Menu

Tioguanina – stosowanie u kierowców

Tioguanina to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, której działanie polega na hamowaniu namnażania komórek. Wielu pacjentów zastanawia się, czy jej stosowanie może wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W niniejszym opisie wyjaśniamy, co wiadomo na ten temat i na co warto zwrócić uwagę podczas terapii tioguaniną.

Spis treści

Dlaczego leki mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn?

Wiele leków, szczególnie tych działających na układ nerwowy, może powodować działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, czy zaburzenia widzenia. Objawy te mogą utrudniać koncentrację i refleks, co zwiększa ryzyko wypadku podczas prowadzenia samochodu lub obsługi maszyn. Warto pamiętać, że każdy organizm może inaczej reagować na przyjmowane substancje, dlatego obserwacja własnego samopoczucia podczas leczenia jest bardzo ważna¹.

Ważne:

Niektóre leki mogą wywoływać objawy, które utrudniają bezpieczne prowadzenie pojazdów.
Senność, zawroty głowy czy problemy z koncentracją to sygnały, że należy zachować szczególną ostrożność.
Każdy pacjent może zareagować na lek w indywidualny sposób, nawet jeśli u większości osób nie pojawiają się poważne działania niepożądane.
Warto monitorować swój stan zdrowia podczas przyjmowania leków wpływających na układ nerwowy.

Wpływ tioguaniny na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Tioguanina jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa poprzez zakłócanie podziałów komórkowych i hamowanie syntezy materiału genetycznego w komórkach nowotworowych². Jeśli chodzi o bezpieczeństwo stosowania tioguaniny u osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny, dostępne źródła podkreślają, że nie ma danych potwierdzających jej wpływ na te czynności¹.

Według dostępnych informacji, nie można przewidzieć, aby tioguanina wywierała szkodliwy wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn na podstawie jej działania farmakologicznego¹. Oznacza to, że nie wykazano, aby lek ten powodował objawy takie jak senność, zaburzenia koncentracji czy inne dolegliwości, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo za kierownicą lub podczas pracy z maszynami.

Co to oznacza w praktyce dla pacjenta?

Brak jednoznacznych dowodów na wpływ tioguaniny na zdolność prowadzenia pojazdów oznacza, że większość osób przyjmujących ten lek nie powinna doświadczać zaburzeń, które mogłyby uniemożliwić bezpieczne kierowanie samochodem lub obsługę urządzeń mechanicznych¹. Jednak, jak w przypadku każdej terapii, należy zachować czujność i obserwować swój organizm. Jeżeli pojawią się nietypowe objawy, takie jak zawroty głowy czy osłabienie, warto powstrzymać się od prowadzenia pojazdów do czasu ustąpienia dolegliwości.

Bezpieczeństwo stosowania tioguaniny a prowadzenie pojazdów

Nie ma dowodów na to, by tioguanina wpływała negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów.
Brak jest zgłoszonych działań niepożądanych, które mogłyby utrudniać obsługę maszyn.
Pacjent powinien zachować ostrożność, jeśli pojawią się niepokojące objawy po przyjęciu leku.
Każdy przypadek może być inny – ważne jest indywidualne podejście i obserwacja własnych reakcji.

Podsumowanie: Tioguanina i bezpieczeństwo za kierownicą

Tioguanina, jako lek przeciwnowotworowy, nie wykazuje działania, które mogłoby bezpośrednio wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W badaniach i dokumentacji nie stwierdzono, aby jej stosowanie powodowało objawy mogące ograniczać bezpieczeństwo podczas wykonywania tych czynności¹. Jednak, jak przy każdym leczeniu, warto zwrócić uwagę na ewentualne indywidualne reakcje organizmu. Jeśli pojawią się niepokojące objawy, należy zachować ostrożność i rozważyć ograniczenie prowadzenia pojazdów do czasu ich ustąpienia.

Pytania i odpowiedzi

Czy tioguanina powoduje senność?

Nie ma danych wskazujących, że tioguanina powoduje senność lub inne objawy wpływające na prowadzenie pojazdów¹.

Czy można prowadzić samochód podczas leczenia tioguaniną?

Nie wykazano, by tioguanina wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak należy obserwować reakcję organizmu¹.

Jakie są działania niepożądane tioguaniny?

W dokumentacji nie opisano działań niepożądanych wpływających na prowadzenie pojazdów. Inne działania niepożądane należy sprawdzić w ulotce leku¹.

Czy tioguanina może wpływać na koncentrację?

Brak danych wskazujących na wpływ tioguaniny na koncentrację lub zdolności psychomotoryczne¹.

Jak działa tioguanina?

Tioguanina jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy analogów puryn. Jej działanie polega na blokowaniu podziałów komórkowych, co hamuje rozwój komórek nowotworowych¹.

Czym różni się tioguanina od innych leków przeciwnowotworowych?

