci
aminotransferazy
alaninowej (AlAT)
w surowicy,
hiperbilirubinemia
Zaburzenia świąd, wysypka ciężkie
skóry i tkanki reakcje
podskórnej skórne, w
tym zespół
Stevensa-
Johnsona*

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość
układów i narządów (1/10) (1/100 do <1/10) (1/1 000 do<1/100) (≥ 1/10,000 do< 1/1,000) nieznana(częstość nie może być
określona
na
podstawie
dostępnych
danych)
Zaburzenia zaburzenia gojenia stan zapalny w
ogólne i stany się ran, reakcja w miejscu
w miejscu miejscu wstrzyknięcia, ból
podania wstrzyknięcia, ból w miejscu
głowy wstrzyknięcia,
obrzęk w miejscu
wstrzyknięcia,
zapalenie żył w
miejscu
wstrzyknięcia
Badania zwiększenie
diagnostyczne aktywności
amylazy w
surowicy,
zwiększenie
stężenia azotu
mocznikowego we
krwi
*Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4). Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). Działania charakterystyczne dla tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, leczonych lekiem porównawczym (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu z lekiem porównawczym (1,1%). Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących leki porównawcze, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze. Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną. W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny, oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19). Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12. Mechanizm działania Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo- tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC, ang. Minimum Inhibitory Concentration) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli .
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux). Jednakże u opornych na minocyklinę wyizolowanych szczepów Enterobacterales wykazano występowanie oporności krzyżowej z tygecykliną. Oporność ta wywołana jest działaniem pomp usuwających lek z komórki i warunkujących tzw. wielolekooporność (MDR, ang. multi drug resistance). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa, związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae ( Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny, niż inni przedstawiciele Enterobacterales.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Działanie przeciwbakteryjne w przypadku stosowania z innymi lekami przeciwbakteryjnymi. W badaniach in vitro w rzadkich przypadkach obserwowano antagonizm między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Wartości graniczne Poniżej przedstawiono wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST):

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne EUCAST
Patogen Wartość graniczna minimalnego stężenia hamującego (mg/L)
≤S (wrażliwy) >R (oporny)
Enterobacterales: Escherichia coli oraz Citrobacter koseri: (†)  0,5
Staphylococcus spp.  0,5
Enterococcus spp.  0,25
Streptococcus groups A, B, C i G  0,125

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 0,5  0,5  0,25  0,125 (^) Dla pozostałych Enterobacterales aktywność tygecykliny jest od niewystarczającej dla Proteus spp. , Morganella morganii i Providencia spp. do zmiennej dla innych gatunków. Istnieją dowody kliniczne, potwierdzające skuteczność tygecykliny przeciwko bakteriom beztlenowym, wywołującym mieszane zakażenia wewnątrzbrzuszne, jednak nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz przebiegiem klinicznym. Dlatego nie podano granicznych wartości wrażliwości. Należy pamiętać, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów należących do rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/L. Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków. Tym niemniej w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń mieszanych.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrażliwość Rozkład nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli, ze względu na występujący lokalnie rozkład oporności, zastosowanie produktu w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Drobnoustroje
Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Paciorkowce grupy viridansTlenowe bakterie Gram-ujemne Citrobacter freundii* Citrobacter koseriEscherichia coli*Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp.
Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta
Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenesKlebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaBakterie beztlenoweGrupa Bacteroides fragilis†
Organizmy wykazujące oporność naturalną
Tlenowe bakterie Gram-ujemneMorganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. † Patrz punkt 5.1, Wartości graniczne, powyżej. Elektrofizjologia serca W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, wynoszącej 50 lub 200 mg. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) lek ten podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub cSSTI. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki produktu. Dane dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent-to-treat) przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyleczenie kliniczne, populacja mITT
0,75 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 1,25 mg/kg mc.
Wskazanie n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Ogółem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0%) 12/16 (75,0)

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić ostrożnie, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków. Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Dystrybucja Tygecyklina w warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1- 1,0 μg/ml), wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. W badaniach farmakokinetycznych, prowadzonych na zwierzętach i u ludzi, wykazano dobrą dystrybucję tkankową tygecykliny. U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny, znakowanej izotopem 14 C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do koncentracji produktu w tkankach.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi. W badaniach klinicznych, dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) wyniosło 866±233 ng/ml w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml w przypadku infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą (AUC 0-12 h ) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/ml. Metabolizm Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14 C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14 C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Eliminacja Wartość odzysku pełnej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14 C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem. Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci, a glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji. Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/h, przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proces eliminacji tygecykliny z osocza ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godziny, przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza. Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro , są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Tygecyklina jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań klinicznych. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej.

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci
Wiek (lata) N Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Dawka pojedyncza
8–11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874
12–16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088
Dawka wielokrotna
8–11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000
* AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych

CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Docelowa wartość AUC 0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/mL. W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania. U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości C max niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość wlewu tygecykliny u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn. Rasa Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy. Masa ciała Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥ 125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥ 125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u szczurów i psów, z zastosowaniem dawek wielokrotnych, powodujących narażenie przekraczające odpowiednio 8- oraz 10-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą), obserwowano zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego, oraz działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. Po 2 tygodniach leczenia u szczurów obserwowano nieodwracalne przebarwienie kości. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję, obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia). Tygecyklina nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Na podstawie AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowania izotopem 14 C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic, otrzymujących tygecyklinę, jest minimalne lub nie występuje.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, jednak krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (ang. bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działanie takie obserwowano u szczurów i psów, gdy narażenie przekraczało, odpowiednio, 14- oraz 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą). U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Maltoza jednowodna Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej 7. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Po rekonstytucji: Wykazano, że produkt po rekonstytucji zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 20‒25°C. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania nie powinien wówczas być dłuższy niż czas podany powyżej dla zachowania trwałości chemicznej i fizycznej. Po rozcieńczeniu: Wykazano, że produkt po rozcieńczeniu zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 24 godziny, jeśli jest przechowywany w temperaturze 20‒25°C, i przez 48 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2‒8°C. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien wówczas być dłuższy niż czas podany powyżej dla zachowania trwałości chemicznej i fizycznej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki 10 ml z bezbarwnego szkła typu I z szarym korkiem z kauczuku bromobutylowego, zabezpieczonym aluminiowym kapslem typu flip-off . Opakowania zawierające 1 fiolkę lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/ml, proszek należy rozpuścić w 5,3 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie poruszać ruchem okrężnym, aż do rozpuszczenia się produktu. Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 ml przygotowanego roztworu i dodać do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki).
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu sporządzenia dawki 100 mg należy przygotować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji, a zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej. Roztwór po przygotowaniu powinien mieć barwę żółtą do pomarańczowej; w przeciwnym wypadku należy go wyrzucić. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu (np. na zieloną lub czarną). Tygecyklinę należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do wlewów bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do wlewów dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem wlewu tygecykliny i po jego zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Tigecycline Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przez wspólną linię do wlewów należy wstrzykiwać jedynie roztwory do infuzji wykazujące zgodność z tygecykliną i innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, płyn Ringera z mleczanami, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina, noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem (postać zawierająca EDTA), potasu chlorek, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina i tobramycyna.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tigecycline Noridem, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg tygecykliny. Po rekonstytucji, 1 ml roztworu zawiera 10 mg tygecykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Liofilizowany proszek barwy pomarańczowej.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tigecycline Noridem jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku od ośmiu lat (patrz punkty 4.4 oraz 5.1):  powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infections ), z wyjątkiem zakażeń stopy cukrzycowej (patrz punkt 4.4);  powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infections ). Produkt leczniczy Tigecycline Noridem należy stosować jedynie wtedy, gdy zastosowanie alternatywnych antybiotyków nie jest właściwe (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecane dawkowanie: dawka początkowa 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin przez 5 do 14 dni. Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat) Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny podawanej dożylnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg tygecykliny co 12 godzin przez okres od 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia ustala się w zależności od nasilenia objawów, lokalizacji zakażenia oraz reakcji klinicznej pacjenta na leczenie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w skali Child- Pugh) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów (w tym dzieci i młodzieży) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę tygecykliny o 50%. U dorosłych należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do 25 mg co 12 godzin, następującą po dawce nasycającej (100 mg). Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i kontrolować odpowiedź na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tigecycline Noridem u dzieci w wieku poniżej 8 lat. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Tigecycline Noridem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na ryzyko przebarwienia zębów (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Tygecyklina jest przeznaczona wyłącznie do podawania we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6). U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, u których rozpoznano nadwrażliwość na antybiotyki tetracyklinowe, mogą być również uczuleni na tygecyklinę.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnym zapaleniem płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną, leczoną lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niewyjaśnione, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny, niż badanych leków porównawczych. Nadkażenie U uczestniczących w badaniach klinicznych pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI, ang. complicated intra-abdominal infection ), zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane były z nadkażeniami. Pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy kontrolować w celu wykrycia nadkażeń (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie nadkażeń, szczególnie szpitalnego zapalenia płuc, wydaje się wiązać z gorszymi wynikami leczenia. Należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI, ang. complicated skin and soft tissue infection ) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne, należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii, o wykazanej skuteczności w leczeniu takich zakażeń. Anafilaksja Po zastosowaniu tygecykliny zgłaszano wystąpienie mogących zagrażać życiu reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Niewydolność wątroby U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana występującymi uprzednio chorobami lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny (patrz punkt 4.8). Antybiotyki tetracyklinowe Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia BUN (wartości stężenia azotu mocznikowego we krwi), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki W związku z leczeniem tygecykliną występowało (częstość: niezbyt często) ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, wskazujących na ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki. Większość z zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Notowane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia tygecykliną u pacjentów następowała poprawa. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki. Koagulopatia Tygecyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT, ang. prothrombin time ), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT, ang. activated partial thromboplastin time ). Ponadto u pacjentów, u których stosowano tygecyklinę, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną i regularnie podczas jego trwania u pacjentów należy monitorować parametry krzepliwości krwi, takie jak PT, lub inne parametry pozwalające określić krzepliwość krwi, w tym stężenie fibrynogenu. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów ciężko chorych oraz u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Choroby podstawowe Doświadczenia dotyczące leczenia zakażeń tygecykliną u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi są ograniczone. W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało zapalenie tkanki podskórnej (58,6%) i duże ropnie (24,9%). Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi, jak choroby powodujące osłabienie odporności, pacjentów z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjentów z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z dodatkowymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie wirusem HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 4.1). W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz – rzadziej – powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
77,8% spośród tych pacjentów wymagało interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej. Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami podstawowymi, jak osłabienie odporności, pacjentów z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym (patrz punkt 4.8). Wpływ zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny nie został ustalony.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci. Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia jakimkolwiek produktem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 4.8). Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.8). Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego też stosowanie tego produktu u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne. Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny we wlewie wynosi 60 minut. Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną. Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego Tigecycline Noridem dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów (patrz punkt 4.8). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podawanie tygecykliny i warfaryny (w jednorazowej dawce 25 mg) zdrowym osobnikom prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40% i 23% oraz zwiększenia pola pod krzywą AUC odpowiednio o 68% i 29%. Mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas wyjaśniony. W oparciu o dostępne dane uważa się, że ta interakcja nie może powodować znaczących zmian wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. international normalized ratio ). Jednakże tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT, ang. prothrombin time ) oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (czas kaolinowo-kefalinowy; aPTT, ang.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
activated partial thromboplastin time ), dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie tygecyklinę i leki przeciwzakrzepowe należy ściśle monitorować wyniki stosownych testów krzepliwości krwi (patrz punkt 4.4). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Ponieważ tygecyklina nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym, uważa się, że substancje czynne hamujące lub indukujące aktywność izoenzymów CYP-450 nie wpływają na klirens tygecykliny. W badaniach in vitro stwierdzono, że tygecyklina nie jest ani kompetycyjnym, ani nieodwracalnym inhibitorem enzymów CYP-450 (patrz punkt 5.2). Tygecyklina podawana w zalecanych dawkach zdrowym dorosłym nie wpływała na szybkość i stopień wchłaniania oraz klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg na dobę). Digoksyna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tygecykliny. Zatem nie ma konieczności modyfikacji dawkowania podczas jednoczesnego stosowania tygecykliny i digoksyny.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie tygecykliny i inhibitorów kalcyneuryny, takich jak takrolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia najmniejszych stężeń tych inhibitorów w surowicy. W związku z tym podczas leczenia tygecykliną u pacjentów należy monitorować stężenie inhibitora kalcyneuryny w surowicy, aby nie dopuścić do toksycznego działania produktu leczniczego. Z badania in vitro wynika, że tygecyklina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tygecykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tygecykliny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak antybiotyki tetracyklinowe, tygecyklina może powodować trwałe uszkodzenie zębów (przebarwienie i ubytek szkliwa) oraz opóźnienie procesu kostnienia u płodów, narażonych na działanie produktu in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na odkładanie się antybiotyku w tkankach o szybkim cyklu metabolicznym wapnia oraz tworzenie kompleksów chelatowych z wapniem (patrz punkt 4.4). Tygecykliny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tygecykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tygecyklina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tygecykliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie tygecykliną, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu tygecykliny na płodność u ludzi. Wyniki badań nieklinicznych tygecykliny przeprowadzonych na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność rozrodczą. Na podstawie analizy AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po zastosowaniu w dawkach 4,7-krotnie większych niż dawka dobowa stosowana u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych III i IV fazy uczestniczyło łącznie 2 393 pacjentów z cSSTI i cIAI, leczonych tygecykliną. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem tym produktem leczniczym, były: przemijające nudności (21%) i wymioty (13%), zwykle występujące we wczesnej fazie leczenia (1. i 2. dzień), i miały na ogół nasilenie lekkie lub umiarkowane. Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem tygecykliny, zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt Rzadko Częstość
układówi narządów często (≥ 1/10) (≥ 1/100 do<1/10) często(≥ 1/1 000 do (> 1/10 000 do < 1/1000) nieznana(częstość nie
<1/100) może być określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia posocznica lub
i zarażenia wstrząs
pasożytnicze septyczny,
zapalenie płuc,
ropień, zakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), wydłużenie czasu protrombinowego (PT) Małopłytkowość, zwiększenie wartości INR (ang. international normalized ratio) hipofibrynogenemia
Zaburzenia reakcje
układu anafilaktyczne
immunologicznego lub
rzekomoanafilak
tyczne*
(patrz punkty
4.3 i 4.4)
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania hipoglikemia, hipoproteinemia
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty,biegunka ból brzucha, niestrawność,jadłowstręt ostre zapalenie trzustki (patrz punkt4.4)
Zaburzenia zwiększenie żółtaczka, niewydolność
wątroby i dróg aktywności uszkodzenie wątroby*
żółciowych aminotransferazy wątroby, (patrz punkt

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

asparaginianowej przeważnie z 4.4)
(AspAT) oraz zastojem żółci
aminotransferazy
alaninowej
(AlAT) w
surowicy,
hiperbilirubine-
mia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wysypka ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona*
Zaburzenia zaburzenia stan zapalny
ogólne i stany gojenia się ran, w miejscu
w miejscu reakcja wstrzyknięcia,
podania w miejscu ból w miejscu
wstrzyknięcia, wstrzyknięcia,
ból głowy obrzęk
w miejscu
wstrzyknięcia,
zapalenie żył
w miejscu
wstrzyknięcia
Badania zwiększenie
diagnostyczne aktywności
amylazy w
surowicy,
zwiększenie
stężenia azotu
mocznikowego
we krwi
*Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania charakterystyczne dla antybiotyków Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.4). Nadmierne namnażanie się niewrażliwych mikroorganizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). Działania charakterystyczne dla tetracyklin Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadzi do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie tygecykliny w okresie rozwoju zębów może być związane z ich trwałym przebarwieniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych tygecykliną (7,1%) niż w grupach kontrolnych, leczonych lekiem porównawczym (5,3%). Stwierdzono znaczącą różnicę w częstości występowania posocznicy lub wstrząsu septycznego u pacjentów leczonych tygecykliną (2,2%) w porównaniu z pacjentami, którym podawani lek porównawczy (1,1%). Zaburzenia aktywności AspAT i AlAT u pacjentów leczonych tygecykliną zgłaszano w okresie po leczeniu częściej niż u pacjentów otrzymujących leki porównawcze, które z kolei wywoływały te zaburzenia częściej podczas leczenia. We wszystkich badaniach III i IV fazy, dotyczących cSSTI i cIAI, zgon nastąpił u 2,4% (54/2216) pacjentów otrzymujących tygecyklinę i u 1,7% (37/2206) pacjentów otrzymujących leki porównawcze.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące z dwóch badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych z tygecykliną. W otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, pojedynczych dawek tygecykliny, oceniano bezpieczeństwo stosowania tego produktu u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, u których niedawno wyleczono zakażenie. Profil działań niepożądanych tygecykliny u tych 25 dzieci był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania tygecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z cSSTI (n=15), cIAI (n=24) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (n=19).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych u tych 58 pacjentów był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) i zwiększonej aktywności lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działanie niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po dożylnym podaniu tygecykliny w pojedynczej dawce 300 mg w ciągu 60 minut u zdrowych ochotników stwierdzono zwiększenie częstości występowania nudności i wymiotów. Tygecyklina nie jest w znaczących ilościach usuwana podczas hemodializy.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA12. Mechanizm działania Tygecyklina, antybiotyk glicylocyklinowy, hamuje proces translacji białek w komórkach bakterii poprzez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu i blokowanie przyłączania cząsteczek aminoacylo- tRNA do miejsca A rybosomu. Zapobiega to wbudowywaniu reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Tygecyklina jest zaliczana do substancji o działaniu bakteriostatycznym. Podczas stosowania tygecykliny w stężeniu 4-krotnie przekraczającym najmniejsze stężenie hamujące (MIC, ang. Minimum Inhibitory Concentration ) obserwowano 2-krotne (w skali logarytmicznej) zmniejszenie liczebności kolonii Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli .
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm oporności Tygecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny – ochrony rybosomu i pompy usuwającej antybiotyk z komórki bakteryjnej (ang. efflux ). Jednakże u opornych na minocyklinę wyizolowanych szczepów Enterobacterales wykazano występowanie oporności krzyżowej z tygecykliną. Oporność ta wywołana jest działaniem pomp usuwających lek z komórki i warunkujących tzw. wielolekooporność (MDR, ang. multi drug resistance ). Pomiędzy tygecykliną i większością grup antybiotyków nie występuje oporność krzyżowa, związana z miejscem docelowego działania antybiotyku. Tygecyklina jest podatna na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające produkt z komórki u bakterii z rodziny Proteeae i u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae ( Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) na ogół wykazują mniejszą wrażliwość na działanie tygecykliny, niż inni przedstawiciele Enterobacterales.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżenie wrażliwości w obu grupach przypisuje się nadekspresji niespecyficznej wielolekowej pompy AcrAB. Zmniejszenie wrażliwości Acinetobacter baumannii przypisuje się nadekspresji pompy AdeABC. Działanie przeciwbakteryjne w przypadku stosowania z innymi lekami przeciwbakteryjnymi W badaniach in vitro w rzadkich przypadkach obserwowano antagonizm między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Wartości graniczne w testach wrażliwości Kryteria interpretacji MIC (najmniejszego stężenia hamującego) w testach wrażliwości dla tygecykliny zostały ustalone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) i są dostępne pod adresem: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx . Istnieją dowody kliniczne, potwierdzające skuteczność tygecykliny przeciwko bakteriom beztlenowym, wywołującym mieszane zakażenia wewnątrzbrzuszne, jednak nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz przebiegiem klinicznym.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dlatego nie podano granicznych wartości wrażliwości. Należy pamiętać, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów należących do rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i wartości te mogą przekraczać 2 mg/l. Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków. Tym niemniej w badaniach klinicznych wykazano odpowiedź na leczenie tygecykliną wewnątrzbrzusznych zakażeń mieszanych. Wrażliwość Rozkład nabytej oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może zmieniać się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. Jeżeli, ze względu na występujący lokalnie rozkład oporności, zastosowanie produktu w co najmniej kilku typach zakażeń budzi wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Drobnoustroje
Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Grupa Streptococcus anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Paciorkowce grupy ViridansTlenowe bakterie Gram-ujemneCitrobacter freundii* Citrobacter koseri

