Tiwozanib – stosowanie w ciąży

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera tiwozanibu chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 890 mikrogramom tiwozanibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera ilości śladowe tartrazyny (E102) (8-12% zawartości żółtego atramentu) (patrz punkt 4.4). Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera tiwozanibu chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 1340 mikrogramom tiwozanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Kapsułki twarde z ciemnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnożółtym nieprzezroczystym korpusem, z żółtym nadrukiem „TIVZ” na wieczku i ciemnoniebieskim nadrukiem „LD” na korpusie.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Kapsułki twarde z jasnożółtym, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnożółtym nieprzezroczystym korpusem, z ciemnoniebieskim nadrukiem „TIVZ” na wieczku i ciemnoniebieskim nadrukiem „SD” na korpusie.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Fotivda jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz u pacjentów dorosłych bez wcześniejszej inhibicji szlaku VEGFR i mTOR z dalszą progresją choroby po jednej wcześniejszej terapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z zastosowaniem cytokiny.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Fotivda powinno odbywać się pod nadzorem lekarza wyspecjalizowanego w zakresie stosowania leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka tiwozanibu wynosi 1340 mikrogramów raz na dobę przez 21 dni, po czym należy zrobić przerwę wynoszącą 7 dni, aby zakończyć jeden pełny cykl leczenia trwający 4 tygodnie. Ten schemat leczenia należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Nie należy stosować więcej niż jednej dawki produktu Fotivda na dobę. Modyfikacja dawki Wystąpienie działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania leczenia tiwozanibem i (lub) zmniejszenia dawki tiwozanibu (patrz punkt 4.4). W badaniu głównym, dawka została zmniejszona w przypadku zdarzeń stopnia 3 i leczenie zostało przerwane w przypadku zdarzeń stopnia 4.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę tiwozanibu można zmniejszyć do 890 mikrogramów raz na dobę w ramach normalnego schematu leczenia przez 21 dni, po którym następuje 7-dniowa przerwa. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, nie należy przyjmować nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. Następną dawkę należy przyjąć w następnym zaplanowanym terminie. W razie wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. Następną dawkę należy przyjąć w następnym zaplanowanym terminie. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tiwozanibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie tiwozanibu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu zaawansowany rak nerkowokomórkowy. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu ograniczonego doświadczenia oraz u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tiwozanibu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U wszystkich pacjenci należy wykonać badania czynności wątroby, w tym oznaczenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej (AP), aby określić czynność wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia tiwozanibem. Stosowanie tiwozanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać tylko jedną kapsułkę tiwozanibu 1340 mikrogramów raz na dwa dni, ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka działań niepożądanych spowodowanego narażeniem na działanie dawki 1340 mikrogramów codziennie (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Nie jest konieczna modyfikacja dawki w przypadku podawania tiwozanibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Tiwozanib należy stosować ostrożnie ze ścisłym monitorowaniem tolerancji u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt Fotivda jest stosowany doustnie. Produkt Fotivda można przyjmować z posiłkami lub bez posiłków (patrz punkt 5.2). Należy połknąć kapsułkę w całości popijając szklanką wody. Nie należy otwierać kapsułek.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie jednoczesne z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu wystąpiło nadciśnienie tętnicze (w tym także trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze) (patrz punkt 4.8). U około jednej trzeciej pacjentów, nadciśnienie tętnicze wystąpiło w okresie pierwszych 2 miesięcy leczenia. Ciśnienie krwi powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem podawania tiwozanibu. Podczas leczenia należy kontrolować stan pacjentów w celu sprawdzenia, czy nie występuje nadciśnienie tętnicze, i w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie nadciśnienia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W razie utrzymywania się nadciśnienia tętniczego pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia nadciśnienia, dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub jego podawanie należy przerwać i wznowić w mniejszej dawce, kiedy ciśnienie krwi będzie pozostawać pod kontrolą, w zależności od oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadkach trwałego, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz poniżej) lub innych powikłań związanych z nadciśnieniem tętniczego. Pacjenci, którym podawane są leki przeciwnadciśnieniowe, powinni być monitorowani w celu stwierdzenia ewentualnego niedociśnienia w razie przerwania lub zakończenia leczenia tiwozanibem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu wystąpiły tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych są nowotwory złośliwe, wiek powyżej 65 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hipercholesterolemia oraz przebyte choroby zakrzepowo-zatorowe. Tiwozanib nie był badany u pacjentów, u których tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w okresie 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania klinicznego.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Tiwozanib musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów, którzy są w grupie ryzyka lub u których w wywiadzie wystąpiły takie zdarzenia (takie jak zawał mięśnia sercowego, udar). Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są poważne zabiegi chirurgiczne, urazy wielonarządowe, wcześniejsze żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, podeszły wiek, otyłość, niewydolność serca lub dróg oddechowych oraz długotrwale pozostawanie w bezruchu. Tiwozanib nie był badany u pacjentów, u których żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w okresie 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania klinicznego.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Decyzje dotyczące leczenia, w szczególności pacjentów należących do grupy ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, należy podjąć na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta. Niewydolność serca W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu w monoterapii dotyczącej leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, zgłaszano niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca należy systematycznie monitorować podczas leczenia tiwozanibem. Postępowanie w razie wystąpienia niewydolności serca może wymagać tymczasowego przerwania lub ostatecznego zakończenia leczenia tiwozanibem i (lub) zmniejszenia jego dawki, a także leczenia potencjalnych przyczyn niewydolności serca, takich jak nadciśnienie tętnicze. Krwawienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki krwawienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Tiwozanib musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów, którzy są w grupie ryzyka lub u których w wywiadzie wystąpiły krwawienia. Jeżeli krwawienie wymaga interwencji medycznej, leczenie tiwozanibem należy tymczasowo przerwać. Białkomocz W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano białkomocz (patrz punkt 4.8). Białkomocz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz systematycznie w jego trakcie. U pacjentów, u których wystąpił białkomocz stopnia 2 (> 1,0-3,4 g/24 godziny) lub stopnia 3 (≥ 3,5 g/24 godziny) zgodnie z Kryteriami Ujednoliconej Terminologii Toksyczności wg National Cancer Institute [ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE]), dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub leczenie należy tymczasowo przerwać. Jeśli u pacjenta wystąpi białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy), leczenie tiwozanibem należy zakończyć. Czynnikiem ryzyka białkomoczu jest wysokie ciśnienie krwi.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). W większości przypadków zwiększonej aktywności AlAT, AspAT nie towarzyszyło równoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny. Aktywność AlAT, AspAT, stężenie bilirubiny i aktywność AP należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem oraz systematycznie w jego trakcie, ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności (patrz punkt 4.2). Stosowanie tiwozanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) W badaniach klinicznych stwierdzony został jeden przypadek zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii po zakończeniu leczenia tiwozanibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii to zaburzenie neurologiczne, którego objawy mogą obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Może wystąpić łagodnego do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. W celu potwierdzenia diagnozy dotyczącej zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii konieczne jest wykonanie badania metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, o których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii, leczenie tiwozanibem należy zakończyć. Dane dotyczące bezpieczeństwa wznowienia leczenia tiwozanibem u pacjentów, u których wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii nie są znane, tiwozanib należy więc stosować u tych pacjentów z ostrożnością. Reakcje skórne dotyczące dłoni i stóp (ang.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

hand foot skin reaction , HFSR) W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłoszone zostały przypadki reakcji skórnych dotyczących dłoni i stóp (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej). Większość zdarzeń w ramach pięciu badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego było stopnia 1 lub 2 według skali CTC (zdarzenia stopnia CTC ≥ 3 zaobserwowano u < 2% pacjentów leczonych tiwozanibem), nie stwierdzono zdarzeń poważnych (patrz punkt 4.8). Postępowanie u pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne dłoni i stóp może obejmować leczenie miejscowe w celu zmniejszenia objawów, z uwzględnieniem tymczasowego przerwania leczenia i (lub) zmniejszenia dawki produktu, bądź - w przypadkach ciężkich lub utrzymujących się - całkowitego zakończenia leczenia. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT/QTc (patrz punkt 4.8 i punkt 5.1).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT/QTc może prowadzić do podwyższonego ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Zaleca się stosowanie tiwozanibu z ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie występuje wydłużenie odstępu QT lub inna, istotna choroba serca oraz u pacjentów, którym podawane są inne leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. Zaleca się początkową i okresową kontrolę elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w zakresie normy. Perforacja przewodu pokarmowego/przetoka Zaleca się systematyczne monitorowanie objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki przez cały czas leczenia tiwozanibem. Tiwozanib należy stosować z ostrożnością u pacjentów należących do grupy ryzyka perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki. Powikłania w gojeniu ran Ze względów ostrożności, tymczasowe przerwanie leczenia tiwozanibem jest zalecane u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Decyzję dotycząca wznowienia leczenia tiwozanibem po zabiegu chirurgicznym należy podjąć na podstawie oceny klinicznej prawidłowego gojenia ran. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Niedoczynność tarczycy została zaobserwowana na każdym etapie leczenia tiwozanibem. Stwierdzone zostało jej wystąpienie już po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Czynnikami ryzyka niedoczynności tarczycy są: wcześniejsze występowanie niedoczynności tarczycy oraz przyjmowanie leków przeciwko niedoczynności tarczycy. Czynność tarczycy należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem oraz systematycznie w jego trakcie. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Pacjenci w podeszłym wieku Dysfonia, biegunka, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu i niedoczynność tarczycy może występować częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Specjalne środki ostrozności

Pracownicy służby zdrowia powinni być świadomi, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Tartrazyna Kapsułki twarde Fotivda 890 mikrogramów zawierają tartrazynę (E102), która może powodować reakcje alergiczne. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Fotivda należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Przeciwwskazane jest stosowanie jednocześnie z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Jeżeli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca zwyczajnego, należy przerwać jego przyjmowanie przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem. Skutki działania dziurawca zwyczajnego mogą utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3). Silne induktory CYP3A4 W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 1340 mikrogramów tiwozanibu z silnym induktorem CYP3A4 w stanie stacjonarnym (ryfampicyna 600 mg raz na dobę) powodowało skrócenie okresu półtrwania tiwozanibu ze 121 do 54 godzin, co było związane ze zmniejszeniem AUC 0-∞ o 48% po podaniu pojedynczej dawki w porównaniu z AUC 0-∞ w przypadku braku ryfampicyny.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Interakcje

