Toremifen

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fareston 60 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera: 60 mg toremifenu (w postaci cytrynianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodzianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe, okrągłe, płaskie tabletki o ostrych kantach z wytłoczonym napisem TO 60 po jednej stronie.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lek pierwszego rzutu w leczeniu hormonalnym hormonozależnego raka piersi z przerzutami u kobiet po menopauzie. Nie zaleca się stosowania leku Fareston w leczeniu nowotworów pozbawionych receptorów estrogenowych.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 60 mg na dobę. Stosowanie w niewydolności nerek. Nie ma konieczności zmniejszania dawki. Stosowanie w niewydolności wątroby Toremifen powinien być stosowany ostrożnie w przypadku niewydolności wątroby (patrz punkt 5.2.). Dzieci i młodzież Nie ma właściwego wskazania do stosowania leku Fareston u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Toremifen jest podawany doustnie. Toremifen może być przyjmowany z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – rozrost endometrium i ciężka niewydolność wątroby są przeciwwskazaniami do długotrwałego stosowania – nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – zarówno w badaniach nieklinicznych, jak i u ludzi wykazano odchylenia elektrofizjologiczne, w obrębie mięśnia sercowego, po ekspozycji na toremifen, przyjmujące postać wydłużenia odstępu QT. W związku z tym, ze względów bezpieczeństwa, toremifen jest przeciwwskazany u pacjentek, u których stwierdza się:  wrodzony lub udokumentowany nabyty zespół wydłużenia odstępu QT,  zaburzenia elektrolitowe, szczególnie niewyrównaną hipokaliemię,  klinicznie istotny rzadkoskurcz,  klinicznie istotną niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory,  arytmie objawowe w przeszłości. Toremifenu nie powinno się zatem stosować jednocześnie z innymi lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT (porównaj punkt 4.5).

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie ginekologiczne, zwracając uwagę na istniejące zmiany endometrium. Badanie ginekologiczne powinno się powtórzyć co najmniej raz w roku. Pacjentki z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia raka endometrium, np. pacjentki z nadciśnieniem tętniczym krwi lub cukrzycą, mające duży współczynnik BMI (> 30) lub stosujące w przeszłości hormonalną terapię zastępczą powinny być pod szczególną obserwacją (patrz także punkt 4.8). Zgłaszano przypadki niedokrwistości, leukopenii i trombocytopenii. W trakcie stosowania produktu leczniczego Fareston należy kontrolować liczbę czerwonych krwinek, leukocytów i płytek krwi. Przypadki uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (> 10-krotnie górnej granicy normy), zapalenie wątroby i żółtaczka były zgłaszane podczas stosowania toremifenu. Większość z nich wystąpiła w trakcie pierwszych miesięcy leczenia.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Uszkodzenie wątroby występowało przeważnie na poziomie komórek wątroby. Pacjentki z ciężką chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie zasadniczo nie powinny być leczone toremifenem (patrz także punkt 4.8). Wykazano, że Fareston powoduje zależne od dawki wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie u części pacjentów. Poniżej podano szczególnie istotne informacje dotyczące wydłużenia odstępu QT (przeciwwskazania – patrz punkt 4.3). Przeprowadzono badanie kliniczne w 5 grupach (placebo, moksyfloksacyna w dawce 400 mg oraz toremifen w dawce 20 mg, 80 mg i 300 mg) z udziałem 250 mężczyzn w celu scharakteryzowania wpływu toremifenu na czas trwania odstępu QTc. Badanie wykazało wyraźnie pozytywny wpływ toremifenu w grupie otrzymującej dawkę 80 mg, w której odstęp QTc uległ wydłużeniu średnio o 21-26 ms. W grupie otrzymującej dawkę 20 mg efekt ten był również dość znaczny, według wytycznych ICH, a górna granica przedziału ufności wynosiła 10-12 ms.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki tego badania zdecydowanie wskazują na istnienie istotnego efektu zależnego od dawki. Ponieważ u kobiet odstęp QTc jest zazwyczaj wyjściowo dłuższy niż u mężczyzn, mogą być one bardziej wrażliwe na działanie leków powodujących wydłużenie odstępu QTc. Również pacjentki w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwe na wywoływane przez lek wydłużenie odstępu QT. Fareston powinno się ostrożnie stosować u pacjentek ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia arytmii (szczególnie u pacjentek w podeszłym wieku), takimi jak ostre niedokrwienie mięśnia sercowego lub zespół wydłużenia odstępu QT, gdyż może to prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia arytmii komorowych (w tym torsade de pointes ) i nagłego zatrzymania krążenia (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych, które mogą być związane z arytmiami serca, w trakcie leczenia produktem Fareston, leczenie należy przerwać i wykonać badanie EKG.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli odstęp QTc przekracza 500 ms, leku Fareston nie należy stosować. Pacjentki z niewyrównaną niewydolnością serca lub ciężką postacią dławicy piersiowej powinny być pod ścisłą obserwacją. Na początku leczenia toremifenem u pacjentek z przerzutami do kości może wystąpić hiperkalcemia. Pacjentki te powinny być pod ścisłą obserwacją. Brak dostępnych systematycznych danych na temat pacjentek z niestabilną cukrzycą, w ciężkim stanie ogólnym i z niewydolnością serca. Substancje pomocnicze Lek Fareston w tabletkach zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie można wykluczyć addytywnego w stosunku do leku Fareston wpływu wymienionych poniżej leków oraz innych produktów leczniczych, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia arytmii komorowych, w tym torsade de pointes . Z tego też względu przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku Fareston i któregokolwiek z następujących produktów leczniczych (patrz również punkt 4.3): – leków przeciwarytmicznych klasy IA (np. chinidyny, hydrochinidyny, dyzopiramidu) – leków przeciwarytmicznych klasy III (np. amiodaronu, sotalolu, dofetylidu, ibutylidu) – neuroleptyków (np. pochodnych fenotiazyny, pimozydu, sertyndolu, haloperydolu, sultoprydu) – niektórych leków przeciwdrobnoustrojowych (moksyfloksacyny, erytromycyny iv.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Interakcje

pentamidyny, leków przeciwmalarycznych, zwłaszcza halofantryny) – niektórych leków przeciwhistaminowych (terfenadyny, astemizolu, mizolastyny) – innych leków (cyzaprydu, winkaminy i.v. , beprydylu, difemanilu). Leki zmniejszające wydzielanie nerkowe wapnia np. tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko podwyższenia jego stężenia we krwi. Leki indukujące aktywność enzymatyczną, np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, mogą przyspieszać metabolizm toremifenu i w konsekwencji, obniżać jego stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy. W tych przypadkach może być konieczne podwojenie dobowej dawki leku. Należy unikać jednoczesnego stosowania środków przeciwzakrzepowych typu warfaryny z toremifenem, gdyż następuje wówczas interakcja prowadząca do istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Metabolizm toremifenu jest hamowany przez leki blokujące układ enzymatyczny CYP3A (odpowiedzialny za metabolizm tego leku) takie, jak przeciwgrzybicze imidazole (ketokonazol); inne leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, worykonazol, posakonazol); inhibitory proteazy (rytonawir, nelfinawir), makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna).

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Interakcje

Należy dokładnie rozważyć zastosowanie tych leków jednocześnie z toremifenem.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania leku Fareston u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Leku Fareston nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Obserwowano zmniejszanie masy ciała u potomstwa w trakcie laktacji u szczurów. Leku Fareston nie należy stosować w czasie laktacji. Płodność Toremifen przeznaczony jest dla kobiet po menopauzie.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Toremifen nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: uderzenia gorąca, pocenie się, krwawienia z macicy, upławy białe, zmęczenie, nudności, wysypka, świąd, zawroty głowy, depresja. Objawy są zazwyczaj łagodne i najczęściej związane z hormonalnym działaniem toremifenu. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana następująco: bardzo częste (  1/10); częste (  1/100 do < 1/10); niezbyt częste (  1/1 000 do < 1/100); rzadkie (  1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie	Bardzo rzadkie	Częstość nieznana
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone(w tym torbiele i polipy)					Rak endometrium
Zaburzenia krwi i układu chłonnego						Trombocyto- penia, niedokrwistość,leukopenia
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Utrata apetytu			Hiper- triglicerydemia
Zaburzeniapsychiczne		Depresja	Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego		Zawroty głowy	Bóle głowy
Zaburzenia oka					Przemijającezmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika				Zaburzenia równowagi