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Escherichia coli*Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp.
Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta
Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca*Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophiliaBakterie beztlenoweGrupa Bacteroides fragilis†
Organizmy wykazujące oporność naturalną
Tlenowe bakterie Gram-ujemneMorganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu. † Patrz punkt 5.1, Wartości graniczne, powyżej. Elektrofizjologia serca W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, w którym brało udział 46 zdrowych uczestników, nie stwierdzono istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, wynoszącej 50 lub 200 mg. Dzieci i młodzież W otwartym badaniu z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek tygecykliny (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.) lek ten podawano 39 dzieciom w wieku od 8 do 11 lat z cIAI lub cSSTI. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni. Możliwa była zmiana stosowanego leczenia na antybiotyk doustny, począwszy od dnia 4.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyleczenie kliniczne oceniano po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki produktu. Dane dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT, ang. modified intent- to-treat ) przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyleczenie kliniczne, populacja mITT
0,75 mg/kg mc. 1 mg/kg mc. 1,25 mg/kg mc.
Wskazanie n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Ogółem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0%) 12/16 (75,0)

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do powyższych danych dotyczących skuteczności należy podchodzić ostrożnie, ponieważ w tym badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków. Ponadto należy również wziąć pod uwagę małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Tygecyklina jest podawana dożylnie, dlatego jej dostępność biologiczna wynosi 100%. Dystrybucja Tygecyklina w warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 μg/ml), wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. W badaniach farmakokinetycznych, prowadzonych na zwierzętach i u ludzi, wykazano dobrą dystrybucję tkankową tygecykliny. U szczurów, którym podawano pojedyncze lub wielokrotne dawki tygecykliny, znakowanej izotopem 14 C, stwierdzono dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek, przy czym największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosiła średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co oznacza, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do koncentracji produktu w tkankach.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych potwierdzających, że tygecyklina może przenikać przez barierę krew-mózg u ludzi. W badaniach klinicznych, dotyczących właściwości farmakologicznych podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania: początkowo 100 mg, a następnie 50 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) wyniosło 866±233 ng/ml w przypadku podawania w 30-minutowej infuzji oraz 634±97 ng/ml w przypadku infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą (AUC 0—12 h ) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/ml. Metabolizm Ocenia się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny podlega metabolizmowi przed wydaleniem. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14 C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14 C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina; wykazano również obecność glukuronidu, metabolitu N-acetylowego oraz epimeru tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem któregokolwiek z następujących 6 izoenzymów cytochromu P-450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Eliminacja Wartość odzysku pełnej dawki radioaktywności w kale i moczu po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14 C wskazuje, że 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem, a 33% dawki z moczem. Reasumując, główną drogą eliminacji tygecykliny jest wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci, a glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji. Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proces eliminacji tygecykliny z osocza ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza. Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro , są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w wyżej opisanym badaniu interakcji leków in vivo (patrz punkt 4.5). Tygecyklina jest substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest znany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) stwierdzono zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny odpowiednio o 25% i 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania odpowiednio o 23% i 43% (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań klinicznych. Do pierwszego badania zakwalifikowano dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg). Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg). W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne zamieszczono w tabeli poniżej.

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUCtygecykliny u dzieci
Wiek (lata) N Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Dawka pojedyncza
8–11 8 3881 ± 6637 4034 ± 2874
12–16 16 8508 ± 11433 7026 ± 4088
Dawka wielokrotna
8–11 42 1911 ± 3032 2404 ± 1000
* AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych

CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Docelowa wartość AUC 0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/ml. W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania. U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości C max niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać uwagę na szybkość wlewu tygecykliny u dzieci i młodzieży. Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn. Rasa Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy. Masa ciała Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała >125 kg. AUC było mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała >125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u szczurów i psów, z zastosowaniem dawek wielokrotnych, powodujących narażenie przekraczające odpowiednio 8- oraz 10-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą), obserwowano zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi, związane ze zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego, oraz działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy. Wykazano, że zaburzenia te były przemijające i ustępowały po 2 tygodniach leczenia. Po 2 tygodniach leczenia u szczurów obserwowano nieodwracalne przebarwienie kości. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i wykrywana jest w tkankach płodu.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję, obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików (wraz z opóźnieniem procesu kostnienia). Tygecyklina nie działała teratogennie u szczurów i królików. Na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu tygecykliny na skuteczność krycia ani na płodność szczurów po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Na podstawie AUC, u samic szczura nie stwierdzono wpływu produktu na jajniki ani na cykl płodności po narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tygecyklina znakowania izotopem 14 C szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji. Ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic, otrzymujących tygecyklinę, jest minimalne lub nie występuje.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt, jednak krótkoterminowe badania genotoksyczności dały wynik negatywny. W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (ang. bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej. Działanie takie obserwowano u szczurów i psów, gdy narażenie przekraczało, odpowiednio, 14- oraz 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą). U szczurów po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących substancji czynnych nie należy podawać równocześnie z tygecykliną przez ten sam łącznik typu Y: amfoterycyna B, kompleks lipidowy amfoterycyny B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i roztwory dożylne, których zastosowanie może prowadzić do podwyższenia pH powyżej 7. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 24 miesiące Po rekonstytucji: Po rekonstytucji roztwór należy zużyć natychmiast. Po rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania po rekonstytucji i natychmiastowym rozcieńczeniu w worku lub innym pojemniku na płyn infuzyjny (np.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
w szklanej butelce) przez: – 6 godzin w temperaturze 23–27°C zarówno w sztucznym świetle, jak i w warunkach ochrony przed światłem po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9 %) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, 50 mg/ml (5 %) roztworze dekstrozy do wstrzykiwań lub płynie Ringera z mleczanami do wstrzykiwań przy stężeniu produktu leczniczego Tigecycline Noridem 0,476 mg/ml i 0,909 mg/ml. – 48 godzin w temperaturze 2–8°C w warunkach ochrony przed światłem oraz przez 1 dodatkową godzinę w temperaturze 23–27°C w warunkach narażenia na działanie światła po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9 %) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, 50 mg/ml (5 %) roztworze dekstrozy do wstrzykiwań lub płynie Ringera z mleczanami do wstrzykiwań przy stężeniu produktu leczniczego Tigecycline Noridem 0,476 mg/ml i 0,909 mg/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem, który zazwyczaj nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji / rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki 6 ml z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z szarej gumy bromobutylowej typu I, z aluminiowym uszczelnieniem z żółtą polipropylenową plastikową nakładką typu flip-off . Rozmiary opakowań: opakowania zawierające po 1 fiolce lub po 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby uzyskać roztwór tygecykliny o stężeniu 10 mg/ml, proszek należy rozpuścić w 5,3 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wstrzykiwań lub płynu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Fiolkę należy delikatnie obracać, aż do rozpuszczenia się produktu. Następnie należy bezzwłocznie pobrać z fiolki 5 ml przygotowanego roztworu i dodać do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki). W celu sporządzenia dawki 100 mg należy przygotować roztwory w dwóch fiolkach i dodać je do 100 ml worka do wlewów dożylnych lub innego stosownego pojemnika (np. szklanej butelki). Uwaga: w fiolce znajduje się 6% nadmiar substancji, a zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór po przygotowaniu powinien być przejrzysty, mieć barwę żółtą do pomarańczowej, być wolny od widocznych oznak skażenia; w przeciwnym wypadku należy go wyrzucić. Przed zastosowaniem produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego należy sprawdzić, czy nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz czy nie doszło do zmiany barwy roztworu (np. na zieloną lub czarną). Stosować wyłącznie przejrzyste roztwory, praktycznie wolne od cząstek stałych. Gotowy do użycia roztwór do infuzji należy podawać dożylnie przez odrębny przewód do wlewów bądź przez łącznik typu Y. Jeżeli przez ten sam przewód do wlewów dożylnych podaje się kolejno kilka substancji czynnych, przed rozpoczęciem wlewu tygecykliny i po jego zakończeniu należy przepłukać przewód 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Tigecycline Noridem, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przez wspólną linię do wlewów należy wstrzykiwać jedynie roztwory do infuzji wykazujące zgodność z tygecykliną i innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zgodne farmaceutycznie roztwory do podawania dożylnego to: 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do wstrzykiwań i płyn Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Wykazano zgodność roztworu tygecykliny podawanego przez łącznik typu Y po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, z następującymi produktami leczniczymi lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, płyn Ringera z mleczanami, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, noradrenalina, piperacylina z tazobaktamem, potasu chlorek, propofol, teofilina i tobramycyna.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xerava 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg erawacykliny. Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 10 mg erawacykliny. Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,3 mg erawacykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Substancja zbita w twardą masę o barwie od jasnożółtej do ciemnożółtej.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xerava jest wskazany do stosowania w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI) u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecany schemat podawania to 1 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni. Silne induktory CYP3A4 W przypadku pacjentów, którym jednocześnie podawane są silne induktory CYP3A4, zalecany schemat podawania to 1,5 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie. Erawacyklinę można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xerava u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Xerava nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na przebarwienie zębów (patrz punkty 4.4 i 4.6). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Xerava jest podawany wyłącznie w postaci infuzji dożylnej trwającej około godzinę (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na antybiotyki należące do klasy tetracyklin.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje anafilaktyczne Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze. Biegunka związana z Clostridioides difficile Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile .
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę. Reakcje w miejscu podania infuzji Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia. Niewrażliwe drobnoustroje Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów. Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi. Zapalenie trzustki Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny. Dzieci i młodzież Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkty 4.2 i 4.6). Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczenia danych klinicznych W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące <10; u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego. Koagulopatia Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inne odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę erawacykliny Równoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP 3A4/3A5, zmieniało farmakokinetykę erawacykliny, zmniejszając ekspozycję o około 32% i zwiększając klirens o około 54%. Dawkę erawacykliny należy zwiększyć o około 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w przypadku podawania równoczesnego z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zmieniło farmakokinetykę erawacykliny, zwiększając parametr C max o około 5%, parametr AUC 0-24 o około 23% i zmniejszając klirens. Nie jest oczekiwane istotne z klinicznego punktu widzenia zwiększenie ekspozycji, w związku z czym w przypadku równoczesnego podawania erawacykliny z inhibitorami CYP3A nie jest wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Jednakże pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycynę) w połączeniu z innymi czynnikami mogącymi zwiększać ekspozycję, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W badaniach in vitro wykazano, że erawacyklina jest substratem transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć interakcji między lekami in vivo , a jednoczesne podawanie erawacykliny z innymi produktami leczniczymi blokującymi te transportery (przykłady inhibitorów OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir i sakwinawir) może spowodować zwiększenie stężenia erawacykliny w osoczu. Potencjalny wpływ erawacykliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach in vitro erawacyklina i produkty jej metabolizmu nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP lub białek transportowych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów lub transporterów są zatem mało prawdopodobne.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania erawacykliny. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania erawacykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wykazały przenikanie erawacykliny i jej metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 5.3). Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez karmione dziecko i nie jest zalecane ze względu na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia procesów kostnienia u dziecka. Decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji bądź przerwaniu leczenia produktem Xerava powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu erawacykliny na płodność u ludzi. Erawacyklina wpłynęła na parzenie się i płodność u samców szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Erawacyklina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania erawacykliny mogą występować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z cIAI leczonych erawacykliną (n = 576) były nudności (3,0%), wymioty, zapalenie żył w miejscu podania infuzji (po 1,9%), zapalenie żył (1,4%), zakrzepica w miejscu podania infuzji (0,9%), biegunka (0,7%), rumień w miejscu nakłucia naczynia (0,5%), nadmierna potliwość, zakrzepowe zapalenie żył, niedoczulica w miejscu podania infuzji i bóle głowy (po 0,3%), zwykle łagodne lub o umiarkowanym natężeniu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone dla erawacykliny przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych erawacykliny w badaniach klinicznych

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Hipofibrynogenemia Zwiększony międzynarodowywspółczynnik znormalizowany (INR)Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)Wydłużony czas protrombinowy (PT)
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowyBól głowy
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowe zapalenie żyłaZapalenie żyłb
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościWymioty Zapalenie trzustkiBiegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności amino- transferazy asparaginianowej (AST)Zwiększenie aktywności amino- transferazy alaninowej (ALT)Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej WysypkaNadmierna potliwość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania infuzji c

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
a. Zakrzepowe zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie żył w miejscu podania infuzji. b. Zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zapalenie żył, zapalenie żył w miejscu podania infuzji, powierzchniowe zapalenie żył oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. c. Reakcje w miejscu podania infuzji obejmują następujące jednostki określone preferowanymi terminami: rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu nakłucia naczynia oraz ból w miejscu nakłucia naczynia. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu podania infuzji U pacjentów leczonych erawacykliną stwierdzono łagodne do umiarkowanych reakcje w miejscu podania infuzji, obejmujące ból lub dyskomfort, rumień i obrzęk lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, a także powierzchniowe zakrzepowe zapalenie żył i (lub) zapalenie żył.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Reakcje w miejscu podania infuzji można ograniczyć, zmniejszając stężenie podawanej erawacykliny lub szybkość wykonywania infuzji. Działania antybiotyków należących do klasy tetracyklin Działania niepożądane antybiotyków należących do klasy tetracyklin obejmują nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu ( pseudotumor cerebri) oraz działanie przeciwanaboliczne, prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii. Biegunka Działania niepożądane klasy antybiotyków obejmują rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy oraz przerost niewrażliwych organizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych biegunka związana z leczeniem wystąpiła u 0,7% pacjentów. Wszystkie przypadki były łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach, podczas których zdrowym ochotnikom podawano erawacyklinę w dawce do 3 mg/kg mc., zaobserwowano, że dawki większe od zalecanej skutkują wyższym wskaźnikiem występowania nudności i wymiotów. W przypadku podejrzenia przedawkowania stosowanie produktu Xerava należy przerwać i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA13. Mechanizm działania Mechanizm działania erawacykliny obejmuje zakłócenie syntezy białka bakteryjnego przez związanie z podjednostką rybosomalną 30S, uniemożliwiające włączenie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Substytucje C-7 i C-9 w erawacyklinie nie zachodzą w żadnych występujących naturalnie lub półsyntetycznych tetracyklinach. Schemat substytucji pobudza działanie przeciwdrobnoustrojowe, w tym utrzymanie działania in vitro przeciwko szczepom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym wykazującym specyficzne mechanizmy odporności na tetracyklinę (tj. usuwanie pompą błonową przez białka tet(A), tet(B) i tet(K); zabezpieczenie rybosomalne zakodowane przez białka tet(M) i tet(Q)). Erawacyklina nie jest substratem dla pompy MepA u Staphylococcus aureus , którą opisano jako mechanizm oporności na tygecyklinę.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na erawacyklinę nie działają również enzymy unieszkodliwiające lub modyfikujące aminoglikozydy. Mechanizm odporności Odporność na erawacyklinę zaobserwowano u Enterococcus zawierających modyfikację w rpsJ. Nie występuje oporność krzyżowa typu „target-based” między erawacykliną a innymi grupami antybiotyków takimi jak chinolony, penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy. Inne mechanizmy odporności bakterii, które mogłyby potencjalnie oddziaływać na erawacyklinę, są związane ze zwiększonym naturalnym nieswoistym wypompowywaniem leku powodującym wielolekoodporność (MDR). Wartości graniczne badania wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone dla erawacykliny przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) wynoszą: Tabela 2 Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego erawacykliny dla różnych czynników chorobotwórczych
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czynnik chorobotwórczy Wartości graniczne MIC (µg/ml)
Wrażliwy (S ≤) Oporny (R >)
Escherichia coli 0,5 0,5
Staphylococcus aureus 0,25 0,25
Enterococcus spp 0,125 0,125
Viridans Streptococcus spp 0,125 0,125
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) podzielona przez minimalne stężenie hamujące (MIC) erawacykliny została określona jako najlepszy predyktor skuteczności in vitro z wykorzystaniem ekspozycji ludzkiego stanu stacjonarnego na środek chemostatyczny, potwierdzony in vivo w modelach zwierzęcych zakażeń. Skuteczność kliniczna w stosunku do określonych czynników chorobotwórczych W badaniach klinicznych została wykazana skuteczność w stosunku do czynników chorobotwórczych określonych jako wywołujące cIAI, które były wrażliwe na erawacyklinę in vitro :  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Staphylococcus aureus  Enterococcus faecalis  Enterococcus faecium  Viridans Streptococcus spp. Aktywność przeciwbakteryjna w stosunku do innych istotnych czynników chorobotwórczych Dane in vitro wskazują, że na erawacyklinę nie jest wrażliwy niżej wymieniony czynnik chorobotwórczy:  Pseudomonas aeruginosa Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Xerava w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cIAI (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Erawacyklina jest podawana dożylnie, w związku z czym jest w 100% biodostępna. Średnie parametry farmakokinetyczne erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych (trwających 60 minut) w dawce 1 mg/kg mc., wykonywanych u zdrowych osób dorosłych co 12 godzin, przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Średnie (% CV) parametry farmakokinetyczne w osoczu dla erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych zdrowym osobom dorosłym