Średnia wartość C max i AUC 0-24h nie zmieniła się w sposób znaczący (odpowiednio zwiększenie o 8% i zmniejszenie o 6%). Nie badano działania klinicznego silnych induktorów CYP3A4 na tiwozanib podawany w powtarzanych dawkach dobowych, ale potencjalny średni czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego i średnie stężenie tiwozanibu w surowicy w stanie stacjonarnym mogą być zmniejszone, ze względu na skrócenie okresu półtrwania. Zaleca się, aby podczas ewentualnego jednoczesnego stosowania tiwozanibu i silnych induktorów CYP3A4 zachować ostrożność. Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu umiarkowanych induktorów CYP3A4 na ekspozycję na tiwozanib. Inhibitory CYP3A4 W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie tiwozanibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg raz na dobę), nie miało wpływu na stężenie tiwozanibu w surowicy (C max.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Interakcje

lub AUC); w związku z tym modyfikacja ekspozycji na tiwozanib pod wpływem działania inhibitora CYP3A4 jest mało prawdopodobna. Produkty lecznicze, których wchłanianie jelitowe jest ograniczane przez BCRP In vitro tiwozanib hamuje działanie białka transportującego BCRP, ale znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność, jeżeli tiwozanib jest stosowany jednocześnie z rozuwastatyną. Alternatywnie należy rozważyć zastosowanie innej statyny niepodlegającej wchłanianiu jelitowemu ograniczonemu przez BCRP. Pacjenci z istotną klinicznie interakcją (wypływu/aktywnego transportu) w jelitach w czasie doustnego przyjmowania substratu dla białek BCRP powinni przestrzegać odpowiedniego odstępu czasowego (np. 2 godziny) pomiędzy zastosowaniem tiwozanibu i leku będącego substratem BCRP.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Interakcje

Środki antykoncepcyjne Nie jest obecnie wiadomo, czy tiwozanib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia tiwozanibem. Partnerki przyjmujących tiwozanib pacjentów płci męskiej powinny również unikać zajścia w ciążę. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez co najmniej jeden miesiąc po zakończeniu terapii. Obecnie nie wiadomo, czy tiwozanib może powodować zmniejszenie skuteczności działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji. Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania tiwozanibu u kobiety w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Tiwozanibu nie należy stosować podczas ciąży.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W razie stosowania tiwozanibu podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie przyjmowania tiwozanibu, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiwozanibu przenika do mleka ludzkiego, ale potencjalnie zagrożenie istnieje. Ze względu na potencjalne pośrednie działania niepożądane tiwozanibu u dzieci karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania tiwozanibu. Płodność W badaniach na zwierzętach wykazano, że leczenie tiwozanibem może mieć wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tiwozanib może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w razie wystąpienia astenii, zmęczenia i (lub) zawrotów głowy podczas leczenia tiwozanibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane zbiorcze dotyczące 674 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, którzy kontynuowali przyjmowanie tiwozanibu jako leczenia początkowego w terapii badanej w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, zostały przeanalizowane w celu opracowania ogólnej oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tiwozanibu. Najważniejszym, ciężkim działaniem niepożądanym jest nadciśnienie tętnicze. Najczęściej występujące działania niepożądane każdego stopnia obejmują nadciśnienie tętnicze (47,6%), dysfonię (26,9%), zmęczenie (25,8%) i biegunkę (25,5%). W pięciu kluczowych badaniach dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, leczenie tiwozanibem zostało przerwane u 20 pacjentów (3%) ze względu na wystąpienie działań niepożądanych, przede wszystkim nadciśnienia tętniczego (0,4%), trwałego, ciężkiego nadciśnienia (0,3%) lub ostrego zawału mięśnia sercowego (0,3%).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane, które były przyczyną zmniejszenia dawki tiwozanibu lub przerwania leczenia, to nadciśnienie tętnicze (4,7%), biegunka (3,1%) i zmęczenie (1,8%). U pacjentów przyjmujących tiwozanib jako terapię początkową, wystąpiły trzy działania niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. Jednym z nich było niekontrolowane nadciśnienie tętnicze w przypadku podejrzenia przedawkowania (patrz punkt 4.9), natomiast dwa pozostałe zostały zgłoszone jedynie jako zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące u pacjentów, u których kontynuowane było leczenie tiwozanibem jako leczenie początkowe podczas terapii badanej w ramach pięciu badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego zostały zebrane i wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (przedstawione z uwzględnieniem częstości ich występowania dla wszystkich przyczyn)

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zakażenia grzybiczeWysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość	MałopłytkowośćZwiększone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy	Nadczynność tarczycyWole tarczycy1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Anoreksja
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Neuropatia obwodowa2Zawroty głowy Zaburzenia smaku3	Przemijające napady niedokrwienne mózguZaburzenia pamięci4	Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)5
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia6	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowySzumy uszne	Przekrwienie ucha
Zaburzenia serca		Zawał mięśnia sercowego (ostry) / niedokrwienie mięśnia sercowego7Dławica piersiowa Tachykardia8	Obrzęk płucNiewydolność tętnicy wieńcowejWydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Krwawienie9Tętnicze zdarzenia zakrzepowo- zatorowe10Żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe11Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze12Uderzenia gorąca13			tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność14 Dysfonia Kaszel	Krwawienie z nosaWodnista wydzielina z nosaPrzekrwienie błony śluzowej nosa

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha15 Nudności BiegunkaZapalenie jamy ustnej16	Zapalenie trzustki17 Dysfagia18 WymiotyRefluks żołądkowo- przełykowyWzdęcia brzucha Zapalenie języka19 Zapalenie dziąseł20 Dyspepsja ZaparcieSuchość w jamie ustnejWzdęcia	Wrzód dwunastnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT21Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazyZwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa / reakcja skórna dłoni i stóp	Złuszczanie skóry Rumień22 Świąd23 Łysienie Wysypka24 Trądzik25Suchość skóry	Pokrzywka Zapalenie skóry26Nadmierne pocenie się Skóra pergaminowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle pleców	Bóle stawów Bóle mięśniBóle kostno-mięśniowe klatki piersiowej	Osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		BiałkomoczZwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból27 Astenia Zmęczenie	Ból w klatce piersiowej28Dreszcze29 GorączkaObrzęk obwodowy	Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	Zwiększone stężenie amylazyZwiększone stężenie lipazyZwiększone stężenie hormonu tyreotropowego

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych przedstawiono z uwzględnieniem częstości ich występowania dla wszystkich przyczyn. Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: 1. Wole, w tym wole i wole guzowate 2. Neuropatia obwodowa, w tym hiperestezja, niedoczulica, mononeuropatia, neuropatia obwodowa, czuciowa neuropatia obwodowa i parestezja 3. Zaburzenia smaku, w tym utrata odczuwania smaku, zaburzenia smaku i osłabione czucie smaku 4. Zaburzenia pamięci, w tym amnezja i zaburzenia pamięci 5. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) nie został stwierdzony u pacjentów leczonych tiwozanibem w pięciu badaniach dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego. U jednego pacjenta wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii stopnia 4 i nadciśnienie tętnicze w Badaniu AV-951-09-901. 6. Zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, pogorszenie ostrości wzroku i zaburzenia widzenia 7.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Zawał mięśnia sercowego (ostry) / niedokrwienie, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego 8. Tachykardia, w tym częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz nadkomorowy, tachykardia i częstoskurcz napadowy 9. Krwawienie, w tym krwawienie z nadnerczy, krwawienie z odbytu, krwawienie z macicy, krwotok spowodowany przez wrzód dwunastnicy, krwawienie z dziąseł, krwawe wymioty, krwioplucie, niedokrwistość pokrwotoczna, erozyjne, krwotoczne zapalenie żołądka, udar krwotoczny, krwawienie z jamy ustnej, krwotok płucny oraz krwotok z dróg oddechowych 10. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy biodrowej, udar niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego i przemijające napady niedokrwienne 11. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żylna i zatorowość płucna 12. Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy 13.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Uderzenia gorąca, w tym uderzenia gorąca i nagłe odczucie gorąca 14. Duszność, w tym duszność i duszność wysiłkowa 15. Ból brzucha, w tym uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu oraz zwiększone napięcie mięśni brzucha 16. Zapalenie jamy ustnej, w tym dyskomfort w jamie ustnej, zaburzenia jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej 17. Zapalenie trzustki, w tym zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki 18. Dysfagia, w tym dysfagia, odynofagia oraz ból jamy ustnej i gardła 19. Zapalenie języka, w tym zapalenie języka i glossodynia 20. Zapalenie dziąseł, w tym krwawienie z dziąseł, zaburzenia dziąseł, ból dziąseł i zapalenie dziąseł 21. Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), w tym zwiększona aktywność AlAT i AspAT 22. Rumień, w tym rumień, rumień uogólniony i rumień dłoni 23. Świąd, w tym świąd uogólniony i świąd 24.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Wysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem 25. Trądzik, w tym trądzik i trądzikopodobne zapalenie skóry 26. Zapalenie skóry, w tym zapalenie skóry i pęcherzowe zapalenie skóry 27. Ból, w tym bóle kości, bóle nowotworowe, ból w okolicy lędźwiowej, ból w pachwinach, ból w jamie ustnej, bóle kończyn i ból guza 28. Ból w klatce piersiowej, w tym ból w klatce piersiowej i ból w klatce piersiowej z przyczyn nie-kardiologicznych 29. Dreszcze, w tym dreszcze i hipotermia Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zostało zgłoszone jako działanie niepożądane u 47,6% pacjentów, u których tiwozanib stosowano jako terapię początkową; u 23,0% pacjentów stwierdzone zostało nadciśnienie stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze („przełom nadciśnieniowy”) zostało zgłoszone jako działanie niepożądane u 1,0% pacjentów, natomiast nadciśnienie tętnicze stopnia 3 lub wyższego wg klasyfikacji CTC u 0,9% pacjentów. Jeden pacjent zmarł w wyniku niekontrolowanego nadciśnienie tętniczego z podejrzeniem przedawkowania. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) został stwierdzony u jednego pacjenta leczonego na inne schorzenie, niż rak nerkowokomórkowy po około 8 tygodniach przyjmowania tiwozanibu. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii to zaburzenie neurologiczne, którego objawy mogą obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zatorowość płucna została stwierdzona u pacjentów (0,7%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, w większości stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC (patrz punkt 4.4). Zakrzepica żył głębokich została również zgłoszona u dwóch pacjentów (0,3%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa oraz u jednego pacjenta (0,1%) była stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stwierdzone u pacjentów, u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa, obejmowały udar niedokrwienny (1,0%), zawał mięśnia sercowego (0,7%), przemijające napady niedokrwienne (0,7%) i ostry zawał mięśnia sercowego (0,4%), z których większość była co najmniej stopnia 3 wg klasyfikacji CTC, a także zakrzepicę tętnicy biodrowej (0,1%).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Nie zostały stwierdzone żadne przypadki śmierci spowodowanej działaniami niepożądanymi w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów, u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa, a jedynie zawał mięśnia sercowego ze skutkiem śmiertelnym u pacjenta otrzymującego tiwozanib jako lek drugiej linii. Niewydolność serca Obrzęk płuc został zgłoszony u dwóch pacjentów (0,3%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego. Oba zdarzenia były stopnia 3 wg klasyfikacji CTC (patrz punkt 4.4). Wydłużenie odstępu QT/QTc Wydłużenie odstępu QT (stopnia 2 i 3 wg klasyfikacji CTC) zostało zgłoszone u dwóch pacjentów podczas badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania tiwozanibu dla pracy serca, jednak żadne działanie nie zostało uznany za ciężkie (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Działania niepożądane