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca		Zaburzenia zatorowo- zakrzepowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit		Nudności,wymioty	Zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	Żółtaczka	Zapalenie wątroby, stłuszczeniewątroby
Zaburzeniaskóry i tkanki podskórnej	Pocenie się	Wysypka, świąd			Łysienie
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi,		Krwawienia z macicy, białe upławy	Przerost endometrium	Polipy endometrium	Hiperplazja endometrium
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Zmęczenie, obrzęki	Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe dotyczą zakrzepicy żył głębokich, zakrzepowego zapalenia żył i zatorowości płucnej (patrz także punkt 4.4). Leczenie toremifenem powoduje zmiany w aktywności enzymów wątrobowych (zwiększenie aktywności aminotransferaz) i, w bardzo rzadkich przypadkach, inne poważniejsze zaburzenia czynności wątroby (żółtaczka). U kilku pacjentek z przerzutami do kości na początku leczenia występowała hiperkalcemia. W trakcie leczenia może wystąpić przerost endometrium z powodu częściowego wpływu estrogenowego toremifenu. Istnieje ryzyko wzrostu częstości występowania innych zmian endometrium, w tym hiperplazji, polipów i raka. Może to być spowodowane podstawowym mechanizmem/stymulacją estrogenową (patrz także punkt 4.4). Fareston powoduje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT (porównaj punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zaburzenia równowagi, bóle i zawroty głowy obserwowano u zdrowych ochotników po podaniu dawki 680 mg na dobę. Możliwość powodowania przez Fareston zależnego od dawki wydłużenia odstępu QTc należy również brać pod uwagę w przypadkach przedawkowania. Nie istnieje swoista odtrutka przeciw zatruciu toremifenem. Leczenie jest objawowe.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej, Antyestrogeny, kod ATC: L02 BA 02 Toremifen jest niesteroidową pochodną trójfenyloetylenu. Podobnie jak inni przedstawiciele tej grupy leków, np.: tamoksyfen, klomifen, toremifen wiąże się z receptorami estrogenowymi i, w zależności od czasu stosowania, gatunku zwierzęcia, płci i organu, działa estrogenowo lub przeciwestrogenowo. Jednakże, zasadniczo, niesteroidowe pochodne trifenyloetylenu u szczurów i ludzi wykazują głównie działanie przeciwestrogenowe, a u myszy estrogenowe. U pacjentek po menopauzie z rakiem piersi podczas leczenia toremifenem występuje nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein niskiej gęstości (LDL) w surowicy krwi. Toremifen wykazuje powinowactwo do receptorów estrogenowych, konkurencyjnie do estradiolu i hamuje indukowaną przez estrogen syntezę DNA oraz replikację komórek.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku niektórych raków eksperymentalnych i (lub) stosowania wysokich dawek toremifenu, produkt wykazywał nieestrogenozależne działanie przeciwnowotworowe. Przeciwnowotworowe działanie toremifenu na raka piersi w znacznej mierze wynika z jego działania przeciwestrogenowego, mimo że inne mechanizmy działania (zmiany w ekspresji onkogenowej, wydzielanie czynnika wzrostu, indukcja apoptozy oraz wpływ na kinetykę cyklu komórkowego) mogą także uczestniczyć w działaniu przeciwnowotworowym.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Toremifen jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 3 godzinach (od 2 – 5 godzin). Przyjmowanie pokarmu nie zmniejsza stopnia absorpcji, ale może opóźnić wystąpienie stężenia maksymalnego o 1,5 – 2 godzin, co jednak nie ma znaczenia klinicznego. Zmiany w wyniku równoczesnego przyjmowania pokarmu nie mają znaczenia klinicznego. Dystrybucja Krzywa przedstawiająca stężenie leku w surowicy może być opisana równaniem dwuwykładniczym. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 4 godziny (zakres od 2 – 12 godzin), a w fazie eliminacji 5 dni (2 – 10 dni). Podstawowe parametry farmakokinetyczne (CL – klirens całkowity i V- objętość dystrybucji) nie mogą być oznaczone z powodu braku badania po podaniu leku dożylnie. Toremifen wiąże się w >99,5% z białkami surowicy, głównie z albuminami. Toremifen w dawce dobowej od 11 mg do 680 mg, wykazuje liniową kinetykę stężeń w surowicy.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zalecanej dobowej dawki toremifenu 60 mg w stanie stacjonarnym uzyskiwano średnie wartości stężeń 0,9 μg/ml (zakres od 0,6 – 1,3 μg/ml). Metabolizm Toremifen jest szybko metabolizowany, a głównym metabolitem występującym w surowicy ludzkiej jest N-demetylotoremifen, charakteryzujący się średnim okresem półtrwania 11 dni (zakres 4 – 20 dni). W stanie stacjonarnym jego stężenie w surowicy jest dwukrotnie wyższe niż stężenie substancji macierzystej. Charakteryzuje się podobnym przeciwestrogenowym i słabszym przeciwnowotworowym działaniem w porównaniu z substancją macierzystą. Metabolit ten wiąże się z białkami surowicy nawet w większym stopniu niż toremifen, a frakcja związana stanowi > 99,9%. W surowicy ludzkiej zidentyfikowano trzy inne metabolity, występujące w niższym stężeniu: deaminohydroksytoremifen, 4-hydroksytoremifen i N,N-didemetylotoremifen.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mają one teoretycznie działanie hormonalne, ale ich stężenie w czasie terapii toremifenem jest za małe, żeby miało większe znaczenie biologiczne. Eliminacja Większość leku jest wydalana z kałem w postaci metabolitów. Można się spodziewać leku w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Z moczem wydalane jest około 10% podanej dawki. Wskutek powolnej eliminacji, lek osiąga stan stacjonarny w surowicy po 4 do 6 tygodniach. Charakterystyka grup pacjentów Po podaniu toremifenu w dawce 60 mg na dobę nie występuje korelacja dodatnia pomiędzy klinicznym oddziaływaniem przeciwnowotworowym i stężeniem leku w surowicy. Brak danych na temat metabolizmu polimorficznego. Metabolizm toremifenu powiązany jest z występowaniem w organizmie ludzkim, zależnej od cytochromu P-450, wielofunkcyjnej oksydazy wątrobowej, a szlak metaboliczny N-demetylacji zależy głównie od aktywności układu enzymatycznego CYP 3A.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne toremifenu były prowadzone jako badania otwarte z udziałem 4 równoległych, dziesięcioosobowych grup: zdrowi pacjenci, pacjenci z uszkodzoną wątrobą (średnie wartości AspAT 57 j.m./l – średnie wartości AlAT 76 j.m./l – średnie gamma GT 329 j.m./l), pacjenci z podwyższona aktywnością enzymów wątrobowych (średnie wartości AspAT 25 j.m./l – średnie wartości AlAT 30 j.m./l – średnie gamma GT 91 j.m./l – pacjenci leczeni przeciwpadaczkowo) oraz pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (stężenie kreatyniny: 176 μmol/l). Parametry kinetyczne toremifenu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek były nieznacznie zmienione w porównaniu z parametrami kinetycznymi toremifenu osób zdrowych.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po dawce jednorazowej toremifenu jest mała, LD 50 u szczurów i myszy jest wyższa niż 2000 mg/kg. W badaniach toksyczności po dawce wielokrotnej przyczyną śmierci szczurów było rozszerzenie żołądka. Inne zmiany kliniczne nie miały znaczenia toksykologicznego. W badaniach na szczurach toremifen nie wykazuje oddziaływania genotoksycznego i rakotwórczego. W badaniach na myszach, estrogeny indukowały powstawanie nowotworów jajników i jąder, a także nadmierny rozrost kości i raka kości. Toremifen charakteryzuje się gatunkowo specyficznym dla myszy działaniem estrogenopodobnym i wywołuje podobne nowotwory. Te zmiany kliniczne mogą mieć niewielkie znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi, u których toremifen wykazuje głównie działanie przeciwestrogenowe.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach in vitro i in vivo wykazano, iż toremifen i jego metabolit mogą powodować wydłużenie okresu repolaryzacji mięśnia sercowego, co może być wywołane blokadą kanałów hERG. W warunkach in vivo , wysokie stężenie w osoczu u małp powodowało 24% wydłużenie odstępu QTc, co pokrywa się z obserwacjami dotyczącymi ostępu QTc u ludzi. Należy też zauważyć, że C max u małp (1800 ng/ml) jest dwukrotnie wyższy niż C max u ludzi po dawce dobowej wynoszącej 60 mg. Badania oceniające potencjały czynnościowe w izolowanych sercach królików wykazały, że toremifen wywołuje zmiany elektrofizjologiczne pojawiające się przy stężeniach mniej więcej 10-krotnych w porównaniu z wyliczonym wolnym stężeniem terapeutycznym u ludzi.

CHPL leku Fareston, tabletki, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Stearynian magnezu Celuloza mikrokrystaliczna Koloidalny dwutlenek krzemu bezwodny. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten lek nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z zielonej folii PCW/Al. w kartonowym pudełku. Opakowanie zawiera 30 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nolvadex D 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana produktu Nolvadex D zawiera 20 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum) w postaci cytrynianu tamoksyfenu – 30,4 mg. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 234 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Ośmioboczna, biała tabletka powlekana z napisem Nolvadex D po jednej stronie i gładka po drugiej.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka piersi.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli w tym pacjentki w podeszłym wieku: Zalecana dawka tamoksyfenu wynosi 20 mg do 40 mg na dobę, podawanych w dawkach podzielonych 2 razy na dobę lub jako 1 dawka raz na dobę. We wczesnym stadium choroby, obecnie rekomenduje się leczenie nie krótsze niż 5 lat. Należy określić optymalną długość leczenia. Dzieci: Nie zaleca się stosowania produktu Nolvadex D u dzieci, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nie wolno stosować produktu Nolvadex D w czasie ciąży. Zanotowano nieliczne przypadki poronień spontanicznych, wad płodów oraz zgonów płodów po zastosowaniu produktu Nolvadex D. Nie ustalono związku przyczynowego tych zmian ze stosowaniem tamoksyfenu (patrz także punkt 4.6). Produktu Nolvadex D nie należy stosować u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na tamoksyfen lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania tamoksyfenu u niektórych pacjentek przed menopauzą dochodzi do zahamowania miesiączkowania. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano zwiększenie częstości występowania zmian w błonie śluzowej macicy, takich jak przerost, polipy, rak. Obserwowano również zwiększenie częstości występowania mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych mezodermalnych). Mechanizm powstawania tych zmian nie jest znany. Prawdopodobnie są one skutkiem działania tamoksyfenu podobnego do działania estrogenów. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentek, które były uprzednio leczone tamoksyfenem i podczas leczenia występowały u nich działania niepożądane ze strony układu rozrodczego zwłaszcza krwawienia z dróg rodnych, zaburzenia miesiączkowania, upławy, bóle i (lub) uczucie ciężkości w dole brzucha.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas ponownego leczenia tamoksyfenem wystąpią podobne objawy należy niezwłocznie rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Podczas badań klinicznych obserwowano u pacjentek leczonych tamoksyfenem z powodu raka piersi występowanie pierwotnych nowotworów innych niż nowotwór drugiej piersi lub błony śluzowej macicy. Nie ustalono związku przyczynowo skutkowego między występowaniem tych nowotworów a podawaniem tamoksyfenu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jasne. W opóźnionej mikrochirurgicznej rekonstrukcji piersi przyjmowanie produktu leczniczego Nolvadex D może zwiększać ryzyko powikłań w obrębie przeszczepionych mikronaczyniowych płatów tkanek własnych. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej było 2 do 3 krotnie większe u zdrowych ochotniczek zażywających tamoksyfen (patrz punkt 4.8.).

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek z rakiem piersi należy przeprowadzić szczegółowy wywiad, w tym również wywiad rodzinny, dotyczący występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeżeli u pacjentki występują czynniki sprzyjające występowaniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, należy przeprowadzić szczegółowe badania w celu potwierdzenia czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Decyzja o zastosowaniu tamoksyfenu powinna być podjęta na podstawie oceny ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i korzyści wynikających z leczenia. U niektórych pacjentek uzasadnione może być zastosowanie jednoczesne tamoksyfenu i profilaktyki przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.5). Dodatkowo ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zwiększa się wraz z wiekiem, w przypadku znacznej otyłości oraz w przypadku występowania innych czynników ryzyka tej choroby. U wszystkich pacjentek, należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia tamoksyfenem przed jego zastosowaniem.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek z rakiem piersi, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest większe również w przypadku jednoczesnego stosowania chemioterapii (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentek z rakiem piersi, u których stwierdzono wiele czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, uzasadnione może być zastosowanie długookresowej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Unieruchomienie pacjenta i zabiegi chirurgiczne: U pacjentek z rakiem piersi, leczenie tamoksyfenem może zostać przerwane tylko, jeżeli ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej znacząco przewyższa ryzyko związane z przerwaniem leczenia. U wszystkich pacjentek należy stosować odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową. Podczas hospitalizacji należy stosować pończochy przeciwzakrzepowe, wczesne uruchamianie pacjentki (jeżeli jest to możliwe) oraz leczenie przeciwzakrzepowe.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjentki wystąpią objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, leczenie tamoksyfenem należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie postępowanie przeciwzakrzepowe. Decyzję o ponownym zastosowaniu tamoksyfenu u pacjentek z rakiem piersi należy podjąć, biorąc pod uwagę ryzyko zarówno związane z jego stosowaniem jak i brakiem leczenia tamoksyfenem. U niektórych pacjentek uzasadnione może być jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i profilaktyki przeciwzakrzepowej. Należy poinformować pacjentkę, aby w przypadku zaobserwowania objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej natychmiast skontaktowała się z lekarzem.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Produkt zawiera laktozę: Produkt Nolvadex D zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera dwutlenek tytanu: Produkt Nolvadex D zawiera dwutlenek tytanu. Może on wywoływać problem u niewielkiej liczby osób, które są wrażliwe na ten składnik. Osoby ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2D6: Dane literaturowe wykazują, że u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6, występuje obniżone stężenie endoksyfenu, jednego z najważniejszych aktywnych metabolitów tamoksyfenu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie leków hamujących działanie izoenzymu CYP2D6 może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu, endoksyfenu.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Interakcje

Dlatego też podczas stosowania tamoksyfenu należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania potencjalnych inhibitorów izoenzymu CYP2D6 (np. paroksetyny, fluoksetyny, chinidyny, cynakalcetu lub bupropionu) (patrz punkty 4.5 i 5.2). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu i leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny może zwiększyć się działanie przeciwzakrzepowe. Zaleca się kontrolowanie parametrów układu krzepnięcia u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Nolvadex D i leków cytotoksycznych występuje zwiększone ryzyko powikłań zatorowo-zakrzepowych. (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu zakrzepowo-zatorowego w tej grupie pacjentek, należy rozważyć stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej podczas chemioterapii. Zastosowanie tamoksyfenu w połączeniu z inhibitorem aromatazy (np.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Interakcje

anastrozolem), podawanym jako leczenie uzupełniające, nie wykazało większej skuteczności terapii w porównaniu ze stosowaniem tamoksyfenu w monoterapii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu i innych leków, które zwiększają aktywność enzymu CYP 3A4 układu enzymatycznego cytochromu P450 (np. ryfampicyny). Zwiększenie aktywności enzymu CYP 3A4, który bierze udział w metabolizmie tamoksyfenu, może spowodować zmniejszenia stężenia leku w surowicy. Nie wiadomo, czy zjawisko to ma znaczenie kliniczne. W literaturze opisano interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, wykazujące 65-75% zmniejszenie stężenia w osoczu jednej z najbardziej aktywnych form leku, 4-hydroksy-N-desmetylotamoksyfenu (endoksyfenu). Podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI (np. paroksetyną), w niektórych badaniach zgłaszano zmniejszenie skuteczności tamoksyfenu.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Interakcje

Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania leku wraz potencjalnymi inhibitorami izoenzymu CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, chinidyną, cynakalcetem lub bupropionem) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wolno stosować tamoksyfenu u kobiet w ciąży. Zanotowano nieliczne przypadki poronień spontanicznych, wad płodów oraz zgonów płodów po zastosowaniu tamoksyfenu. Nie ustalono związku przyczynowego tych zmian ze stosowaniem tamoksyfenu. Badania przeprowadzone u szczurów, królików i małp nie wykazały teratogennego działania tamoksyfenu. W badaniach nad wpływem na rozwój układu rozrodczego u gryzoni tamoksyfen wykazywał podobne działanie jak estradiol, etynyloestradiol, klomifen i dietylostilbestrol (DES). Chociaż znaczenie kliniczne tych zmian nie jest ustalone, niektóre z nich, jak np. dysplazja gruczołów pochwy, były podobne do tych obserwowanych u młodych kobiet, które w życiu płodowym były poddane działaniu DES. U tych kobiet prawdopodobieństwo wystąpienia raka jasnokomórkowego szyjki macicy lub pochwy wynosiło 1 na 1000. Zanotowano nieliczne przypadki stosowania tamoksyfenu u kobiet w ciąży.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U córek matek przyjmujących tamoksyfen w okresie ciąży nie obserwowano raka jasnokomórkowego szyjki macicy lub pochwy lub dysplazji gruczołów pochwy. Kobiety, które w okresie leczenia mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, inne niż hormonalne środki antykoncepcyjne. U pacjentek w okresie przed menopauzą należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia tamoksyfenem. Pacjentka powinna być poinformowana o możliwości uszkodzenia płodu, jeśli ciąża wystąpi w okresie zażywania tamoksyfenu lub w ciągu dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tamoksyfenu do mleka kobiet karmiących, dlatego należy unikać stosowania tamoksyfenu u tej grupy pacjentek. Decyzja o zaprzestaniu karmienia lub zaprzestaniu leczenia produktem Nolvadex D powinna zostać podjęta po uwzględnieniu korzyści dla matki wynikających z kontynuowania leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jest mało prawdopodobne, aby produkt Nolvadex D miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, w związku ze zgłaszanym uczuciem zmęczenia po zastosowaniu produktu Nolvadex D, należy zachować ostrożność, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdy takie objawy utrzymują się.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Jeśli nie określono, następujące kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały ustalone w wyniku analizy działań niepożądanych zgłaszanych w dużym badaniu III fazy, przeprowadzonym przy udziale 9 366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych przez 5 lat, i jeśli nie określono, nie wzięto pod uwagę częstości występowania w grupie porównawczej lub czy badacz uznał zdarzenie za powiązane z badanym lekiem. Działania niepożądane występujące po zastosowaniu tamoksyfenu wynikają albo z działania farmakologicznego leku, np. uderzenia gorąca, krwawienie z dróg rodnych, upławy, świąd sromu, przemijające nasilenie objawów choroby nowotworowej, albo z działania ogólnego, np. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, rozkojarzenie oraz w bardzo rzadkich przypadkach zatrzymanie płynów w ustroju i łysienie.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Nolvadex D Częstość Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Działanie niepożądane Bardzo często (≥10%) Zaburzenia żołądka i jelit nudności Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zatrzymanie płynów w ustroju Zaburzenia układu rozrodczego i piersi krwawienia z dróg rodnych upławy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypki skórne Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie Często (≥1% i <10%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego anemia Zaburzenia oka zaćma retinopatia Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia triglicerydów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej kurcze mięśni nóg ból mięśni Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone włókniakomięśniaki macicy Zaburzenia układu nerwowego incydenty niedokrwienia mózgu bóle głowy zamroczenia zaburzenia czucia, w tym parestezje i zaburzenia smaku Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu endometrioza, w tym hiperplazja i polipy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie Zaburzenia żołądka i jelit wymioty biegunka zaparcia Niezbyt często (≥0,1% i <1%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia leukopenia Zaburzenia oka zaburzenia widzenia Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie trzustki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zwiększenie stężenia wapnia w surowicy (u pacjentek z przerzutami do kości) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone rak endometrium Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zmiany aktywności enzymów wątrobowych stłuszczenie wątroby Rzadko (≥0,01% i <0,1%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia agranulocytoza Zaburzenia oka zmiany rogówki neuropatia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) mięsaki macicy (głównie złośliwe guzy mieszane mezodermalne) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi endometrioza torbielowate obrzęki jajników polipy pochwy powiększenie guza Zaburzenia układu nerwowego zapalenie nerwu wzrokowego Tabela 1 Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Nolvadex D Częstość Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Działanie niepożądane Bardzo rzadko (<0,01%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej skórny toczeń rumieniowaty Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne późna porfiria skórna Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach nawrót objawów popromiennych To działanie niepożądane nie było zgłoszone w grupie tamoksyfenu (n=3094) w powyższym badaniu, jednak było zgłaszane w innych badaniach lub z innych źródeł.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

Częstość została obliczona przy zastosowaniu górnej granicy 95% przedziału ufności dla oszacowania punktu (w oparciu o 3/X, gdzie X przedstawia ogólną wielkość próby, np. 3094). Jest ona obliczona jako 3/3094, co jest równoznaczne z częstością występowania “rzadko”. To zdarzenie nie było obserwowane w innych dużych badaniach klinicznych. Częstość została obliczona przy zastosowaniu górnej granicy 95% przedziału ufności dla oszacowania punktu (w oparciu o 3/X, gdzie X przedstawia ogólną wielkość próby, tj. 13357 pacjentów w dużych badaniach klinicznych). Jest ona obliczona jako 3/13357, co jest równoznaczne z częstością występowania “bardzo rzadko”. Jeśli działania niepożądane są ciężkie, zmniejszenie dawki leku (do dawki nie mniejszej niż 20 mg na dobę) może spowodować zmniejszenie ich nasilenia. Jeżeli pomimo zmniejszenia dawki leku nasilenie działań niepożądanych nie zmienia się, konieczne może być odstawienie leku.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

Opisywano występowanie wysypek skórnych (w tym rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, choroby Stevensa-Johnsona, zapalenia naczyń skórnych i pęcherzycy) oraz często reakcji nadwrażliwości, również w postaci obrzęku naczynioruchowego. Niezbyt często u pacjentek ze stwierdzonymi przerzutami do kości, w początkowym okresie leczenia rozwijała się hiperkalcemia (zwiększenie stężenia wapnia w surowicy). U pacjentek leczonych produktem Nolvadex D opisano również zaburzenia widzenia, w tym rzadko zmiany w rogówce a często retinopatię. Podczas stosowania produktu Nolvadex D często obserwowano przypadki zaćmy. U pacjentów leczonych tamoksyfenem stwierdzano także neuropatię i zapalenie nerwu wzrokowego, a w niewielkiej liczbie przypadków wystąpiła ślepota. Wśród pacjentów przyjmujących produkt Nolvadex D często obserwowano zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku). Opisywano przypadki występowania włókniaków macicy, endometriozy i innych zmian w błonie śluzowej macicy, tj.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

hiperplazji i polipów. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi do 80 000 – 90 000 komórek/mm3. W pojedynczych przypadkach liczba ta była mniejsza. Po zastosowaniu produktu Nolvadex D obserwowano występowanie leukopenii, czasami z towarzyszącą jej niedokrwistością i (lub) trombocytopenią. Rzadko obserwowano wystąpienie neutropenii, niekiedy o ciężkim przebiegu oraz bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy. Często podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano incydenty niedokrwienia mózgu i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich, zakrzepicy naczyń drobnych i zatorowości płucnej. Jeśli produkt Nolvadex D stosowany jest w skojarzeniu z lekami cytotoksycznymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. U pacjentek leczonych produktem Nolvadex D często zgłaszano skurcze mięśni nóg i bóle mięśni. Obserwowano niezbyt często opisywano przypadki wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

Podczas stosowania produktu Nolvadex D obserwowano zmiany aktywności enzymów wątrobowych oraz inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w niektórych przypadkach zakończone zgonem, w tym stłuszczenie wątroby, zastój żółci i zapalenie wątroby niewydolność wątroby, marskość wątroby i uszkodzenie komórek wątroby (w tym martwica wątroby). Często zastosowanie produktu Nolvadex D może być związane ze zwiększeniem stężeń triglicerydów w surowicy, w niektórych przypadkach występującym jednocześnie z zapaleniem trzustki. U kobiet przyjmujących produkt Nolvadex D rzadko obserwowano wystąpienie torbielowatych obrzęków jajników. Rzadko obserwowano występowanie polipów pochwowych u kobiet stosujących produkt Nolvadex D. Bardzo często zgłaszano uczucie zmęczenia przez pacjentów przyjmujących produkt Nolvadex D.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

Podczas leczenia produktem Nolvadex D niezbyt często zgłaszano przypadki raka błony śluzowej macicy oraz rzadkie przypadki mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych mezodermalnych). Bardzo rzadko podczas stosowania leku Novaldex raportowano o wystąpieniu skórnego tocznia rumieniowatego. U pacjentów otrzymujących Novaldex bardzo rzadko obserwowano późną porfirię skórną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu produktu Nolvadex D można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach po zastosowaniu dawek dobowych 100 do 200-krotnie większych od zalecanych obserwowano wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Zanotowano doniesienia w literaturze, że Nolvadex D podany w kilkakrotnie większej dawce od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w wykresie EKG. Nie ma specyficznej odtrutki dla tamoksyfenu. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogen. Kod ATC: L02B A01 Nolvadex D jest niesteroidową pochodną trifenyloetylenu, wykazującą szerokie spektrum działań farmakologicznych jako antagonista lub agonista estrogenów zależnie od tkanki. U pacjentek z rakiem piersi, na poziomie guza, tamoksyfen działa przede wszystkim jako antyestrogen, zapobiegając wiązaniu się estrogenów z receptorem estrogenowym. U pacjentek ze stwierdzoną lub nieznaną obecnością receptora estrogenowego w guzie, wspomagająca terapia tamoksifenem wykazała znaczącą redukcję wznowień nowotworu i wydłużenie 10-letniej przeżywalności, osiągając znacząco lepsze efekty podczas 5-letniego leczenia w porównaniu z 1-2-letnią terapią. Korzyści te występują w dużym stopniu nie zależnie od wieku, menopauzy, dawki tamoksyfenu i dodatkowej chemioterapii.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, iż u kobiet po menopauzie tamoksyfen prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o małej gęstości (LDL) o 10 do 20%. Tamoksyfen nie zmniejsza wysycenia mineralnego kości u kobiet po menopauzie. Polimorfizm izoenzymu CYP2D6 może być związany ze zróżnicowaniem w odpowiedziach klinicznych na tamoksyfen. Słaby metabolizm może być związany z ograniczoną reakcją na lek. Konsekwencje wynikające z leczenia u osób ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2D6 nie zostały w pełni wyjaśnione (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Genotyp CYP2D6 Dostępne dane kliniczne sugerują, iż u pacjentów będących homozygotami dla nieczynnych alleli CYP2D6 skuteczność tamoksyfenu w leczeniu raka piersi może być zmniejszona. Dostępne badania kliniczne przeprowadzono głównie u kobiet po menopauzie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tamoksyfen jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie jest osiągane po 4 do 7 godzinach od podania. Dystrybucja Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po około 4 tygodniach leczenia tamoksyfenem w dawce 40 mg na dobę. Stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 300 ng/ml. Tamoksyfen silnie wiąże się z białkami osocza. Z albuminami wiąże się w prawie 100%. Metabolizm Tamoksyfen jest metabolizowany na drodze hydroksylacji, demetylacji i sprzęgania. Część metabolitów wykazuje działanie kliniczne podobne do działania tamoksyfenu. Zwiększa to jego działanie terapeutyczne. Wydalanie Tamoksyfen jest wydalany przede wszystkim z kałem. Jego okres półtrwania wynosi około 7 dni. Okres półtrwania głównego metabolitu tamoksyfenu, N-demetylotamoksyfenu, wynosi 14 dni.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Właściwości farmakokinetyczne

Tamoksyfen metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4 do N-demetylo-tamoksyfenu, który dalej metabolizowany jest przez izoenzym CYP2D6 do innego czynnego metabolitu, endoksyfenu. U pacjentów, u których nie występuje izoenzym CYP2D6, stężenie endoksyfenu jest około 75% mniejsze niż u pacjentów z prawidłową aktywnością izoenzymu CYP2D6. Podanie silnych inhibitorów izoenzymu CYP2D6 zmniejsza ilość krążącego endoksyfenu do podobnego poziomu.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, ujawniają działanie genotoksyczne tamoksyfenu. W badaniach długookresowych obserwowano występowanie guzów narządów rodnych u myszy i wątroby u szczurów po zastosowaniu tamoksyfenu. Nie jest wiadome znaczenie kliniczne tych obserwacji. Tamoksyfen jest lekiem dobrze poznanym klinicznie.