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawkowanie erawacykliny Parametry PKśrednia arytmetyczna (% CV)
Cmax (ng/ml) t amax(h) AUC0- b12(ng*h/ml) t1/2 (h)
1,0 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin (n=6) Dzień 1 2125 (15) 1,0 (1,0–1,0) 4305 (14) 9 (21)
Dzień 10 1825 (16) 1,0 (1,0–1,0) 6309 (15) 39 (32)

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Średni (zakres) reprezentowany b AUC dla dnia 1 = AUC 0-12 po pierwszej dawce i AUC dla dnia 10 = AUC dla stanu stacjonarnego 0- 12 Dystrybucja Wiązanie in vitro erawacykliny z białkami osocza ludzkiego zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia, ze związaniem 79%, 86% i 90% w stężeniach odpowiednio 0,1, 1 i 10  g/ml. Średnia objętość dystrybucji (% CV) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników po przyjęciu dawki 1 mg/kg co 12 h wynosi w przybliżeniu 321 l (6,35), czyli jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie. Metabolizm Nieprzetworzona erawacyklina jest głównym składnikiem związanym z produktem leczniczym występującym w osoczu i w moczu człowieka. Erawacyklina jest metabolizowana przede wszystkim przez utlenianie pierścienia pirolidynowego z udziałem CYP3A4 i FMO do TP-6208 oraz chemiczną epimeryzację w C-4 do TP-498. Dodatkowe drugorzędne metabolity powstają w wyniku glukuronidacji, utleniania i hydrolizy. TP-6208 i TP-498 nie są uznawane za farmakologicznie czynne.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Erawacyklina jest substratem dla transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie dla BCRP. Eliminacja Erawacyklina jest wydalana w moczu i w kale. Klirens nerkowy i żółciowy oraz bezpośrednie wydalanie jelitowe odpowiadają za odpowiednio około 35% i 48% całkowitego klirensu w organizmie po podaniu jednej dawki dożylnej zawierającej 60 mg 14 C-erawacykliny. Liniowość lub nieliniowość Wielkości C max i AUC erawacykliny u zdrowych osób dorosłych zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do zwiększania dawki. Po podaniu dożylnym 1 mg/kg mc. co 12 godzin występuje akumulacja wynosząca około 45%. W poddanym badaniom klinicznym zakresie wielokrotnych dawek dożylnych erawacykliny parametry farmakokinetyczne AUC i C max wykazują liniowość, aczkolwiek ze zwiększeniem dawki wzrost wartości AUC i C max staje się nieco mniej proporcjonalny do zwiększania dawki.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Potencjalne interakcje lekowe Erawacyklina i jej metabolity nie są w warunkach in vitro inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są inhibitorami transporterów BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ani MATE2-K. Metabolity TP-498 i TP-6208 nie są w warunkach in vitro inhibitorami P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów C max dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wzrosła o 8,8% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -19,4, 45,2). Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) spadła o 4,0% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -14,0, 12,3).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Średnia geometryczna C max dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi (stopnia A w klasyfikacji Childa- Pugha), średnimi (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (stopnia C w klasyfikacji Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 13,9%, 16,3%, i 19,7% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Średnia geometryczna AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi, średnimi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 22,9%, 37,9% i 110,3% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Płeć W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic AUC w odniesieniu do płci. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki erawacykliny w odniesieniu do wieku.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną, stwierdzono zależność dyspozycji erawacykliny (klirens i objętość) od masy ciała. Jednakże otrzymane różnice ekspozycji na erawacyklinę w kategoriach AUC nie uzasadniają zmian dawki w badanym zakresie mas ciała. Nie są dostępne dane dla pacjentów o masie ciała przekraczającej 137 kg. Wpływ poważnej otyłości na ekspozycję na erawacyklinę nie został zbadany.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano dla erawacykliny zmniejszenie liczby limfocytów/zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, spadek liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi (u psów i małp), w połączeniu z ubogokomórkowością szpiku kostnego oraz szkodliwym wpływem na przewód pokarmowy (pies i małpa). Zaobserwowane efekty były odwracalne lub częściowo odwracalne w okresie regeneracji trwającym od 3 do 7 tygodni. Odbarwienie kości (przy braku ustaleń histologicznych), które nie było w pełni odwracalne w okresach regeneracji trwających do 7 tygodni, zaobserwowano u szczurów i małp po 13 tygodniach dawkowania. Dożylne podawanie dużych dawek erawacykliny w badaniach prowadzonych na szczurach i psach było powiązane z reakcjami skórnymi (w tym pokrzywkami, zadrapaniami, obrzękiem i (lub) rumieniem skórnym).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach płodności samców szczurów erawacyklina podawana w dawce odpowiadającej około 5- krotności ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) doprowadziła do znacznej redukcji liczby ciąż. Zaobserwowane efekty były odwracalne po 70-dniowym (10-tygodniowym) okresie regeneracji, równoważnym z cyklem spermatogennym u szczura. Obserwowane efekty dotyczące męskich narządów rozrodczych występowały również u szczurów w badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych przez 14 dni lub 13 tygodni przy ekspozycji większej niż 10- lub 5-krotna ekspozycja kliniczna na podstawie AUC. Obserwacje obejmowały zwyrodnienie cewek nasiennych, oligospermię i pozostałości komórkowe w najądrzach, zatrzymywanie spermatydów w cewkach nasiennych, wzrost zatrzymywania spermatydów w komórkach Sertolego oraz wakuolizację komórek Sertolego i zmniejszenie liczby plemników. U samic szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na parzenie się lub płodność.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach zarodków i płodów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu u szczurów, u których występowała ekspozycja porównywalna do ekspozycji klinicznej, ani u królików, u których występowała ekspozycja 1,9-krotnie wyższa niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) odpowiednio u szczurów i królików. Dawki wyższe niż 2- lub 4-krotnie większe niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) związane były z toksycznością dla matek (obserwacje kliniczne i spadek przyrostu masy ciała oraz spożycia pokarmu), zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnieniami kostnienia szkieletu u obydwu gatunków oraz poronieniami u królika. Badania na zwierzętach wskazują, że erawacyklina przechodzi przez łożysko i znajduje się w osoczu płodowym. Erawacyklina (i jej metabolity) są wydalane w mleku u szczurów w okresie laktacji. Erawacyklina nie jest genotoksyczna. Nie przeprowadzono badań w zakresie karcynogenności erawacykliny. Produkt Xerava może być potencjalnie bardzo trwały w osadach słodkowodnych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH) Kwas solny (dostosowanie pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rekonstytucji we fiolce została wykazana dla okresu 1 godziny w temperaturze 25 °C. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana dla okresu 72 godzin 2 °C-8  C i 12 godzin w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać natychmiast użyty. Jeśli nie będzie natychmiast użyty, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny wynosić powyżej 72 godzin w temperaturze 2  C–8  C, chyba że metoda rekonstytucji/rozcieńczenia była przeprowadzona w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka typu I o pojemności 10 ml z zatyczką z gumy chlorobutylowej i aluminiową nasadką. Wielkości opakowań: opakowania po 1 fiolce i wielopaki po 12 fiolek (12 opakowań po 1 fiolce w każdym). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy stosować technikę aseptyczną.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja dotycząca rekonstytucji Zawartość wymaganej liczby fiolek należy rozpuścić, używając dla każdej 5 ml wody do wstrzykiwań i delikatnie mieszając do czasu całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub gwałtownych ruchów, ponieważ może to powodować pienienie. Roztwór produktu Xerava powinien być klarowny i mieć kolor od jasnożółtego do pomarańczowego. Roztworu nie należy używać, jeśli występują w nim cząstki lub jest mętny. Przygotowanie roztworu do infuzji W celu podania sporządzony roztwór należy poddać dalszemu rozcieńczeniu, stosując roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Obliczoną objętość sporządzonego roztworu należy dodać do worka infuzyjnego do uzyskania stężenia docelowego wynoszącego 0,3 mg/ml, w zakresie 0,2 do 0,6 mg/ml. Patrz przykładowe obliczenia w tabeli 4. Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór.

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta(kg) Dawka całkowita (mg) Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucji Całkowita objętość do rozcieńczenia (ml) Zalecana wielkość worka infuzyjnego
40 40 1 4 100 ml
60 60 2 6 250 ml
80 80 2 8 250 ml
100 100 2 10 250 ml
150 150 3 15 500 ml
200 200 4 20 500 ml

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Tabela 4 Przykładowe obliczenia dla zakresu masy ciała od 40 kg do 200 kg 1 1. Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta. Dla mas ciała pacjentów w zakresie ≥ 40 kg–49 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml. Dla mas ciała pacjentów w zakresie 50 kg–100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml. Dla mas ciała pacjentów > 100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 500 ml. Infuzja Przed podaniem substancji roztwór gotowy do użycia powinien być poddany oględzinom pod kątem cząstek stałych. Sporządzony i rozcieńczony roztwór, który zawiera widoczne cząstki lub jest mętny, należy wyrzucić.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu produkt Xerava jest podawany drogą dożylną przez około 1 godzinę. Sporządzony i rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać w postaci bolusu dożylnego. Jeżeli w przypadku sekwencyjnej infuzji różnych produktów leczniczych używana jest ta sama linia dożylna, należy ją przepłukać przed infuzją i po jej wykonaniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xerava 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg erawacykliny. Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 20 mg erawacykliny. Po dalszym rozcieńczeniu 1 mililitr zawiera 0,6 mg erawacykliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Substancja zbita w twardą masę o barwie od jasnożółtej do ciemnożółtej.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xerava jest wskazany do stosowania w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI) u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecany schemat podawania to 1 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni. Silne induktory CYP3A4 W przypadku pacjentów, którym jednocześnie podawane są silne induktory CYP3A4, zalecany schemat podawania to 1,5 mg erawacykliny na kg masy ciała co 12 godzin przez 4 do 14 dni (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie. Erawacyklinę można podawać niezależnie od pory wykonywania hemodializy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xerava u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Xerava nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 8 lat ze względu na przebarwienie zębów (patrz punkty 4.4 i 4.6). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Xerava jest podawany wyłącznie w postaci infuzji dożylnej trwającej około godzinę (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na antybiotyki należące do klasy tetracyklin.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje anafilaktyczne Dla innych antybiotyków należących do klasy tetracyklin są możliwe i były zgłaszane poważne, sporadycznie śmiertelne, reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). W przypadku reakcji nadwrażliwości leczenie za pomocą erawacykliny należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie środki ratownicze. Biegunka związana z Clostridioides difficile Przypadki powiązanego z antybiotykami zapalenia okrężnicy i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy były zgłaszane w związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków. Mogą one mieć stopień ciężkości od łagodnego do zagrażającego życiu. Ważne, aby uwzględnić to rozpoznanie w przypadku pacjentów z biegunką podczas leczenia erawacykliną lub po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). W takich okolicznościach należy rozważyć przerwanie podawania erawacykliny i zastosowanie środków wspomagających wraz z podaniem specyficznych leków przeciwko Clostridioides difficile .
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktów leczniczych blokujących perystaltykę. Reakcje w miejscu podania infuzji Erawacyklina jest podawana przez wykonanie infuzji dożylnej o czasie trwania wynoszącym około 1 godziny w celu minimalizacji ryzyka reakcji w miejscu podania infuzji. Podczas podawania erawacykliny w badaniach klinicznych zaobserwowano rumień w miejscu podania infuzji, ból/bolesność, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył (patrz punkt 4.8). W przypadku poważnych reakcji należy przerwać podawanie erawacykliny do czasu określenia nowego miejsca infuzji dożylnej. Dodatkowe środki mające na celu zmniejszenie częstości i ciężkości reakcji w miejscu podania infuzji obejmują zmniejszenie szybkości infuzji erawacykliny i (lub) jej stężenia. Niewrażliwe drobnoustroje Długotrwałe stosowanie może spowodować przerost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów. Wystąpienie podczas leczenia nadkażenia może skutkować koniecznością przerwania go.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować inne stosowne środki i uwzględnić alternatywną terapię przeciwdrobnoustrojową zgodnie z istniejącymi wytycznymi terapeutycznymi. Zapalenie trzustki Przypadki zapalenia trzustki były zgłaszane w związku ze stosowaniem erawacykliny. Niektóre z nich były ciężkie (patrz punkt 4.8). W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać podawanie erawacykliny. Dzieci i młodzież Produktu Xerava nie należy stosować w okresie rozwoju zębów (podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i u dzieci w wieku poniżej 8 lat), ponieważ może on spowodować trwałe przebarwienie zębów (kolor żółto-szaro-brązowy) (patrz punkty 4.2 i 4.6). Równoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 Przewidywane jest zwiększenie przez leki indukujące CYP3A4 szybkości i stopnia metabolizmu erawacykliny. Induktory CYP3A4 działają w sposób zależny od czasu, a maksymalny efekt po wprowadzeniu może wystąpić po upływie co najmniej 2 tygodni.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Analogicznie zanik indukcji CYP3A4 może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach. Przewiduje się, że stosowanie równoczesne z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie skuteczności erawacykliny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Childa-Pugha) może wystąpić zwiększona ekspozycja na produkt. W związku z tym takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8), w szczególności jeśli są oni otyli lub przyjmują również silne inhibitory CYP3A — w tym przypadku ekspozycja może ulec dodatkowemu zwiększeniu (patrz punkty 4.5 i 5.2). W takich przypadkach nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczenia danych klinicznych W badaniach klinicznych dotyczących cIAI nie brali udziału pacjenci z obniżoną odpornością.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość pacjentów (80%) osiągała początkowe wyniki według skali APACHE II wynoszące < 10; u 5,4% pacjentów występowała początkowo równoległa bakteriemia; u 34% pacjentów występowało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego. Koagulopatia Erawacyklina może wydłużać zarówno czas protrombinowy (PT), jak i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Ponadto podczas stosowania erawacykliny zgłaszano hipofibrynogenemię. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia erawacykliną i regularnie w trakcie leczenia należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inny odpowiednie testy oceny stanu układu krzepnięcia krwi, w tym fibrynogen we krwi.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę erawacykliny Równoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP 3A4/3A5, zmieniało farmakokinetykę erawacykliny, zmniejszając ekspozycję o około 32% i zwiększając klirens o około 54%. Dawkę erawacykliny należy zwiększyć o około 50% (1,5 mg/kg dożylnie co 12 h) w przypadku podawania równoczesnego z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A, takimi jak fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, zmieniło farmakokinetykę erawacykliny, zwiększając parametr C max o około 5%, parametr AUC 0-24 o około 23% i zmniejszając klirens. Nie jest oczekiwane istotne z klinicznego punktu widzenia zwiększenie ekspozycji, w związku z czym w przypadku równoczesnego podawania erawacykliny z inhibitorami CYP3A nie jest wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Jednakże pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (np. rytonawir, itrakonazol, klarytromycynę) w połączeniu z innymi czynnikami mogącymi zwiększać ekspozycję, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) otyłość, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W badaniach in vitro wykazano, że erawacyklina jest substratem transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć interakcji między lekami in vivo , a jednoczesne podawanie erawacykliny z innymi produktami leczniczymi blokującymi te transportery (przykłady inhibitorów OATP1B1/3: atazanawir, cyklosporyna, lopinawir i sakwinawir) może spowodować zwiększenie stężenia erawacykliny w osoczu. Potencjalny wpływ erawacykliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach in vitro erawacyklina i produkty jej metabolizmu nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP lub białek transportowych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami tych enzymów lub transporterów są zatem mało prawdopodobne.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania erawacykliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podobnie jak inne antybiotyki należące do klasy tetracyklin erawacyklina może powodować trwałe uszkodzenia zębów (przebarwienie i wady szkliwa) oraz opóźnienie procesów kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji in utero w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Przyczyną jest gromadzenie się jej w tkankach o dużej wymianie wapnia i tworzenie chelatów wapniowych (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu leczniczego Xerava nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podania erawacykliny. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania erawacykliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy erawacyklina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wykazały przenikanie erawacykliny i jej metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią (patrz punkt 5.3). Długotrwałe stosowanie innych tetracyklin podczas karmienia piersią może prowadzić do znacznego wchłaniania przez karmione dziecko i nie jest zalecane ze względu na ryzyko przebarwienia zębów i opóźnienia procesów kostnienia u dziecka. Decyzja o kontynuowaniu lub zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji bądź przerwaniu leczenia produktem Xerava powinna zostać podjęta z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu erawacykliny na płodność u ludzi. Erawacyklina wpłynęła na parzenie się i płodność u samców szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Erawacyklina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania erawacykliny mogą występować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z cIAI leczonych erawacykliną (n = 576) były nudności (3,0%), wymioty, zapalenie żył w miejscu podania infuzji (po 1,9%), zapalenie żył (1,4%), zakrzepica w miejscu podania infuzji (0,9%), biegunka (0,7%), rumień w miejscu nakłucia naczynia (0,5%), nadmierna potliwość, zakrzepowe zapalenie żył, niedoczulica w miejscu podania infuzji i bóle głowy (po 0,3%), zwykle łagodne lub o umiarkowanym natężeniu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone dla erawacykliny przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych erawacykliny w badaniach klinicznych