Niedoczynność tarczycy Niedoczynność tarczycy została zgłoszona jako działanie niepożądane u 5,6% pacjentów podczas terapii początkowej i sklasyfikowana we wszystkich przypadkach jako stopnia 2 lub niższego wg klasyfikacji CTC. U jednego pacjenta to działanie niepożądane zostało zgłoszone jako ciężkie. Krwawienie Działania niepożądane w postaci krwawienia zostały zgłoszone w ramach kluczowych badań dotyczących monoterapii podczas leczenia początkowego (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań dotyczących monoterapii, dwaj pacjenci otrzymali zbyt duże dawki tiwozanibu. U jednego pacjenta z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie wystąpiło ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie zakończone zgonem, po przyjęciu 3 dawek tiwozanibu po 1340 mikrogramów podczas jednego dnia (w sumie 4020 mikrogramów). Żadne działania niepożądane nie zostały stwierdzone u drugiego pacjenta, który przyjął 2 dawki tiwozanibu po 1340 mikrogramów podczas jednego dnia (w sumie 2680 mikrogramów). Ciśnienie krwi powinno być dokładnie kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem, a podczas leczenia zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów w celu sprawdzenia występowania nadciśnienia (patrz punkt 4.4). W przypadku podejrzenia przedawkowania, leczenie tiwozanibem należy przerwać, po czym pacjent powinien być dalej monitorowany i jeśli to konieczne leczony w odpowiedni sposób poprzez zastosowanie standardowego leczenia nadciśnienia.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Przedawkowanie

Nie jest znane swoiste leczenie lub antidotum w przypadku przedawkowania tiwozanibu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK03 Mechanizm działania Tiwozanib silnie i selektywnie blokuje wszystkie 3 receptory naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor , VEGFR), a w badaniach in vitro stwierdzono, że blokuje indukowane przez VEGF reakcje biochemiczne i biologiczne, w tym wywołaną przez ligand VEGF fosforylację wszystkich trzech VEGFR 1, 2 i 3, a także proliferację ludzkich komórek śródbłonka. Następną najbardziej silnie hamowaną kinazę stanowi c-kit, jest ona jednak 8-krotnie mniej podatna na inihibicję przez tiwozanib, niż VEGFR 1, 2 i 3. VEGF stanowi silny czynnik aktywacji mitogenezy, odgrywający kluczową rolę w angiogenezie oraz przepuszczalności naczyniowej tkanek nowotworowych.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez zablokowanie aktywacji VEGFR wywoływanej przez VEGF, tiwozanib hamuje angiogenezę i przepuszczalność naczyniową tkanek nowotworowych, co w badaniach in vivo prowadziło do hamowania wzrostu guza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność tiwozanibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w opisanym poniżej randomizowanym badaniu klinicznym. Badanie AV-951-09-301 Kontrolowane badanie kliniczne było wieloośrodkowym, otwartym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem fazy 3, dotyczącym porównania działania tiwozanibu i sorafenibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Pięciuset siedemnastu (517) pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym z komponentą jasnokomórkową zostało randomizowanych (1:1) do grupy otrzymującej tiwozanib w dawce 1340 mikrogramów raz na dobę przez 3 tygodnie leczenia z następującą po nim 1-tygodniową przerwą (schemat 3/1) lub sorafenibu w dawca 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało wyłącznie pacjentów po przebytej nefrektomii, i którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego lub tylko jedną terapię systemową z powodu choroby przerzutowej (immunoterapię/chemioterapię); wcześniejsze leczenie z zastosowaniem VEGF lub leczenie celowane z zastosowaniem rapamycyny (mTOR) nie było dozwolone. Przejście ( cross-over ) do ramienia z tiwozanibem było dozwolone w przypadku potwierdzonej na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) progresji w ramach leczenia sorafenibem zgodnie z protokołem oddzielnego badania rozszerzonego. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji (ang. progression-free survival, PFS), określony za pośrednictwem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) i obiektywnego współczynnika odpowiedzi (ang.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR), określonego za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej. Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT - intent-to-treat) obejmowała 517 pacjentów, w tym 260 zrandomizowanych do tiwozanibu oraz 257 zrandomizowanych do sorafenibu. Początkowe dane demograficzne i wyjściowy stan zaawansowania choroby były ogólnie dobrze zbilansowane w ramionach tiwozanibu i sorafenibu, pod względem wieku (średni wiek odpowiednio 58,2 i 58,4 lat), płci (odpowiednio 71,2% i 73,5% mężczyzn), rasy (odpowiednio 95,8% i 96,9% rasy białej), regionu geograficznego (odpowiednio 88,1% i 88,7% z Europy Środkowej/Wschodniej) oraz wcześniejszego leczenia przerzutowego raka nerkowokomórkowego (odpowiednio 69,6% i 70,8% pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni). U 30% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię, główna terapia polegała monoterapii interferonem alfa, którą otrzymywało 75 pacjentów należących do ramieniu z tiwozanibem i 62 pacjentów należących do ramienia z sorafenibem.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tiwozanib wykazał statystycznie istotną poprawę w porównaniu z sorafenibem, zarówno jeżeli chodzi o czas przeżycia wolnego od progresji (PFS), jak i obiektywnego współczynnika odpowiedzi (ORR), ocenionych za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (tabela 2 i rysunek 1). Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji, ocenionego za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Analiza skuteczności za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tiwozanib	Sorafenib	Współczynnik ryzyka(przedział ufności 95%)	Wartość P (test log- rank)
Czas przeżycia wolnego od	N=260	11,9	N=257	9,1	0,797	0,042b
progresji [mediana, w		(9,3, 14,7)		(7,3, 9,5)	(0,639, 0,993)a
miesiącach (przedział
ufności 95%)], dla
populacji wyodrębnionej
zgodnie z zaplanowanym
leczeniem
Obiektywny współczynnik	N=260	33,1%	N=257	23,3%		0,014c
odpowiedzi (przedział		(27,4, 39,2)		(18,3, 29,0)
ufności 95%), dla
populacji wyodrębnionej
zgodnie z zaplanowanym
leczeniem
Czas przeżycia wolnego od	N=181	12,7	N=181	9,1	0,756	0,037e
progresji, podgrupa bez		(9,1, 15,0)		(7,3, 10,8)	(0,580, 0,985)d
wcześniejszego leczenia
przerzutowego raka
nerkowokomórkowego
[mediana, w miesiącach
(przedział ufności 95%)]
Czas przeżycia wolnego od	N=78	11,9	N=76	9,1	0,877	0,520e
progresji, podgrupa z		(8,0, 16,6)		(7,2, 11,1)	(0,587, 1,309)d
jednym wcześniejszym
leczeniem przerzutowego
raka
nerkowokomórkowego
[mediana, w miesiącach
(przedział ufności 95%)]