Tioguanina wykazuje oporność krzyżową z innym lekiem – merkaptopuryną. Oznacza to, że jeśli organizm nie reaguje na jeden z tych leków, nie należy spodziewać się skuteczności drugiego².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Tioguanina to lek stosowany w leczeniu ostrych białaczek, podawany doustnie w formie tabletek. Dawkowanie zależy od powierzchni ciała pacjenta, a także od indywidualnych czynników, takich jak wiek, stan zdrowia nerek i wątroby oraz obecność niektórych mutacji genetycznych. Prawidłowe stosowanie tioguaniny wymaga starannego nadzoru i monitorowania parametrów krwi oraz czynności wątroby, aby zapewnić skuteczność leczenia i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Tioguanina to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nowotworów krwi, która może powodować działania niepożądane o różnym nasileniu. Najczęściej dotyczą one układu krwiotwórczego i wątroby, choć mogą pojawić się także inne objawy. Ich występowanie zależy od długości terapii, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Poznaj, jakie objawy mogą się pojawić podczas stosowania tioguaniny oraz na co warto zwrócić szczególną uwagę.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Tioguanina to substancja czynna stosowana w leczeniu ostrych białaczek, która działa na poziomie komórkowym, hamując namnażanie się komórek nowotworowych. Jej mechanizm opiera się na wpływie na materiał genetyczny komórek, a proces jej działania i metabolizowania w organizmie zależy od indywidualnych cech pacjenta, w tym od genów odpowiedzialnych za rozkład leku. Poznaj, jak działa tioguanina, jak długo utrzymuje się w organizmie oraz co wpływa na jej skuteczność i bezpieczeństwo.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Tioguanina, merkaptopuryna i azatiopryna należą do tej samej grupy leków, czyli tiopuryn. Wszystkie wykorzystywane są w leczeniu nowotworów krwi oraz niektórych chorób autoimmunologicznych. Choć ich działanie jest podobne, leki te różnią się zakresem zastosowań, bezpieczeństwem u określonych grup pacjentów i profilem działań niepożądanych. Poznaj kluczowe różnice i podobieństwa między tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć, jak wybierane są terapie dla różnych schorzeń.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Tioguanina to lek cytotoksyczny stosowany w leczeniu nowotworów, który wymaga ścisłej kontroli bezpieczeństwa. Stosowanie tioguaniny wiąże się z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza u osób z określonymi zaburzeniami genetycznymi, niewydolnością wątroby lub nerek oraz u dzieci i osób starszych. Właściwe monitorowanie oraz dostosowanie dawki są kluczowe, by zminimalizować ryzyko powikłań.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Tioguanina jest lekiem stosowanym w leczeniu niektórych rodzajów białaczek, który działa na komórki nowotworowe poprzez zaburzenie ich wzrostu i podziału. Mimo skuteczności w leczeniu nowotworów, jej stosowanie może być ograniczone przez różne przeciwwskazania i wymaga ostrożności w określonych sytuacjach. Dowiedz się, kiedy tioguanina nie powinna być stosowana, w jakich przypadkach lekarz musi zachować szczególną czujność oraz jakie ryzyko niesie długotrwałe leczenie tym lekiem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Tioguanina jest substancją stosowaną w leczeniu ostrych białaczek, również u dzieci. Jednak jej użycie w tej grupie pacjentów wymaga szczególnej ostrożności z powodu ryzyka poważnych działań niepożądanych, takich jak uszkodzenie wątroby czy zaburzenia pracy szpiku kostnego. W opisie znajdziesz informacje o bezpieczeństwie stosowania tioguaniny u dzieci, wskazaniach, zaleceniach dotyczących dawkowania oraz potencjalnych zagrożeniach.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Tioguanina to lek cytotoksyczny stosowany w leczeniu nowotworów, którego stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa przyjmowania tioguaniny przez kobiety w ciąży, karmiące matki oraz jej wpływ na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Tioguanina to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu ostrych białaczek, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Jej działanie polega na hamowaniu rozwoju komórek nowotworowych, dzięki czemu jest skutecznym wsparciem w terapii ciężkich chorób krwi. Ze względu na swoje właściwości, tioguanina wymaga szczególnej ostrożności i nadzoru medycznego podczas stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Tioguanina to lek przeciwnowotworowy, który stosowany jest głównie w terapii niektórych chorób nowotworowych. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych zaburzeń w funkcjonowaniu szpiku kostnego i układu krwiotwórczego, szczególnie jeśli lek przyjmowany jest w zbyt dużych dawkach przez dłuższy czas. W przypadku podejrzenia przedawkowania konieczne jest szybkie i odpowiednie postępowanie medyczne, ponieważ nie istnieje specyficzna odtrutka.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lanvis, 40 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 40 mg tioguaniny (Tioguaninum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 150 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki o barwie białej lub kremowej, okrągłe, obustronnie wypukłe z rowkiem dzielącym i nadrukiem „T40” na górnej stronie, bez rowka dzielącego i wytłoczenia na dolnej stronie.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lanvis wskazany jest głównie w leczeniu ostrych białaczek, a zwłaszcza: ostrej białaczki szpikowej, ostrej białaczki limfoblastycznej.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zalecenia ogólne Dokładne dawkowanie i okres podawania produktu leczniczego są uzależnione od rodzaju oraz dawki innych produktów leczniczych cytotoksycznych stosowanych jednocześnie z tioguaniną. Stopień wchłaniania tioguaniny po podaniu doustnym jest zróżnicowany. Stężenie w osoczu może być zmniejszone w przypadku wystąpienia wymiotów lub podania produktu leczniczego wraz z posiłkiem. Tioguanina może być stosowana na dowolnym etapie poprzedzającym leczenie podtrzymujące, w krótkotrwałych cyklach. Nie zaleca się stosowania tioguaniny w trakcie leczenia podtrzymującego lub w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia, z powodu dużego ryzyka hepatotoksyczności (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dawkowanie Dorośli Zwykle stosuje się dawkę od 100 do 200 mg/m2 powierzchni ciała na dobę. Dzieci i młodzież U dzieci podawano dawki zbliżone do dawek stosowanych u dorosłych w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Nie ma specjalnych zaleceń, co do dawkowania produktu leczniczego u osób starszych [patrz: Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby]. U osób w podeszłym wieku tioguaninę stosowano w różnych schematach chemioterapii ostrych białaczek w dawkach takich samych, jak u młodszych pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Pacjenci z niedoborem TPMT U pacjentów z wrodzonym niskim poziomem lub brakiem aktywności S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine S-methyltransferase, TPMT) istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności tioguaniny spowodowanej zazwyczaj stosowanymi dawkami tioguaniny i na ogół wymagają znacznego zmniejszenia dawki. Optymalna dawka początkowa u pacjentów z niedoborem homozygotycznym nie została ustalona (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie
Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT toleruje zalecane dawki tioguaniny, jednak niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są badania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych tiopuryny, takich jak leukopenia i łysienie po zastosowaniu konwencjonalnych dawek tiopuryny i zazwyczaj wymagają oni znacznego zmniejszenia dawki. Szczególne ryzyko występuje u pacjentów rasy azjatyckiej, ze względu na zwiększoną częstość występowania tej mutacji w tej populacji. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z niedoborem heterozygotycznym ani homozygotycznym.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną należy rozważyć wykonanie testów genetycznych i fenotypowanie wariantów genu NUDT15 u wszystkich pacjentów (także u dzieci i młodzieży), zwłaszcza u pacjentów rasy azjatyckiej, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej leukopenii i łysienia, związanych z leczeniem tiopuryną (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustnie.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Biorąc pod uwagę ciężkość chorób, w których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego, brak bezwzględnych przeciwwskazań.