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Hipofibrynogenemia Zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany(INR)Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)Wydłużony czas protrombinowy (PT)
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowyBól głowy
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowe zapalenie żyłaZapalenie żyłb
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościWymioty Zapalenie trzustkiBiegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności amino- transferazy asparaginianowej (AST) Zwiększenie aktywności amino-transferazy alaninowej (ALT)Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej WysypkaNadmierna potliwość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania infuzji c

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
a. Zakrzepowe zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie żył w miejscu podania infuzji. b. Zapalenie żył obejmuje następujące jednostki określone preferowanymi terminami: zapalenie żył, zapalenie żył w miejscu podania infuzji, powierzchniowe zapalenie żył oraz zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. c. Reakcje w miejscu podania infuzji obejmują następujące jednostki określone preferowanymi terminami: rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu nakłucia naczynia oraz ból w miejscu nakłucia naczynia. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu podania infuzji U pacjentów leczonych erawacykliną stwierdzono łagodne do umiarkowanych reakcje w miejscu podania infuzji, obejmujące ból lub dyskomfort, rumień i obrzęk lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, a także powierzchniowe zakrzepowe zapalenie żył i (lub) zapalenie żył.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Reakcje w miejscu podania infuzji można ograniczyć, zmniejszając stężenie podawanej erawacykliny lub szybkość wykonywania infuzji. Działania antybiotyków należących do klasy tetracyklin Działania niepożądane antybiotyków należących do klasy tetracyklin obejmują nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu ( pseudotumor cerebri) oraz działanie przeciwanaboliczne, prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii. Biegunka Działania niepożądane klasy antybiotyków obejmują rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy oraz przerost niewrażliwych organizmów, w tym grzybów (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych biegunka związana z leczeniem wystąpiła u 0,7% pacjentów. Wszystkie przypadki były łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach, podczas których zdrowym ochotnikom podawano erawacyklinę w dawce do 3 mg/kg mc., zaobserwowano, że dawki większe od zalecanej skutkują wyższym wskaźnikiem występowania nudności i wymiotów. W przypadku podejrzenia przedawkowania stosowanie produktu Xerava należy przerwać i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, tetracykliny, kod ATC: J01AA13. Mechanizm działania Mechanizm działania erawacykliny obejmuje zakłócenie syntezy białka bakteryjnego przez związanie z podjednostką rybosomalną 30S, uniemożliwiające włączenie reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych. Substytucje C-7 i C-9 w erawacyklinie nie zachodzą w żadnych występujących naturalnie lub półsyntetycznych tetracyklinach. Schemat substytucji pobudza działanie przeciwdrobnoustrojowe, w tym utrzymanie działania in vitro przeciwko szczepom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym wykazującym specyficzne mechanizmy odporności na tetracyklinę (tj. usuwanie pompą błonową przez białka tet(A), tet(B) i tet(K); zabezpieczenie rybosomalne zakodowane przez białka tet(M) i tet(Q)). Erawacyklina nie jest substratem dla pompy MepA u Staphylococcus aureus , którą opisano jako mechanizm oporności na tygecyklinę.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na erawacyklinę nie działają również enzymy unieszkodliwiające lub modyfikujące aminoglikozydy. Mechanizm odporności Odporność na erawacyklinę zaobserwowano u Enterococcus zawierających modyfikację w rpsJ. Nie występuje oporność krzyżowa typu „target-based” między erawacykliną a innymi grupami antybiotyków takimi jak chinolony, penicyliny, cefalosporyny i karbapenemy. Inne mechanizmy odporności bakterii, które mogłyby potencjalnie oddziaływać na erawacyklinę, są związane ze zwiększonym naturalnym nieswoistym wypompowywaniem leku powodującym wielolekoodporność (MDR). Wartości graniczne badania wrażliwości Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone dla erawacykliny przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) wynoszą: Tabela 3 Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego erawacykliny dla różnych czynników chorobotwórczych
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czynnik chorobotwórczy Wartości graniczne MIC (µg/ml)
Wrażliwy (S ≤) Oporny (R >)
Escherichia coli 0,5 0,5
Staphylococcus aureus 0,25 0,25
Enterococcus spp 0,125 0,125
Viridans Streptococcus spp 0,125 0,125
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) podzielona przez minimalne stężenie hamujące (MIC) erawacykliny została określona jako najlepszy predyktor skuteczności in vitro z wykorzystaniem ekspozycji ludzkiego stanu stacjonarnego na środek chemostatyczny, potwierdzony in vivo w modelach zwierzęcych zakażeń. Skuteczność kliniczna w stosunku do określonych czynników chorobotwórczych W badaniach klinicznych została wykazana skuteczność w stosunku do czynników chorobotwórczych określonych jako wywołujące cIAI, które były wrażliwe na erawacyklinę in vitro :  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Staphylococcus aureus  Enterococcus faecalis  Enterococcus faecium  Viridans Streptococcus spp. Aktywność przeciwbakteryjna w stosunku do innych istotnych czynników chorobotwórczych Dane in vitro wskazują, że na erawacyklinę nie jest wrażliwy niżej wymieniony czynnik chorobotwórczy:  Pseudomonas aeruginosa Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Xerava w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cIAI (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Erawacyklina jest podawana dożylnie, w związku z czym jest w 100% biodostępna. Średnie parametry farmakokinetyczne erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych (trwających 60 minut) w dawce 1 mg/kg mc., wykonywanych u zdrowych osób dorosłych co 12 godzin, przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Średnie (% CV) parametry farmakokinetyczne w osoczu dla erawacykliny po pojedynczym i wielokrotnych infuzjach dożylnych zdrowym osobom dorosłym

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawkowanie erawacykliny Parametry PKśrednia arytmetyczna (% CV)
Cmax (ng/ml) t amax(h) AUC0- b12(ng*h/ml) t1/2 (h)
1,0 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin (n=6) Dzień 1 2125 (15) 1,0 (1,0–1,0) 4305 (14) 9 (21)
Dzień 10 1825 (16) 1,0 (1,0–1,0) 6309 (15) 39 (32)

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Średni (zakres) reprezentowany b AUC dla dnia 1 = AUC 0-12 po pierwszej dawce i AUC dla dnia 10 = AUC dla stanu stacjonarnego 0- 12 Dystrybucja Wiązanie in vitro erawacykliny z białkami osocza ludzkiego zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia, ze związaniem 79%, 86% i 90% w stężeniach odpowiednio 0,1, 1 i 10  g/ml. Średnia objętość dystrybucji (% CV) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników po przyjęciu dawki 1 mg/kg co 12 h wynosi w przybliżeniu 321 l (6,35), czyli jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie. Metabolizm Nieprzetworzona erawacyklina jest głównym składnikiem związanym z produktem leczniczym występującym w osoczu i w moczu człowieka. Erawacyklina jest metabolizowana przede wszystkim przez utlenianie pierścienia pirolidynowego z udziałem CYP3A4 i FMO do TP-6208 oraz chemiczną epimeryzację w C-4 do TP-498. Dodatkowe drugorzędne metabolity powstają w wyniku glukuronidacji, utleniania i hydrolizy. TP-6208 i TP-498 nie są uznawane za farmakologicznie czynne.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Erawacyklina jest substratem dla transporterów P-gp, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie dla BCRP. Eliminacja Erawacyklina jest wydalana w moczu i w kale. Klirens nerkowy i żółciowy oraz bezpośrednie wydalanie jelitowe odpowiadają za odpowiednio około 35% i 48% całkowitego klirensu w organizmie po podaniu jednej dawki dożylnej zawierającej 60 mg 14 C-erawacykliny. Liniowość lub nieliniowość Wielkości C max i AUC erawacykliny u zdrowych osób dorosłych zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do zwiększania dawki. Po podaniu dożylnym 1 mg/kg mc. co 12 godzin występuje akumulacja wynosząca około 45%. W poddanym badaniom klinicznym zakresie wielokrotnych dawek dożylnych erawacykliny parametry farmakokinetyczne AUC i C max wykazują liniowość, aczkolwiek ze zwiększeniem dawki wzrost wartości AUC i C max staje się nieco mniej proporcjonalny do zwiększania dawki.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Potencjalne interakcje lekowe Erawacyklina i jej metabolity nie są w warunkach in vitro inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Erawacyklina, TP-498 i TP-6208 nie są inhibitorami transporterów BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ani MATE2-K. Metabolity TP-498 i TP-6208 nie są w warunkach in vitro inhibitorami P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów C max dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wzrosła o 8,8% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -19,4, 45,2). Średnia geometryczna najmniejszych kwadratów AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) spadła o 4,0% w porównaniu z pacjentami zdrowymi (90% CI -14,0, 12,3).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Średnia geometryczna C max dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi (stopnia A w klasyfikacji Childa- Pugha), średnimi (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (stopnia C w klasyfikacji Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 13,9%, 16,3%, i 19,7% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Średnia geometryczna AUC 0-inf dla erawacykliny u pacjentów z lekkimi, średnimi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosła o odpowiednio 22,9%, 37,9% i 110,3% w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Płeć W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic AUC w odniesieniu do płci. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną dla erawacykliny, nie zaobserwowano dla niej żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki erawacykliny w odniesieniu do wieku.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała W populacji, na której wykonano analizę farmakokinetyczną, stwierdzono zależność dyspozycji erawacykliny (klirens i objętość) od masy ciała. Jednakże otrzymane różnice ekspozycji na erawacyklinę w kategoriach AUC nie uzasadniają zmian dawki w badanym zakresie mas ciała. Nie są dostępne dane dla pacjentów o masie ciała przekraczającej 137 kg. Wpływ poważnej otyłości na ekspozycję na erawacyklinę nie został zbadany.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych na szczurach, psach i małpach zaobserwowano dla erawacykliny zmniejszenie liczby limfocytów/zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, spadek liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi (u psów i małp), w połączeniu z ubogokomórkowością szpiku kostnego oraz szkodliwym wpływem na przewód pokarmowy (pies i małpa). Zaobserwowane efekty były odwracalne lub częściowo odwracalne w okresie regeneracji trwającym od 3 do 7 tygodni. Odbarwienie kości (przy braku ustaleń histologicznych), które nie było w pełni odwracalne w okresach regeneracji trwających do 7 tygodni, zaobserwowano u szczurów i małp po 13 tygodniach dawkowania. Dożylne podawanie dużych dawek erawacykliny w badaniach prowadzonych na szczurach i psach było powiązane z reakcjami skórnymi (w tym pokrzywkami, zadrapaniami, obrzękiem i (lub) rumieniem skórnym).
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach płodności samców szczurów erawacyklina podawana w dawce odpowiadającej około 5- krotności ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) doprowadziła do znacznej redukcji liczby ciąż. Zaobserwowane efekty były odwracalne po 70-dniowym (10-tygodniowym) okresie regeneracji, równoważnym z cyklem spermatogennym u szczura. Obserwowane efekty dotyczące męskich narządów rozrodczych występowały również u szczurów w badaniach toksyczności dawki powtórzonej prowadzonych przez 14 dni lub 13 tygodni przy ekspozycji większej niż 10- lub 5-krotna ekspozycja kliniczna na podstawie AUC. Obserwacje obejmowały zwyrodnienie cewek nasiennych, oligospermię i pozostałości komórkowe w najądrzach, zatrzymywanie spermatydów w cewkach nasiennych, wzrost zatrzymywania spermatydów w komórkach Sertolego oraz wakuolizację komórek Sertolego i zmniejszenie liczby plemników. U samic szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na parzenie się lub płodność.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach zarodków i płodów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu u szczurów, u których występowała ekspozycja porównywalna do ekspozycji klinicznej, ani u królików, u których występowała ekspozycja 1,9-krotnie wyższa niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) odpowiednio u szczurów i królików. Dawki wyższe niż 2- lub 4-krotnie większe niż ekspozycja kliniczna (na podstawie AUC) związane były z toksycznością dla matek (obserwacje kliniczne i spadek przyrostu masy ciała oraz spożycia pokarmu), zmniejszeniem masy ciała płodu i opóźnieniami kostnienia szkieletu u obydwu gatunków oraz poronieniami u królika. Badania na zwierzętach wskazują, że erawacyklina przechodzi przez łożysko i znajduje się w osoczu płodowym. Erawacyklina (i jej metabolity) są wydalane w mleku u szczurów w okresie laktacji. Erawacyklina nie jest genotoksyczna. Nie przeprowadzono badań w zakresie karcynogenności erawacykliny. Produkt Xerava może być potencjalnie bardzo trwały w osadach słodkowodnych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu wodorotlenek (dostosowanie pH) Kwas solny (dostosowanie pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rekonstytucji we fiolce została wykazana dla okresu 1 godziny w temperaturze 25 °C. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana dla okresu 72 godzin 2 °C-8  C i 12 godzin w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać natychmiast użyty. Jeśli nie będzie natychmiast użyty, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny wynosić powyżej 72 godzin w temperaturze 2  C–8  C, chyba że metoda rekonstytucji/rozcieńczenia była przeprowadzona w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka typu I o pojemności 10 ml z zatyczką z gumy butylowej i aluminiową nasadką. Wielkości opakowań: opakowania po 1 fiolce, 10 fiolek i wielopaki po 12 fiolek (12 opakowań po 1 fiolce w każdym). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy stosować technikę aseptyczną.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja dotycząca rekonstytucji Zawartość wymaganej liczby fiolek należy rozpuścić, używając dla każdej 5 ml wody do wstrzykiwań lub 5 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i delikatnie mieszając do czasu całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub gwałtownych ruchów, ponieważ może to powodować pienienie. Roztwór produktu Xerava powinien być klarowny i mieć kolor od jasnożółtego do pomarańczowego. Roztworu nie należy używać, jeśli występują w nim cząstki lub jest mętny. Przygotowanie roztworu do infuzji W celu podania sporządzony roztwór należy poddać dalszemu rozcieńczeniu, stosując roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Obliczoną objętość sporządzonego roztworu należy dodać do worka infuzyjnego do uzyskania stężenia docelowego wynoszącego 0,3 mg/ml, w zakresie 0,2 do 0,6 mg/ml. Patrz przykładowe obliczenia w tabeli 4. Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór.