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Współczynnik ryzyka dla ramienia tiwozanibu w porównaniu z ramieniem sorafenibu, na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2). Przy uwzględnieniu zagrożeń proporcjonalnych, współczynnik ryzyka mniejszy od 1 wskazuje na zmniejszenie współczynnika ryzyka na korzyść tiwozanibu; b wartość p określona na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2); c wartość p określona na podstawie stratyfikowanego modelu statystycznego Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH). Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2); d Współczynnik ryzyka dla analizy podgrupy ramienia tiwozanibu w porównaniu z ramieniem sorafenibu, na podstawie niestratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Przy uwzględnieniu zagrożeń proporcjonalnych, współczynnik ryzyka niższy od 1 wskazuje na zmniejszenie współczynnika ryzyka na korzyść tiwozanibu; e wartość p określona dla analizy podgrupy na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Czas przeżycia całkowitego stanowił kluczowy drugorzędowy punkt końcowy badania głównego, a dane uwzględnione w ramach analizy obejmowały wszystkich pacjentów randomizowanych, w tym także z progresją w grupie sorafenibu, którzy przeszli ( cross-over ) do grupy otrzymującej tiwozanib w ramach badania rozszerzonego. W populacji włączonej do badania występowały niewielkie różnice cyfrowe pomiędzy dwoma ramionami, jeżeli chodzi o czas przeżycia całkowitego. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 28,2 miesięcy (w przedziale ufności 95%: 22,5, 33,0) w ramieniu tiwozanibu w porównaniu z 30,8 miesięcy (w przedziale ufności 95%: 28,4, 33,3) w ramieniu sorafenibu (współczynnik ryzyka=1,147, p=0,276).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanym badaniu klinicznym (AV-951-09-301), w którym 25% pacjentów otrzymujących tiwozanib było w wieku ≥ 65 lat, nie zaobserwowano znaczących różnic pod względem skuteczności pomiędzy pacjentami w starszym i młodszym wieku (patrz punkt 4.2). W głównych badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego, niektóre działania niepożądane wystąpiły częściej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Działanie farmakodynamiczne W ramach badania dotyczącego bezpieczeństwa kardiologicznego, przeprowadzonego z udziałem 50 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, leczonych tiwozanibem w dawce 1340 mikrogramów na dobę przez 21 dni, średnia zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła 6,8 ms w 21. dniu podawania dawki. Maksymalna zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła 9,3 ms (przedział ufności 90%: 5, 13,6) po upływie 2,5 godzin od podania dawki w dniu 21. Średnia dla wszystkich dni pomiaru i punktów czasowych wyniosła 2,2 ms.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U żadnego pacjenta nie wystąpiła zmiana wartości QTcF o > 500 ms; u 2 pacjentów (4%) wartość QTcF wyniosła > 480 ms. U jednego pacjenta (2%) zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła > 60, natomiast u 6 pacjentów (12%) zmiana w porównaniu z wartością początkową wyniosła od 30 ms do 60 ms (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego tiwozanib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tiwozanibu, maksymalne stężenia w surowicy są osiągane po upływie około 2 do 24 godzin. Po przyjęciu pojedynczej dawki wynoszącej 1340 mikrogramów, średnia wartość C max wyniosła od 10,2 do 25,2 ng/mL u osób zdrowych i pacjentów biorących udziała w badaniach. Pojedyncza dawka AUC 0-inf dla zdrowych ochotników przyjmujących dawkę 1340 mikrogramów tiwozanibu, wyniosła od 1 950 do 2 491 ng·hr/mL. Po przyjmowaniu jednej dawki tiwozanibu wynoszącej 1340 mikrogramów raz na dobę przez 21 lub 28 dni przez pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, wartość C max. wynosiła od 67,5 do 94,3 ng/mL, a wartość AUC 0-24 wynosiła od 1 180 do 1 641 ng·hr/mL. Ekspozycja jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 890 do 1340 mikrogramów i zależna od dawki w szerszym zakresie od 450 mg do 1790 mikrogramów. Kumulacja w stanie stacjonarnym jest blisko 6 – 7-krotna dla ekspozycji zaobserwowanej dla dawki pojedynczej.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens jest podobny dla ostrego i przewlekłego dawkowaniu, co wskazuje na brak zmian farmakokinetycznych w zależności od czasu. Kiedy tiwozanib był oceniany w badaniu wpływu pokarmu u osób zdrowych, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu powodował zmniejszenie maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) o 23,4% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono wpływu pokarmu na ekspozycję ogólną (AUC). Na podstawie tych danych, tiwozanib można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja W badaniach in vitro dotyczących wiązania z białkami osocza wykazano, że tiwozanib wiąże się w > 99% z białkami osocza. Nie obserwowano zależności wiązania z białkami osocza od stężenia w zakresie od 0,1 do 5 µmol/L tiwozanibu. Albuminy są głównym składnikiem ludzkiego osocza, z którymi wiąże się tiwozanib. W badaniach in vitro wykazano, że tiwozanib nie jest ani substratem, ani inhibitorem pompy wielolekowej, glikoproteiny P.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wskazują, że tiwozanib jest inhibitorem jelitowego BCRP. Metabolizm W badaniach metabolizmu in vitro wykazano, że CYP3A4 i CYP1A1 biorą udział w metabolizmie tiwozanibu. Tiwozanib w postaci niezmienionej jest główną postacią krążącą i nie wykryto w surowicy głównych metabolitów w stężeniu równym lub większym od 10% całkowitego narażenia na radioaktywność. Biorąc pod uwagę, że CYP1A1 ulega ekspresji głównie w tkankach pozawątrobowych, takich jak płuca i jelita, znaczący udział tej izoformy w metabolizmie wątrobowym uważa się za mało prawdopodobny. W badaniach in vitro wykazano, że metabolity tiwozanibu mogą ulegać biotransformacji za pośrednictwem UGT, z udziałem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 i UGT1A10. Bezpośrednia N-glukuronidacja tiwozanibu stanowiła drugorzędną ścieżkę metabolizmu w badaniach in vitro .

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po długotrwałym podawaniu tiwozanibu pacjentom z rakiem nerkowokomórkowym przez 21 dni, z późniejszą 7-dniową przerwą bez podawania tiwozanibu, wartość C min tiwozanibu wyniosła około 16,0 do 30,9 ng/mL. W badaniach dotyczących oceny końcowej fazy eliminacji, wartość średnia t ½ dla tiwozanibu wyniosła od 4,5 - 5,1 dni. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki [ 14 C] tiwozanibu, około 79% radioaktywności zostało wydalone z kałem, a około 12% wykryto w postaci metabolitów w moczu. Tiwozanibu w postaci niezmienionej nie wykryto w moczu, co wskazuje, że tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu. Tiwozanib [ 14 C] stanowił główny materiał związany z lekiem znaleziony w kale. Nie znaleziono metabolitów zawierających [ 14 C] w kale, w ilości przekraczającej 10% dawki. Szczególne populacje Wiek, płeć i rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na farmakokinetykę tiwozanibu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badania dotyczącego farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tiwozanibu po jednorazowym podaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazują, że w całym okresie pomiaru, tiwozanib był eliminowany wolniej u pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na tiwozanib była zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC 0-∞ wzrosła 4,0-krotnie) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC 0-∞ wzrosła 2,6-krotnie). Nie stwierdzono znaczącego zwiększenia ekspozycji u pacjentów z łagodnymi (stopnia A wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC 0-∞ wzrosła 1,2-krotnie).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Tiwozanib należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a dawkę należy zmniejszyć do jednej kapsułki zawierającej 1340 mikrogramów raz na dwa dni. Tiwozanibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Badania kliniczne dotyczące tiwozanibu przeprowadzono z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 2 razy od górnej granicy normy, w tym także tych, którzy przeszli zabieg chirurgicznego usunięcia nerki. Pomimo, iż konsekwencje dalszych zaburzeń czynności nerek dla ogólnego rozkładu tiwozanibu są nieznane, wyniki badania klinicznego wskazują, że niezmieniony tiwozanib nie został znaleziony w moczu, co oznacza, że tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji z ekspozycją na tiwozanib, nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania tiwozanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, należy więc go stosować z ostrożnością. Badania in vitro CYP i UGT Wyniki badań in vitro przeprowadzonych z tiwozanibem wskazują, że nie indukuje on enzymów CYP. Wyniki badań in vitro przeprowadzonych z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych i hepatocytów, w celu oceny aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4 wskazują, że tiwozanib jest słabym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C8. Wyniki badań in vitro IC 50 i in vivo niezwiązanego C max , wskazują, że prawdopodobieństwo istotnej klinicznie interakcji tiwozanibu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez te enzymy jest niewielkie.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wykazały, że tiwozanib nie jest silnym inhibitorem działania metabolicznego UGT (UDP-glukuronozylotransferazy), a istotne klinicznie interakcje lek-lek są mało prawdopodobne w przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Badania in vitro dotyczące białek transportujących W badaniach in vitro wykazano, że tiwozanib nie jest ani substratem, ani inhibitorem białek transportujących MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP. Ponadto w warunkach in vitro tiwozanib nie był inhibitorem białek OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K ani substratem białek MRP2 i BCRP. Tiwozanib hamuje działanie białka transportującego BCRP w badaniach in vitro w stężeniach, które mogą zmniejszać skutki działania jelitowej BCRP in vivo .