CHPL leku o rpl_id: 100047984

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych laktoza skrobia kukurydziana żelatyna karboksymetyloskrobia sodowa magnezu stearynian Otoczka metylohydroksypropyloceluloza tytanu dwutlenek polietylenoglikol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30 C. Chronić od światła. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 tabletek powlekanych w pudełku tekturowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamoxifen Sandoz, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 30,4 mg tamoksyfenu cytrynianu, co odpowiada 20 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana zawiera 144,4 mg laktozy jednowodnej i laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Białe, gładkie, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem podziału po jednej stronie.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające po pierwotnej terapii raka piersi. Leczenie zaawansowanego raka piersi z przerzutami.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zwykle stosowana dawka dobowa tamoksyfenu wynosi 20–40 mg. Dawka 20 mg jest zazwyczaj wystarczająca. Tabletki powlekane należy przyjmować podczas posiłków, połykając je w całości i popijając płynem. Leczenie tamoksyfenem jest zwykle długotrwałe i powinno być prowadzone przez doświadczonych lekarzy onkologów. W leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym zaleca się obecnie co najmniej 5-letnią kurację. Nie ustalono jeszcze optymalnego czasu trwania leczenia. Dzieci Tamoxifen Sandoz jest przeciwwskazany u dzieci (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tamoksyfen lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka małopłytkowość, leukopenia lub hiperkalcemia. Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nie stosować u dzieci.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pewnego odsetka kobiet przed menopauzą otrzymujących tamoksyfen w leczeniu raka piersi następuje zahamowanie menstruacji. Pacjentki w wieku przed menopauzą należy dokładnie zbadać przed rozpoczęciem leczenia w celu wykluczenia ciąży. Pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas terapii tamoksyfenem lub w okresie 2 miesięcy po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia tamoksyfenem notowano zwiększoną częstość raka endometrium i mięsaka macicy (głównie mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera). Mechanizm powstawania tych zmian nie jest jasny, ale może być związany z estrogenopodobnym działaniem tamoksyfenu. Z powodu podwyższonego ryzyka zmian nowotworowych związanego z leczeniem tamoksyfenem, każdą pacjentkę zgłaszającą nieprawidłowe objawy natury ginekologicznej (takie jak nieregularne krwawienia, upławy, uczucie wzmożonego ciśnienia w miednicy lub ból w obrębie miednicy, a zwłaszcza krwawienia z dróg rodnych) należy niezwłocznie zbadać.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia tamoksyfenem pacjentki z zachowaną macicą powinny w każdym roku poddawać się badaniu ginekologicznemu w kierunku zmian w obrębie śluzówki macicy. O częstości badań ginekologicznych pacjentek z guzami przerzutowymi decyduje lekarz. Badania kliniczne, w których stosowano tamoksyfen w leczeniu raka piersi, wykazały przypadki rozwoju drugiego raka pierwotnego w miejscu innym niż endometrium i druga pierś. Nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem tamoksyfenu ani klinicznej istotności tej obserwacji. Na początku leczenia tamoksyfenem należy wykonać badania okulistyczne. W razie wystąpienia zaburzeń widzenia (zaćma i retinopatia) podczas terapii tamoksyfenem, niezbędne jest pilne badanie okulistyczne, gdyż niektóre zmiany wykryte we wczesnym etapie ustępują po zaprzestaniu leczenia. U pacjentek leczonych tamoksyfenem obserwowano 2-3-krotnie zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko to wzrastało w przypadku współistnienia takich czynników, jak otyłość, podeszły wiek i jednocześnie stosowana chemioterapia. U pacjentek z rakiem piersi i czynnikami ryzyka zakrzepicy żylnej należy rozważyć długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe. Leczenie tamoksyfenem należy przerwać tylko w przypadku, gdy ryzyko zakrzepicy żylnej spowodowanej leczeniem tamoksyfenem przewyższa korzyści związane z nagłym przerwaniem leczenia. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zakrzepicy żylnej i o konieczności jak najszybszego zwrócenia się do lekarza w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek objawów zakrzepicy. Należy wówczas przerwać leczenie tamoksyfenem i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe. W przypadku zabiegu rekonstrukcji piersi wykonanego w trybie odroczonym z wykorzystaniem techniki mikrochirurgicznej, tamoksyfen może zwiększyć ryzyko powikłań związanych z zaburzeniami mikrokrążenia w płacie skórnym.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W literaturze istnieją doniesienia o zmniejszonym stężeniu endoksyfenu (jednego z najistotniejszych czynnych metabolitów tamoksyfenu) w osoczu pacjentów wolno metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność CYP2D6 może spowodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu. Dlatego podczas leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli jest to możliwe, stosowania silnych inhibitorów izoenzymu CYP2D6 (tj. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion), patrz punkty 4.5 i 5.2. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (włącznie z liczbą płytek krwi), czynności wątroby i stężenia wapnia w surowicy. W przypadkach ciężkiej małopłytkowości, leukopenii lub hiperkalcemii konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka oraz szczególnie uważne monitorowanie stanu pacjentki.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyraźnie zwiększone stężenie triglicerydów w trakcie leczenia tamoksyfenem było w większości przypadków związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów, jednak kontrolowanie stężenia triglicerydów w surowicy wydaje się uzasadnione.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W trakcie leczenia tamoksyfenem nie należy stosować innych preparatów hormonalnych, zwłaszcza zawierających estrogeny (np. doustne środki antykoncepcyjne), ze względu na możliwe wzajemne osłabienie działania. Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i leków hamujących agregację płytek krwi może nasilić ryzyko krwawienia podczas ewentualnej fazy małopłytkowości. Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny może prowadzić do znaczącego nasilenia działania antykoagulacyjnego (wydłużenia czasu protrombinowego i zaburzeń krzepnięcia). Stosowanie obu leków wymaga szczególnej kontroli parametrów krzepnięcia i obserwacji stanu pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia. Jednoczesne zastosowanie aminoglutetimidu może prowadzić do zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w osoczu i osłabienia jego działania.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Tamoksyfen i jego główne metabolity są silnymi inhibitorami oksydaz w układzie cytochromu P450. Nieznany jest wpływ tamoksyfenu na metabolizm i wydalanie innych leków cytotoksycznych aktywowanych przez te enzymy (np. cyklofosfamidu). Jednoczesne podawanie tamoksyfenu i leków cytotoksycznych zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.8). Nie wykazano większej skuteczności skojarzonego leczenia wspomagającego tamoksyfenem i inhibitorem aromatazy w porównaniu z tamoksyfenem w monoterapii. Głównym szlakiem metabolizmu tamoksyfenu u ludzi jest proces demetylacji katalizowany przez izoenzym CYP3A4. W piśmiennictwie opisano interakcję farmakokinetyczną tamoksyfenu z ryfampicyną (induktorem CYP3A4), prowadzącą do zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w osoczu. Znaczenie tej interakcji nie jest znane.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

W piśmiennictwie opisano interakcję farmakokinetyczną z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, prowadzącą do zmniejszenia stężenia w osoczu jednej z najważniejszych czynnych postaci leku, endoksyfenu, o 65-75%. W niektórych badaniach notowano zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI (tj. paroksetyna). Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy unikać jednoczesnego jego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6 (tj. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion), patrz punkty 4.4 i 5.2. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tamoksyfenu nie wolno stosować podczas ciąży. Istnieją nieliczne doniesienia o spontanicznych poronieniach, wadach wrodzonych i obumarciu płodu u kobiet leczonych tamoksyfenem, choć nie ustalono związku przyczynowego.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Pacjentki należy poinformować, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania tamoksyfenu i przez dziewięć miesięcy po zakończeniu leczenia oraz stosowały barierowe lub inne niehormonalne metody zapobiegania ciąży, jeśli są aktywne seksualnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić terapia tamoksyfenem w czasie ciąży lub w ciągu 9 miesięcy od zakończenia leczenia. Karmienie piersi? Z ograniczonych danych wynika, że produkt leczniczy Tamoxifen Sandoz i jego czynne metabolity są wydzielane i z czasem kumulują się w mleku kobiet karmiących piersią, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w okresie karmienia piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Tamoxifen Sandoz należy podjąć uwzględniając znaczenie leczenia matki.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na notowane często zaburzenia widzenia i odczucie oszołomienia podczas leczenia tamoksyfenem, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały sklasyfikowane na podstawie częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: przemijająca niedokrwistość. Niezbyt często: leukopenia, przemijająca małopłytkowość. Rzadko: agranulocytoza, neutropenia. Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zatrzymanie płynów. Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy. Bardzo rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki. Zaburzenia układu nerwowego Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku). Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią. Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem. Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami. Niezbyt często: udar mózgu.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności. Często: wymioty, biegunka, zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby. Niezbyt często: marskość wątroby. Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby. Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca). Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy. Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego. Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: upławy, nieregularne cykle miesiączkowe aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienie z dróg rodnych. Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza). Niezbyt często: rak endometrium. Rzadko: powiększenie torbieli jajników, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy bony śluzowej macicy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie. Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorobą.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych. * Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, ryzyko raka endometrium wzrasta 2-4-krotnie wraz z wydłużeniem czasu leczenia tamoksyfenem w porównaniu z kobietami nieleczonymi tamoksyfenem. 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Niewiele wiadomo o przedawkowaniu tamoksyfenu u ludzi. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG. Przy dawkach dobowych 160 mg/m2 pc. i większych pojawiały się zmiany w EKG (wydłużony odcinek QT), a przy dawkach dobowych 300 mg/m2 pc. występowała neurotoksyczność (drżenie, hiperrefleksja, chwiejny chód i zawroty głowy). Przedawkowanie leku może powodować wzmożone działania przeciwestrogenowe. W badaniach na zwierzętach, u których zastosowano tamoksyfen w dawkach 100-200-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną, stwierdzono również działanie estrogenowe. Postępowanie w przypadku przedawkowania Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania tamoksyfenu należy wdrożyć leczenie objawowe.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tamoksyfenu nie wolno stosować podczas ciąży. Istnieją nieliczne doniesienia o spontanicznych poronieniach, wadach wrodzonych i obumarciu płodu u kobiet leczonych tamoksyfenem, choć nie ustalono związku przyczynowego. Pacjentki należy poinformować, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania tamoksyfenu i przez dziewięć miesięcy po zakończeniu leczenia oraz stosowały barierowe lub inne niehormonalne metody zapobiegania ciąży, jeśli są aktywne seksualnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić terapia tamoksyfenem w czasie ciąży lub w ciągu 9 miesięcy od zakończenia leczenia. Karmienie piersi? Z ograniczonych danych wynika, że produkt leczniczy Tamoxifen Sandoz i jego czynne metabolity są wydzielane i z czasem kumulują się w mleku kobiet karmiących piersią, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Tamoxifen Sandoz należy podjąć uwzględniając znaczenie leczenia matki.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na notowane często zaburzenia widzenia i odczucie oszołomienia podczas leczenia tamoksyfenem, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zostały sklasyfikowane na podstawie częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: przemijająca niedokrwistość. Niezbyt często: leukopenia, przemijająca małopłytkowość. Rzadko: agranulocytoza, neutropenia. Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: zatrzymanie płynów. Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy. Bardzo rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku). Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią. Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem. Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami. Niezbyt często: udar mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności. Często: wymioty, biegunka, zaparcie.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby. Niezbyt często: marskość wątroby. Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby. Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca). Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy. Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego. Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: upławy, nieregularne cykle miesiączkowe aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienie z dróg rodnych. Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza). Niezbyt często: rak endometrium. Rzadko: powiększenie torbieli jajników, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy bony śluzowej macicy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie. Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorobą. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

* Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, ryzyko raka endometrium wzrasta 2-4-krotnie wraz z wydłużeniem czasu leczenia tamoksyfenem w porównaniu z kobietami nieleczonymi tamoksyfenem. 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Niewiele wiadomo o przedawkowaniu tamoksyfenu u ludzi. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG. Przy dawkach dobowych 160 mg/m2 pc. i większych pojawiały się zmiany w EKG (wydłużony odcinek QT), a przy dawkach dobowych 300 mg/m2 pc. występowała neurotoksyczność (drżenie, hiperrefleksja, chwiejny chód i zawroty głowy). Przedawkowanie leku może powodować wzmożone działania przeciwestrogenowe. W badaniach na zwierzętach, u których zastosowano tamoksyfen w dawkach 100-200-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną, stwierdzono również działanie estrogenowe. Postępowanie w przypadku przedawkowania Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania tamoksyfenu należy wdrożyć leczenie objawowe.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, antyestrogeny. Kod ATC: L02BA01 Tamoksyfen hamuje konkurencyjnie wiązanie estrogenów z receptorami hormonalnymi w cytoplazmie, w wyniku czego ogranicza podziały komórkowe w tkankach zależnych od estrogenów. W przerzutowym raku piersi pełna lub częściowa remisja, zwłaszcza w przerzutach do tkanek miękkich i kości, występuje w około 50-60% przypadków, jeśli w tkance nowotworowej znajdują się receptory estrogenowe, i tylko w około 10% przypadków, gdy brak tych receptorów. U kobiet z guzami z dodatnimi receptorami estrogenowymi lub guzami z nieznanym statusem receptorów, które otrzymały leczenie uzupełniające tamoksyfenem, stwierdzono znacznie mniej nawrotów i zwiększony odsetek 10-letniego przeżycia; 5-letnie leczenie dawało znacznie lepszy skutek niż leczenie przez 1 rok lub 2 lata.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

To korzystne działanie prawdopodobnie nie zależy od wieku pacjentki, jej statusu menopauzalnego ani od dawki tamoksyfenu czy dodatkowej chemioterapii.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tamoksyfen dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 4-7 godzinach od podania doustnego. W 98% wiąże się z białkami osocza. Średni okres półtrwania w osoczu wynosi 7 dni. Tamoksyfen jest w znacznym stopniu metabolizowany – głównym metabolitem w surowicy jest N-demetylotamoksyfen. Wszystkie metabolity mają podobne własności antyestrogenowe, jak związek macierzysty. Tamoksyfen i jego metabolity gromadzą się w wątrobie, płucach, mózgu, trzustce, skórze i kościach. Ze względu na wzmożone krążenie wewnątrzwątrobowe u pacjentów podczas przewlekłej terapii tamoksyfen gromadzi się w surowicy. W dawce dobowej 20-40 mg stan stacjonarny osiągany jest najwcześniej po upływie 4 tygodni. Tamoksyfen wydala się głównie z kałem w postaci różnych metabolitów.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym (LD50) Toksyczność ostrą tamoksyfenu badano u szczurów i u myszy. LD50 po podaniu doustnym wynosiła odpowiednio 3 2,5 g/kg mc. i 2,5 g/kg mc., a LD50 po podaniu dożylnym miała wartość u obu gatunków około 62,5 mg/kg mc. Toksyczność po podawaniu wielokrotnym Badania toksyczności przewlekłej prowadzono u szczurów i myszy przez 15 miesięcy. Stwierdzono zmiany histopatologiczne w narządach rozrodczych. Zmiany te były zazwyczaj odwracalne i można je było wyjaśnić własnościami farmakologicznymi tamoksyfenu. Dodatkowo występowała też zaćma. Genotoksyczność i rakotwórczość Badania in vivo i in vitro w różnych systemach potwierdzają opinię, że tamoksyfen po aktywacji wątrobowej ma działanie genotoksyczne. W długotrwałych badaniach obserwowano guzy wątroby u szczurów i guzy gonad u myszy, choć znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jasne.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Raporty kliniczne dowodzą nasilonego ryzyka tworzenia nowotworów błony śluzowej macicy. Toksyczny wpływ na reprodukcję Tamoksyfen w małej dawce zapobiega zagnieżdżeniu się jaja, a w dawce dobowej powyżej 2 mg/kg mc. powoduje poronienie. Badania embriotoksyczności u różnych gatunków zwierząt nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, a działanie zabójcze dla zarodków obserwowano u szczurów przy dawce dobowej od 0,5 mg/kg mc. Ekspozycja wewnątrzmaciczna myszy podczas rozwoju zarodkowego oraz podawanie tamoksyfenu noworodkom szczura i myszy powodowało uszkodzenie żeńskich narządów płciowych, co można było wykryć w dorosłym wieku. Dorosłe samice wykazywały również zmiany wsteczne w narządach rozrodczych po długotrwałym podawaniu dawek dobowych powyżej 0,05 mg/kg mc. U samców po długotrwałym i krótkim podawaniu tamoksyfenu opisano zmniejszenie masy jąder i osłabienie procesu spermogenezy spowodowane hamowaniem wydzielania gonadotropiny w przysadce.

CHPL leku Tamoxifen Sandoz, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa Powidon (Kollidon 25) Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka Opadry OY-L-58900 (white) Laktoza Tytanu dwutlenek (E 171) Hydroksypropylometyloceluloza Glikol polietylenowy 4000 6. Niezgodności farmaceutyczne Nie są dotychczas znane. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są dotychczas znane. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w suchym miejscu, w temperaturze poniżej 25°C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 i 100 tabletek powlekanych w blistrach Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamoxifen-Ebewe 10, 10 mg, tabletki Tamoxifen-Ebewe 20, 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tamoxifen-Ebewe 10 Jedna tabletka zawiera 10 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 69,9 mg laktozy jednowodnej. Tamoxifen-Ebewe 20 Jedna tabletka zawiera 20 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 139,2 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka piersi.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dobowa produktu Tamoxifen-Ebewe wynosi 20 mg. U pacjentów z zaawansowaną chorobą stosowano dawki 30 lub 40 mg. Maksymalna dawka dobowa produktu Tamoxifen-Ebewe wynosi 40 mg. Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle w ciągu czterech do dziesięciu tygodni leczenia, lecz u pacjentów z przerzutami do kości może ona wystąpić dopiero po kilku miesiącach. Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowywanie dawkowania nie jest konieczne. Sposób podawania Produkt leczniczy należy przyjmować podczas posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Jeśli konieczne jest przyjmowanie więcej niż jednej tabletki, dawkę produktu Tamoxifen-Ebewe można przyjmować jeden raz lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Czas leczenia ustalany jest indywidualnie dla każdego pacjenta i zależy od ciężkości i przebiegu choroby. Dzieci Tamoksyfen jest przeciwwskazany u dzieci (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tamoksyfen lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka małopłytkowość, leukopenia lub hiperkalcemia. Ciąża. Nie stosować tamoksyfenu u dzieci.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pewnego odsetka kobiet przed menopauzą otrzymujących tamoksyfen w leczeniu raka piersi następuje zahamowanie menstruacji. Podczas leczenia należy zachować szczególną ostrożność i uważnie obserwować stan pacjentów z: chorobami wątroby i nerek; cukrzycą; chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie; zaburzeniami widzenia. U wszystkich pacjentów należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia tamoksyfenem przed jego zastosowaniem. Leczenie tamoksyfenem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zmian w błonie śluzowej macicy, w tym z rozrostem, polipami, rakiem i mięsakami macicy (głównie mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera). Mechanizm powstawania tych zmian nie jest wyjaśniony, ale częstość i charakterystyka tych zmian wskazuje, że może być związany z estrogenowymi właściwościami tamoksyfenu.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdą pacjentkę leczoną obecnie lub w przeszłości tamoksyfenem i zgłaszającą nieprawidłowe objawy natury ginekologicznej (zwłaszcza krwawienie z dróg rodnych), należy niezwłocznie zbadać. W przypadku zabiegu rekonstrukcji piersi wykonanego w trybie odroczonym z wykorzystaniem techniki mikrochirurgicznej, tamoksyfen może zwiększyć ryzyko powikłań związanych z zaburzeniami mikrokrążenia w płacie skórnym. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach co najmniej 6-miesięcznych należy przeprowadzić badanie internistyczne. Pacjentki należy poddać również badaniu ginekologicznemu i dokładnie zbadać wszelkie nieprawidłowe objawy, tj. krwawienie z dróg rodnych o niewyjaśnionej etiologii, nieregularne miesiączki, upławy oraz bóle lub ucisk w okolicy miednicy. U kobiet przyjmujących tamoksyfen należy uważnie kontrolować, czy nie występuje u nich rozrost błony śluzowej macicy.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie stwierdzenia nietypowego rozrostu endometrium tamoksyfen należy odstawić, wdrożyć odpowiednie leczenie, a przed ponownym rozpoczęciem podawania tamoksyfenu rozważyć wykonanie histerektomii. Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentek leczonych tamoksyfenem z powodu raka piersi obserwowano występowanie pierwotnych nowotworów innych niż nowotwory śluzówki macicy lub nowotwory drugiej piersi. Nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem tamoksyfenu ani klinicznej istotności tej obserwacji. Opisano zaburzenia widzenia obejmujące zmniejszenie ostrości widzenia, zmętnienie rogówki, zaćmę, retinopatię. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania, a także w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia (osłabienie wzroku) zaleca się wykonywanie badań okulistycznych. Badania mogą ujawnić wczesne uszkodzenia rogówki lub siatkówki, które mogą ustąpić po przerwaniu leczenia.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby konieczna jest dokładna kontrola czynności wątroby. Okresowo należy kontrolować obraz krwi (szczególnie liczbę płytek krwi), czynność wątroby i nerek oraz oznaczać stężenie wapnia i glukozy we krwi. W celu wczesnego wykrycia przerzutów zaleca się dalsze okresowe badania kontrolne (badanie rentgenowskie płuc i kości, ultrasonografia wątroby).

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W trakcie leczenia tamoksyfenem nie należy stosować innych preparatów hormonalnych, zwłaszcza zawierających estrogeny (np. doustne środki antykoncepcyjne), ze względu na możliwe wzajemne osłabienie działania. Tamoksyfen może spowodować nasilenie działania jednocześnie stosowanego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny (znaczne wydłużenie czasu protrombinowego). Stosowanie obu leków wymaga szczególnej kontroli parametrów krzepnięcia i obserwacji stanu pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia. W celu uniknięcia krwawień w fazie małopłytkowości, nie należy stosować jednocześnie tamoksyfenu i inhibitorów agregacji płytek. Zaleca się ścisłe monitorowanie procesu krzepnięcia. Podczas jednoczesnego podawania tamoksyfenu z lekami cytotoksycznymi częściej opisywano występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Głównym szlakiem metabolizmu tamoksyfenu u ludzi jest proces demetylacji katalizowany przez izoenzym CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu i innych leków (np. ryfampicyny), które zwiększają aktywność izoenzymu CYP3A4 ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w surowicy. Nie wiadomo, czy zjawisko to ma znaczenie kliniczne. W piśmiennictwie opisano interakcję farmakokinetyczną z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, prowadzącą do zmniejszenia stężenia w osoczu jednego z najważniejszych czynnych postaci leku, tzn. endoksyfenu o 65-75%. W niektórych badaniach notowano zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI (tj. paroksetyna). Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy unikać jednoczesnego jego stosowania z silnymi inhibitorami aktywności CYP2D6 (tj.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion), patrz punkty 4.4 i 5.2. Nie wykazano większej skuteczności skojarzonego leczenia wspomagającego tamoksyfenem i inhibitorem aromatazy w porównaniu z tamoksyfenem w monoterapii. Wykazano, że jednoczesne leczenie bromokryptyną zwiększa stężenie tamoksyfenu i jego czynnego metabolitu N-demetylotamoksyfenu w surowicy. Nie badano wpływu pokarmu na wchłanianie tamoksyfenu. Jednak jego wpływ na parametry kinetyczne w stanie równowagi jest mało prawdopodobny. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tamoksyfenu nie wolno stosować w czasie ciąży. Istnieje niewielka ilość doniesień o wystąpieniu poronień samoistnych, wad wrodzonych, obumarcia płodu po zastosowaniu tamoksyfenu u kobiet w ciąży. Jednak związek przyczynowy nie został ustalony. Badania wpływu na reprodukcję szczurów, królików i małp nie wykazały działania teratogennego.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Pacjentki należy poinformować, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania tamoksyfenu i przez dziewięć miesięcy po zakończeniu leczenia oraz stosowały barierowe lub inne niehormonalne metody antykoncepcyjne, jeśli są aktywne seksualnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić ciąża w trakcie terapii tamoksyfenem lub w ciągu 9 miesięcy od jej zakończenia. Karmienie piersi? Z ograniczonych danych wynika, że produkt leczniczy Tamoxifen-Ebewe i jego czynne metabolity są wydzielane i z czasem kumulują się w mleku kobiet karmiących piersią, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w okresie karmienia piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Tamoxifen-Ebewe należy podjąć uwzględniając znaczenie leczenia matki.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ tamoksyfenu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny. Jednak ze względu na notowane podczas leczenia tamoksyfenem uczucie zmęczenia, oszołomienia i zaburzenia widzenia, zaleca się ostrożność podczas wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: zaczerwienienie guza U niewielkiej liczby pacjentów z przerzutami do kości na początku leczenia wystąpiła hiperkalcemia.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Początkowo możliwe jest wystąpienie bólu kości i bólu w obrębie guza oraz zaczerwienienie wokół zmian skórnych, co może być wskaźnikiem pożądanej reakcji na leczenie. Możliwe jest nasilenie istniejących zmian skórnych lub pojawienie się nowych. Ze stosowaniem tamoksyfenu związane jest zwiększenie ryzyka rozwoju proliferacyjnych zmian błony śluzowej macicy, jak rozrost, polipy, endometrioza. Ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy zwiększa się wraz z czasem leczenia i ustalono, że jest 2-3-krotnie większe u pacjentek leczonych tamoksyfenem niż u kobiet nieleczonych. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano również zwiększenie częstości mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych pochodzących z przewodów Mullera). Jednak korzyści z leczenia odnoszone przez kobiety z rakiem piersi przewyższają ryzyko rozwoju nowotworu błony śluzowej macicy.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: przemijająca niedokrwistość Niezbyt często: leukopenia (czasami z niedokrwistością i (lub) małopłytkowością), przemijająca małopłytkowość (zazwyczaj od 80 000 i 90 000/mm3) Rzadko: agranulocytoza, neutropenia Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: zatrzymanie płynów. Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy Rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki. Zaburzenia psychiczne: Rzadko: depresja, u mężczyzn utrata libido. Zaburzenia układu nerwowego: Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku) Rzadko: drżenie nóg. Zaburzenia oka: Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: uderzenia gorąca Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami Niezbyt często: udar mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności Często: wymioty, zaparcie, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby Niezbyt często: marskość wątroby Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca) Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, intensywny wzrost włosów, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często: upławy, zaburzenia miesiączkowania aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienia z dróg rodnych Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza) Niezbyt często: rak endometrium Rzadko: powiększenie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy błony śluzowej macicy, u mężczyzn impotencja.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie Niezbyt często: rozkojarzenie Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorob? Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych Badania diagnostyczne: Rzadko: zmiany profilu lipidowego w surowicy. Większość z wymienionych wyżej działań niepożądanych jest przemijająca i często można im zapobiec zmniejszając dawkę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309 /strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Interakcje

Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tamoksyfenu nie wolno stosować w czasie ciąży. Istnieje niewielka ilość doniesień o wystąpieniu poronień samoistnych, wad wrodzonych, obumarcia płodu po zastosowaniu tamoksyfenu u kobiet w ciąży. Jednak związek przyczynowy nie został ustalony. Badania wpływu na reprodukcję szczurów, królików i małp nie wykazały działania teratogennego. Pacjentki należy poinformować, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania tamoksyfenu i przez dziewięć miesięcy po zakończeniu leczenia oraz stosowały barierowe lub inne niehormonalne metody antykoncepcyjne, jeśli są aktywne seksualnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić ciąża w trakcie terapii tamoksyfenem lub w ciągu 9 miesięcy od jej zakończenia. Karmienie piersi?

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z ograniczonych danych wynika, że produkt leczniczy Tamoxifen-Ebewe i jego czynne metabolity są wydzielane i z czasem kumulują się w mleku kobiet karmiących piersią, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w okresie karmienia piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Tamoxifen-Ebewe należy podjąć uwzględniając znaczenie leczenia matki.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ tamoksyfenu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny. Jednak ze względu na notowane podczas leczenia tamoksyfenem uczucie zmęczenia, oszołomienia i zaburzenia widzenia, zaleca się ostrożność podczas wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: zaczerwienienie guza U niewielkiej liczby pacjentów z przerzutami do kości na początku leczenia wystąpiła hiperkalcemia.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Początkowo możliwe jest wystąpienie bólu kości i bólu w obrębie guza oraz zaczerwienienie wokół zmian skórnych, co może być wskaźnikiem pożądanej reakcji na leczenie. Możliwe jest nasilenie istniejących zmian skórnych lub pojawienie się nowych. Ze stosowaniem tamoksyfenu związane jest zwiększenie ryzyka rozwoju proliferacyjnych zmian błony śluzowej macicy, jak rozrost, polipy, endometrioza. Ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy zwiększa się wraz z czasem leczenia i ustalono, że jest 2-3-krotnie większe u pacjentek leczonych tamoksyfenem niż u kobiet nieleczonych. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano również zwiększenie częstości mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych pochodzących z przewodów Mullera). Jednak korzyści z leczenia odnoszone przez kobiety z rakiem piersi przewyższają ryzyko rozwoju nowotworu błony śluzowej macicy.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: przemijająca niedokrwistość Niezbyt często: leukopenia (czasami z niedokrwistością i (lub) małopłytkowością), przemijająca małopłytkowość (zazwyczaj od 80 000 i 90 000/mm3) Rzadko: agranulocytoza, neutropenia Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: zatrzymanie płynów. Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy Rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki. Zaburzenia psychiczne: Rzadko: depresja, u mężczyzn utrata libido. Zaburzenia układu nerwowego: Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku) Rzadko: drżenie nóg. Zaburzenia oka: Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: uderzenia gorąca Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami Niezbyt często: udar mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności Często: wymioty, zaparcie, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby Niezbyt często: marskość wątroby Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca) Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, intensywny wzrost włosów, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często: upławy, zaburzenia miesiączkowania aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienia z dróg rodnych Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza) Niezbyt często: rak endometrium Rzadko: powiększenie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy błony śluzowej macicy, u mężczyzn impotencja.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie Niezbyt często: rozkojarzenie Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorob? Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych Badania diagnostyczne: Rzadko: zmiany profilu lipidowego w surowicy. Większość z wymienionych wyżej działań niepożądanych jest przemijająca i często można im zapobiec zmniejszając dawkę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309 /strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: zaczerwienienie guza U niewielkiej liczby pacjentów z przerzutami do kości na początku leczenia wystąpiła hiperkalcemia. Początkowo możliwe jest wystąpienie bólu kości i bólu w obrębie guza oraz zaczerwienienie wokół zmian skórnych, co może być wskaźnikiem pożądanej reakcji na leczenie. Możliwe jest nasilenie istniejących zmian skórnych lub pojawienie się nowych. Ze stosowaniem tamoksyfenu związane jest zwiększenie ryzyka rozwoju proliferacyjnych zmian błony śluzowej macicy, jak rozrost, polipy, endometrioza.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy zwiększa się wraz z czasem leczenia i ustalono, że jest 2-3-krotnie większe u pacjentek leczonych tamoksyfenem niż u kobiet nieleczonych. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano również zwiększenie częstości mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych pochodzących z przewodów Mullera). Jednak korzyści z leczenia odnoszone przez kobiety z rakiem piersi przewyższają ryzyko rozwoju nowotworu błony śluzowej macicy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: przemijająca niedokrwistość Niezbyt często: leukopenia (czasami z niedokrwistością i (lub) małopłytkowością), przemijająca małopłytkowość (zazwyczaj od 80 000 i 90 000/mm3) Rzadko: agranulocytoza, neutropenia Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: zatrzymanie płynów.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy Rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki. Zaburzenia psychiczne: Rzadko: depresja, u mężczyzn utrata libido. Zaburzenia układu nerwowego: Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku) Rzadko: drżenie nóg. Zaburzenia oka: Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią. Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: uderzenia gorąca Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami Niezbyt często: udar mózgu.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności Często: wymioty, zaparcie, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby Niezbyt często: marskość wątroby Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby. Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca) Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, intensywny wzrost włosów, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często: upławy, zaburzenia miesiączkowania aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienia z dróg rodnych Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza) Niezbyt często: rak endometrium Rzadko: powiększenie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy błony śluzowej macicy, u mężczyzn impotencja. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie Niezbyt często: rozkojarzenie Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorob?

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych Badania diagnostyczne: Rzadko: zmiany profilu lipidowego w surowicy. Większość z wymienionych wyżej działań niepożądanych jest przemijająca i często można im zapobiec zmniejszając dawkę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309 /strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG. Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG. Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Antyestrogeny. Kod ATC: L02BA01 Tamoksyfen jest silnym niesteroidowym antagonistą estrogenów. Wykazuje też właściwości częściowego lub pełnego agonisty, w zależności od tkanki docelowej i badanego gatunku. U ludzi najsilniej wyrażone jest działanie antyestrogenowe. Tamoksyfen wykazuje aktywność antyestrogenową przez wiązanie się z domeną blokującą steroidy w receptorze estrogenowym i hamowanie działania estradiolu.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tamoksyfen jest szybko wchłaniany do krwi. Maksymalne stężenie jest osiągane po 4-7 godzinach od podania. Dystrybucja Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po około 4 tygodniach leczenia tamoksyfenem w dawce 40 mg na dobę. Stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 300 ng/ml. Tamoksyfen silnie wiąże się z białkami osocza (wiązanie z albuminami wynosi prawie 100%). Metabolizm Tamoksyfen jest metabolizowany w procesie hydroksylacji, demetylacji i sprzęgania. Część metabolitów wykazuje działanie kliniczne podobne do działania tamoksyfenu. Zwiększa to jego działanie terapeutyczne. Wydalanie Tamoksyfen jest wydalany przede wszystkim z kałem. Jego okres półtrwania wynosi około 7 dni. Okres półtrwania głównego metabolitu tamoksyfenu, N-demetylotamoksyfenu, wynosi 14 dni.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów tamoksyfen podawany w dawkach 5, 20 i 35 mg/kg mc./dobę przez 2 lata powodował zależne od dawki występowanie raka wątrobowokomórkowego. Niezależne doniesienia na temat sześciomiesięcznych badań na szczurach wykazały występowanie złośliwego nowotworu wątroby. W 13-miesięcznych badaniach zmian w układzie wewnątrzwydzielniczym u niedojrzałych i dojrzałych myszy otrzymujących tamoksyfen stwierdzono guza komórek warstwy ziarnistej pęcherzyka jajnikowego oraz guzy komórek śródmiąższowych jąder. Nie stwierdzono działania genotoksycznego. W badaniach wpływu na rozwój układu rozrodczego płodu u gryzoni stosowanie tamoksyfenu związane było ze zmianami podobnymi do wywoływanych przez estradiol, etynyloestardiol, klomifen i dietylostylbestrol (DES).

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane, niektóre z nich, szczególnie występowanie dysplazji gruczołów pochwy, są podobne do obserwowanych u młodych kobiet, które stosowały DES domacicznie i u których ryzyko rozwoju jasnokomórkowego raka szyjki macicy i pochwy wynosiło 1 do 1000.

CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z polipropylenu z polietylenowym korkiem, w tekturowym pudełku lub blistry z folii Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Faslodex 250 mg, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułkostrzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu (na 5 ml) Etanol (96%, 500 mg) Alkohol benzylowy (500 mg) Benzoesan benzylu (750 mg) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Faslodex jest wskazany:  w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: – wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub – z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów.  w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także starsze pacjentki) Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki. Gdy Faslodex jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem leczniczym Faslodex z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dawkowanie

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak u tej grupy pacjentek produkt Faslodex należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania produktu Faslodex u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Lek Faslodex należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 minuty), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Faslodex w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego. Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Faslodex należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2). Produkt Faslodex należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min). Ze względu na domięśniową drogę podania, produkt Faslodex należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Faslodex (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę stosując produkt Faslodex u pacjentek z grupy ryzyka. W związku ze wstrzyknięciem produktu Faslodex zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Faslodex w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Faslodex (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych. Gdy Faslodex jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z testami wykrywającymi poziom estradiolu opartymi na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie wysoki poziom estradiolu.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Etanol Lek Faslodex zawiera 10% wagowo-objętościowo etanolu (alkohol), jako substancję pomocniczą t.j. do 500 mg na wstrzyknięcie, co odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina. Może być to szkodliwe dla osób cierpiących na alkoholizm, co należy wziąć pod uwagę w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby i padaczką. Alkohol benzylowy Faslodex zawiera alkohol benzylowy jako substancję pomocniczą, który może powodować reakcje alergiczne. Dzieci i młodzież Produkt Faslodex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie zostało ustalone bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP 3A4) wykazują, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP 3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (działa pobudzająco na CYP 3A4) i ketokonazolem (działa hamująco na CYP 3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP 3A4.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem Faslodex i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Produkt Faslodex jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania produktu Faslodex zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży. Karmienie piersią W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fulwestrantem należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu stosowania produktu Faslodex na płodność u ludzi.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Faslodex nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak w trakcie stosowania produktu Faslodex bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informacje dotyczące wszystkich działań niepożądanych, uzyskane podczas badań klinicznych, stosowania klinicznego po rejestracji produktu lub pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należały odczyny w miejscu podania leku, astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych podane w Tabeli 1 zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej Faslodex 500 mg w badaniach porównujących produkt Faslodex 500 mg z produktem Faslodex 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano Faslodex 500 mg z anastrozolem 1 mg.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

W przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych produktem Faslodex w monoterapii

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Zmniejszenie liczby płytek krwie
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Reakcje nadwrażliwoście
Niezbyt często	Reakcje anafilaktyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Anoreksjaa
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Uderzenia gorącae
Często	Żylna choroba zakrzepowo- zatorowaa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Często	Wymioty, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa)a
Często	Zwiększenie stężenia bilirubinya
Niezbyt często	Niewydolność wątrobyc, f, zapalenie wątrobyf, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypkae
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawówd
Często	Bóle plecówa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwawienia z pochwye
Niezbyt często	Kandydoza pochwyf, obfite białe upławyf
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Asteniaa, reakcje w miejscu podaniab
Często	Neuropatia obwodowae, rwa kulszowae
Niezbyt często	Krwotok z miejsca podaniaf, krwiak w miejscu podaniaf, nerwobólc, f

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

a Dotyczy działań niepożądanych, dla których dokładny zakres udziału produktu Faslodex nie może być określony z powodu istnienia choroby podstawowej. b Termin reakcje w miejscu podania nie obejmuje terminów krwotok z miejsca podania, krwiak w miejscu podania, rwa kulszowa, nerwoból c , neuropatia obwodowa. c Zdarzenia nie obserwowano podczas dużych badań klinicznych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Częstość występowania zdarzenia obliczono przyjmując górną granicę 95% przedziału ufności dla estymacji w punkcie. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych badaniach klinicznych), co odpowiada przedziałowi „niezbyt często” dla częstości występowania zdarzeń niepożądanych. d Obejmuje: ból stawów i rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni oraz ból kończyny. e Kategoria częstości różni się między danymi ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa a badaniem FALCON. f Tego działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON. Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów mięśniowo-szkieletowych i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek (26/65) spośród 65 z grupy otrzymującej Faslodex zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia  3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (  20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (  2%) działaniami niepożądanymi w stopniu nasilenia  3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia. W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane występujące w badaniu PALOMA3.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant plus placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem wyniosła 10,8 miesiąca. Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N=517)

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Preferowana terminologiaa	Faslodex + Palbocyklib(N=345)	Faslodex + placebo(N=172)
Wszystkich stopni nasilenia n (%)	Stopnia ≥ 3. n (%)	Wszystkich stopni nasilenian (%)	Stopnia ≥ 3. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często
Zakażeniab	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często
Neutropeniac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0
Leukopeniad	207 (60,0)	132 (38,3)	9 (5,2)	1 (0,6)
Niedokrwistośće	109 (31,6)	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Małopłytkowośćf	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Niezbyt często
Gorączka neutropeniczna	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często
Zmniejszenie apetytu	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Zaburzenia układu nerwowego
Często
Zaburzenia smaku	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia oka
Często
Nasilone łzawienie	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Nieostre widzenie	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Suchość oka	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często
Krwawienie z nosa	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często
Nudności	124 (35,9)	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Zapalenie jamy ustnejg	104 (30,1)	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Biegunka	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Wymioty	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często
Łysienie	67 (19,4)	NA	11 (6,4)	NA
Wysypkah	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Często
Suchość skóry	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często
Uczucie zmęczenia	152 (44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Gorączka	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Często
Osłabienie	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Badania diagnostyczne
Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Często
Zwiększenie aktywności AlAT	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; N/n=liczba pacjentów; NA=nie dotyczy a Preferowana terminologia (PT) podana zgodnie z MedDRA 17.1. b Zakażenia obejmują wszystkie PT należące do zakażeń i zarażeń pasożytniczych w klasyfikacji układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenię, zmniejszoną liczbę neutrofilów. d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenię, zmniejszoną liczbę białych krwinek. e Niedokrwistośc obejmuje następujące PT: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszoną liczbę płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie czerwieni warg, zapalenie języka, ból języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypkę, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę ze świądem, wysypkę z rumieniem, wysypkę grudkową, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3 neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, przy czym neutropenię w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię w 4. stopniu nasilenia zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172) neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek. Nie zgłaszano występowania neutropenii w 3. i 4. stopniu nasilenia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Działania niepożądane

U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia  3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania produktu Faslodex u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w dawkach większych niż zalecane należy oczekiwać objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA 03 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego, wykazując porównywalne z estradiolem powinowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. W badaniach klinicznych, u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi Monoterapia Przeprowadzono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Celem tego badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa produktu Faslodex w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji choroby (PFS), najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu ocenę skuteczności leczenia, objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM, dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w tabeli 3. Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna	Sposób oceny; porównanie	Faslodex 500 mg	Faslodex 250 mg	Porównanie między grupami (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
	leczenia	(N=362)	(N=374)	Współczynnik 95% CI Wartość p
				ryzyka
PFS	Mediana
	wyznaczona na
	postawie
	wykresu K-M
	Współczynnik
	ryzyka
Wszystkie pacjentki	6,5	5,5	0,80	0,68;	0,94	0,006
Podgrupa AE (n=423)	8,6	5,8	0,76	0,62;	0,94	0,013
Podgrupa IA (n=313)a	5,4	4,1	0,85	0,67;	1,08	0,195

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

OS b Mediana wyznaczona na podstawie wykresu K-M Współczynnik ryzyka

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie pacjentkiPodgrupa AE (n=423)	26,430,6	22,323,9	0,810,79	0,69;0,63;	0,960,99	0,016c0,038c
Podgrupa IA (n=313)a	24,1	20,8	0,86	0,67;	1,11	0,241c
Zmienna	Sposób oceny;	Faslodex	Faslodex	Porównanie między grupami
	porównanie	500 mg	250 mg	(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
	leczenia	(N=362)	(N=374)	Bezwzględna 95% CI
				różnica w %
ORRd	% pacjentek
	z odpowiedzią
	obiektywną
	Bezwzględna
	różnica odsetka
	w %
Wszystkie	pacjentki	13,8	14,6	-0,8 -5,8; 6,3
Podgrupa	AE (n=296)	18,1	19,1	-1,0 -8,2; 9,3
Podgrupa	IA (n=205)a	7,3	8,3	-1,0 -5,5; 9,8
CBRe	% pacjentek
	z korzyścią
	kliniczną
	Bezwzględna
	różnica odsetka
	w %
Wszystkie		45,6	39,6	6,0 -1,1; 13,3
pacjentki
Podgrupa	AE (n=423)	52,4	45,1	7,3 -2,2; 16,6
Podgrupa	IA (n=313)a	36,2	32,3	3,9 -6,1; 15,2

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Faslodex jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas leczenia lekami z grupy antyestrogenów. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy nie są rozstrzygające. b OS (przeżycie całkowite) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości wyników. c Wartość p bez korekty poziomu istotności dla testów wielokrotnych (dwa testy: przy 50% i 75% dojrzałości wyników). d ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie odpowiedzi na leczenie (tzn. do grupy pacjentek, u których na początku badania możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych: 240 pacjentek w grupie leczonej produktem Faslodex w dawce 500 mg i 261 pacjentek w grupie leczonej produktem Faslodex w dawce 250 mg). e Pacjentki z odpowiedzią obiektywną całkowitą, częściową lub korzyścią kliniczną ≥24 tygodni.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

PFS: czas wolny od progresji choroby; ORR: odsetek odpowiedzi obiektywnych; OR: odpowiedź obiektywna; CRB: odsetek korzyści klinicznych; CB: korzyść kliniczna; OS: całkowite przeżycie; K-M: Kaplan-Meier; CI: przedział ufności, IA; inhibitory aromatazy; AE: antyestrogeny. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie pozorowane, wieloośrodkowe badanie trzeciej fazy porównujące produkt Faslodex 500 mg z anastrozolem 1 mg u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i (lub) PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. Łącznie 462 pacjentki były sekwencyjnie losowo przydzielane w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg lub do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo zaawansowana lub rozsiana), wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej i obecności zmian, których wielkość była możliwa do oceny.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych). Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości pacjentek (87,0%) przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty. U pięćdziesięciu pięciu procent (55,0%) pacjentek przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty do narządów miąższowych. Łącznie 17,1% pacjentek otrzymało wcześniej chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej; u 84,2% pacjentek możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych. W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów miąższowych (n=208), HR wyniósł 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej Faslodex w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych (n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej Faslodex w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON zostały przedstawione w Tabeli 4. i na Rycinie 1. Tabela 4. Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (PFS) i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie FALCON

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Faslodex 500 mg (N=230)	Anastrozol 1 mg (N=232)
Przeżycie wolne od progresji choroby
Liczba zdarzeń PFS (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla PFS	HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486
Mediana PFS [miesiące (95% CI)]	16,6 (13,8; 21,0)	13,8 (12,0; 16,6)
Liczba zdarzeń OS*	67 (29,1%)	75 (32,3%)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla OS	HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

ORR**	89 (46,1%)	88 (44,9%)
Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla ORR	OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290
Mediana DoR (miesiące)	20,0	13,2
CBR	180 (78,3%)	172 (74,1%)
Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla CBR	OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*(31% dojrzałość danych) – nieostateczna analiza OS **u pacjentek ze zmianami mierzalnymi Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) ─ badanie FALCON

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) Leczenie ———Fulwestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232) Liczba pacjentek:

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

FUL500	230	187	171	150	124	110	96	81	63	44	24	11	2	0
ANAS1	232	194	162	139	120	102	84	60	45	31	22	10	0	0

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwa badania kliniczne III fazy, w których udział wzięło 851 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, lub doszło do progresji choroby podczas leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi. U siedemdziesięciu siedmiu procent pacjentek (77%) biorących udział w badaniach wykazano obecność receptora estrogenowego w komórkach raka piersi. W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Faslodex, podawanego w dawce 250 mg raz na miesiąc i anastrozolu, inhibitora aromatazy, podawanego raz na dobę w dawce 1 mg. Stwierdzono, że produkt Faslodex podawany w dawce 250 mg raz na miesiąc jest co najmniej tak skuteczny jak anastrozol, pod względem czasu wolnego od progresji choroby, obiektywnej odpowiedzi na leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w żadnym z punktów końcowych badania w obu badanych grupach.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że u 83% pacjentek otrzymujących Faslodex obserwowano progresję w porównaniu z 85% pacjentek otrzymujących anastrozol. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że współczynnik ryzyka dla porównania produktu Faslodex 250 mg do anastrozolu pod względem czasu wolnego od progresji choroby wynosi 0,95 (95,14% CI 0,82 do 1,10). Obiektywny odsetek odpowiedzi dla produktu Faslodex 250 mg wynosił 19,2% w porównaniu z 16,5% dla anastrozolu. Mediana czasu do wystąpienia zgonu wynosiła 27,4 miesiąca dla pacjentek leczonych produktem Faslodex i 27,6 miesiąca dla pacjentek leczonych anastrozolem. Współczynnik ryzyka dla porównania produktu Faslodex 250 mg fulwestrantu do anastrozolu pod względem czasu do wystąpienia zgonu wynosił 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone palbocyklibem Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie III fazy w grupach równoległych, porównujące leczenie produktem Faslodex 500 mg w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem produktem Faslodex 500 mg w skojarzeniu z placebo u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji HER2, miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z rozsianym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub w chorobie rozsianej. Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej, zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej Faslodex w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej Faslodex w skojarzeniu z placebo.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów miąższowych. Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym otrzymywały agonistę LHRH, goserelinę. Pacjentki z chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów miąższowych, u których istniało ryzyko wystąpienia w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń chłonnych płuc i zajęciem ponad 50% miąższu wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego badania. Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana grup leczenia nie była dozwolona. Pacjentki z grupy otrzymującej Faslodex w skojarzeniu z palbocyklibem i pacjentki z grupy otrzymującej Faslodex w skojarzeniu z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych danych demograficznych i cech prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i w okresie pomenopauzalnym. Około 20% pacjentek stanowiły kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym. Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie systemowe i większość pacjentek z każdej grupy terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów miąższowych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwotnego rozpoznania.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, czas przeżycia całkowitego (OS), bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (  =0,00135) wykazując statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Po obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 45 miesięcy przeprowadzono końcową analizę OS na podstawie 310 zdarzeń (60% zrandomizowanych pacjentek).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano różnicę w medianie OS wynoszącą 6,9 miesiąca między grupą otrzymującą palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był statystycznie znamienny przy określonym a priori poziomie istotności wynoszącym 0,0235 (test 1- stronny). W grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem 15,5% zrandomizowanych pacjentek otrzymało następnie palbocyklib lub inne inhibitory CDK w ramach kolejnych linii leczenia po progresji choroby. Wyniki dotyczące danych o PFS według oceny badaczy i końcowych danych o OS w badaniu PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera pokazano na Rycinach 2 i 3. Tabela 5 Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aktualizacja analizy(data ucięcia danych: 23 października 2015 r.)
Faslodex + palbocyklib(N=347)	Faslodex + placebo(N=174)
Przeżycie wolne od progresji choroby
Mediana [miesiące (95%CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik ryzyka (95%CI) i wartość p	0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
OR (zmiany mierzalne) [%(95% CI)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Przeżycie całkowite (OS) w analizie końcowej (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.)
Liczba zdarzeń (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Mediana [miesiące (95%CI)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Współczynnik ryzyka (95%CI) i wartość p†	0,814 (0,644; 1,029)p=0,0429†*