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta(kg) Dawka całkowita (mg) Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucji Całkowita objętość do rozcieńczenia (ml) Zalecana wielkość worka infuzyjnego
40 40 1 2 100 ml
60 60 1 3 250 ml
80 80 1 4 250 ml
100 100 1 5 250 ml
150 150 2 7,5 500 ml
200 200 2 10 500 ml

CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Tabela 4 Przykładowe obliczenia dla zakresu masy ciała od 40 kg do 200 kg 1 1. Dokładną dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała konkretnego pacjenta. Dla mas ciała pacjentów w zakresie ≥ 40 kg–49 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 100 ml. Dla mas ciała pacjentów w zakresie 50 kg–100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml. Dla mas ciała pacjentów > 100 kg : Obliczyć objętość wymaganą do sporządzenia roztworu na podstawie masy ciała pacjenta i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 500 ml. Infuzja Przed podaniem substancji roztwór gotowy do użycia powinien być poddany oględzinom pod kątem cząstek stałych. Sporządzony i rozcieńczony roztwór, który zawiera widoczne cząstki lub jest mętny, należy wyrzucić.
CHPL leku Xerava, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu produkt Xerava jest podawany drogą dożylną przez około 1 godzinę. Sporządzony i rozcieńczony roztwór należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać w postaci bolusu dożylnego. Jeżeli w przypadku sekwencyjnej infuzji różnych produktów leczniczych używana jest ta sama linia dożylna, należy ją przepłukać przed infuzją i po jej wykonaniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TETRACYCLINUM, 30 mg/g, maść 2. SK AD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g maści zawiera 30 mg tetracykliny chlorowodorku (Tetracyclini hydrochloridum). Peny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść. Jednolita, tusta masa barwy żółtej.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony miejscowo w ropnych zakażeniach skóry wywołanych przez bakterie wrażliwe na tetracykliny. W leczeniu zapalnych form trądzika. Głównie w trądziku grudkowo-krostkowym (acne papulo-pustulosa). Maść może być stosowana w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym z preparatami do stosowania na skórę, zawierającymi retinoidy lub nadtlenek benzoilu. W leczeniu trądziku ropowiczego (acne phlegmonosa) jako środek pomocniczy z retinoidami stosowanymi doustnie.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Chorobowo zmienione miejsca pokrywać cienką warstwą maści 2 do 3 razy na dobę lub nakładać maść w opatrunku zamkniętym, zwykle w ciągu 4 do 6 tygodni. Jeśli wymagane, leczenie kontynuować do 12 tygodni.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tetracykliny chlorowodorek, jak również na wszystkie substancje z grupy tetracyklin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W trakcie leczenia przeciwwskazane jest opalanie. Lek daje żółte świecenie w świetle nadfioletowym (np. światło w dyskotece). Należy zwracać szczególną uwagę na datę ważności leku. Nie stosować leku przeterminowanego.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak jest szczegółowych danych literaturowych na temat interakcji tetracykliny stosowanej miejscowo wraz z innymi lekami stosowanymi na skórę.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak wystarczających dowodów dotyczących bezpieczeństwa stosowania tetracykliny miejscowo na skórę u kobiet w ciąży, dlatego leku nie należy stosować u kobiet w ciąży. Nie zostało określone bezpieczeństwo stosowania u kobiet karmiących piersią. Ze względu na właściwości lipofilowe tetracyklina przenika do mleka matek karmiących piersią. W związku z tym u matek karmiących nie należy stosować leku Tetracyclinum.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tetracyclinum nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Mogą wystąpić skórne reakcje nadwrażliwości (rumień, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, obrzęki), nadkażenia drożdżakami lub opornymi szczepami bakterii, rzadko z ustępujące zapalenie skóry.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono przypadku przedawkowania.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: dermatologia, antybiotyki i chemioterapeutyki, antybiotyki do stosowania zewnętrznego, tetracyklina i jej pochodne, tetracyklina, kod ATC: D 06 AA 04. Mechanizm działania tetracykliny polega na hamowaniu biosyntezy białek (przez wiązanie z podjednostką 30S rybosomu) i procesów fosforylacyjnych w komórce bakteryjnej. Zakres działania tetracykliny jest bardzo szeroki: bakterie Gram-dodatnie: gronkowce, paciorkowce, Listeria spp., Erysipelothrix spp., Bacillus anthracis, Clostridium spp., Nocardia spp., bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Shigella spp., Neisseria gonorrhoeae, Brucella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae, Haemophilus spp., Bordetella pertussis, Actinobacillus mallei, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Bartonella spp., inne: Spirochaeta spp., Mycobacterium spp., Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Actinomyces spp.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Nie działa na Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia marcescens, Providencia spp. Nie wywiera również działania na grzyby, pierwotniaki i wirusy. Szczepy oporne na tetracykliny występują we wszystkich gatunkach bakterii, w nierównym jednak stopniu. Najczęściej szczepy oporne stwierdza się wśród gronkowców, enterokoków i enterobakterii. W trakcie leczenia rozwój oporności ma charakter powolny. Przyjmuje się, że za jego rozwój odpowiedzialne są zmiany przepuszczalności błony komórkowej. 5.2 Waściwości farmakokinetyczne Tetracyklina stosowana w postaci doustnej atwo przenika do tkanek, gdzie jest rozmieszczana stosunkowo równomiernie, przenika także przez barierę ożyskową do podu. U ludzi po podaniu doustnym na czczo stwierdza się wchanianie ok. 60 – 80 % tetracykliny. Tetracyklina wiąże się w ok. 47 % z białkami osocza. Tetracyklina przekracza barierę krew-ożysko, w krwioobiegu podu pojawia się od 25 % do 75 % tetracykliny obecnej w krwioobiegu matczynym.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowana na skórę maść Tetracyclinum wykazuje działanie miejscowe. Wieloletnie obserwacje kliniczne produktów leczniczych do stosowania na skórę zawierających tetracyklinę dowodzą, że nie wywołuje ona działania układowego. Stosując standardowe metody oznaczania wykazano, że w wyniku stosowania na skórę preparatów tetracykliny w wazelinie, nie stwierdza się obecności leku zarówno w osoczu jak i w moczu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: dermatologia, antybiotyki i chemioterapeutyki, antybiotyki do stosowania zewnętrznego, tetracyklina i jej pochodne, tetracyklina, kod ATC: D 06 AA 04. Mechanizm działania tetracykliny polega na hamowaniu biosyntezy białek (przez wiązanie z podjednostką 30S rybosomu) i procesów fosforylacyjnych w komórce bakteryjnej. Zakres działania tetracykliny jest bardzo szeroki: bakterie Gram-dodatnie: gronkowce, paciorkowce, Listeria spp., Erysipelothrix spp., Bacillus anthracis, Clostridium spp., Nocardia spp., bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Shigella spp., Neisseria gonorrhoeae, Brucella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae, Haemophilus spp., Bordetella pertussis, Actinobacillus mallei, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Bartonella spp., inne: Spirochaeta spp., Mycobacterium spp., Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Actinomyces spp.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Nie działa na Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia marcescens, Providencia spp. Nie wywiera również działania na grzyby, pierwotniaki i wirusy. Szczepy oporne na tetracykliny występują we wszystkich gatunkach bakterii, w nierównym jednak stopniu. Najczęściej szczepy oporne stwierdza się wśród gronkowców, enterokoków i enterobakterii. W trakcie leczenia rozwój oporności ma charakter powolny. Przyjmuje się, że za jego rozwój odpowiedzialne są zmiany przepuszczalności błony komórkowej. 5.2 Waściwości farmakokinetyczne Tetracyklina stosowana w postaci doustnej atwo przenika do tkanek, gdzie jest rozmieszczana stosunkowo równomiernie, przenika także przez barierę ożyskową do podu. U ludzi po podaniu doustnym na czczo stwierdza się wchanianie ok. 60 – 80 % tetracykliny. Tetracyklina wiąże się w ok. 47 % z białkami osocza. Tetracyklina przekracza barierę krew-ożysko, w krwioobiegu podu pojawia się od 25 % do 75 % tetracykliny obecnej w krwioobiegu matczynym.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Stosowana na skórę maść Tetracyclinum wykazuje działanie miejscowe. Wieloletnie obserwacje kliniczne produktów leczniczych do stosowania na skórę zawierających tetracyklinę dowodzą, że nie wywołuje ona działania układowego. Stosując standardowe metody oznaczania wykazano, że w wyniku stosowania na skórę preparatów tetracykliny w wazelinie, nie stwierdza się obecności leku zarówno w osoczu jak i w moczu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Tetracyclinum, maść, 30 mg/g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wazelina biała 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa z zakrętką z polietylenu lub polipropylenu, zawierająca 10 g maści. Tuba z ulotką dla pacjenta umieszczona jest w tekturowym pudeku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tetracyclinum TZF, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg chlorowodorku tetracykliny (Tetracyclini hydrochloridum) Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (56,2 mg), sacharoza (152,6 mg). Pełny skład substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki barwy różowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, gładkie, błyszczące, bez plam, odprysków i pęknięć. Przełom tabletki barwy żółtej.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tetracyklina stosowana jest w leczeniu wszystkich postaci trądzika pospolitego (Acne vulgaris), zwłaszcza postaci grudkowo-krostkowej. Tetracyklinę należy podawać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami lokalnymi, dotyczącymi właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie 750 mg do 1,5 g na dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 godzin. Sposób podawania Lek należy przyjmować między posiłkami (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku), z dużą ilością płynów, co najmniej 250 ml (szklanka). Mleko i jego przetwory hamują wchłanianie tetracykliny, a przez to osłabiają jej działanie przeciwbakteryjne.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tetracyklinę lub inny antybiotyk z grupy tetracyklin, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Dzieci w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tetracyklina tworzy stałe związki kompleksowe z wapniem we wszystkich tkankach kościotwórczych. Stosowanie jej w okresie formowania zębów i kośćca (ostatni trymestr ciąży, dzieci do 12 lat) może spowodować przebarwienie i uszkodzenie zębów lub opóźnienie rozwoju kośćca. Podczas stosowania tetracykliny może nastąpić nadmierny rozwój niewrażliwych drobnoustrojów, np. Candida. Jeśli wystąpi zakażenie niewrażliwymi drobnoustrojami, tetracyklinę należy odstawić i rozpocząć właściwe leczenie. Podczas stosowania tetracykliny mogą wystąpić reakcje alergiczne, w tym ciężkie (np. złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny). Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić tetracyklinę i zastosować leczenie objawowe. Pacjenci uczuleni na którykolwiek lek z grupy tetracyklin mogą być również uczuleni na tetracyklinę.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania tetracykliny należy unikać nasłoneczniania lub sztucznego promieniowania UV (np. solarium) ze względu na możliwość wystąpienia fotodermatoz. Zaleca się stosowanie kremów z filtrem UV, zwłaszcza podczas leczenia, a jeśli na skórze pojawią się zaczerwienienia bądź jakiekolwiek inne zmiany, należy przerwać terapię. Ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub otrzymujących inne leki hepatotoksyczne. U pacjentów leczonych tetracykliną przez dłuższy czas należy kontrolować czynność wątroby, nerek, obraz krwi. Tetracyklinę należy ostrożnie podawać pacjentom z niewydolnością nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki. Tetracyklinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z miastenią – może zwiększać męczliwość mięśni. Tetracykliny nie zaleca się podawać pacjentom z układowym toczniem rumieniowatym – może powodować zaostrzenie objawów. Pokarm, zwłaszcza produkty mleczne, oraz leki zawierające jony metali zmniejszają wchłanianie tetracykliny z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu zminimalizowania tego działania, lek należy przyjmować 1 do 3 godzin przed spożyciem lub tyle samo po spożyciu pokarmów mlecznych lub produktów leczniczych zawierających jony metali. Antybiotyki o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego mogą niekiedy wywoływać rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Zaburzenia prawidłowej flory bakteryjnej w jelitach umożliwia namnażanie pałeczki Clostridium difficile, której toksyny wywołują objawy kliniczne rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Dlatego u pacjentów, u których biegunka wystąpiła podczas stosowania antybiotyku lub wkrótce po jego odstawieniu, należy wziąć pod uwagę takie rozpoznanie. W przypadku stwierdzenia rzekomobłoniastego zapalenia jelit konieczne jest niezwłoczne przerwanie podawania tetracykliny i zastosowanie odpowiedniego leczenia. W lżejszych przypadkach wystarcza zwykle odstawienie leku, w cięższych podaje się doustnie metronidazol lub wankomycynę.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę jelit lub innych działających zapierająco. Produkt leczniczy Tetracyclinum TZF zawiera czerwień koszenilową (E 124). Produkt może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy Tetracyclinum TZF zawiera 56,2 mg laktozy jednowodnej. Produkt ten nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Tetracyclinum TZF zawiera 152,6 mg sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tetracykliny nie należy podawać ze związkami wapnia, glinu, magnezu oraz żelaza, a także z węglem aktywnym lub cholestyraminą, gdyż zmniejsza się jej wchłanianie z przewodu pokarmowego. Tetracyklina nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny oraz leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika; podczas stosowania tetracykliny może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków. Tetracyklina zwiększa nefrotoksyczność metoksyfluranu i innych potencjalnie nefrotoksycznych leków. Tetracyklina nasila toksyczność metotreksatu i cyklosporyny A. Tetracyklina zmniejsza przeciwbakteryjne działanie penicylin i innych antybiotyków o działaniu bakteriobójczym. Tetracyklina zmniejsza skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Podczas leczenia tetracykliną zaleca się stosowanie dodatkowych skutecznych metod antykoncepcji.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania tetracykliny i teofiliny częściej występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Tetracyklina wpływa na wyniki oznaczeń glukozy, urobilinogenu, białka i katecholamin w moczu.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie leku w ciąży jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy jego zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Badania na zwierzętach dowodzą, iż tetracykliny przenikają przez barierę łożyska i odkładają się w tkankach płodu. Stwierdzono również, że tetracyklina, tak jak inne antybiotyki z grupy tetracyklin, wykazuje powinowactwo do tkanek młodych, szybko rosnących, i nie wyklucza się jej toksycznego wpływu na rozwijający się płód. Tetracyklina przyjmowana w okresie formowania zębów i kośćca (ostatni trymestr ciąży, dzieci do 12 lat) może spowodować przebarwienie i uszkodzenie zębów lub opóźnienie rozwoju kośćca. Karmienie piersi? Tetracyklina przenika do ludzkiego matki, dlatego nie należy jej podawać kobietom karmiącym piersią.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie odnotowano.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących tetracykliny. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podczas przedłużonego lub powtórnego leczenia antybiotykiem może dojść do miejscowych zakażeń skóry lub nabłonka niewrażliwymi na lek bakteriami lub grzybami, objawiających się: swędzeniem odbytu, zapaleniem nabłonka jamy ustnej i języka, zewnętrznych narządów płciowych oraz pochwy. Obserwowano również rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego oraz gronkowcowe zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość spowodowana rozpadem krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby niektórych krwinek białych we krwi, zwiększenie liczby niektórych granulocytów we krwi, porfiria, pojawiają się rzadko.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Reakcje uczuleniowe Zaburzenia układu immunologicznego: zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, plamica anafilaktyczna, niedociśnienie, duszność, tachykardia, zapalenie osierdzia, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypki, świąd, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Jeśli wystąpi któraś z powyżej przedstawionych reakcji uczuleniowych, należy natychmiast odstawić lek. Zaburzenia endokrynologiczne W przypadku długotrwałego podawania tetracykliny obserwowano brązowo-czarne przebarwienia tarczycy, bez wpływu na jej działanie. Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zawroty głowy, nagłe czerwienienie twarzy, bardzo rzadko obserwowano uwypuklenie ciemiączka u niemowląt oraz łagodne nadciśnienie śródczaszkowe u dzieci i dorosłych. Objawami nadciśnienia są między innymi zaburzeniami widzenia (mroczki, podwójne widzenie).
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne. Zaburzenia żołądka i jelit Brak łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zapalenie języka, trudności w przełykaniu, owrzodzenie przełyku, zapalenie jelita, zmiany zapalne okolic odbytu. Działania te najczęściej są lekkie i ustępują po odstawieniu leku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Przemijające, niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, zapalenie trzustki obserwowano bardzo rzadko. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym obserwowano zaostrzenie objawów choroby. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia rozwoju zębów, przebarwienia szkliwa. U pacjentów z miastenią może zwiększać męczliwość mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia mocznika we krwi.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego w surowicy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania i pojawienia się jakichkolwiek dolegliwości należy natychmiast odstawić lek i przystąpić do działań zmierzających do jak najszybszego usunięcia z organizmu nie wchłoniętej jeszcze substancji leczniczej bądź zmniejszenia jej wchłaniania z przewodu pokarmowego (sprowokowanie wymiotów, płukanie żołądka – jedynie u pacjentów z zachowaną przytomnością oraz doustnie węgiel aktywowany, mleko lub związki zobojętniające kwasy). Postępowanie w zatruciu jest przede wszystkim objawowe i polega na monitorowaniu i podtrzymywaniu podstawowych czynności życiowych. Tetracyklina nie może być usunięta z organizmu w procesie hemodializy.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania wewnętrznego, tetracykliny Kod ATC: J01AA07 Tetracyklina jest antybiotykiem należącym do grupy tetracyklin. Wykazuje szerokie spektrum działania w stosunku do bakterii Gram-ujemnych, Gram-dodatnich oraz pierwotniaków. Bakteriostatyczny mechanizm działania leku polega na zahamowaniu syntezy białka na poziomie rybosomu. Działanie przeciwbakteryjne Zakres działania przeciwbakteryjnego tetracykliny in vitro obejmuje: bakterie Gram-ujemne: Neisseria gonorrhoeae, Calymmatobacterium granulomatis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Yersinia pestis, Francisella tularensis, Vibrio cholerae, Bartonella bacilliformis, Brucella spp.; zmienną wrażliwość wykazują: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Shigella spp., Mima spp., Herellea spp., Bacteroides spp.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Streptococcus faecium, alfa-hemolizujące paciorkowce (grupa A paciorkowców zieleniących). inne drobnoustroje: Rickettsia, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia recurrentis, Treponema pallidum, Treponema pertenue, Clostridium spp., Fusobacterium fusiforme, Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Propionibacterium acnes, Entamoeba spp., Balantidium coli, Plasmodium falciparum. Oporność na tetracyklinę obserwuje się wśród wielu różnych szczepów, a zwłaszcza wśród bakterii Gram-dodatnich. Zjawisko to jest niejednorodne i często spotyka się duże różnice w oporności bakterii występujących w różnych regionach świata. Mechanizm oporności tetracykliny związany jest ze zmniejszeniem zdolności przenikania leku do wnętrza komórki bakteryjnej. Oporność ta związana jest z występowaniem w komórce przekazywalnych plazmidów R.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na tetracyklinę wykazują również oporność na inne tetracykliny oraz często na penicyliny i makrolidy (oporność krzyżowa). Występuje synergizm działania tetracykliny z makrolidami.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tetracyklina szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Proces ten może być hamowany przez pokarm, zwłaszcza produkty mleczne i leki zawierające jony metali. Po doustnym podaniu 500 mg tetracykliny maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1 do 3 godzin i wynosi 3,5 μg/ml. Tetracyklina wiąże się z białkami osocza w około 65%. Okres biologicznego półtrwania dla tetracykliny wynosi około 8 godzin. Tetracyklina wykazuje dużą objętość dystrybucji, dobrze przenika do tkanek i narządów, z wyjątkiem płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenika przez barierę łożyska i do mleka matki. Lek wydalany jest przez nerki w 60% w postaci czynnej i częściowo z żółcią. Wydalanie nerkowe odbywa się głównie w wyniku przesączania kłębuszkowego.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Długoterminowe badania na zwierzętach dotyczące karcinogennego działania tetracykliny nie zostały przeprowadzone. Jednak działanie onkogenne stwierdzono w badaniach wykonanych na szczurach z innymi antybiotykami z grupy tetracyklin – oksytetracykliną (powodowała nowotwory nadnerczy i przysadki mózgowej) i minocykliną (powodowała nowotwory tarczycy). W badaniach in vitro wykonanych na komórkach zwierzęcych uzyskano pozytywne wyniki testów na mutagenność tertacykliny i oksytetracykliny. Tetracyklina podawana doustnie szczurom w dawce 250 mg/kg mc. na dobę nie miała widocznego wpływu na płodność u samic. Wpływ tetracykliny na płodność u samców szczurów nie był badany.