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania TIOGUANINA JEST AKTYWNYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYM I NALEŻY JĄ STOSOWAĆ WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU PRODUKTÓW LECZNICZYCH. Immunizacja za pomocą szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może potencjalnie spowodować infekcję u pacjenta w immunosupresji. Dlatego nie zaleca się stosowania u tych pacjentów szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. W każdym przypadku pacjentom w remisji nie powinno podawać się szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przed upływem co najmniej 3 miesięcy od zakończenia chemioterapii. Wpływ na wątrobę TIOGUANINY NIE NALEŻY STOSOWAĆ W TRAKCIE LECZENIE PODTRZYMUJĄCEGO LUB W INNYCH SCHEMTACH DŁUGOTRWAŁEGO CIAGŁEGO LECZENIA Z POWODU WYSOKIEGO RYZYKA TOKSYCZNEGO USZKODZENIA WĄTROBY, ZWANEGO USZKODZENIEM ŚRÓDBŁONKA NACZYŃ (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Tego rodzaju toksyczne uszkodzenie wątroby było obserwowane u dużego odsetka dzieci tioguaninę jako element leczenia podtrzymującego ostrej białaczki limfoblastycznej oraz w innych przypadkach, kiedy stosowane było ciągłe leczenie tioguaniną. Tego rodzaju toksyczne uszkodzenie wątroby występuje zdecydowanie częściej u płci męskiej. Toksyczne uszkodzenie wątroby zwykle przejawia się wystąpieniem objawów klinicznych zespołu zamknięcia żył wątrobowych (hiperbilirubinemia, tkliwa hepatomegalia, zwiększenie masy ciała z powodu zatrzymania płynów i wodobrzusza) lub objawów nadciśnienia wrotnego (splenomegalia, małopłytkowość, żylaki przełyku). Zmiany histologiczne związane z toksycznym uszkodzeniem wątroby obejmują stwardnienie wątrobowo-wrotne, guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby, zmiany o typie peliosis hepatis oraz włóknienie okołowrotne wątroby.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie tioguaniny u pacjentów, u których wystąpią oznaki toksycznego uszkodzenia wątroby, ponieważ donoszono o odwracalności objawów przedmiotowych i podmiotowych po odstawieniu produktu leczniczego. Monitorowanie Należy uważnie monitorować pacjentów podczas leczenia, włącznie z wykonywaniem badania liczby krwinek oraz cotygodniowym badaniem parametrów czynności wątroby. Wczesnymi wykładnikami toksycznego uszkodzenia wątroby są objawy związane z nadciśnieniem wrotnym, takie jak małopłytkowość nieproporcjonalna do neutropenii i splenomegalia. Odnotowano także zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych towarzyszące toksycznemu uszkodzeniu wątroby, lecz nie występuje ono zawsze. Wpływ na parametry hematologiczne Leczenie tioguaniną powoduje zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii i małopłytkowości (patrz Wpływ na wątrobę). Rzadziej zgłaszano niedokrwistość.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest łatwo odwracalne, jeśli odpowiednio wcześnie zaprzestanie się stosowania tioguaniny. Niedobór S-metylotransferazy tiopuryny Osoby z wrodzonym niedoborem enzymu TPMT mogą być niezwykle wrażliwe na mielosupresyjne działanie tioguaniny i podatne na szybkie wystąpienie depresji szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia tioguaniną. Mielosupresję może nasilać jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących enzym metylotransferazę tiopuryny takich jak: olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Niektóre laboratoria oferują badania w kierunku niedoboru TPMT, jednak badania te nie zapewniają zidentyfikowania wszystkich pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczne jest bardzo dokładne kontrolowanie parametrów krwi.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Mutacja NUDT15 U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 istnieje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych tiopuryny, takich jak leukopenia i łysienie po zastosowaniu konwencjonalnych dawek tiopuryny i zazwyczaj wymagają oni znacznego zmniejszenia dawki. Szczególne ryzyko występuje u pacjentów rasy azjatyckiej, ze względu na zwiększoną częstość występowania tej mutacji w tej populacji. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z niedoborem heterozygotycznym ani homozygotycznym. Przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną należy rozważyć wykonanie testów genetycznych i fenotypowanie wariantów genu NUDT15 u wszystkich pacjentów (także u dzieci i młodzieży), zwłaszcza u pacjentów rasy azjatyckiej, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej leukocytopenii i łysienia, związanych z leczeniem tiopuryną (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Szczepionki U pacjentów w immunosupresji nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4). Inne mielotoksyczne produkty lecznicze i radioterapia Podczas jednoczesnego stosowania tioguaniny z innymi mielotoksycznymi produktami leczniczymi lub radioterapia ryzyko mielosupresji jest zwiększone. Allopurynol Jednoczesne stosowanie allopurynolu w celu zahamowania powstawania kwasu moczowego nie wymagało zmiany dawkowania tioguaniny, tak jak jest to wymagane w przypadku merkaptopuryny i azatiopryny. Pochodne kwasu acetylosalicylowego Badania in vitro wykazały, że pochodne aminosalicylanów np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna, hamują aktywność enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT) i dlatego produkty te należy ostrożnie stosować u pacjentów leczonych jednocześnie tioguaniną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Tioguanina, podobnie jak inne produkty lecznicze cytotoksyczne, jest potencjalnie teratogenna. Ciąża Kiedy jest to możliwe, należy unikać stosowania tioguaniny w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Tak jak w przypadku każdej chemioterapii cytotoksycznej, należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, jeżeli którykolwiek z partnerów otrzymuje tioguaninę. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tioguaniny lub jej metabolitów do mleka ludzkiego. Sugeruje się, aby kobiety otrzymujące tioguaninę nie karmiły piersią. Płodność Opisano pojedyncze przypadki, w których mężczyźni otrzymujący skojarzoną terapię produktami leczniczymi cytotoksycznymi, w tym tioguaniną, spłodzili potomstwo z wadami wrodzonymi.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu tioguaniny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie można przewidzieć szkodliwego wpływu na te czynności na podstawie farmakologii tioguaniny. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Tioguanina jest zwykle jedną ze składowych chemioterapii skojarzonej, dlatego nie jest możliwe przypisanie działań niepożądanych wyłącznie temu produktowi leczniczemu. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania zdefiniowanej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: niewydolność szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: martwicze zapalenie jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: choroba zarostowa żył wątrobowych: hiperbilirubinemia, hepatomegalia, zwiększenie masy ciała z powodu zatrzymania płynów i wodobrzusza. Nadciśnienie wrotne: splenomegalia, żylaki przełyku i małopłytkowość. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej oraz zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy we krwi, żółtaczka, włóknienie wrotne, guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby, zmiany o typie peliosis hepatis. Często: choroba zarostowa żył wątrobowych w trakcie krótkotrwałego, cyklicznego leczenia. Rzadko: martwica wątroby. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: hiperurykemia i (lub) hiperurykozuria i nefropatia moczanowa (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: wrażliwość na światło (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Toksyczne uszkodzenie wątroby związane z uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego występuje bardzo często w przypadku, gdy tioguanina jest stosowana w leczeniu podtrzymującym lub w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia, co nie jest zalecane (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4). Rzadko: opisano kilka przypadków martwicy centralnej zrazików wątroby, w tym u pacjentów otrzymujących chemioterapię skojarzoną, doustne środki antykoncepcyjne, duże dawki tioguaniny i spożywających alkohol. Opisywano odwracalność objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności po zaprzestaniu krótkotrwałego bądź długotrwałego ciągłego leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe Głównym działaniem toksycznym jest wpływ na czynność szpiku kostnego a działanie toksyczne na układ krwiotwórczy jest bardziej nasilone po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu nadmiernej pojedynczej dawki.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje
Leczenie Ponieważ nie jest znane antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i w razie potrzeby wdrożyć leczenie wspomagające z przetoczeniem krwi włącznie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego ośrodka ds. zatruć, jeżeli istnieje.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Tioguanina, podobnie jak inne produkty lecznicze cytotoksyczne, jest potencjalnie teratogenna. Ciąża Kiedy jest to możliwe, należy unikać stosowania tioguaniny w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Tak jak w przypadku każdej chemioterapii cytotoksycznej, należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, jeżeli którykolwiek z partnerów otrzymuje tioguaninę. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tioguaniny lub jej metabolitów do mleka ludzkiego. Sugeruje się, aby kobiety otrzymujące tioguaninę nie karmiły piersią. Płodność Opisano pojedyncze przypadki, w których mężczyźni otrzymujący skojarzoną terapię produktami leczniczymi cytotoksycznymi, w tym tioguaniną, spłodzili potomstwo z wadami wrodzonymi.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu tioguaniny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie można przewidzieć szkodliwego wpływu na te czynności na podstawie farmakologii tioguaniny.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Tioguanina jest zwykle jedną ze składowych chemioterapii skojarzonej, dlatego nie jest możliwe przypisanie działań niepożądanych wyłącznie temu produktowi leczniczemu. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania zdefiniowanej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: niewydolność szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Często: zapalenie jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: martwicze zapalenie jelit.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: choroba zarostowa żył wątrobowych: hiperbilirubinemia, hepatomegalia, zwiększenie masy ciała z powodu zatrzymania płynów i wodobrzusza. Nadciśnienie wrotne: splenomegalia, żylaki przełyku i małopłytkowość. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej oraz zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy we krwi, żółtaczka, włóknienie wrotne, guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby, zmiany o typie peliosis hepatis. Często: choroba zarostowa żył wątrobowych w trakcie krótkotrwałego, cyklicznego leczenia. Rzadko: martwica wątroby. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: hiperurykemia i (lub) hiperurykozuria i nefropatia moczanowa (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: wrażliwość na światło (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Toksyczne uszkodzenie wątroby związane z uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego występuje bardzo często w przypadku, gdy tioguanina jest stosowana w leczeniu podtrzymującym lub w innych schematach długotrwałego ciągłego leczenia, co nie jest zalecane (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4). Rzadko: opisano kilka przypadków martwicy centralnej zrazików wątroby, w tym u pacjentów otrzymujących chemioterapię skojarzoną, doustne środki antykoncepcyjne, duże dawki tioguaniny i spożywających alkohol. Opisywano odwracalność objawów przedmiotowych i podmiotowych hepatotoksyczności po zaprzestaniu krótkotrwałego bądź długotrwałego ciągłego leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe Głównym działaniem toksycznym jest wpływ na czynność szpiku kostnego a działanie toksyczne na układ krwiotwórczy jest bardziej nasilone po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu nadmiernej pojedynczej dawki. Leczenie Ponieważ nie jest znane antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i w razie potrzeby wdrożyć leczenie wspomagające z przetoczeniem krwi włącznie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego ośrodka ds. zatruć, jeżeli istnieje.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące/analogi puryn, kod ATC: L01BB03 Mechanizm działania Tioguanina jest sulfhydrylową pochodną guaniny i działa jak antymetabolit dla zasad purynowych. Tioguanina jest aktywowana do nukleotydu, kwasu tioguanylowego. Metabolity tioguaniny hamują syntezę puryn de novo oraz interkonwersję nukleotydów purynowych. Tioguanina jest również wbudowywana do kwasów nukleinowych i uważa się, że wbudowanie tioguaniny do DNA (kwasu deoksyrybonukleinowego) przyczynia się do cytotoksyczności leku. Działanie farmakodynamiczne Zwykle występuje oporność krzyżowa na tioguaninę i merkaptopurynę; dlatego nie należy oczekiwać, że pacjenci z nowotworem opornym na jeden produkt leczniczy będą reagować na leczenie innym produktem leczniczym.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Badania z użyciem radioaktywnej tioguaniny wykazały, że po podaniu doustnym największa radioaktywność w krwi występuje po 8-10 godz., a następnie ulega stopniowemu zmniejszeniu. Dalsze badania z zastosowaniem techniki HPLC wykazały, że 6-tioguanina jest główną tiopuryną obecną przez przynajmniej pierwsze 8 godz. po podaniu dożylnym. Maksymalne stężenia w osoczu wynoszące 61-118 nmol/ml można osiągnąć po podaniu dożylnym 1 – 1,2 g 6-tioguaniny/m2 pc. Przebieg eliminacji tioguaniny z osocza ma charakter dwuwykładniczy (model dwukompartmentowy) z okresami półtrwania początkowym i końcowym odpowiednio 3 i 5,9 godzin. Po doustnym podaniu dawki 100 mg/m2 pc., maksymalne stężenie w osoczu mierzone za pomocą HPLC występuje po 2 do 4 godzinach i mieści się w zakresie 0,03-0,94 nmol/ml. Stężenia te są mniejsze w przypadku jednoczesnego przyjmowania pokarmu lub w przypadku wystąpienia wymiotów.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Literatura naukowa zawiera jedynie ograniczone dane na temat dystrybucji tioguaniny u ludzi. Tioguanina przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego po ciągłej infuzji dożylnej w dawkach 20 mg/m2/godz. przez 24 godziny u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną. Metabolizm Tioguanina jest w znacznym stopniu metabolizowana in vivo. Następujące cztery różne enzymy odpowiadają za metabolizm tioguaniny: fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa [ang. hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transferase, HG-PRT], która przekształca tioguaninę w tio-guanozynomonofosforan (ang. thioguanosine monophosphate, 6-TGMP), który jest następnie metabolizowany przez kinazy proteinowe do związku aktywnego – nukleotydów tioguaniny (ang. tioguanine nucleotides, 6-TGN); TPMT, który przekształca tioguaninę w 6-metylotioguaninę (ang. 6-methylthioguanine, 6-MTG – metabolit nieaktywny) oraz 6-TGMP w 6-metylo-TGMP (metabolit nieaktywny), a także oksydaza ksantynowa (ang.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
xanthine oxidase, XDH lub XO) oraz oksydaza aldehydowa (ang. aldehyde oxidase, AO), które także przekształcają tioguaninę w nieaktywne metabolity. Tioguanina jest początkowo deaminowana przez deaminazę guaniny (ang. guanine deaminase, GDA) do formy 6-tioksantyny (ang. 6-thioxanthine, 6-TX), a ta staje się substratem dla kwasu 6-tiomoczowego (ang. 6-thiouric acid, 6-TUA) katalizowanego XDH. Wariant NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T) Ostatnie badania wskazują na istnienie silnej zależności pomiędzy wariantem genu NUDT15: NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (określanym też jako NUDT15 R139C [rs116855232]), który, jak się uważa, powoduje utratę funkcji enzymu NUDT15, a działaniami toksycznymi tiopuryny, takimi, jak leukopenia i łysienie. Częstość występowania wariantu NUDT15 c.415C>T jest zmienna w różnych populacjach etnicznych i wynosi 9,8% w populacji wschodnioazjatyckiej, 3,9% w populacji latynoamerykańskiej, 0,2% w populacji europejskiej i 0,0% w populacji afrykańskiej, co wskazuje na zwiększone ryzyko u pacjentów rasy azjatyckiej.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z homozygotycznym wariantem NUDT15 (allele ryzyka T) występuje znacznie większe ryzyko wystąpienia działań toksycznych tiopuryn w porównaniu z homozygotami C. Zmniejszenie dawek tiopuryny u pacjentów z wariantem NUDT15 może zmniejszyć ryzyko wystąpienia jej działań toksycznych. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia tiopuryną należy przeprowadzić analizę genotypu w celu określenia genotypu NUDT15 u wszystkich pacjentów, także u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Zaleca się, aby lekarz prowadzący określił, czy konieczne jest zmniejszenie dawki w oparciu o reakcję pacjenta na leczenie i jego profil genetyczny. Pacjenci z wariantami genu NUDT15, jak i TPMT znacznie gorzej tolerują tiopuryny, niż pacjenci z allelami ryzyka tylko w jednym z tych dwóch genów. Dokładny mechanizm toksycznego działania puryn, związanego z genem NUDT15 nie jest znany.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ze względu na wpływ na DNA, tioguanina jest potencjalnie mutagenna i rakotwórcza.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia ziemniaczana Guma arabska Kwas stearynowy Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C, w suchym miejscu. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 tabletek w butelce ze szkła oranżowego w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności podczas postępowania z produktem leczniczym Lanvis Tabletki produktu leczniczego Lanvis zawierają środek cytotoksyczny, dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z produktem. Jeśli konieczne jest podzielenie tabletki, należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do skażenia rąk lub wdychania produktu leczniczego.
CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Zaleca się postępowanie zgodne z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych. Postępowanie z niewykorzystanym produktem Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO MERCAPTOPURINUM VIS, 50 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 6-Merkaptopuryna (Mercaptopurinum) 50 mg Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki z rowkiem dzielącym, barwy jasnożółtej, obustronnie płaskie.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania. Lek cytostatyczny. Merkaptopuryna stosowana jest w celu wywołania remisji i w leczeniu podtrzymującym w: ostrej białaczce limfoblastycznej ostrej białaczce mieloblastycznej. Może być stosowana w przewlekłej białaczce granulocytowej. Lek stosowany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego – Crohna.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania. Produkt leczniczy Mercaptopurinum VIS podaje się doustnie, po posiłku. W terapii białaczek dla dorosłych i dla dzieci zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 2,5mg/kg mc./dobę lub 50 do 75 mg/m² powierzchni ciała na dobę. Dawka i czas leczenia zależy od rodzaju i dawkowania innych leków cytotoksycznych podawanych jednocześnie z merkaptopuryną. W przypadku braku efektu terapeutycznego, obserwowanego w okresie 4 tygodni, dawkę można stopniowo zwiększać do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc./dobę. Gdy konieczne jest jednoczesne podawanie leku z allopurinolem, tiopurinolem i oksypurinolem należy zmniejszyć do ¼ dawkę 6-merkaptopuryny. Wielkość dawki i czas podawania należy ustalać indywidualnie. W leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego stosowana jest dawka: 1 do 1,5 mg/kg mc./dobę. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono badań u ludzi w podeszłym wieku.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Zaleca się jednak monitorowanie czynności nerek i wątroby u tych pacjentów, a w wypadku zaburzenia ich czynności należy rozważyć zmniejszenie dawki merkaptopuryny. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek: Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek. Pacjenci z wariantem genu NUDT15: U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem 6-merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Ogólnie przyjętymi przeciwwskazaniami do stosowania 6-merkaptopuryny są: ciąża ciężka leukopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli: liczba krwinek białych jest mniejsza niż 1500/mikrolitrze, liczba neutrofilów jest mniejsza niż 200/mikrolitrze) ciężka trombocytopenia (podanie 6-merkaptopuryny należy opóźnić jeśli, liczba płytek jest mniejsza niż 75 000/mikrolitrze) aplazja szpiku ciężka niewydolność nerek (GFR mniejszy niż 60 ml/min przed rozpoczęciem terapii) ciężka niewydolność wątroby nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Merkaptopuryna jest środkiem cytotoksycznym i podawanie leku powinno rozpoczynać się w warunkach szpitalnych albo w specjalistycznych poradniach pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w podawaniu tych produktów leczniczych. Leczenie merkaptopuryną powoduje zahamowanie czynności szpiku prowadzące do leukopenii, trombocytopenii i rzadziej do niedokrwistości. Podczas indukcji remisji należy codziennie wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi, a podczas leczenia podtrzymującego należy uważnie monitorować parametry hematologiczne z częstotliwością zależną od stanu pacjenta. W przypadku nadmiernego spadku ilości leukocytów i płytek krwi należy natychmiast przerwać leczenie, gdyż ich ilość nadal zmniejsza się po zakończeniu leczenia. Zahamowanie czynności szpiku jest odwracalne. Po odpowiednio wczesnym odstawieniu merkaptopuryny czynność szpiku wraca do normy.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas wywoływania remisji ostrej białaczki szpikowej u pacjenta może wystąpić zahamowanie czynności szpiku i ważne jest, aby dostępne było odpowiednie zaplecze do podjęcia leczenia wspomagającego. Depresyjne działanie leku na szpik kostny może powodować zwiększone narażenie na infekcje, opóźnienie gojenia i krwawienie z dziąseł. Zalecane jest przestrzeganie prawidłowej higieny jamy ustnej i zakończenie zabiegów stomatologicznych przed rozpoczęciem terapii 6-merkaptopuryną. Ze względu na zwiększone ryzyko infekcji w czasie stosowania 6-merkaptopuryny, w uzasadnionych przypadkach należy rozważyć stosowanie profilaktycznej antybiotykoterapii. Ze względu na zmniejszenie prawidłowej odpowiedzi immunologicznej możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionki. Podczas stosowania 6-merkaptopuryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu – metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) mogą być bardzo wrażliwi na działanie 6-merkaptopuryny i może u nich wystąpić, wywołane przez ten lek, gwałtowne zahamowanie czynności szpiku. Jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsasalazyna, mesalazyna czy sulfasalazyna nasila zahamowanie czynności szpiku kostnego. Dodatkowo u pacjentów z rozpoznaną małą aktywnością metylotransferazy tiopurynowej zaleca się zmniejszyć dawkę leku do 25% dawki rutynowo stosowanej ze względu na znaczne nasilenie toksyczności z mielosupresją. Merkaptopuryna uszkadza wątrobę i dlatego należy co tydzień monitorować parametry czynności wątroby, tzn. AspAT, AlAT i bilirubinę. Częstsze monitorowanie zalecane jest u tych pacjentów, u których wcześniej zdiagnozowano chorobę wątroby lub którym podawano inne leki mogące uszkadzać czynność wątroby.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego przerwania terapii w wypadku wystąpienia żółtaczki. W czasie wywoływania remisji, kiedy występuje szybki rozpad (liza) komórek krwi, należy monitorować poziomy kwasu moczowego we krwi i w moczu. Istnieje ryzyko nadmiernego wzrostu stężenia kwasu moczowego we krwi i (lub) nadmiernego wydalania kwasu moczowego oraz wystąpienia nefropatii moczanowej. Zwykle występuje oporność krzyżowa pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną. Dawkowanie 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć jeżeli lek ten podawany jest z innymi lekami, które w sposób pośredni lub bezpośredni hamują czynność szpiku. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny. Allopurinol, tiopurinol i oksypurinol, poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, utleniającej 6-merkaptopurynę do nieczynnego metabolitu, przedłuża i nasila działanie leku, dlatego w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć do 1/4 dawkę 6-merkaptopuryny. Ponieważ istnieją dowody in vitro na to, że pochodne aminosalicylowe (olsalazyna, mesalazyna, sulfalazyna) hamują enzym TPMT, powinny być one podawane ostrożnie pacjentom leczonym merkaptopuryną (patrz pkt 4.4.). Posiłki i kotrimoksazol zmniejszają wchłanianie 6-merkaptopuryny podanej doustnie. Jednoczesne stosowanie środków o działaniu hepatotoksycznym i 6-merkaptopuryny może powodować nasilenie hepatotoksycznego działania obu leków.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje
Podobnie jednoczesne stosowanie 6-merkaptopuryny z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak: glikokortykosteroidy, azatiopryna, chlorambucil, cyklosporyna i inne, może zwiększyć ryzyko infekcji i prawdopodobnego rozwoju wtórnych nowotworów w przyszłości. Leki hamujące syntezę DNA np. hydroksymocznik lub cytarabina mogą w pewnych warunkach antagonizować przeciwbiałaczkowe działanie 6-merkaptopuryny.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ze względu na możliwe właściwości teratogenne i embriotoksyczne w okresie ciąży i laktacji nie należy rozpoczynać leczenia merkaptopuryną. Wpływ teratogenny: Wykazano embriotoksyczność 6-merkaptopuryny u szczurów w dawkach, które nie są szkodliwe dla matki. Wyższe dawki leku podawane podczas pierwszej połowy ciąży powodowały obumieranie płodu. Ciężarne kobiety, którym podawano 6-merkaptopurynę rodziły zdrowe dzieci, ale odnotowano również przypadki przedwczesnych urodzeń, poronień i wady rozwojowe. Ciężarna pacjentka z białaczką leczona 6-merkaptopuryną w dawce 100mg/dobę (z dodatkowym naświetlaniem śledziony) urodziła zdrowego wcześniaka. Ta sama pacjentka leczona 6-merkaptopuryną w skojarzeniu z busulfanem 4mg/dobę urodziła dziecko z licznymi, ciężkimi wadami rozwojowymi, takimi jak: zmętnienie rogówki, małoocze, rozszczep podniebienia i niedorozwój tarczycy i jajników.