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów, nieprawidłowości zostały zaobserwowane w odniesieniu do rozwoju siekaczy (cienkie, łamliwe zęby, wypadanie zębów, wady zgryzu) w dawkach mniej więcej 2-krotnie większych, niż obliczony odpowiednik dawki stosowanej u ludzi, a ponadto hypertrofia płytki wzrostu została zaobserwowana w dawkach przekraczających około 0,7- do 7-krotnie obliczony odpowiednik dawki stosowanej u ludzi. Wykazano, że tiwozanib powoduje hipertrofię płytki wzrostu, brak aktywnego ciałka żółtego i dojrzałych pęcherzyków u małp cynomolgus po dawkach, po których ekspozycja jest równoważna ekspozycji występującej po zastosowaniu zalecanej dawki klinicznej.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozrodczość, mutagenność, zaburzenia płodności Tiwozanib może powodować zaburzenia płodności u ludzi. W badaniach nieklinicznych dotyczących oceny parametrów krycia i płodności u dorosłych szczurów, dawki > 2-krotnie większe niż zalecana dawka kliniczna powodowały rozrost najądrzy i ciężaru jąder w połączeniu z niepłodnością. Wzrost ciężaru jąder został stwierdzony dla dawki 7-krotnie większej od zalecanej dawki klinicznej. U samic szczurów, zwiększenie liczby płodów niezdolnych do życia zaobserwowano po dawce 0,7-krotnie większej od zalecanej dawki klinicznej, podczas gdy dawki ≥ 2-krotnie większe od zalecanej dawki klinicznej powodowały niepłodność. Wykazano, że tiwozanib ma działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne u ciężarnych samic szczura po dawkach 5-krotnie mniejszych od zalecanej dawki klinicznej (na podstawie masy ciała człowieka wynoszącej 60 kg).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach królika wykazały brak skutków dla zdrowia matki lub rozwoju zarodka i płodu przy dawkach równych mniej więcej wartości 0,6-krotnej narażenia ludzkiego przy zalecanej dawce. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości tiwozanibu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Zawartość kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Indygokarmin (E132) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski (żółty) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Tytanu dwutlenek (E171) Tartrazyna, lak glinowy (E102) Farba drukarska (niebieska) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Indygokarmina, lak glinowy (E132) Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Zawartość kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Farba drukarska (niebieska) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Indygokarmina, lak glinowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 890 mcg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała butelka HDPE z zakrętką z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 21 kapsułek. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera tiwozanibu chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 890 mikrogramom tiwozanibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera ilości śladowe tartrazyny (E102) (8-12% zawartości żółtego atramentu) (patrz punkt 4.4). Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera tiwozanibu chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 1340 mikrogramom tiwozanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Kapsułki twarde z ciemnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnożółtym nieprzezroczystym korpusem, z żółtym nadrukiem „TIVZ” na wieczku i ciemnoniebieskim nadrukiem „LD” na korpusie.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Kapsułki twarde z jasnożółtym, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnożółtym nieprzezroczystym korpusem, z ciemnoniebieskim nadrukiem „TIVZ” na wieczku i ciemnoniebieskim nadrukiem „SD” na korpusie.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Fotivda jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz u pacjentów dorosłych bez wcześniejszej inhibicji szlaku VEGFR i mTOR z dalszą progresją choroby po jednej wcześniejszej terapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z zastosowaniem cytokiny.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Fotivda powinno odbywać się pod nadzorem lekarza wyspecjalizowanego w zakresie stosowania leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka tiwozanibu wynosi 1340 mikrogramów raz na dobę przez 21 dni, po czym należy zrobić przerwę wynoszącą 7 dni, aby zakończyć jeden pełny cykl leczenia trwający 4 tygodnie. Ten schemat leczenia należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Nie należy stosować więcej niż jednej dawki produktu Fotivda na dobę. Modyfikacja dawki Wystąpienie działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania leczenia tiwozanibem i (lub) zmniejszenia dawki tiwozanibu (patrz punkt 4.4). W badaniu głównym, dawka została zmniejszona w przypadku zdarzeń stopnia 3 i leczenie zostało przerwane w przypadku zdarzeń stopnia 4.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę tiwozanibu można zmniejszyć do 890 mikrogramów raz na dobę w ramach normalnego schematu leczenia przez 21 dni, po którym następuje 7-dniowa przerwa. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, nie należy przyjmować nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. Następną dawkę należy przyjąć w następnym zaplanowanym terminie. W razie wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. Następną dawkę należy przyjąć w następnym zaplanowanym terminie. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tiwozanibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie tiwozanibu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu zaawansowany rak nerkowokomórkowy. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu ograniczonego doświadczenia oraz u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tiwozanibu w tej populacji pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U wszystkich pacjenci należy wykonać badania czynności wątroby, w tym oznaczenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej (AP), aby określić czynność wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia tiwozanibem. Stosowanie tiwozanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać tylko jedną kapsułkę tiwozanibu 1340 mikrogramów raz na dwa dni, ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka działań niepożądanych spowodowanego narażeniem na działanie dawki 1340 mikrogramów codziennie (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Nie jest konieczna modyfikacja dawki w przypadku podawania tiwozanibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Tiwozanib należy stosować ostrożnie ze ścisłym monitorowaniem tolerancji u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt Fotivda jest stosowany doustnie. Produkt Fotivda można przyjmować z posiłkami lub bez posiłków (patrz punkt 5.2). Należy połknąć kapsułkę w całości popijając szklanką wody. Nie należy otwierać kapsułek.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie jednoczesne z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu wystąpiło nadciśnienie tętnicze (w tym także trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze) (patrz punkt 4.8). U około jednej trzeciej pacjentów, nadciśnienie tętnicze wystąpiło w okresie pierwszych 2 miesięcy leczenia. Ciśnienie krwi powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem podawania tiwozanibu. Podczas leczenia należy kontrolować stan pacjentów w celu sprawdzenia, czy nie występuje nadciśnienie tętnicze, i w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie nadciśnienia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W razie utrzymywania się nadciśnienia tętniczego pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia nadciśnienia, dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub jego podawanie należy przerwać i wznowić w mniejszej dawce, kiedy ciśnienie krwi będzie pozostawać pod kontrolą, w zależności od oceny klinicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadkach trwałego, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz poniżej) lub innych powikłań związanych z nadciśnieniem tętniczego. Pacjenci, którym podawane są leki przeciwnadciśnieniowe, powinni być monitorowani w celu stwierdzenia ewentualnego niedociśnienia w razie przerwania lub zakończenia leczenia tiwozanibem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu wystąpiły tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych są nowotwory złośliwe, wiek powyżej 65 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hipercholesterolemia oraz przebyte choroby zakrzepowo-zatorowe. Tiwozanib nie był badany u pacjentów, u których tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w okresie 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania klinicznego.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Tiwozanib musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów, którzy są w grupie ryzyka lub u których w wywiadzie wystąpiły takie zdarzenia (takie jak zawał mięśnia sercowego, udar). Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są poważne zabiegi chirurgiczne, urazy wielonarządowe, wcześniejsze żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, podeszły wiek, otyłość, niewydolność serca lub dróg oddechowych oraz długotrwale pozostawanie w bezruchu. Tiwozanib nie był badany u pacjentów, u których żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w okresie 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania klinicznego.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Decyzje dotyczące leczenia, w szczególności pacjentów należących do grupy ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, należy podjąć na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta. Niewydolność serca W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu w monoterapii dotyczącej leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, zgłaszano niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca należy systematycznie monitorować podczas leczenia tiwozanibem. Postępowanie w razie wystąpienia niewydolności serca może wymagać tymczasowego przerwania lub ostatecznego zakończenia leczenia tiwozanibem i (lub) zmniejszenia jego dawki, a także leczenia potencjalnych przyczyn niewydolności serca, takich jak nadciśnienie tętnicze. Krwawienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki krwawienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Tiwozanib musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów, którzy są w grupie ryzyka lub u których w wywiadzie wystąpiły krwawienia. Jeżeli krwawienie wymaga interwencji medycznej, leczenie tiwozanibem należy tymczasowo przerwać. Białkomocz W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano białkomocz (patrz punkt 4.8). Białkomocz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz systematycznie w jego trakcie. U pacjentów, u których wystąpił białkomocz stopnia 2 (> 1,0-3,4 g/24 godziny) lub stopnia 3 (≥ 3,5 g/24 godziny) zgodnie z Kryteriami Ujednoliconej Terminologii Toksyczności wg National Cancer Institute [ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE]), dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub leczenie należy tymczasowo przerwać. Jeśli u pacjenta wystąpi białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy), leczenie tiwozanibem należy zakończyć. Czynnikiem ryzyka białkomoczu jest wysokie ciśnienie krwi.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). W większości przypadków zwiększonej aktywności AlAT, AspAT nie towarzyszyło równoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny. Aktywność AlAT, AspAT, stężenie bilirubiny i aktywność AP należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem oraz systematycznie w jego trakcie, ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności (patrz punkt 4.2). Stosowanie tiwozanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) W badaniach klinicznych stwierdzony został jeden przypadek zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii po zakończeniu leczenia tiwozanibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii to zaburzenie neurologiczne, którego objawy mogą obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Może wystąpić łagodnego do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. W celu potwierdzenia diagnozy dotyczącej zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii konieczne jest wykonanie badania metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, o których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii, leczenie tiwozanibem należy zakończyć. Dane dotyczące bezpieczeństwa wznowienia leczenia tiwozanibem u pacjentów, u których wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii nie są znane, tiwozanib należy więc stosować u tych pacjentów z ostrożnością. Reakcje skórne dotyczące dłoni i stóp (ang.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

hand foot skin reaction , HFSR) W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłoszone zostały przypadki reakcji skórnych dotyczących dłoni i stóp (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej). Większość zdarzeń w ramach pięciu badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego było stopnia 1 lub 2 według skali CTC (zdarzenia stopnia CTC ≥ 3 zaobserwowano u < 2% pacjentów leczonych tiwozanibem), nie stwierdzono zdarzeń poważnych (patrz punkt 4.8). Postępowanie u pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne dłoni i stóp może obejmować leczenie miejscowe w celu zmniejszenia objawów, z uwzględnieniem tymczasowego przerwania leczenia i (lub) zmniejszenia dawki produktu, bądź - w przypadkach ciężkich lub utrzymujących się - całkowitego zakończenia leczenia. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT/QTc (patrz punkt 4.8 i punkt 5.1).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT/QTc może prowadzić do podwyższonego ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Zaleca się stosowanie tiwozanibu z ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie występuje wydłużenie odstępu QT lub inna, istotna choroba serca oraz u pacjentów, którym podawane są inne leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. Zaleca się początkową i okresową kontrolę elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w zakresie normy. Perforacja przewodu pokarmowego/przetoka Zaleca się systematyczne monitorowanie objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki przez cały czas leczenia tiwozanibem. Tiwozanib należy stosować z ostrożnością u pacjentów należących do grupy ryzyka perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki. Powikłania w gojeniu ran Ze względów ostrożności, tymczasowe przerwanie leczenia tiwozanibem jest zalecane u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Decyzję dotycząca wznowienia leczenia tiwozanibem po zabiegu chirurgicznym należy podjąć na podstawie oceny klinicznej prawidłowego gojenia ran. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Niedoczynność tarczycy została zaobserwowana na każdym etapie leczenia tiwozanibem. Stwierdzone zostało jej wystąpienie już po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Czynnikami ryzyka niedoczynności tarczycy są: wcześniejsze występowanie niedoczynności tarczycy oraz przyjmowanie leków przeciwko niedoczynności tarczycy. Czynność tarczycy należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem oraz systematycznie w jego trakcie. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Pacjenci w podeszłym wieku Dysfonia, biegunka, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu i niedoczynność tarczycy może występować częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Specjalne środki ostrozności

Pracownicy służby zdrowia powinni być świadomi, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Tartrazyna Kapsułki twarde Fotivda 890 mikrogramów zawierają tartrazynę (E102), która może powodować reakcje alergiczne. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Fotivda należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Przeciwwskazane jest stosowanie jednocześnie z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Jeżeli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca zwyczajnego, należy przerwać jego przyjmowanie przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem. Skutki działania dziurawca zwyczajnego mogą utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3). Silne induktory CYP3A4 W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 1340 mikrogramów tiwozanibu z silnym induktorem CYP3A4 w stanie stacjonarnym (ryfampicyna 600 mg raz na dobę) powodowało skrócenie okresu półtrwania tiwozanibu ze 121 do 54 godzin, co było związane ze zmniejszeniem AUC 0-∞ o 48% po podaniu pojedynczej dawki w porównaniu z AUC 0-∞ w przypadku braku ryfampicyny.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Interakcje