CHPL leku Tetracyclinum TZF, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia ziemniaczana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żelatyna Talk Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka Alkohol poliwinylowy Talk Sacharoza Tytanu dwutlenek Lak czerwieni koszenilowej E 124 Opaglos 6000: Szelak (E 904) Wosk carnauba, żółty (E 903) Wosk pszczeli, biały (E 901) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić od światła i wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 16 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO POLCORTOLON TC (23,12 mg + 0,58 mg)/g, aerozol na skórę, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 g zawiesiny zawiera 23,12 mg tetracykliny chlorowodorku (Tetracyclini hydrochloridum) i 0,58 mg triamcynolonu acetonidu (Triamcinoloni acetonidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol na skórę, zawiesina. Żółta, jednolita zawiesina.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Miejscowe leczenie stanów zapalnych skóry powikłanych zakażeniem wywołanym przez bakterie wrażliwe na tetracykliny, w przebiegu takich chorób jak: alergiczne choroby skóry z wtórnym zakażeniem bakteryjnym, oparzenia i odmrożenia I stopnia, owrzodzenia podudzi.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli i dzieci powyżej 3 lat Chorobowo zmienione miejsca na skórze należy spryskiwać strumieniem zawiesiny, trzymając pojemnik pionowo, główką rozpyłową do góry, w odległości od 15 cm do 20 cm, przez 1 do 3 sekund. Stosować 2 do 4 razy na dobę w równych odstępach czasowych. Skrajnie łatwopalny aerozol. Nie rozpylać nad otwartym ogniem lub innym źródłem zapłonu. Uwaga: Chronić oczy przed rozpylaną substancją, nie wdychać. Nie wdychać rozpylanej substancji. Przed każdym użyciem kilkakrotnie energicznie wstrząsnąć pojemnik. Po każdym nałożeniu produktu, należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Dzieci do 3 lat: Nie należy stosować.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nie należy stosować produktu: w nadwrażliwości na tetracyklinę, triamcynolon lub jakąkolwiek substancję pomocniczą produktu, w wirusowych, grzybiczych lub gruźliczych zakażeniach skóry, w trądziku zwykłym lub różowatym, w dermatitis perioralis, w nowotworach skóry i stanach przedrakowych, w okolicy odbytu i narządów płciowych.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania na skórę. Unikać kontaktu z błonami śluzowymi. Chronić oczy przed lekiem. W razie kontaktu aerozolu z oczami, należy je przemyć dokładnie wodą. Nie wdychać rozpylanej substancji. Jeśli w miejscu aplikacji produktu wystąpi podrażnienie skóry, produkt należy odstawić. Długotrwałe stosowanie produktu na skórę może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych oraz zaniki skóry. Szczególnie ostrożnie stosować na skórę twarzy. Nie bandażować powierzchni skóry, na którą naniesiono aerozol i nie stosować pod opatrunkami okluzyjnymi. Stosowanie opatrunku okluzyjnego zwiększa przenikanie produktu przez skórę do krwi, w wyniku czego mogą wystąpić ogólnoustrojowe działania niepożądane tetracykliny lub triamcynolonu charakterystyczne dla kortykosteroidów. Triamcynolon może wchłaniać się przez skórę do krwi i działać immunosupresyjnie.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Specjalne środki ostrozności
Dlatego w czasie stosowania produktu pacjent powinien uważać, aby nie zarazić się zakaźną chorobą wirusową (np. ospa wietrzna, odra). Produktu nie należy stosować długotrwale lub na dużych powierzchniach skóry, jak również na rany, gdyż istnieje ryzyko ogólnoustrojowego działania niepożądanego tetracykliny i (lub) kortykosteroidu. Steroidowy składnik produktu – triamcynolon, może wchłaniać się do krwi i wykazywać działanie ogólnoustrojowe, włącznie z zahamowaniem osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (m.in. objawy zespołu Cushinga, glikozuria, hiperglikemia). Jeśli wystąpią objawy ogólnoustrojowego działania niepożądanego kortykosteroidów, należy bezwzględnie przerwać leczenie produktem oraz monitorować stężenie kortyzolu w moczu. Podczas leczenia należy unikać nasłoneczniania lub sztucznego promieniowania UV (np. solarium). Z uwagi na zawartość tetracykliny mogą wystąpić fotodermatozy.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe stosowanie produktu może spowodować namnożenie szczepów bakterii opornych na tetracyklinę lub grzybów oraz wystąpienie alergii na tetracyklinę. W przypadku zakażeń wywołanych przez bakterie niewrażliwe na tetracyklinę lub grzyby, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu u dzieci w wieku powyżej 3 lat, gdyż istnieje ryzyko ogólnoustrojowego działania tetracykliny lub steroidowego składnika produktu – triamcynolonu. U dzieci, ze względu na większy niż u dorosłych stosunek powierzchni ciała do masy ciała, ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zaburzeń czynności osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (np. zespołu Cushinga), jest większe niż u dorosłych. Ponadto długotrwałe stosowanie kortykosteroidów może zaburzać wzrost i rozwój dzieci.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Podczas leczenia nie należy jednocześnie stosować miejscowo innych produktów, ponieważ może to wpływać na stężenia substancji czynnych w miejscu aplikacji produktu oraz powodować interakcje lub podrażnienie skóry.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie stosować w okresie ciąży i karmienia piersią.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Triamcynolon – steroidowy składnik produktu, może powodować wystąpienie miejscowych objawów niepożądanych, takich jak: pieczenie, świąd, podrażnienie w miejscu aplikacji produktu, nadmierne wysuszenie, zmiany zanikowe skóry, zapalenie kontaktowe skóry, zapalenie skóry wokół ust, maceracja skóry, zmiany trądzikopodobne, rozstępy, potówki, wysypki, nadmierne owłosienie, odbarwienie skóry, wtórne zakażenia skórne i zapalenie mieszków włosowych. Podczas długotrwałego stosowania produktu i (lub) na dużych powierzchniach skóry, triamcynolon może wchłaniać się do krwi i wywoływać ogólnoustrojowe objawy niepożądane charakterystyczne dla kortykosteroidów. U dzieci mogą ponadto wystąpić zaburzenia wzrostu i rozwoju. Produkt stosowany długotrwale na skórę twarzy może powodować zaniki skóry i rozszerzenie naczyń krwionośnych.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Działania niepożądane
Tetracyklina zawarta w produkcie może powodować miejscowe podrażnienie skóry, reakcje alergiczne, wystąpienie fotodermatoz i (lub) namnażanie grzybów lub opornych szczepów bakterii.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Jeśli produkt jest stosowany na rozległe powierzchnie skóry, w dużych dawkach, pod opatrunkiem okluzyjnym lub na uszkodzoną skórę, może wchłaniać się do krwi i powodować wystąpienie ogólnoustrojowego działania kortykosteroidu lub tetracykliny (patrz punkt 4.4). W przypadku przewlekłego zatrucia kortykosteroidem zaleca się stopniowe odstawianie aerozolu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Przedawkowanie
Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: kortykosteroidy o umiarkowanie silnym działaniu w połączeniu z antybiotykami. Kod ATC: D 07 CB 01 Polcortolon TC jest produktem złożonym, zawierającym dwie substancje czynne – tetracyklinę i triamcynolon. Tetracyklina – jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Triamcynolon – jest kortykosteroidem o umiarkowanie silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwświądowym i obkurczającym naczynia krwionośne. Polcortolon TC działa na wrażliwe na tetracyklinę bakterie, znajdujące się w ogniskach zapalnych skóry oraz ogranicza miejscowe procesy zapalne, zmniejsza rumień i świąd.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tetracyklina stosowana na nieuszkodzoną skórę działa miejscowo i praktycznie nie wchłania się do krwi. W przypadku stosowania produktu na zranioną, uszkodzoną skórę tetracyklina przenika do krwi i może wykazywać ogólnoustrojowe działanie niepożądane. Triamcynolon stosowany miejscowo, zwłaszcza na duże powierzchnie skóry, może wchłaniać się do krwi. Stan zapalny i (lub) inne choroby skóry przyspieszają jego wchłanianie. Zastosowanie opatrunku okluzyjnego istotnie zwiększa wchłanianie triamcynolonu przez skórę. Po wniknięciu do krwi triamcynolon ulega metabolizmowi w wątrobie, a następnie jest wydalany przez nerki.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak doniesień klinicznych dotyczących toksyczności produktu. Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym systematycznie aplikowano na skórę kortykosteroidy, nie wykazały mutagennego działania kortykosteroidów.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trójoleinian sorbitanu (Span 85), lecytyna, izopropylu myrystynian, Drivosol 35 (mieszanina izobutanu 72%, n-butanu 4%, propanu 24%). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Skrajnie łatwopalny aerozol. Pojemnik pod ciśnieniem. Ogrzanie grozi wybuchem. Przechowywać z dala od źródeł ciepła, gorących powierzchni, źródeł iskrzenia, otwartego ognia i innych źródeł. Palenie zabronione. Nie rozpylać nad otwartym ogniem lub innym źródłem zapłonu. Pojemnik pod ciśnieniem. Nie przekłuwać, ani nie spalać, nawet po zużyciu. Chronić przed światłem słonecznym. Nie wystawiać na działanie temperatury przekraczającej 50ºC / 122ºF.
CHPL leku Polcortolon TC, aerozol na skórę, zawiesina, (23,12 mg + 0,58 mg)/g
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowy pojemnik ciśnieniowy, zamknięty zaworem rozpylającym z polipropylenowym wieczkiem, zawierający 17,3 g zawiesiny, umieszczony w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pylera 140 mg +125 mg + 125 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 140 mg bizmutu potasu cytrynianu zasadowego (co odpowiada 40 mg bizmutu tlenku), 125 mg metronidazolu oraz 125 mg chlorowodorku tetracykliny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera 61 mg laktozy jednowodnej i 32 mg potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (Kapsułka) Podłużna, biała nieprzezroczysta kapsułka, z nadrukiem „BMT” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki. Kapsułka zawiera biały proszek i dodatkowo małą nieprzezroczystą kapsułkę zawierającą żółty proszek.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Pylera wskazany jest do eradykacji Helicobacter pylori w skojarzeniu z omeprazolem i w zapobieganiu nawrotowi wrzodów żołądka u pacjentów z wrzodami żołądka związanymi z czynnym lub przebytym zakażeniem H. pylori.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pojedyncza dawka produktu Pylera obejmuje 3 identyczne kapsułki twarde. Każdą dawkę należy przyjmować 4 razy na dobę, 3 kapsułki po śniadaniu, 3 kapsułki po obiedzie, 3 kapsułki po kolacji oraz 3 kapsułki przed snem (najlepiej po przekąsce) w celu przyjęcia w sumie 12 kapsułek na dobę przez 10 dób. Inhibitor pompy protonowej (np. jedną tabletkę (kapsułkę) omeprazolu 20 mg) należy przyjmować dwa razy na dobę, jednocześnie z dawkami produktu Pylera po porannym i wieczornym posiłku, przez 10 dni terapii. Tabela 1 Dobowy schemat dawkowania produktu Pylera Pora przyjęcia dawki: Liczba kapsułek produktu Pylera: Liczba kapsułek/tabletek inhibitora pompy protonowej omeprazolu Po śniadaniu: 3: 1 Po obiedzie: 3: 0 Po kolacji: 3: 1 Przed snem (najlepiej po przekąsce): 3: 0 Pominięte dawki można uzupełnić poprzez wydłużenie czasu terapii ponad planowane 10 dni, aż do zużycia całego produktu leczniczego.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Dawkowanie
Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Jeżeli pominięto więcej niż 4 kolejne dawki, należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Produkt Pylera jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Pylera u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania leku u osób w podeszłym wieku jest ograniczone. Przepisując lek Pylera należy uwzględnić zwiększoną częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca u tej grupy pacjentów, jak również obecność chorób współistniejących oraz jednoczesne stosowanie różnych produktów leczniczych. Dzieci i młodzież Produkt Pylera jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 12 lat (patrz punkt 4.3); nie zaleca się również jego stosowania u dzieci w wieku od 12 do 18 lat. Sposób podania Podanie doustne.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Dawkowanie
Nie należy otwierać kapsułek, lecz połykać je w całości. Produkt Pylera i omeprazol, szczególnie przed snem, należy przyjmować po posiłku, w pozycji siedzącej, popijając pełną szklanką wody (250 ml), w celu zmniejszenia ryzyka owrzodzenia przełyku przez chlorowodorek tetracykliny (patrz punkt 4.8). Pacjenci nie powinni się kłaść bezpośrednio po przyjęciu produktu Pylera i omeprazolu.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ciąża i karmienie piersią; Dzieci i młodzież (do 12 lat); Niewydolność nerek lub wątroby; Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne nitroimidazolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; Pacjenci z zespołem Cockayne’a (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rzadko zgłaszano przypadki encefalopatii związanej z długotrwałym stosowaniem zbyt dużych dawek różnych produktów zawierających bizmut. Objawy te ustępowały po odstawieniu leku. Zgłaszano także bardzo rzadkie przypadki encefalopatii w związku ze stosowaniem metronidazolu (patrz punkt 4.8.c). Otrzymano doniesienia o przypadkach encefalopatii w związku ze stosowaniem produktu Pylera po jego dopuszczeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących metronidazol, zazwyczaj przez długi czas, zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. Zgłaszano także przypadki neuropatii obwodowej w związku ze stosowaniem produktu Pylera. W razie wystąpienia nietypowych objawów neurologicznych wymagane jest natychmiastowe odstawienie produktu Pylera. Produkt Pylera należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia tetracykliną, głównie ze względu na nadmierny wzrost Candida albicans, może wystąpić kandydoza jamy ustnej, zapalenie sromu i pochwy oraz świąd odbytu, wymagające dodatkowego leczenia lekiem przeciwgrzybiczym. Terapii może towarzyszyć wzrost opornych pałeczek jelitowych, takich jak Pseudomonas spp. i Proteus spp., powodując biegunkę. Podczas stosowania tetracykliny zgłaszano nieliczne przypadki poważniejszych chorób – zapalenia jelit spowodowanego nadkażeniem opornymi gronkowcami oraz rzekomobłoniastego zapalenie jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile. Jeżeli dojdzie do nadkażenia, produkt Pylera należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). U niektórych osób przyjmujących tetracykliny obserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nadmiernym poparzeniem słonecznym.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy mogą być narażeni na bezpośrednie światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe, powinni być pouczeni o możliwości wystąpienia takiej reakcji z tetracyklinami. Należy przerwać leczenie w przypadku wystąpienia pierwszego objawu rumienia skóry. W celu zmniejszenia ryzyka podrażnienia i owrzodzenia przełyku zaleca się podanie odpowiedniej ilości płynów, szczególnie z dawką chlorowodorku tetracykliny podawaną przed snem (patrz punkt 4.8). Metronidazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami składu krwi, również w wywiadzie. W rzadkich przypadkach podczas długotrwałego stosowania metronidazolu obserwowano łagodną leukopenię (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia produktem Pylera, może być konieczne zmniejszenie dawek stosowanych doustnie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna (metronidazol może wydłużać czas protrombinowy). Należy kontrolować czas protrombinowy. Nie stwierdzono interakcji z heparyną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Omeprazol może opóźniać warfaryny. Konieczne może być zmniejszenie dawki warfaryny. Zgłaszano wydłużenie odstępu QT w przypadku jednoczesnego podawania metronidazolu z innymi produktami leczniczymi, które mogą wydłużyć odstęp QT jak i zwiększyć stężenie tego związku w osoczu w wyniku interakcji lekowych z metronidazolem (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia produktem Pylera, a także przez 24 godziny po zakończeniu leczenia nie należy pić napojów alkoholowych (patrz punkt 4.5). Stosowanie tetracykliny wiązało się z występowaniem zespołu guza rzekomego mózgu (łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe) u dorosłych pacjentów. Zwykle objawy kliniczne obejmują ból głowy oraz niewyraźne widzenie. Zaburzenia te oraz towarzyszące objawy zwykle ustępują wkrótce po zakończeniu leczenia tetracykliną, jednak istnieje prawdopodobieństwo powtarzających się nawrotów (w celu uzyskania informacji dotyczącej interakcji w retinoidami patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania tetracykliny zgłaszano rzadkie przypadki zespołu miastenicznego. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku pacjentów z miastenią, u których występuje ryzyko nasilenia stanu chorobowego (patrz sekcja 4.8). Zgłaszano przypadki niewydolności nerek prowadzącej do śmierci wskutek jednoczesnego stosowania tetracykliny i metoksyfluranu. Dlatego też, należy unikać stosowania metoksyfluranu u pacjentów przyjmujących produkt Pylera. Produkt zawiera 96 mg potasu w jednej dawce (3 kapsułki, z których każda zawiera 32 mg potasu), co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. Produkt zawiera również laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Specjalne środki ostrozności
Bizmut absorbuje promieniowanie rentgenowskie i może wpływać na badania diagnostyczne przewodu pokarmowego z zastosowaniem technik rentgenowskich. Bizmut może powodować tymczasowe i niegroźne ściemnienie stolca. Jednak nie ma to wpływu na standardowe badania na obecność krwi utajonej w kale. Metronidazol może wpływać na niektóre wartości oznaczane w składzie chemicznym krwi, takie jak aminotransferaza asparaginowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT), dehydrogenaza mleczanowa, triglicerydy i heksokinaza glukozy. Obserwowane mogą być wartości równe zero. Wszystkie oznaczenia w przypadku których zgłaszano wpływ na wartości związane są z enzymatycznym sprzężeniem oznaczanego czynnika z układem utleniania-redukcji amidu kwasu nikotynowego (NAD). Wpływ jest wynikiem podobieństwa pików absorpcji NADH (340 nm) i metronidazolu (322 nm) przy wartości pH 7.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono właściwych badań interakcji produktu Pylera z innymi lekami. W związku z tym poniżej przedstawiono interakcje poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Pylera, jakie zostały wymienione w Charakterystyce Produktu Leczniczego każdej z substancji oraz zgłaszane w literaturze. Przed leczeniem należy sprawdzić czy konieczne jest podawanie jednocześnie innych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących produkt Pylera. Pomimo, że nie wykazano, żadnej specyficznej interakcji dla takiego połączenia, pacjenci przyjmujący jednocześnie dużą liczbę produktów leczniczych są zazwyczaj w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia działania niepożądanego i dlatego należy zachować u nich ostrożność. Interakcje z bizmutem Ranitydyna zwiększa wchłanianie bizmutu. Omeprazol zwiększa absorpcję bizmutu.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Interakcje
Dlatego zaleca się przyjmowanie produktu Pylera i omeprazolu po posiłkach w celu zmniejszenia wchłaniania bizmutu. Interakcje z metronidazolem Lit Na podstawie kilku przypadków można stwierdzić, że metronidazol może nasilać objawy toksyczności litu u pacjentów otrzymujących duże dawki litu. U takich pacjentów zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia litu. Alkohol/disulfiram Istnieje wiele doniesień potwierdzających, że metronidazol wchodzi w podobną do disulfiramu reakcję z alkoholem (skurcze brzucha, nudności, wymioty, ból głowy, uderzenia gorąca). U pacjentów uzależnionych od alkoholu, którzy stosowali metronidazol oraz disulfiram w ciągu 2 tygodni poprzedzających stosowanie metronidazolu, zgłaszano występowanie reakcji psychotycznych. Leki przeciwzakrzepowe Istnieją doniesienia, że metronidazol nasilał działanie przeciwzakrzepowe warfaryny i innych doustnych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, powodując wydłużenie czasu protrombinowego.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Interakcje
Dlatego też, podczas stosowania produktu Pylera konieczne jest kontrolowanie i odpowiednie dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. Fenytoina, fenobarbital Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, które indukują mikrosomalne enzymy wątroby, takich jak fenytoina lub fenobarbital, może przyspieszać wydalanie metronidazolu obniżając jego stężenie w osoczu. Zgłaszano również przypadki zaburzonego klirensu fenytoiny w takich sytuacjach. Ponieważ nie ustalono jaki jest relatywny wkład ogólnoustrojowego i miejscowego działania przeciwbakteryjnego w eradykacji Helicobacter pylori, znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji układowej na metronidazol nie zostało ustalone. 5-Fluorouracyl Metronidazol zmniejsza klirens 5-fluorouracylu co może skutkować zwiększeniem toksyczności 5-fluorouracylu. Cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklosporynę występuje ryzyko wzrostu stężenia osoczowego cyklosporyny.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Interakcje
Jeżeli leczenie skojarzone jest niezbędne należy ściśle kontrolować stężenia cyklosporyny i kreatyniny w osoczu. Busulfan Metronidazol może powodować wzrost stężenia busulfanu w osoczu prowadzący do ciężkiej toksyczności busulfanu. Jednoczesne stosowanie produktów wydłużających odstęp QT, których metabolizm może być hamowany przez metronidazol: Należy unikać stosowania metronidazolu w skojarzeniu ze związkami metabolizowanymi przez CYP3A4 lub CYP2C9 i wydłużającymi odstęp QT (np. ondansetron, amiodaron, metadon, domperydon). Interakcje z tetracyklin? Metoksyfluran Zgłaszano przypadki niewydolności nerek prowadzącej do śmierci wskutek jednoczesnego stosowania tetracykliny i metoksyfluranu. Leki przeciwzakrzepowe Wykazano, że tetracyklina zmniejsza aktywność protrombiny w surowicy. Dlatego też, rozpoczynając leczenie produktem Pylera należy często kontrolować przebieg leczenia przeciwzakrzepowego dostosowując odpowiednio dawkę leku przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Interakcje
Penicylina Ponieważ produkty bakteriostatyczne, takie jak klasa antybiotyków – tetracykliny, mogą wpływać na bakterio-bójcze działanie penicyliny, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Leki zobojętniające, preparaty żelaza oraz produkty mleczne Wchłanianie tetracykliny jest spowolniane przez leki zobojętniające zawierające glin, wapń lub magnez, preparaty zawierające żelazo, cynk lub wodorowęglan sodu, a także produkty mleczne. Ponieważ nie ustalono, jaki jest relatywny wkład ogólnoustrojowego i miejscowego działania przeciwbakteryjnego w eradykacji Helicobacter pylori, znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji układowej na metronidazol nie jest znane. Dlatego te produkty nie powinny być stosowane jednocześnie z produktem Pylera. Retinoidy Zgłaszano zwiększone występowanie łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, podczas jednoczesnego podawania tetracyklin i retinoidów, dlatego należy unikać takiego podawania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Interakcje