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wpływ na płodność: Wpływ terapii 6-merkaptopuryną na płodność u ludzi jest generalnie nie znana. Istnieją raporty, że terapia 6-merkaptopuryną w okresie dzieciństwa i dojrzewania nie wpływa na płodność. U młodego mężczyzny z ostrą białaczką, który otrzymywał 6-merkaptopurynę 150mg/dobę w skojarzeniu z prednizonem 80mg/dobę zaobserwowano przemijającą oligospermię. W dwa lata po zakończeniu chemioterapii, liczba plemników w nasieniu była w normie i mężczyzna mógł zostać ojcem zdrowego dziecka. Ciąża: O ile to możliwe, powinno się unikać stosowania 6-merkaptopuryny podczas ciąży, szczególnie w jej pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć potencjalne ryzyko dla płodu i oczekiwane korzyści dla matki. Tak, jak w wypadku wszystkich cytotoksycznych chemioterapeutyków, zaleca się odpowiednie środki antykoncepcyjne, jeżeli którykolwiek z partnerów leczony jest merkaptopuryną.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią: Matki otrzymujące produkt leczniczy Mercaptopurinum VIS nie powinny karmić piersią, gdyż lek ten wykryto w mleku kobiet karmiących po transplantacji nerek poddawanych terapii immunosupresyjnej z azatiopryną-prekursorem 6-merkaptopuryny.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych o wpływie 6-merkaptopuryny na zdolność kierowania samochodem czy obsługiwania maszyn, jednakże podczas dłuższego jej stosowania decyzję należy pozostawić lekarzowi.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układowych i częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do 1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częstym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego mogące utrzymywać się dość długo po odstawieniu leku. Często obserwowane są leukopenia i trombocytopenia, rzadziej niedokrwistość (megaloblastyczna, makrocytarna), bardzo rzadko ostra białaczka mieloblastyczna i mogą one pojawić się po wielu tygodniach, a nawet miesiącach od chwili zakończenia terapii 6-merkaptopuryną. Zahamowanie czynności szpiku ma często związek z aktywnością enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT).
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: W czasie leczenia 6-merkaptopuryną często występuje hyperurykemia – zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi i (lub) hyperurykozuria – zwiększone wydalanie kwasu moczowego z moczem oraz napad dny moczanowej. Nagromadzenie kwasu moczowego jest wynikiem niszczenia komórek i uwolnienia z nich puryn. Można to zminimalizować poprzez zwiększenie uwodnienia, alkalizację moczu i/lub podawanie inhibotara oksydazy ksantynowej np. allopurinol (konieczność zmniejszenia dawki – patrz punkt 4.2.) Obserwowano rzadko krystalurię i hematurię oraz bardzo rzadko niewydolność nerek zwłaszcza po stosowaniu dużych dawek. Zaburzenia układu metabolizmu i odżywiania: Często obserwowano nudności (zwłaszcza w początkowym okresie terapii), wymioty, utratę apetytu, żółtaczkę, a także zwiększenie stężenia: bilirubiny związanej, transaminaz i fosfatazy alkalicznej. Zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka cholestatyczna zwykle szybko ustępują po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Rzadko występują zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego i jamy ustnej, biegunki, owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie stężenia amylazy, ostre zapalenie trzustki lub zapalenie wątroby. Bardzo rzadko niewydolność wątroby (w tym martwica komórek) i nadciśnienie wrotne. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Rzadko: nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rak szyjki macicy in situ… (patrz punkt 4.4). Różne: Dermatologiczne działania niepożądane w czasie stosowania 6-merkaptopuryny pojawiają się rzadko. Najczęściej obserwowanymi zmianami skórnymi było zaczerwienienie skóry, zmiany grudkowe, zmiany o typie liszaja oraz syndrom Sweet’a. Bardzo rzadko występuje wyłysienie, rumień na dłoniach i stopach, przebarwienie.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również bardzo rzadko uczulenie na światło, zmęczenie, hipoglikemię wczesnoporanną, zmniejszoną odporność na infekcje, gorączkę polekową, zapalenie płuc, półpasiec, zapalenie żył oraz reakcje z nadwrażliwości. Odnotowano niepłodność męską, która ustaje po zaprzestaniu leczenia. Mimo licznych działań niepożądanych wywołanych przez 6-merkaptopurynę, należy podkreślić, że lek ten jest na ogół dość dobrze tolerowany przez chorych, szczególnie w porównaniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Niezbyt często odnotowano zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie. Wczesnymi objawami przedawkowania mogą być dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, czy jadłowstręt. Wskutek przedawkowania przewlekłego dochodzi do bardziej nasilonego zmniejszenia liczby leukocytów i płytek krwi. Może również wystąpić uszkodzenie wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit. Postępowanie w przypadku przedawkowania: Ponieważ nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania, konieczne jest monitorowanie morfologii krwi pacjenta, aby w przypadku wystąpienia działań niepożądanych móc zastosować odpowiednie leczenie, np. transfuzję krwi. Aktywowany węgiel drzewny, czy płukania żołądka należy zastosować w ciągu 60 minut od zażycia merkaptopuryny, gdyż w przeciwnym razie będą one nieskuteczne.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna w kodzie ATC : L 01 BB 02 Leki przeciwnowotworowe – Analogi puryny Merkaptopuryna jest nieaktywnym prolekiem. Metabolity 6-merkaptopuryny hamują syntezę de novo puryny i interkonwersję nukleotydów purynynowych. Nukleotydy tioguaniny są również wbudowywane w kwasy nukleinowe co przyczynia się do cytotoksycznego działania tego leku.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność doustnej 6-merkaptopuryny wykazuje istotną zmienność indywidualną, która prawdopodobnie jest wynikiem efektu pierwszego przejścia. Biodostępność 6-merkaptopuryny wynosiła średnio 16% podanej dawki (z rozpiętością 5 do 37%), gdy podano ją siedmiorgu dzieciom w dawce 75 mg/m2 powierzchni ciała. Okres półtrwania 6-merkaptopuryny wynosi około 90±30 minut, ale aktywne metabolity mają dłuższy okres półtrwania (około 5 godzin) niż lek macierzysty. Klirens wynosi 4832±2562 ml/min. Nieznaczne ilości 6-merkaptopuryny mogą przenikać do płynu mózgowo-rdzeniowego. Główną drogą eliminacji 6-merkaptopuryny jest przemiana metaboliczna. Nerki eliminują około 7% niezmienionej 6-merkaptopuryny w ciągu 12 godzin od podania leku. Głównym enzymem katalizującym 6-merkaptopurynę jest oksydaza ksantynowa pod wpływem, której lek przekształcany jest w nieaktywny metabolit, kwas 6-tiomoczowy, wydalany z moczem.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Merkaptopuryna, tak jak inne antymetabolity, jest potencjalnie mutagenna u ludzi. Odnotowywano także uszkodzenia chromosomów u myszy, szczurów i ludzi pod wpływem merkaptopuryny.
CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Laktoza Powidon Talk Magnezu stearynian 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC, w suchym miejscu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Słoik z oranżowego szkła lub pojemnik do tabletek, w pudełku tekturowym. 30 tabletek 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Lek stosować najlepiej po posiłku, popijać wodą. Podczas dzielenia tabletki nie należy dopuszczać do rozprzestrzeniania ich pyłu lub drobin oraz nie wolno dotykać ich gołą ręką. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xaluprine 20 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr zawiesiny zawiera 20 mg merkaptopuryny (w postaci merkaptopuryny jednowodnej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jeden mililitr zawiesiny zawiera 3 mg aspartamu, 1 mg hydroksybenzoesanu metylu (w postaci soli sodowej), 0,5 mg hydroksybenzoesanu etylu (w postaci soli sodowej) i sacharozę (ilości śladowe). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna. Zawiesina ma barwę różową do brunatnej.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xaluprine jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Xaluprine powinno być nadzorowane przez lekarza lub innych pracowników opieki zdrowotnej posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z ALL. Dawkowanie Dawka jest ustalana na podstawie uważnej obserwacji hematotoksyczności i należy ją starannie dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta zgodnie z przyjętym schematem leczenia. W zależności od fazy leczenia dawka początkowa lub docelowa zazwyczaj waha się w zakresie 25-75 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) na dobę, ale u pacjentów z obniżoną aktywnością lub brakiem aktywności enzymu metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) dawki powinny być niższe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