Średnia wartość C max i AUC 0-24h nie zmieniła się w sposób znaczący (odpowiednio zwiększenie o 8% i zmniejszenie o 6%). Nie badano działania klinicznego silnych induktorów CYP3A4 na tiwozanib podawany w powtarzanych dawkach dobowych, ale potencjalny średni czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego i średnie stężenie tiwozanibu w surowicy w stanie stacjonarnym mogą być zmniejszone, ze względu na skrócenie okresu półtrwania. Zaleca się, aby podczas ewentualnego jednoczesnego stosowania tiwozanibu i silnych induktorów CYP3A4 zachować ostrożność. Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu umiarkowanych induktorów CYP3A4 na ekspozycję na tiwozanib. Inhibitory CYP3A4 W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie tiwozanibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg raz na dobę), nie miało wpływu na stężenie tiwozanibu w surowicy (C max.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Interakcje

lub AUC); w związku z tym modyfikacja ekspozycji na tiwozanib pod wpływem działania inhibitora CYP3A4 jest mało prawdopodobna. Produkty lecznicze, których wchłanianie jelitowe jest ograniczane przez BCRP In vitro tiwozanib hamuje działanie białka transportującego BCRP, ale znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność, jeżeli tiwozanib jest stosowany jednocześnie z rozuwastatyną. Alternatywnie należy rozważyć zastosowanie innej statyny niepodlegającej wchłanianiu jelitowemu ograniczonemu przez BCRP. Pacjenci z istotną klinicznie interakcją (wypływu/aktywnego transportu) w jelitach w czasie doustnego przyjmowania substratu dla białek BCRP powinni przestrzegać odpowiedniego odstępu czasowego (np. 2 godziny) pomiędzy zastosowaniem tiwozanibu i leku będącego substratem BCRP.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Interakcje

Środki antykoncepcyjne Nie jest obecnie wiadomo, czy tiwozanib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia tiwozanibem. Partnerki przyjmujących tiwozanib pacjentów płci męskiej powinny również unikać zajścia w ciążę. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez co najmniej jeden miesiąc po zakończeniu terapii. Obecnie nie wiadomo, czy tiwozanib może powodować zmniejszenie skuteczności działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji. Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania tiwozanibu u kobiety w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Tiwozanibu nie należy stosować podczas ciąży.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W razie stosowania tiwozanibu podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie przyjmowania tiwozanibu, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiwozanibu przenika do mleka ludzkiego, ale potencjalnie zagrożenie istnieje. Ze względu na potencjalne pośrednie działania niepożądane tiwozanibu u dzieci karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania tiwozanibu. Płodność W badaniach na zwierzętach wykazano, że leczenie tiwozanibem może mieć wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tiwozanib może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w razie wystąpienia astenii, zmęczenia i (lub) zawrotów głowy podczas leczenia tiwozanibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane zbiorcze dotyczące 674 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, którzy kontynuowali przyjmowanie tiwozanibu jako leczenia początkowego w terapii badanej w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, zostały przeanalizowane w celu opracowania ogólnej oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tiwozanibu. Najważniejszym, ciężkim działaniem niepożądanym jest nadciśnienie tętnicze. Najczęściej występujące działania niepożądane każdego stopnia obejmują nadciśnienie tętnicze (47,6%), dysfonię (26,9%), zmęczenie (25,8%) i biegunkę (25,5%). W pięciu kluczowych badaniach dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, leczenie tiwozanibem zostało przerwane u 20 pacjentów (3%) ze względu na wystąpienie działań niepożądanych, przede wszystkim nadciśnienia tętniczego (0,4%), trwałego, ciężkiego nadciśnienia (0,3%) lub ostrego zawału mięśnia sercowego (0,3%).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane, które były przyczyną zmniejszenia dawki tiwozanibu lub przerwania leczenia, to nadciśnienie tętnicze (4,7%), biegunka (3,1%) i zmęczenie (1,8%). U pacjentów przyjmujących tiwozanib jako terapię początkową, wystąpiły trzy działania niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. Jednym z nich było niekontrolowane nadciśnienie tętnicze w przypadku podejrzenia przedawkowania (patrz punkt 4.9), natomiast dwa pozostałe zostały zgłoszone jedynie jako zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące u pacjentów, u których kontynuowane było leczenie tiwozanibem jako leczenie początkowe podczas terapii badanej w ramach pięciu badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego zostały zebrane i wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (przedstawione z uwzględnieniem częstości ich występowania dla wszystkich przyczyn)

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zakażenia grzybiczeWysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość	MałopłytkowośćZwiększone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy	Nadczynność tarczycyWole tarczycy1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Anoreksja
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Neuropatia obwodowa2Zawroty głowy Zaburzenia smaku3	Przemijające napady niedokrwienne mózguZaburzenia pamięci4	Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)5
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia6	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowySzumy uszne	Przekrwienie ucha
Zaburzenia serca		Zawał mięśnia sercowego (ostry) / niedokrwienie mięśnia sercowego7Dławica piersiowa Tachykardia8	Obrzęk płucNiewydolność tętnicy wieńcowejWydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Krwawienie9Tętnicze zdarzenia zakrzepowo- zatorowe10Żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe11Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze12Uderzenia gorąca13			tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność14 Dysfonia Kaszel	Krwawienie z nosaWodnista wydzielina z nosaPrzekrwienie błony śluzowej nosa

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha15 Nudności BiegunkaZapalenie jamy ustnej16	Zapalenie trzustki17 Dysfagia18 WymiotyRefluks żołądkowo- przełykowyWzdęcia brzucha Zapalenie języka19 Zapalenie dziąseł20 Dyspepsja ZaparcieSuchość w jamie ustnejWzdęcia	Wrzód dwunastnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT21Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazyZwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa / reakcja skórna dłoni i stóp	Złuszczanie skóry Rumień22 Świąd23 Łysienie Wysypka24 Trądzik25Suchość skóry	Pokrzywka Zapalenie skóry26Nadmierne pocenie się Skóra pergaminowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle pleców	Bóle stawów Bóle mięśniBóle kostno-mięśniowe klatki piersiowej	Osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		BiałkomoczZwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból27 Astenia Zmęczenie	Ból w klatce piersiowej28Dreszcze29 GorączkaObrzęk obwodowy	Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	Zwiększone stężenie amylazyZwiększone stężenie lipazyZwiększone stężenie hormonu tyreotropowego

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych przedstawiono z uwzględnieniem częstości ich występowania dla wszystkich przyczyn. Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: 1. Wole, w tym wole i wole guzowate 2. Neuropatia obwodowa, w tym hiperestezja, niedoczulica, mononeuropatia, neuropatia obwodowa, czuciowa neuropatia obwodowa i parestezja 3. Zaburzenia smaku, w tym utrata odczuwania smaku, zaburzenia smaku i osłabione czucie smaku 4. Zaburzenia pamięci, w tym amnezja i zaburzenia pamięci 5. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) nie został stwierdzony u pacjentów leczonych tiwozanibem w pięciu badaniach dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego. U jednego pacjenta wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii stopnia 4 i nadciśnienie tętnicze w Badaniu AV-951-09-901. 6. Zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, pogorszenie ostrości wzroku i zaburzenia widzenia 7.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Zawał mięśnia sercowego (ostry) / niedokrwienie, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego 8. Tachykardia, w tym częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz nadkomorowy, tachykardia i częstoskurcz napadowy 9. Krwawienie, w tym krwawienie z nadnerczy, krwawienie z odbytu, krwawienie z macicy, krwotok spowodowany przez wrzód dwunastnicy, krwawienie z dziąseł, krwawe wymioty, krwioplucie, niedokrwistość pokrwotoczna, erozyjne, krwotoczne zapalenie żołądka, udar krwotoczny, krwawienie z jamy ustnej, krwotok płucny oraz krwotok z dróg oddechowych 10. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy biodrowej, udar niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego i przemijające napady niedokrwienne 11. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żylna i zatorowość płucna 12. Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy 13.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Uderzenia gorąca, w tym uderzenia gorąca i nagłe odczucie gorąca 14. Duszność, w tym duszność i duszność wysiłkowa 15. Ból brzucha, w tym uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu oraz zwiększone napięcie mięśni brzucha 16. Zapalenie jamy ustnej, w tym dyskomfort w jamie ustnej, zaburzenia jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej 17. Zapalenie trzustki, w tym zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki 18. Dysfagia, w tym dysfagia, odynofagia oraz ból jamy ustnej i gardła 19. Zapalenie języka, w tym zapalenie języka i glossodynia 20. Zapalenie dziąseł, w tym krwawienie z dziąseł, zaburzenia dziąseł, ból dziąseł i zapalenie dziąseł 21. Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), w tym zwiększona aktywność AlAT i AspAT 22. Rumień, w tym rumień, rumień uogólniony i rumień dłoni 23. Świąd, w tym świąd uogólniony i świąd 24.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Wysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem 25. Trądzik, w tym trądzik i trądzikopodobne zapalenie skóry 26. Zapalenie skóry, w tym zapalenie skóry i pęcherzowe zapalenie skóry 27. Ból, w tym bóle kości, bóle nowotworowe, ból w okolicy lędźwiowej, ból w pachwinach, ból w jamie ustnej, bóle kończyn i ból guza 28. Ból w klatce piersiowej, w tym ból w klatce piersiowej i ból w klatce piersiowej z przyczyn nie-kardiologicznych 29. Dreszcze, w tym dreszcze i hipotermia Opis wybranych działań niepożądanych Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zostało zgłoszone jako działanie niepożądane u 47,6% pacjentów, u których tiwozanib stosowano jako terapię początkową; u 23,0% pacjentów stwierdzone zostało nadciśnienie stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze („przełom nadciśnieniowy”) zostało zgłoszone jako działanie niepożądane u 1,0% pacjentów, natomiast nadciśnienie tętnicze stopnia 3 lub wyższego wg klasyfikacji CTC u 0,9% pacjentów. Jeden pacjent zmarł w wyniku niekontrolowanego nadciśnienie tętniczego z podejrzeniem przedawkowania. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) został stwierdzony u jednego pacjenta leczonego na inne schorzenie, niż rak nerkowokomórkowy po około 8 tygodniach przyjmowania tiwozanibu. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii to zaburzenie neurologiczne, którego objawy mogą obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zatorowość płucna została stwierdzona u pacjentów (0,7%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, w większości stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC (patrz punkt 4.4). Zakrzepica żył głębokich została również zgłoszona u dwóch pacjentów (0,3%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa oraz u jednego pacjenta (0,1%) była stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stwierdzone u pacjentów, u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa, obejmowały udar niedokrwienny (1,0%), zawał mięśnia sercowego (0,7%), przemijające napady niedokrwienne (0,7%) i ostry zawał mięśnia sercowego (0,4%), z których większość była co najmniej stopnia 3 wg klasyfikacji CTC, a także zakrzepicę tętnicy biodrowej (0,1%).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Nie zostały stwierdzone żadne przypadki śmierci spowodowanej działaniami niepożądanymi w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów, u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa, a jedynie zawał mięśnia sercowego ze skutkiem śmiertelnym u pacjenta otrzymującego tiwozanib jako lek drugiej linii. Niewydolność serca Obrzęk płuc został zgłoszony u dwóch pacjentów (0,3%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego. Oba zdarzenia były stopnia 3 wg klasyfikacji CTC (patrz punkt 4.4). Wydłużenie odstępu QT/QTc Wydłużenie odstępu QT (stopnia 2 i 3 wg klasyfikacji CTC) zostało zgłoszone u dwóch pacjentów podczas badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania tiwozanibu dla pracy serca, jednak żadne działanie nie zostało uznany za ciężkie (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Działania niepożądane