Należy rozważyć przerwanie leczenia retinoidami na krótki okres leczenia produktem Pylera. Atowakwon Tetracykliny mogą zmniejszać stężenia atowakwonu w osoczu.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Na podstawie doświadczenia stosowania u ludzi wiadomo, że chlorowodorek tetracykliny (wchodzący w skład produktu Pylera) stosowany w czasie ciąży wpływa na rozwój zębów i kośćca. Produkt Pylera jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Brak danych dotyczących stosowania produktu Pylera u kobiet w ciąży. Brak badań na zwierzętach dotyczących wpływu bizmutu potasu cytrynian zasadowy. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu koloidalnego cytrynianu bizmutu (koloidalny cytrynian bizmutu jest podobny do bizmutu potasu cytrynianu zasadowego pod względem właściwości fizykochemicznych, strukturalnych, biologicznych (in vitro) i farmakokinetycznych) na reprodukcję są niewystarczające. Płodność Badania na zwierzętach z zastosowaniem metronidazolu i chlorowodorku tetracykliny (składniki produktu Pylera) potwierdziły zaburzenia płodności u samców.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak badań na zwierzętach dotyczących wpływu bizmutu potasu cytrynianu zasadowego. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu koloidalnego cytrynianu bizmutu (koloidalny cytrynian bizmutu jest podobny do bizmutu potasu cytrynianu zasadowego pod względem właściwości fizykochemicznych, strukturalnych, biologicznych (in vitro) i farmakokinetycznych) na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Metronidazol przenika do mleka matki w stężeniu zbliżonym do stężenia osoczowego. Nie wiadomo, czy bizmutu potasu cytrynian zasadowy lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Chlorowodorek tetracykliny przenika do mleka matki. Wykazano jego oddziaływanie na zęby karmionych piersią noworodków (dzieci) matek, które były leczone chlorowodorkiem tetracykliny. Produkt Pylera jest przeciwwskazany w okresie laktacji (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o właściwości farmakodynamiczne substancji wchodzących w skład produktu Pylera, wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest spodziewany. Jakkolwiek badania kliniczne dokumentujące brak takiego wpływu nie zostały przeprowadzone. U pacjentów leczonych metronidazolem występowały napady drgawek i zawroty głowy. Stosowanie tetracykliny wiązało się z występowaniem zespołu guza rzekomego mózgu (łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe) u dorosłych pacjentów, którego objawy kliniczne obejmują ból głowy oraz niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia wymienionych działań niepożądanych i doradzić, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli objawy te wystąpią.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działanie niepożądane obserwowane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych produktu Pylera w skojarzeniu z omeprazolem były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa cytrynianu potasowo-bizmutowego, metronidazolu i chlorowodorku tetracykliny stosowanymi oddzielnie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (bardzo często) podczas stosowania produktu Pylera były (w kolejności malejącej częstości): nietypowy stolec, biegunka, nudności i zaburzenia smaku (w tym metaliczny smak w ustach). Po zastosowaniu produktu Pylera oraz jego indywidualnych składników: metronidazolu i tetracykliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, np. zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną rozpływną martwicę naskórka (zespół Lyella, mogący prowadzić do śmierci). W przypadku wystąpienia ciężkich skórnych działań niepożądanych należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Pylera.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego (zapalenie jelita grubego spowodowane przez Clostridium difficile) i neuropatii obwodowej w związku ze stosowaniem produktu Pylera (patrz punkt 4.4). b) Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono na podstawie zebranych danych z trzech kontrolowanych badań klinicznych III fazy (540 pacjentów poddanych działaniu leku Pylera) oraz doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu (w tym zgłoszenia spontaniczne, pochodzące od władz rejestracyjnych oraz zgłoszenia literaturowe). Działania niepożądane pogrupowane zostały według częstości występowania, z zastosowaniem następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 to <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 to <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione od najcięższych do najmniej ciężkich. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Zakażenie pochwy Często (≥1/100 to <1/10) Kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość na lek Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Niepokój, depresja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku (w tym metaliczny smak w ustach*) Ból głowy, zawroty głowy, senność Zaburzenia czucia, parestezje, utrata pamięci, drżenie Neuropatia obwodowa, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności, nietypowy stolec (w tym czarny stolec*) Wymioty, ból brzucha (w tym nadbrzusza), niestrawność, zaparcia, suchość w jamie ustnej, wzdęcia Obrzęk języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, odbijanie, przebarwienie języka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamista, wysypka swędząca) Pokrzywka, świąd Pęcherze, łuszczenie się skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka (zespół Lyella, zespół DRESS (reakcja na leki z eozynofilią i objawami układowymi) Zaburzenia dróg moczowych Przebarwienie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Stany asteniczne** Ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej * Terminologia najniższego poziomu (ang.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Działania niepożądane
Lowest Level Term (LLT)); ** Terminologia wyższego poziomu (ang. High-Level Term (HLT)) Słownik MedDRA wersja 11.0 c) Opis wybranych działań niepożądanych Związki bizmutu mogą powodować czarne stolce i przebarwienia języka wskutek przemiany w siarczek bizmutu w układzie pokarmowym. Zapalenie jamy ustnej przypisuje się działaniu solom bizmutu, jednak przypadki takie zgłaszano również w trakcie stosowania metronidazolu. Podobnie jak inne leki przeciwbakteryjne tetracyklina może prowadzić do nadkażeń bakteryjnych. Kandydoza (jamy ustnej i pochwy) prawdopodobnie związana jest ze stosowaniem tetracykliny. Zawroty głowy, zaburzenia smaku, ból głowy oraz przebarwienie moczu (ciemne zabarwienie moczu) najprawdopodobniej związane są ze stosowaniem metronidazolu. W trakcie badań produktu Pylera obserwowano odwracalne i przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Działania niepożądane
d) Dzieci i młodzież Produkt Pylera jest przeciwwskazany u pacjentów poniżej 12 lat oraz nie należy go stosować u dzieci w wieku 12-18 lat. e) Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Istnieje ograniczone doświadczenie w tej grupie osób. Nie zidentyfikowano żadnych specjalnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Niewydolność wątroby: W badaniach klinicznych produktu Pylera obserwowano przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Produkt Pylera jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek: Produkt Pylera jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków niewydolności nerek związanych ze stosowaniem produktu Pylera.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Działania niepożądane
f) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem lub izbą przyjęć najbliższego szpitala.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty złożone stosowane w eradykacji Helicobacter pylori, kod ATC: A02BD08. Pylera to kapsułki zawierające połączenie trzech substancji czynnych: cytrynianu potasowo-bizmutowego, metronidazolu oraz chlorowodorku tetracykliny, stosowane do eradykacji H. pylori w skojarzeniu z omeprazolem (terapia czterolekowa). Mechanizm działania Bizmut Dokładne działanie bizmutu w leczeniu zakażeń H. pylori jest w dalszym ciągu nieznane. Najprawdopodobniej jest ono związane z bezpośrednią toksycznością na czynność błony komórkowej, hamowaniem syntezy białka i ściany komórkowej, hamowaniem aktywności enzymu ureazy, zapobieganiu przylegania do komórki (cytoadherencja), syntezy ATP oraz niespecyficznym, kompetytywnym oddziaływaniu na transport żelaza. Metronidazol Przeciwdrobnoustrojowy mechanizm działania metronidazolu zależy od redukcji jego grupy nitro-przez nitroreduktazę oraz inne reduktazy do rodników anionu azotu.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rodniki te niszczą DNA bakterii, powodując w ostateczności śmierć komórki. Tetracyklina Tetracyklina wiąże się specyficznie z podjednostką 30S rybosomu i zapobiega dostępowi tRNA do mRNA układu rybosomalnego zaburzając syntezę białka. Związek pomiędzy farmakokinetyką (PK) i farmakodynamiką (PD) Bizmut Związek PK/PD cytrynianu bizmutu nie został ustalony. Metronidazol Skuteczność zależy głównie od stosunku wartości Cmax (maksymalne stężenie w surowicy): MIC (minimalne stężenie hamujące, ang. Minimum Inhibitory Concentration) patogenu oraz odpowiednio stosunku wartości AUC (powierzchnia pod krzywą): MIC patogenu. Tetracyklina Skuteczność zależy głównie od stosunku wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą): MIC patogenu. Mechanizm(y) oporności Bizmut Wykazano, że oporność bakterii Gram-ujemnych na bizmut zależy od żelaza i jego wychwytu.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na hamujące działanie bizmutu jest odwracalnie zależna od stężenia żelaza oraz bardzo zależna od mechanizmów transportu żelaza. Metronidazol Oporność Helicobacter pylori związana jest z mutacjami genu kodującego nitroreduktazę NADPH. Mutacje te zapobiegają redukcji przez nitroreduktazy grupy azotowej metronidazolu. Tetracyklina Trzema opisanymi głównymi mechanizmami oporności są: Zmniejszone gromadzenie tetracykliny w rezultacie zmniejszonego dopływu antybiotyku (ang. influx) do komórek lub nabycie zależnego od energii szlaku wydalania (ang. eflux) Zmniejszony dostęp tetracykliny do rybosomu ze względu na obecność białek ochraniających rybosom Enzymatyczna inaktywacja tetracyklin. Występuje pełna oporność krzyżowa pomiędzy metronidazolem i innymi imidazolami oraz pomiędzy tetracykliną i innymi tetracyklinami. Punkty odcięcia Bizmut Związane z gatunkami punkty odcięcia dla bizmutu i H. pylori nie zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Metronidazol Badanie metronidazolu prowadzone jest przy użyciu zwykłych serii rozcieńczeń. Oznaczono następujące minimalne stężenia hamujące metronidazolu dla wrażliwych i opornych mikroorganizmów: Punkty odcięcia EUCAST: Gatunki: Wrażliwe:  4,0 mg/l, Oporne: > 4,0 mg/l * głównie w oparciu o farmakokinetykę w surowicy Tetracyklina Związane z gatunkami punkty odcięcia dla tetracykliny i H. pylori nie zostały ustanowione przez EUCAST. Jednakże stosowano punkt odcięcia oporności dla tetracykliny i H. pylori wynoszący 4 mg/ml. Rozpowszechnienie nabytej tolerancji Rozpowszechnienie tolerancji u Helicobacter pylori jest zróżnicowane geograficznie oraz czasowo. Dlatego dane dotyczące miejscowej oporności są pożądane, szczególnie w celu zapewnienia właściwego leczenia ciężkich zakażeń.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli w związku z sytuacja dotycząca miejscowej oporności skuteczność produktu Pylera jest poddawana w wątpliwość, należy zwrócić się o opinię do miejscowego specjalisty. Szczególnie w przypadkach ostrych zakażeń lub niepowodzenia leczenia, należy dokonać diagnozy mikrobiologicznej z potwierdzeniem mikroorganizmów oraz ich oporności na substancje czynne produktu Pylera. Obecnie, uważa się, że wskaźnik oporności Helicobacter pylori na tetracyklinę jest mniejszy niż 5%, podczas, gdy wskaźnik oporności na metronidazol mieści się w granicach około 30% i 50 %. Dane klinicznie wskazują niewielkie zmniejszenie wskaźnika eradykacji H. pylori u pacjentów ze szczepami opornymi na metronidazol po leczeniu produktem Pylera. Skuteczność i bezpieczeństwo Przeprowadzono dwa badania porównawcze, jedno w Europie (wiodące) i jedno w USA (pomocnicze), porównujące odpowiednio leczenie produktem Pylera w skojarzeniu z omeprazolem przez 10 dni ze standardowym schematem leczenia omeprazol, amoksycylina i klarytromycyna (OAC) przez 7 i 10 dni.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba badania były randomizowane, z grupami równoległymi, otwarte, aktywnie kontrolowane, typu non-inferiority z włączonymi pacjentami z potwierdzonym zakażeniem H. pylori. Wyniki podsumowane są w tabeli poniżej. W obydwu grupach zgodność była większa niż 95%. Aby ocenić wpływ oporności na antybiotyki, wykonano biopsje przeznaczone do hodowli i badano oporność szczepów bakteryjnych na klarytromycynę i metronidazol. Minimalne stężenie hamujące (ang. Minimal Inhibitory Concentration – MIC) określające wrażliwość wynosiło ≤ 8 μg/ml dla metronidazolu oraz <1 μg/ml dla klarytromycyny. Wyniki te wskazują, że produkt Pylera jest skuteczny niezależnie od oporności szczepów bakteryjnych na metronidazol lub klarytromycynę (patrz tabela poniżej). Wpływ wrzodów na skuteczność leczenia był również oceniany w wiodącym badaniu europejskim. Skuteczność produktu Pylera była podobna u pacjentów z wrzodami żołądka obecnie lub w przeszłości i tych bez wrzodów.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stopień eradykacji w badaniach kontrolowanych z zastosowaniem produktu Pylera w kapsułkach (ITT & PP) ITT/MITT PP Badanie wiodące dla EU 218 174 (79,8% a) Badanie pomocnicze 222 123 (55,4% a) Badanie wiodące dla EU 138 121 (87,7%) Badanie pomocnicze 137 114 (83,2%) Badanie wiodące dla EU 178 166 (93,3%) Badanie pomocnicze 161 112 (69,6%) Badanie wiodące dla EU 120 111 (92,5%) Badanie pomocnicze 124 108 (87,1%) ITT = wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia, ang. Intent to treat. MITT = zmodyfikowana grupa pacjentów zakwalifikowanych do leczenia, ang. Modified intent to treat. ND = nie oznaczono ang. Not determined. PP = z protokołem badania ang. Per Protocol a Brakujące wartości przypisane do nie eradykowanych. b Analiza obserwowanych przypadków. Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z tych badań przedstawione zostały w punkcie 4.8.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzenia badań produktu Pylera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze względu na to, iż jest prawdopodobne, że ten produkt leczniczy nie jest bezpieczny dla dzieci (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bizmutu potasu cytrynian zasadowy (bizmut) Bizmutu potasu cytrynian zasadowy ma relatywnie długi okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu i krwi, dlatego obserwuje się kumulację po powtórnym podaniu 4 dawek produktu Pylera z omeprazolem 20 mg, 2 razy na dobę przez 10 dni. Stan równowagi stężeń bizmutu w osoczu i krwi jest zasadniczo osiągany w 4. dniu. Średni stan równowagi stężeń bizmutu w osoczu i krwi w 10. dniu wynosił poniżej 50 μg/l u wszystkich pacjentów. Jednakże, stężenia bizmutu w osoczu i krwi powyżej 50 μg/l były sporadycznie notowane u części pacjentów (12 i 8 z 28 pacjentów, odpowiednio dla stężeń w osoczu i krwi), powyżej 100 μg/l u 2 pacjentów (1 pacjent dla stężenia w osoczu i krwi oraz 1 pacjent tylko dla osocza), chociaż zwiększone stężenia były przejściowe i w każdym przypadku obserwowane przez krócej niż 1 godzinę.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących różnic pomiędzy stężeniami bizmutu w osoczu i krwi przy każdej z okazji pobierania próbek do 10. dnia oraz w stanie równowagi w 10. dniu, co wskazuje na dystrybucję bizmutu do kompartmentu komórek krwi. Faktyczny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (T½el) bizmutu w osoczu oszacowano na pomiędzy 21 i 90 godzin. W przeciwnie do tego, na skutek prawdopodobnego wiązania bizmutu z komórkami krwi, wartość T½el we krwi była większa (oszacowana na pomiędzy 192 i 605 godzin u pojedynczego pacjenta). Metronidazol Po podaniu doustnym, metronidazol jest szybko wchłaniany osiągając maksymalne stężenie pomiędzy 1 a 2 godziną od podania. Stężenie w surowicy jest proporcjonalne do podanej dawki. Maksymalne stężenie wynoszące ok. 12 μg/ml występuje po podaniu dawki 500 mg. Metronidazol obecny jest w surowicy głównie w postaci niezmienionej a w mniejszej ilości w postaci metabolitu 2-hydroksymetylu.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 20% krążącego we krwi metronidazolu jest związane z białkami osocza. Metronidazol jest również obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym, ślinie, mleku kobiecym w stężeniach podobnych do stężeń osoczowych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji metronidazolu u zdrowych ochotników wynosi 8 godzin. Metronidazol i jego metabolity są wydalane głównie w moczu (60% do 80% dawki) a także w kale (6% do 15% dawki). Metabolity obecne w moczu powstają przede wszystkim w wyniku utleniania łańcucha bocznego [1-(β-hydroksyetylo) 2-hydroksymetylo-5-nitroimidazol oraz 2-metylo-5-nitroimidazol-1-ylo-kwas octowy] oraz sprzęgania z glukuronianami; niezmieniony metronidazol stanowi ok. 20%. Klirens nerkowy metronidazolu wynosi ok. 10 ml/min/1,73 m3. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę pojedynczej dawki metronidazolu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, klirens osoczowy metronidazolu jest zmniejszony.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Chlorowodorek tetracykliny Tetracyklina jest wchłaniana (60% – 90%) w żołądku i górnym odcinku jelita cienkiego. Obecność pokarmu, mleka lub kationów może znacząco zmniejszyć stopień wchłaniania. W osoczu tetracyklina wiąże się z białkami w różnym stopniu. Gromadzona jest przez wątrobę w żółci i wydalana w moczu i kale w dużych stężeniach w czynnej biologicznie postaci. Tetracyklina jest dystrybuowana do większości tkanek i płynów ustrojowych. Dostaje się do żółci i podlega w różnym stopniu krążeniu wątrobowemu. Tetracyklina wykazuje tendencję do lokalizowania się w guzach, martwych lub niedotlenionych tkankach, wątrobie i śledzionie i tworzy kompleksy tetracyklina-ortofosforan wapnia w miejscu formowania nowych kości lub zębów. Tetracyklina przechodzi przez barierę łożyska i przenika w dużych ilościach do mleka matki.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kapsułki Pylera Nie ustalono klinicznego znaczenia ogólnoustrojowego stężenia substancji czynnej w porównaniu ze stężeniem miejscowym w skuteczności produktu Pylera w eradykacji Helicobacter pylori. Przeprowadzono u zdrowych mężczyzn, ochotników porównawcze badania biodostępności metronidazolu (375 mg), tetracykliny (375 mg) oraz bizmutu potasu cytrynianu zasadowego (420 mg, co odpowiada 120 mg tlenku bizmutu (Bi2O3)), podanych w postaci produktu Pylera lub jako 3 osobne formulacje podane w tym samym czasie. Parametry farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych, były takie same, zarówno, gdy podawano je osobno jak i w postaci produktu Pylera. Oznaczono również parametry farmakokinetyczne metronidazolu, chlorowodorku tetracykliny i bizmutu po podaniu produktu Pylera na czczo oraz po posiłku.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm zmniejsza ogólnoustrojowe wchłanianie wszystkich trzech substancji czynnych produktu Pylera, obniżając wartość AUC dla metronidazolu, chlorowodorku tetracykliny oraz bizmutu o odpowiednio 6%, 34% i 60%. Uważa się, że zmniejszenie wchłaniania trzech składników produktu Pylera w obecności pokarmu nie ma znaczenia klinicznego. Wydłużony czas wchłaniania może być korzystny, ponieważ może wydłużać ekspozycję H. pylori na bizmut, metronidazol i chlorowodorek tetracykliny. Produkt Pylera należy przyjmować po posiłkach (śniadanie, obiad i kolacja) oraz przed snem (najlepiej z przekąską), w skojarzeniu z omeprazolem dwa razy na dobę (śniadanie i kolacja) (patrz punkt 4.2). Omeprazol kapsułki Wpływ omeprazolu na wchłanianie bizmutu oceniano u 34 zdrowych ochotników przyjmujących produkt Pylera w monoterapii lub w skojarzeniu z omeprazolem (20 mg dwa razy na dobę) przez 6 dni.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W obecności omeprazolu stopień wchłaniania bizmutu z produktu Pylera był znacząco zwiększony, w porównaniu z tym, gdy omeprazol nie był podawany. U pacjentów, którym nie podawano omeprazolu Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 8,1 (84% CV) i 48,5 (28% CV). Natomiast w obecności omeprazolu Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 25,5 (69% CV) i 140,9 (42% CV). Długotrwałe stosowanie bizmutu wiązało się z neurotoksycznością zależną od stężenia. Jest jednak mało prawdopodobne, aby neurotoksyczność wystąpiła podczas krótkotrwałego leczeniu lub przy stężeniach w stanie stacjonarnym mniejszych niż 50 ng/ml. U jednego z pacjentów po podaniu dawek wielokrotnych produktu Pylera w skojarzeniu z omeprazolem, maksymalne stężenie bizmutu Cmax osiągnęło chwilowo poziom powyżej 50 ng/ml (73 ng/ml). U pacjenta w trakcie badania nie zaobserwowano objawów neurotoksyczności. Nie ma klinicznych dowodów na to, że krótkotrwała ekspozycja na stężenia powyżej 50 ng/ml powoduje neurotoksyczność.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oceniano wpływu niewydolności nerek lub wątroby na ekspozycję na produkt Pylera. Badano jednak wpływ tych czynników na ekspozycję na metronidazol i chlorowodorek tetracykliny (patrz punkty 4.2; 4.3; 4.4 i 4.8).
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań przedklinicznych stosowania produktu złożonego zawierającego bizmutu potasu cytrynian zasadowy, chlorowodorek tetracykliny i metronidazol. Dane niekliniczne dostępne dla koloidalnego cytrynianu bizmutu (koloidalny cytrynian bizmutu jest podobny do bizmutu potasu cytrynianu zasadowego pod względem właściwości fizykochemicznych, strukturalnych, biologicznych (badania MIC in vitro) i farmakokinetycznych wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dostępne dane niekliniczne dotyczące chlorowodorku tetracykliny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano zaburzenia płodności (wpływa na plemniki i jądra). Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują, że tetracyklina przechodzi przez łożysko, obecna jest w tkankach płodu, i może działać toksycznie na rozwój płodu (często dotyczy opóźnienia rozwoju kośćca). U zwierząt, którym podawano lek we wczesnej ciąży obserwowano embriotoksyczność. Tetracyklina przenika do mleka u samic szczurów. Dostępne dane niekliniczne dotyczące metronidazolu, pochodzące z badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie wskazują na żadne specjalne zagrożenie dla ludzi. Wykazano, że metronidazol działa rakotwórczo u myszy i szczurów. U samców myszy i szczurów zaburzał płodność (wpływ na plemniki i jądra). Metronidazol nie wykazywał właściwości teratogennych u myszy, szczurów i królików.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Magnezu stearynian (E572) Talk (E553b) Laktoza jednowodna Kapsułka: Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Tusz do nadruku: Żelaza tlenek, czerwony (E172) Szelak Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zwitkiem jedwabiu sztucznego i środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy). Wielkość opakowania: 120 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Nie zaleca się aby wyrzucać leki do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki.
CHPL leku Pylera, kapsułki twarde, 140 mg + 125 mg + 125 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Klasyfikacja	Bardzo	Często	Niezbyt	Rzadko	Częstość
układówi narządów	często (1/10)	(1/100 do<1/10)	często(1/1 000 do	(> 1/10 000 do < 1/1000)	nieznana (częstość nie
	<1/100)		może byćokreślona na
					podstawie
					dostępnych
					danych)
Zakażenia		posocznica lub
i zarażenia	wstrząs
pasożytnicze	septyczny,
	zapalenie płuc,
	ropień, zakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		wydłużenie czasu częściowo aktywowanej tromboplastyny (aPTT),wydłużenie czasuprotrombinowego (PT)	Małopłytkowo-ść, zwiększenie wartości INR (ang. internationalnormalized ratio)	hipofibryno- genemia
Zaburzenia					reakcje
układu	anafilaktyczne
immunologiczn	lub
ego	rzekomoanafil
	aktyczne*
	(patrz punkty
	4.3 i 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hipoglikemia, hipoproteinemia
Zaburzenia układunerwowego		zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył	zakrzepowe zapalenie żył
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności,wymioty, biegunka	ból brzucha,niestrawność, jadłowstręt	ostre zapalenietrzustki (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia		zwiększenie	żółtaczka,		niewydolność
wątroby i dróg	aktywności	uszkodzenie	wątroby*
żółciowych	aminotransferazy	wątroby,	(patrz punkt
	asparaginianowej	przeważnie z	4.4)
	(AspAT) oraz	zastojem żółci
	aminotransferazy
	alaninowej
	(AlAT) w
	surowicy,
	hiperbilirubine-
	mia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd, wysypka			ciężkie reakcje skórne, w tym zespółStevensa- Johnsona*