25 mg/m2 50 mg/m2 75 mg/m2
pc. (m2) Dawka (mg) Objętość (ml) pc. (m2) Dawka (mg) Objętość (ml) pc. (m2) Dawka (mg) Objętość (ml)
0,20 – 0,29 6 0,3 0,20 – 0,23 10 0,5 0,20 – 0,23 16 0,8
0,30 – 0,36 8 0,4 0,24 – 0,26 12 0,6 0,24 – 0,26 20 1,0
0,37 – 0,43 10 0,5 0,27 – 0,29 14 0,7 0,27 – 0,34 24 1,2
0,44 – 0,51 12 0,6 0,30 – 0,33 16 0,8 0,35 – 0,39 28 1,4
0,52 – 0,60 14 0,7 0,34 – 0,37 18 0,9 0,40 – 0,43 32 1,6
0,61 – 0,68 16 0,8 0,40 – 0,44 20 1,0 0,44 – 0,49 36 1,8
0,69 – 0,75 18 0,9 0,45 – 0,50 24 1,2 0,50 – 0,55 40 2,0
0,76 – 0,84 20 1,0 0,51 – 0,58 28 1,4 0,56 – 0,60 44 2,2
0,85 – 0,99 24 1,2 0,59 – 0,66 32 1,6 0,61 – 0,65 48 2,4
1,0 – 1,16 28 1,4 0,67 – 0,74 36 1,8 0,66 – 0,70 52 2,6
1,17 – 1,33 32 1,6 0,75 – 0,82 40 2,0 0,71 – 0,75 56 2,8
1,34 – 1,49 36 1,8 0,83 – 0,90 44 2,2 0,76 – 0,81 60 3,0
1,50 – 1,64 40 2,0 0,91 – 0,98 48 2,4 0,82 – 0,86 64 3,2
1,65 – 1,73 44 2,2 0,99 – 1,06 52 2,6 0,87 – 0,92 68 3,4
1,07 – 1,13 56 2,8 0,93 – 0,97 72 3,6
1,14 – 1,22 60 3,0 0,98 – 1,03 76 3,8
1,23 – 1,31 64 3,2 1,04 – 1,08 80 4,0
1,32 – 1,38 68 3,4 1,09 – 1,13 84 4,2
1,39 – 1,46 72 3,6 1,14 – 1,18 88 4,4
1,47 – 1,55 76 3,8 1,19 – 1,24 92 4,6
1,56 – 1,63 80 4,0 1,25 – 1,29 96 4,8
1,64 – 1,70 84 4,2 1,30 – 1,35 100 5,0
1,71 – 1,73 88 4,4 1,36 – 1,40 104 5,2
1,41 – 1,46 108 5,4
1,47 – 1,51 112 5,6
1,52 – 1,57 116 5,8
1,58 – 1,62 120 6,0
1,63 – 1,67 124 6,2
1,68 – 1,73 128 6,4