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CBR=korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek OR=odpowiedź obiektywna Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1. * Nieznamienne statystycznie. † 1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według randomizacji. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 palbocyklib + fulwestrant placebo + fulwestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Liczba pacjentek Czas (miesiące) Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji (%) Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+FUL	347	276	245	215	189	168	137	69	38	12	2	1
PCB+FUL	174	112	83	62	51	43	29	15	11	4	1

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo. Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej Faslodex w skojarzeniu z palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]). Rycina 3.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) palbocyklib+fulwestrant placebo+fulwestrant

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Czas (miesiące) Liczba pacjentek z ryzykiem:

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+FUL 347	321	286	247	209	165	148	126	17
PCB+FUL 174	155	135	115	86	68	57	43	7

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo. Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Przerzuty do narządów miąższowych	Brak przerzutów do narządówmiąższowych
	Faslodex + palbocyklib(N=206)	Faslodex + placebo(N=105)	Faslodex + palbocyklib(N=141)	Faslodex + placebo(N=69)
OR [% (95% CI)]	35,0(28,5; 41,9)	13,3(7,5; 21,4)	13,5(8,3; 20,2)	14,5(7,2; 25,0)
TTR*, Mediana[miesiące (zakres)]	3,8(3,5; 16,7)	5,4(3,5; 16,7)	3,7(1,9; 13,7)	3,6(3,4; 3,7)

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi. N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza. Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej Faslodex w skojarzeniu z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej Faslodex w skojarzeniu z placebo wypełniło kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w badaniu. Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o  10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dołączenie palbocyklibu do leczenia produktem Faslodex miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem produktem Faslodex w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001). Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne produktem Faslodex w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno produktem Faslodex w dawce 500 mg jak i produktem Faslodex w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości śluzówki macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na śluzówkę macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi. Nie ma danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy. W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i placebo. Wpływ na kości Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno produktem Faslodex w dawce 500 mg jak i produktem Faslodex w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów metabolizmu kości w surowicy. Dzieci i młodzież Produkt Faslodex nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Faslodex we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W otwartym badaniu klinicznym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30. dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty ) związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości minimalnych stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5–letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu produktu Faslodex, roztwór do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po mniej więcej 5 dniach. Podawanie produktu Faslodex w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng.dni/ml, C max 25,1 [35,3%] ng/ml, C min 16,3 [25.9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki. Dystrybucja Fulwestrant rozlegle i szybko jest rozmieszczany w tkankach.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd ss ) (wynosi około 3 do 5 l/kg), sugeruje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP). Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450. Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11  1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t 0,5 ) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Z analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na danych z badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących produkt Faslodex będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30. dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Mc Cune Albrighta (patrz punkt 5.1). Pacjentki otrzymywały flulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (C min, ss ) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą. Produkt Faslodex i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [podanie doustne], zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (C max  15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego. Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podawanie produktu Faslodex) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96 procent Alkohol benzylowy Benzoesan benzylu Rafinowany olej rycynowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w lodówce (2˚C – 8˚C). Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C – 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C – 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w lodówce 2°C – 8°C).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Przekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28-dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 4 lat ważności produktu Faslodex (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C. W celu ochrony przed światłem należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestaw zawierający igłę z systemem osłaniającym składa się z: Jednej ampułkostrzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polistyrenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierającej 5 ml produktu Faslodex, roztwór do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide), do podawania leku. lub z: Dwóch ampułkostrzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polistyrenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierających po 5 ml produktu Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, każda.

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide), do podawania leku. Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja podawania Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości. UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Faslodex jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4). Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą. Dotyczy obu strzykawek:  Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.  Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (SafetyGlide).

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

 Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy.  Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przechylać do przodu i do tyłu, aż nasadka rozłączy się i możliwe będzie jej ściągnięcie, nie przekręcać (patrz rysunek nr 1). Rysunek nr 1

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

 Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki (B) (patrz rysunek nr 2).  Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lok i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz rysunek nr 3).  Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.  Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca.  Igłę z nasadką należy zbliżyć do miejsca podania.  Zdjąć nasadkę z igły.  Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.  Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz rysunek nr 4). Rysunek nr 2

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Rysunek nr 3

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Rysunek nr 4

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

 Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego dźwigni (patrz rysunek nr 5). UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta. Rysunek nr 5

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Faslodex, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie pozostałości Ampułkostrzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fulvestrant EVER Pharma, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułko-strzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Jeden ml roztworu zawiera 50 mg fulwestrantu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w ampułko-strzykawce, co odpowiada 10% objętościowym. Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Ten produkt leczniczy zawiera 750 mg benzylu benzoesanu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 150 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, bez widocznych cząstek.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma jest wskazany: w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów. w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wskazania do stosowania

U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także pacjentki w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki. Gdy produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem leczniczym Fulvestrant EVER Pharma z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dawkowanie

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, u tej grupy pacjentek produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 minuty), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulvestrant EVER Pharma w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego. Pełna instrukcja podawania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2). Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min). Ze względu na domięśniową drogę podania, produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę stosując produkt Fulvestrant EVER Pharma u pacjentek z grupy ryzyka.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku ze wstrzyknięciem produktu Fulvestrant EVER Pharma zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulvestrant EVER Pharma w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Ilość alkoholu w każdej ampułko-strzykawce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 10 ml piwa lub 4 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Należy wziąć to pod uwagę u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjentki z chorobą wątroby lub z padaczką. Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Ten produkt leczniczy zawiera 750 mg benzylu benzoesanu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 150 mg/ml. Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych. Gdy Fulvestrant EVER Pharma jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z testami wykrywającymi poziom estradiolu opartymi na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie wysoki poziom estradiolu.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Fulvestrant EVER Pharma oraz przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Produkt leczniczy Fulvestrant EVER Pharma jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania produktu Fulvestrant EVER Pharma zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży. Karmienie piersi? W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fulwestrantem należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Fulvestrant EVER Pharma nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednak w trakcie stosowania fulwestrantu bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informacje dotyczące wszystkich działań niepożądanych, uzyskane podczas badań klinicznych, stosowania klinicznego po rejestracji produktu lub pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należały odczyny w miejscu podania produktu leczniczego, astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych podane w Tabeli 1 zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej fulwestrantu w dawce 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant w dawce 500 mg z fulwestrantem w dawce 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem w dawce 1 mg.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

W przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa, a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według zmniejszającego się nasilenia.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych fulwestrantem w monoterapii Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszenie liczby płytek krwi Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Reakcje nadwrażliwości Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca Często Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny Niezbyt często Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów Często Ból pleców Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwawienia z pochwy Niezbyt często Kandydoza pochwy, obfite białe upławy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia, reakcje w miejscu podania Często Neuropatia obwodowa, rwa kulszowa Niezbyt często Krwotok z miejsca podania, krwiak w miejscu podania, nerwoból Opis wybranych działań niepożądanych Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów mięśniowo-szkieletowych i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek (26/65) spośród 65 z grupy otrzymującej fulwestrant zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania produktu leczniczego bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych. Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi w stopniu nasilenia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia. W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane występujące w badaniu PALOMA3. Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant plus placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem wyniosła 10,8 miesiąca. Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (n=517)

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w dawkach większych niż zalecane należy oczekiwać objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA 03. Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego, wykazując porównywalne z estradiolem powinowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. W badaniach klinicznych, u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi Monoterapia przeprowadzono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem tego badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji choroby (PFS), najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu ocenę skuteczności leczenia, objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM, dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu fulwestrantu w roztworze do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po mniej więcej 5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng. dni/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki. Dystrybucja Fulwestrant rozlegle i szybko jest rozmieszczany w tkankach.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) (wynosi około 3 do 5 l/kg), sugeruje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP). Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450. Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11 ±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t0,5) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Z analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na danych z badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Mc Cune Albrighta (patrz punkt 5.1). Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*h/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą. Produkt oryginalny fulwestrantu i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych produktu leczniczego. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [podanie doustne], zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax >15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego. Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podawanie fulwestrantu) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka dla środowiska: Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy oczyszczony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BD SafetyGlide jest znakiem towarowym firmy „Becton Dickinson and Company” i ma oznaczenie CE: CE 0050. Opakowanie zawiera: Jedną ampułko-strzykawkę z bezbarwnego szkła typu I z tłokiem z polistyrenu zakończonym bromobutylowym korkiem, z zabezpieczeniem końcówki i systemem zabezpieczającym przed cofnięciem się tłoka strzykawki, zawierającą 5 ml produktu Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

W opakowaniu znajduje się również igła o wymiarach 21 G x 1,5 cala (BD SafetyGlide) z systemem zabezpieczającym, przeznaczona do dołączenia do cylindra strzykawki. Lub dwie ampułko-strzykawki z bezbarwnego szkła typu I, z tłokiem z polistyrenu zakończonym bromobutylowym korkiem, z zabezpieczeniem końcówki i systemem zabezpieczającym przed cofnięciem się tłoka strzykawki, zawierające 5 ml produktu Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. W opakowaniu znajdują się również igły o rozmiarze 21 G x 1,5 cala (BD SafetyGlide) z systemem zabezpieczającym, przeznaczone do dołączenia do cylindra strzykawki. Opakowanie zbiorcze zawierające 4 (2 opakowania po 2) lub 6 (3 opakowania po 3) ampułko-strzykawki (po 5 ml każda). Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja podawania Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości. UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulvestrant EVER Pharma jest podawany w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4). Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania produktu leczniczego i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą. Dotyczy każdej strzykawki: Ostrożnie wyjąć igłę i strzykawkę z opakowania i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide). Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Zdjąć zabezpieczenie z końcówki strzykawki. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki. Dołączyć igłę do końcówki Luer-Lock. Dokręcić w celu trwałego umocowania z łącznikiem Luer. Przez pociągnięcie zdjąć osłonę z igły tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca. Zdjąć nasadkę z igły. Trzymając strzykawkę igłą do góry delikatnie naciskać tłok, aby wprowadzić produkt leczniczy w górę strzykawki. W strzykawce nie powinno być powietrza. Produkt leczniczy podawać powoli domięśniowo (wstrzyknięcie trwające 1-2 min), w mięsień pośladkowy. Dla wygody osoby podającej produkt leczniczy, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły, co dźwignia systemu osłaniającego igłę. Natychmiast po podaniu produktu leczniczego uruchomić (aktywować) system osłaniający igłę przez popchnięcie palcem do przodu jego dźwigni. UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i upewnij się wzrokowo, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

CHPL leku Fulvestrant EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie pozostałości Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3).