Niedoczynność tarczycy Niedoczynność tarczycy została zgłoszona jako działanie niepożądane u 5,6% pacjentów podczas terapii początkowej i sklasyfikowana we wszystkich przypadkach jako stopnia 2 lub niższego wg klasyfikacji CTC. U jednego pacjenta to działanie niepożądane zostało zgłoszone jako ciężkie. Krwawienie Działania niepożądane w postaci krwawienia zostały zgłoszone w ramach kluczowych badań dotyczących monoterapii podczas leczenia początkowego (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań dotyczących monoterapii, dwaj pacjenci otrzymali zbyt duże dawki tiwozanibu. U jednego pacjenta z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie wystąpiło ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie zakończone zgonem, po przyjęciu 3 dawek tiwozanibu po 1340 mikrogramów podczas jednego dnia (w sumie 4020 mikrogramów). Żadne działania niepożądane nie zostały stwierdzone u drugiego pacjenta, który przyjął 2 dawki tiwozanibu po 1340 mikrogramów podczas jednego dnia (w sumie 2680 mikrogramów). Ciśnienie krwi powinno być dokładnie kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem, a podczas leczenia zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów w celu sprawdzenia występowania nadciśnienia (patrz punkt 4.4). W przypadku podejrzenia przedawkowania, leczenie tiwozanibem należy przerwać, po czym pacjent powinien być dalej monitorowany i jeśli to konieczne leczony w odpowiedni sposób poprzez zastosowanie standardowego leczenia nadciśnienia.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Przedawkowanie

Nie jest znane swoiste leczenie lub antidotum w przypadku przedawkowania tiwozanibu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK03 Mechanizm działania Tiwozanib silnie i selektywnie blokuje wszystkie 3 receptory naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor , VEGFR), a w badaniach in vitro stwierdzono, że blokuje indukowane przez VEGF reakcje biochemiczne i biologiczne, w tym wywołaną przez ligand VEGF fosforylację wszystkich trzech VEGFR 1, 2 i 3, a także proliferację ludzkich komórek śródbłonka. Następną najbardziej silnie hamowaną kinazę stanowi c-kit, jest ona jednak 8-krotnie mniej podatna na inihibicję przez tiwozanib, niż VEGFR 1, 2 i 3. VEGF stanowi silny czynnik aktywacji mitogenezy, odgrywający kluczową rolę w angiogenezie oraz przepuszczalności naczyniowej tkanek nowotworowych.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzez zablokowanie aktywacji VEGFR wywoływanej przez VEGF, tiwozanib hamuje angiogenezę i przepuszczalność naczyniową tkanek nowotworowych, co w badaniach in vivo prowadziło do hamowania wzrostu guza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność tiwozanibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w opisanym poniżej randomizowanym badaniu klinicznym. Badanie AV-951-09-301 Kontrolowane badanie kliniczne było wieloośrodkowym, otwartym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem fazy 3, dotyczącym porównania działania tiwozanibu i sorafenibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Pięciuset siedemnastu (517) pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym z komponentą jasnokomórkową zostało randomizowanych (1:1) do grupy otrzymującej tiwozanib w dawce 1340 mikrogramów raz na dobę przez 3 tygodnie leczenia z następującą po nim 1-tygodniową przerwą (schemat 3/1) lub sorafenibu w dawca 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało wyłącznie pacjentów po przebytej nefrektomii, i którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego lub tylko jedną terapię systemową z powodu choroby przerzutowej (immunoterapię/chemioterapię); wcześniejsze leczenie z zastosowaniem VEGF lub leczenie celowane z zastosowaniem rapamycyny (mTOR) nie było dozwolone. Przejście ( cross-over ) do ramienia z tiwozanibem było dozwolone w przypadku potwierdzonej na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) progresji w ramach leczenia sorafenibem zgodnie z protokołem oddzielnego badania rozszerzonego. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji (ang. progression-free survival, PFS), określony za pośrednictwem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) i obiektywnego współczynnika odpowiedzi (ang.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR), określonego za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej. Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT - intent-to-treat) obejmowała 517 pacjentów, w tym 260 zrandomizowanych do tiwozanibu oraz 257 zrandomizowanych do sorafenibu. Początkowe dane demograficzne i wyjściowy stan zaawansowania choroby były ogólnie dobrze zbilansowane w ramionach tiwozanibu i sorafenibu, pod względem wieku (średni wiek odpowiednio 58,2 i 58,4 lat), płci (odpowiednio 71,2% i 73,5% mężczyzn), rasy (odpowiednio 95,8% i 96,9% rasy białej), regionu geograficznego (odpowiednio 88,1% i 88,7% z Europy Środkowej/Wschodniej) oraz wcześniejszego leczenia przerzutowego raka nerkowokomórkowego (odpowiednio 69,6% i 70,8% pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni). U 30% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię, główna terapia polegała monoterapii interferonem alfa, którą otrzymywało 75 pacjentów należących do ramieniu z tiwozanibem i 62 pacjentów należących do ramienia z sorafenibem.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tiwozanib wykazał statystycznie istotną poprawę w porównaniu z sorafenibem, zarówno jeżeli chodzi o czas przeżycia wolnego od progresji (PFS), jak i obiektywnego współczynnika odpowiedzi (ORR), ocenionych za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (tabela 2 i rysunek 1). Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji, ocenionego za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Analiza skuteczności za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tiwozanib	Sorafenib	Współczynnik ryzyka(przedział ufności 95%)	Wartość P (test log- rank)
Czas przeżycia wolnego od	N=260	11,9	N=257	9,1	0,797	0,042b
progresji [mediana, w		(9,3, 14,7)		(7,3, 9,5)	(0,639, 0,993)a
miesiącach (przedział
ufności 95%)], dla
populacji wyodrębnionej
zgodnie z zaplanowanym
leczeniem
Obiektywny współczynnik	N=260	33,1%	N=257	23,3%		0,014c
odpowiedzi (przedział		(27,4, 39,2)		(18,3, 29,0)
ufności 95%), dla
populacji wyodrębnionej
zgodnie z zaplanowanym
leczeniem
Czas przeżycia wolnego od	N=181	12,7	N=181	9,1	0,756	0,037e
progresji, podgrupa bez		(9,1, 15,0)		(7,3, 10,8)	(0,580, 0,985)d
wcześniejszego leczenia
przerzutowego raka
nerkowokomórkowego
[mediana, w miesiącach
(przedział ufności 95%)]
Czas przeżycia wolnego od	N=78	11,9	N=76	9,1	0,877	0,520e
progresji, podgrupa z		(8,0, 16,6)		(7,2, 11,1)	(0,587, 1,309)d
jednym wcześniejszym
leczeniem przerzutowego
raka
nerkowokomórkowego
[mediana, w miesiącach
(przedział ufności 95%)]