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (1/10)	Często (1/100 do<1/10)	Niezbyt często(1/1 000 do<1/100)	Rzadko(> 1/10 000 do < 1/1000)	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia		zaburzenia	stan zapalny
ogólne i stany	gojenia się ran,	w miejscu
w miejscu	reakcja	wstrzyknięcia,
podania	w miejscu	ból w miejscu
	wstrzyknięcia,	wstrzyknięcia,
	ból głowy	obrzęk
		w miejscu
		wstrzyknięcia,
		zapalenie żył
		w miejscu
		wstrzyknięcia
Badania		zwiększenie
diagnostyczne	aktywności
	amylazy w
	surowicy,
	zwiększenie
	stężenia azotu
	mocznikowego
	we krwi
*Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu

Wartości graniczne EUCAST
Patogen	Wartość graniczna minimalnego stężenia hamującego (MIC) (mg/l)
	≤ S (wrażliwy)	> R (oporny)
Enterobacterales: Escherichia coli orazCitrobacter koseri: (†)	 0,5
Staphylococcus spp.	 0,5
Enterococcus spp.	 0,25
Streptococcus z grupy A, B, C i G	 0,125

Wyleczenie kliniczne, populacja mITT
	0,75 mg/kg mc.	1 mg/kg mc.	1,25 mg/kg mc.
Wskazanie	n/N (%)	n/N (%)	n/N (%)
cIAI	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
cSSTI	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
Ogółem	9/10 (90,0)	8/13 (62,0%)	12/16 (75,0)

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc., średnia ± odchylenie standardowe, Cmax i AUC tygecykliny u dzieci
Wiek (lata)	N	Cmax (ng/ml)	AUC (ng•h/ml)*
Dawka pojedyncza
8–11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12–16	16	8508 ± 11433	7026 ± 4088
Dawka wielokrotna
8–11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000
* AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych

Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość
układów i narządów	(1/10)	(1/100 do <1/10)	(1/1 000 do<1/100)	(≥ 1/10,000 do< 1/1,000)	nieznana(częstość nie może być
					określona
					na
					podstawie
					dostępnych
					danych)
Zakażenia i		posocznica lub
zarażenia	wstrząs septyczny,
pasożytnicze	zapalenie płuc,
	ropień, zakażenia
Zaburzenia		wydłużenie czasu	małopłytkowość,	hipofibrynogene
krwi i układu	częściowo	zwiększenie	mia
chłonnego	aktywowanej	wartości INR (ang.
	tromboplastyny	international
	(aPTT), wydłużenie	normalized ratio)
	czasu
	protrombinowego
	(PT)
Zaburzenia					reakcje
układu	anafilaktyczn
immunologiczn	e lub
ego	rzekomoanaf
	ilaktyczne*
	(patrz punkty
	4.3 i 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hipoglikemia, hipoproteinemia
Zaburzenia układunerwowego		zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył	zakrzepowe zapalenie żył
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności,wymioty, biegunka	ból brzucha,niestrawność, jadłowstręt	ostre zapalenietrzustki (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia		zwiększenie	żółtaczka,		niewydolnoś
wątroby i dróg	aktywności	uszkodzenie	ć wątroby*
żółciowych	aminotransferazy	wątroby,	(patrz punkt
	asparaginianowej	przeważnie z	4.4)
	(AspAT) oraz	zastojem żółci
	aminotransferazy
	alaninowej (AlAT)
	w surowicy,
	hiperbilirubinemia
Zaburzenia		świąd, wysypka			ciężkie
skóry i tkanki		reakcje
podskórnej		skórne, w
		tym zespół
		Stevensa-
		Johnsona*

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Hipofibrynogenemia Zwiększony międzynarodowywspółczynnik znormalizowany (INR)Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)Wydłużony czas protrombinowy (PT)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowyBól głowy
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepowe zapalenie żyłaZapalenie żyłb
Zaburzenia żołądka i jelit	NudnościWymioty	Zapalenie trzustkiBiegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności amino- transferazy asparaginianowej (AST)Zwiększenie aktywności amino- transferazy alaninowej (ALT)Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaNadmierna potliwość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu podania infuzji c

Czynnik chorobotwórczy	Wartości graniczne MIC (µg/ml)
Wrażliwy (S ≤)	Oporny (R >)
Escherichia coli	0,5	0,5
Staphylococcus aureus	0,25	0,25
Enterococcus spp	0,125	0,125
Viridans Streptococcus spp	0,125	0,125

Dawkowanie erawacykliny		Parametry PKśrednia arytmetyczna (% CV)
Cmax (ng/ml)	t amax(h)	AUC0- b12(ng*h/ml)	t1/2 (h)
1,0 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin (n=6)	Dzień 1	2125 (15)	1,0 (1,0–1,0)	4305 (14)	9 (21)
Dzień 10	1825 (16)	1,0 (1,0–1,0)	6309 (15)	39 (32)

Masa ciała pacjenta(kg)	Dawka całkowita (mg)	Liczba fiolek potrzebnych do rekonstytucji	Całkowita objętość do rozcieńczenia (ml)	Zalecana wielkość worka infuzyjnego
40	40	1	4	100 ml
60	60	2	6	250 ml
80	80	2	8	250 ml
100	100	2	10	250 ml
150	150	3	15	500 ml
200	200	4	20	500 ml

Tygecyklina – stosowanie u kierowców

Spis treści

Dlaczego niektóre leki mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn?

Tygecyklina – podstawowe informacje

Wpływ tygecykliny na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Jakie działania niepożądane mogą wpływać na bezpieczeństwo?

Czy wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów zależy od postaci lub drogi podania?

Na co zwracać uwagę podczas leczenia tygecykliną?

Tygecyklina – podsumowanie w kontekście prowadzenia pojazdów

Pytania i odpowiedzi

Czy tygecyklina powoduje senność?

Czy mogę prowadzić samochód podczas leczenia tygecykliną?

Czy wszystkie postaci tygecykliny mają taki sam wpływ na prowadzenie pojazdów?

Jak długo utrzymują się zawroty głowy po podaniu tygecykliny?

Różnice w działaniu tygecykliny na organizm

Kiedy szczególnie uważać podczas leczenia tygecykliną?

Objawy wymagające szczególnej ostrożności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100371070Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100371070Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100371070Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100371070Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100371070Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100371070Przeciwwskazania

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tygacil, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wskazania do stosowania

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Dawkowanie

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Przeciwwskazania

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Interakcje

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane

CHPL leku o rpl_id: 100371070
Działania niepożądane