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

a Współczynnik ryzyka dla ramienia tiwozanibu w porównaniu z ramieniem sorafenibu, na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2). Przy uwzględnieniu zagrożeń proporcjonalnych, współczynnik ryzyka mniejszy od 1 wskazuje na zmniejszenie współczynnika ryzyka na korzyść tiwozanibu; b wartość p określona na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2); c wartość p określona na podstawie stratyfikowanego modelu statystycznego Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH). Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2); d Współczynnik ryzyka dla analizy podgrupy ramienia tiwozanibu w porównaniu z ramieniem sorafenibu, na podstawie niestratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Przy uwzględnieniu zagrożeń proporcjonalnych, współczynnik ryzyka niższy od 1 wskazuje na zmniejszenie współczynnika ryzyka na korzyść tiwozanibu; e wartość p określona dla analizy podgrupy na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Czas przeżycia całkowitego stanowił kluczowy drugorzędowy punkt końcowy badania głównego, a dane uwzględnione w ramach analizy obejmowały wszystkich pacjentów randomizowanych, w tym także z progresją w grupie sorafenibu, którzy przeszli ( cross-over ) do grupy otrzymującej tiwozanib w ramach badania rozszerzonego. W populacji włączonej do badania występowały niewielkie różnice cyfrowe pomiędzy dwoma ramionami, jeżeli chodzi o czas przeżycia całkowitego. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 28,2 miesięcy (w przedziale ufności 95%: 22,5, 33,0) w ramieniu tiwozanibu w porównaniu z 30,8 miesięcy (w przedziale ufności 95%: 28,4, 33,3) w ramieniu sorafenibu (współczynnik ryzyka=1,147, p=0,276).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanym badaniu klinicznym (AV-951-09-301), w którym 25% pacjentów otrzymujących tiwozanib było w wieku ≥ 65 lat, nie zaobserwowano znaczących różnic pod względem skuteczności pomiędzy pacjentami w starszym i młodszym wieku (patrz punkt 4.2). W głównych badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego, niektóre działania niepożądane wystąpiły częściej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Działanie farmakodynamiczne W ramach badania dotyczącego bezpieczeństwa kardiologicznego, przeprowadzonego z udziałem 50 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, leczonych tiwozanibem w dawce 1340 mikrogramów na dobę przez 21 dni, średnia zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła 6,8 ms w 21. dniu podawania dawki. Maksymalna zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła 9,3 ms (przedział ufności 90%: 5, 13,6) po upływie 2,5 godzin od podania dawki w dniu 21. Średnia dla wszystkich dni pomiaru i punktów czasowych wyniosła 2,2 ms.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U żadnego pacjenta nie wystąpiła zmiana wartości QTcF o > 500 ms; u 2 pacjentów (4%) wartość QTcF wyniosła > 480 ms. U jednego pacjenta (2%) zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła > 60, natomiast u 6 pacjentów (12%) zmiana w porównaniu z wartością początkową wyniosła od 30 ms do 60 ms (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego tiwozanib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tiwozanibu, maksymalne stężenia w surowicy są osiągane po upływie około 2 do 24 godzin. Po przyjęciu pojedynczej dawki wynoszącej 1340 mikrogramów, średnia wartość C max wyniosła od 10,2 do 25,2 ng/mL u osób zdrowych i pacjentów biorących udziała w badaniach. Pojedyncza dawka AUC 0-inf dla zdrowych ochotników przyjmujących dawkę 1340 mikrogramów tiwozanibu, wyniosła od 1 950 do 2 491 ng·hr/mL. Po przyjmowaniu jednej dawki tiwozanibu wynoszącej 1340 mikrogramów raz na dobę przez 21 lub 28 dni przez pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, wartość C max. wynosiła od 67,5 do 94,3 ng/mL, a wartość AUC 0-24 wynosiła od 1 180 do 1 641 ng·hr/mL. Ekspozycja jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 890 do 1340 mikrogramów i zależna od dawki w szerszym zakresie od 450 mg do 1790 mikrogramów. Kumulacja w stanie stacjonarnym jest blisko 6 – 7-krotna dla ekspozycji zaobserwowanej dla dawki pojedynczej.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens jest podobny dla ostrego i przewlekłego dawkowaniu, co wskazuje na brak zmian farmakokinetycznych w zależności od czasu. Kiedy tiwozanib był oceniany w badaniu wpływu pokarmu u osób zdrowych, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu powodował zmniejszenie maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) o 23,4% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono wpływu pokarmu na ekspozycję ogólną (AUC). Na podstawie tych danych, tiwozanib można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 4.2). Dystrybucja W badaniach in vitro dotyczących wiązania z białkami osocza wykazano, że tiwozanib wiąże się w > 99% z białkami osocza. Nie obserwowano zależności wiązania z białkami osocza od stężenia w zakresie od 0,1 do 5 µmol/L tiwozanibu. Albuminy są głównym składnikiem ludzkiego osocza, z którymi wiąże się tiwozanib. W badaniach in vitro wykazano, że tiwozanib nie jest ani substratem, ani inhibitorem pompy wielolekowej, glikoproteiny P.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wskazują, że tiwozanib jest inhibitorem jelitowego BCRP. Metabolizm W badaniach metabolizmu in vitro wykazano, że CYP3A4 i CYP1A1 biorą udział w metabolizmie tiwozanibu. Tiwozanib w postaci niezmienionej jest główną postacią krążącą i nie wykryto w surowicy głównych metabolitów w stężeniu równym lub większym od 10% całkowitego narażenia na radioaktywność. Biorąc pod uwagę, że CYP1A1 ulega ekspresji głównie w tkankach pozawątrobowych, takich jak płuca i jelita, znaczący udział tej izoformy w metabolizmie wątrobowym uważa się za mało prawdopodobny. W badaniach in vitro wykazano, że metabolity tiwozanibu mogą ulegać biotransformacji za pośrednictwem UGT, z udziałem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 i UGT1A10. Bezpośrednia N-glukuronidacja tiwozanibu stanowiła drugorzędną ścieżkę metabolizmu w badaniach in vitro .

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po długotrwałym podawaniu tiwozanibu pacjentom z rakiem nerkowokomórkowym przez 21 dni, z późniejszą 7-dniową przerwą bez podawania tiwozanibu, wartość C min tiwozanibu wyniosła około 16,0 do 30,9 ng/mL. W badaniach dotyczących oceny końcowej fazy eliminacji, wartość średnia t ½ dla tiwozanibu wyniosła od 4,5 - 5,1 dni. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki [ 14 C] tiwozanibu, około 79% radioaktywności zostało wydalone z kałem, a około 12% wykryto w postaci metabolitów w moczu. Tiwozanibu w postaci niezmienionej nie wykryto w moczu, co wskazuje, że tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu. Tiwozanib [ 14 C] stanowił główny materiał związany z lekiem znaleziony w kale. Nie znaleziono metabolitów zawierających [ 14 C] w kale, w ilości przekraczającej 10% dawki. Szczególne populacje Wiek, płeć i rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na farmakokinetykę tiwozanibu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badania dotyczącego farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tiwozanibu po jednorazowym podaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazują, że w całym okresie pomiaru, tiwozanib był eliminowany wolniej u pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na tiwozanib była zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC 0-∞ wzrosła 4,0-krotnie) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC 0-∞ wzrosła 2,6-krotnie). Nie stwierdzono znaczącego zwiększenia ekspozycji u pacjentów z łagodnymi (stopnia A wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC 0-∞ wzrosła 1,2-krotnie).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Tiwozanib należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a dawkę należy zmniejszyć do jednej kapsułki zawierającej 1340 mikrogramów raz na dwa dni. Tiwozanibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Badania kliniczne dotyczące tiwozanibu przeprowadzono z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 2 razy od górnej granicy normy, w tym także tych, którzy przeszli zabieg chirurgicznego usunięcia nerki. Pomimo, iż konsekwencje dalszych zaburzeń czynności nerek dla ogólnego rozkładu tiwozanibu są nieznane, wyniki badania klinicznego wskazują, że niezmieniony tiwozanib nie został znaleziony w moczu, co oznacza, że tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji z ekspozycją na tiwozanib, nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania tiwozanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, należy więc go stosować z ostrożnością. Badania in vitro CYP i UGT Wyniki badań in vitro przeprowadzonych z tiwozanibem wskazują, że nie indukuje on enzymów CYP. Wyniki badań in vitro przeprowadzonych z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych i hepatocytów, w celu oceny aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4 wskazują, że tiwozanib jest słabym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C8. Wyniki badań in vitro IC 50 i in vivo niezwiązanego C max , wskazują, że prawdopodobieństwo istotnej klinicznie interakcji tiwozanibu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez te enzymy jest niewielkie.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wykazały, że tiwozanib nie jest silnym inhibitorem działania metabolicznego UGT (UDP-glukuronozylotransferazy), a istotne klinicznie interakcje lek-lek są mało prawdopodobne w przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Badania in vitro dotyczące białek transportujących W badaniach in vitro wykazano, że tiwozanib nie jest ani substratem, ani inhibitorem białek transportujących MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP. Ponadto w warunkach in vitro tiwozanib nie był inhibitorem białek OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K ani substratem białek MRP2 i BCRP. Tiwozanib hamuje działanie białka transportującego BCRP w badaniach in vitro w stężeniach, które mogą zmniejszać skutki działania jelitowej BCRP in vivo .

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów, nieprawidłowości zostały zaobserwowane w odniesieniu do rozwoju siekaczy (cienkie, łamliwe zęby, wypadanie zębów, wady zgryzu) w dawkach mniej więcej 2-krotnie większych, niż obliczony odpowiednik dawki stosowanej u ludzi, a ponadto hypertrofia płytki wzrostu została zaobserwowana w dawkach przekraczających około 0,7- do 7-krotnie obliczony odpowiednik dawki stosowanej u ludzi. Wykazano, że tiwozanib powoduje hipertrofię płytki wzrostu, brak aktywnego ciałka żółtego i dojrzałych pęcherzyków u małp cynomolgus po dawkach, po których ekspozycja jest równoważna ekspozycji występującej po zastosowaniu zalecanej dawki klinicznej.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozrodczość, mutagenność, zaburzenia płodności Tiwozanib może powodować zaburzenia płodności u ludzi. W badaniach nieklinicznych dotyczących oceny parametrów krycia i płodności u dorosłych szczurów, dawki > 2-krotnie większe niż zalecana dawka kliniczna powodowały rozrost najądrzy i ciężaru jąder w połączeniu z niepłodnością. Wzrost ciężaru jąder został stwierdzony dla dawki 7-krotnie większej od zalecanej dawki klinicznej. U samic szczurów, zwiększenie liczby płodów niezdolnych do życia zaobserwowano po dawce 0,7-krotnie większej od zalecanej dawki klinicznej, podczas gdy dawki ≥ 2-krotnie większe od zalecanej dawki klinicznej powodowały niepłodność. Wykazano, że tiwozanib ma działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne u ciężarnych samic szczura po dawkach 5-krotnie mniejszych od zalecanej dawki klinicznej (na podstawie masy ciała człowieka wynoszącej 60 kg).

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach królika wykazały brak skutków dla zdrowia matki lub rozwoju zarodka i płodu przy dawkach równych mniej więcej wartości 0,6-krotnej narażenia ludzkiego przy zalecanej dawce. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości tiwozanibu.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Zawartość kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Indygokarmin (E132) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski (żółty) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Tytanu dwutlenek (E171) Tartrazyna, lak glinowy (E102) Farba drukarska (niebieska) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Indygokarmina, lak glinowy (E132) Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Zawartość kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Farba drukarska (niebieska) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Indygokarmina, lak glinowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Fotivda, kapsułki twarde, 1340 mcg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała butelka HDPE z zakrętką z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 21 kapsułek. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.