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
6-merkaptopuryna jest metabolizowana przez enzym – polimorficzną metylotransferazę tiopurynową (TPMT). U pacjentów z niską aktywnością lub wrodzonym brakiem aktywności TPMT ryzyko ciężkiej toksyczności w następstwie stosowania zwykłych dawek merkaptopuryny jest wyższe i zazwyczaj ci pacjenci wymagają znacznej redukcji dawki. Pacjentów z obniżoną aktywnością TPMT lub jej brakiem określa się za pomocą genotypowania lub fenotypowania TPMT. Badanie TPMT nie może zastępować obserwacji hematologicznej pacjentów leczonych produktem Xaluprine. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej u pacjentów homozygotycznych z niedoborem enzymu (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań u osób w podeszłym wieku. Jednak u tych pacjentów zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby, a w przypadkach jakichkolwiek zaburzeń należy rozważyć obniżenie dawki produktu Xaluprine.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki 6-merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności nerek, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do spowolnienia eliminacji merkaptopuryny i jej metabolitów, a zatem zwiększenia jej gromadzenia się, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących farmakokinetyki 6-merkaptopuryny przy zaburzeniach czynności wątroby, nie można ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ponieważ istnieje możliwość zmniejszenia eliminacji merkaptopuryny, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4). Zmiana zażywanej postaci produktu z tabletek na zawiesinę doustną i odwrotnie 6-merkaptopuryna jest również dostępna w postaci tabletek. Zawiesina doustna i tabletki zawierające 6-merkaptopurynę nie są równoważne biologicznie pod względem maksymalnego stężenia w osoczu, zatem przy zmianie postaci produktu zaleca się wzmożenie monitorowania parametrów hematologicznych (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami oksydazy ksantynowej Allopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej zmniejszają szybkość katabolizmu 6-merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu i 6-merkaptopuryny bardzo ważne jest, aby zmniejszyć zwykłą dawkę 6-merkaptopuryny do jednej czwartej. Należy unikać stosowania innych inhibitorów oksydazy ksantynowej (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny (patrz punkt 4.4). U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem 6-merkaptopuryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Sposób podawania Produkt Xaluprine jest przeznaczony do podania doustnego i przed podaniem dawki wymaga ponownego rozproszenia (poprzez energiczne wstrząsanie przez co najmniej 30 sekund). W celu dokładnego odmierzenia przepisanej dawki zawiesiny doustnej załączone są dwie strzykawki dozujące (1 ml i 5 ml).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się, aby pracownik służby zdrowia pouczył pacjenta lub opiekuna, której strzykawki należy użyć, aby podać prawidłową objętość leku. Produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Produkt Xaluprine należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych. 6-merkaptopuryna cechuje się zmiennością dobową farmakokinetyki i skuteczności. Podanie leku wieczorem w porównaniu z podaniem rano może zmniejszyć ryzyko nawrotu. Dlatego dobową dawkę produktu Xaluprine należy przyjmować wieczorem. Aby wspomóc dokładne i jednakowe dostarczenie dawki do żołądka, każdą dawkę produktu Xaluprine należy popić wodą.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cytotoksyczność i obserwacja hematologiczna Leczenie 6-merkaptopuryną prowadzi do supresji szpiku kostnego, której wynikiem jest leukopenia i małopłytkowość oraz, w rzadszych przypadkach, niedokrwistość. Podczas leczenia należy ściśle monitorować parametry hematologiczne. Zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi utrzymuje się po zakończeniu leczenia, dlatego po obserwacji pierwszych objawów nieprawidłowo dużego zmniejszenia ich liczby należy natychmiast przerwać leczenie. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli 6-merkaptopuryna zostanie szybko odstawiona. Istnieją osoby z wrodzonym niedoborem aktywności enzymu TPMT, które są bardzo podatne na wpływ mielosupresyjny 6-merkaptopuryny i predysponowane do rozwoju szybkiej depresji szpiku kostnego po wdrożeniu leczenia 6-merkaptopuryną.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie substancji czynnych hamujących TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna, może powodować nasilenie tego problemu. W niektórych laboratoriach istnieje możliwość oznaczenia niedoboru TPMT, choć nie potwierdzono, by za pomocą testów można było wykryć wszystkich pacjentów obarczonych ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie liczby krwinek. U pacjentów z homozygotycznym niedoborem TPMT w celu uniknięcia rozwoju zagrażającej życiu supresji szpiku kostnego zazwyczaj konieczne jest znaczne zmniejszenie dawki. U osób otrzymujących 6-merkaptopurynę w terapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8) zgłoszono możliwy związek pomiędzy obniżoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i dysplazją szpiku. Immunosupresja Uodparnianie za pomocą szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może wywołać zakażenie u pacjentów z upośledzeniem odporności.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego nie zaleca się uodparniania szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Hepatotoksyczność Produkt Xaluprine jest hepatotoksyczny, dlatego podczas leczenia należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby raz w tygodniu. U osób z wcześniej rozpoznaną chorobą wątroby lub pacjentów otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki może być wskazane częstsze przeprowadzanie tych testów. Należy pouczyć pacjentów, aby w przypadku wystąpienia żółtaczki natychmiast przerwali stosowanie produktu Xaluprine (patrz punkt 4.8). Toksyczny wpływ na nerki Podczas indukcji remisji, kiedy dochodzi do szybkiej lizy komórek, należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i moczu, ponieważ może dojść do rozwoju hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia nefropatii moczanowej. Potencjalne powikłania nerkowe można zmniejszyć poprzez nawodnienie i alkalizację moczu.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki podczas stosowania poza zarejestrowanym wskazaniem u pacjentów z chorobą zapalną jelit Zgłaszano występowanie zapalenia trzustki z częstością ≥ 1/100 do < 1/10 („często”) u pacjentów leczonych z powodu choroby zapalnej jelit, która jest wskazaniem niezarejestrowanym. Mutagenność i działanie rakotwórcze U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu merkaptopurynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ . Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów immunoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Obserwowano wzrost aberracji chromosomowych w limfocytach obwodowych u pacjentów z białaczką, u chorego z rakiem nerkowokomórkowym, który otrzymywał nieustaloną dawkę 6-merkaptopuryny, i u osób z przewlekłą chorobą nerek leczonych w dawkach 0,4 – 1,0 mg/kg/dobę. Biorąc pod uwagę wpływ 6-merkaptopuryny na komórkowy kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), substancja ta jest potencjalnie rakotwórcza i należy wziąć pod uwagę teoretyczne ryzyko rakotwórczości związane z leczeniem.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit* leczonych azatiopryną (prolek 6-merkaptopuryny) lub 6-merkaptopuryną, z jednoczesną terapią przeciwciałem przeciwko TNF alfa lub bez. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem i zwykle prowadzi do zgonu (patrz także punkt 4.8). * nieswoiste zapalenie jelit to wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie. Zespół aktywacji makrofagów. Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, które może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD) (niezarejestrowane wskazanie), przy czym stosowanie merkaptopuryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie merkaptopuryną.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Zakażenia U pacjentów leczonych 6-merkaptopuryną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (varicella zoster, VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. Pacjenci z wariantami genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Analogi puryny (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacynowy, co może prowadzić do niedoborów kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano przypadki pelagry związane ze stosowaniem analogów puryny, szczególnie u pacjentów z przewlekłym, nieswoistym zapaleniem jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów ze zlokalizowaną wysypką pigmentową (zapalenie skóry), zapaleniem żołądka i jelit lub zaburzeniami neurologicznymi, w tym z pogorszeniem czynności poznawczych. Należy wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu. Dzieci i młodzież Zostały zgłoszone przypadki objawowej hipoglikemii u dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL), które zażywały 6-merkaptopurynę (patrz punkt 4.8). Większość zgłoszonych przypadków dotyczy dzieci poniżej 6 roku życia lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych z 6-merkaptopuryną zaleca się wzmożone monitorowanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera aspartam (E951), źródło fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Nie ma danych klinicznych i nieklinicznych opisujących wpływ aspartamu na niemowlęta poniżej 12. tygodnia życia. Produkt zawiera także sól sodową parahydroksybenzoesanu metylu i sól sodową parahydroksybenzoesanu etylu, które mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwie opóźnione). Produkt ten zawiera sacharozę. Nie należy stosować go u pacjentów z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. Długotrwałe stosowanie zwiększa ryzyko rozwoju próchnicy zębów, ważna jest zatem odpowiednia higiena jamy ustnej.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Samodzielne stosowanie zawiesiny Rodzice i opiekunowie powinni unikać kontaktu produktu Xaluprine ze skórą i błoną śluzową. W przypadku kontaktu zawiesiny ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie obmyć je wodą i mydłem (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie 6-merkaptopuryny z jedzeniem może w niewielkim stopniu zmniejszyć ekspozycję układową, ale znaczenie kliniczne tej ewentualności jest mało prawdopodobne. Dlatego produkt Xaluprine można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ale pacjenci powinni ujednolicić sposób podawania. Leku nie należy przyjmować z mlekiem i produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, przez co może dojść do obniżenia stężenia merkaptopuryny w osoczu. Wpływ merkaptopuryny na inne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze jest przeciwwskazane z powodu zagrożenia śmiertelną chorobą u pacjentów z upośledzeniem odporności (patrz punkt 4.3). U osób z upośledzeniem odporności nie zaleca się szczepienia innymi szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
Obserwowano hamowanie wpływu przeciwzakrzepowego warfaryny podczas podawania 6-merkaptopuryny. Podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów doustnych zaleca się monitorowanie współczynnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Środki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe fenytoiny, zaleca się więc ścisłe monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Istnieje także możliwość wpływu na stężenia innych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym. W czasie leczenia produktem Xaluprine należy ściśle monitorować stężenia leków przeciwpadaczkowych w surowicy i w razie potrzeby dostosować ich dawki. Wpływ innych produktów leczniczych na merkaptopurynę Podczas jednoczesnego stosowania produktu Xaluprine z allopurynolem bardzo ważne jest obniżenie dawki produktu Xaluprine do jednej czwartej zwykłej dawki, ponieważ allopurinol zmniejsza szybkość metabolizowania 6-merkaptopuryny poprzez oksydazę ksantynową.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
Także inne inhibitory oksydazy, takie jak febuksostat, mogą zmniejszać metabolizowanie merkaptopuryny, a ponieważ brak jest wystarczających danych, aby określić odpowiednie zmniejszenie dawki, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Ponieważ w warunkach in vitro wykazano, że pochodne aminosalicylanowe (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT, który metabolizuje 6-merkaptopurynę, należy je stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt Xaluprine (patrz punkt 4.4). Infliksymab Obserwowano interakcje pomiędzy azatiopryną, prolekiem 6-merkaptopuryny, a infliksymabem. U pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpiło przemijające podwyższenie poziomu 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz obniżenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, które wróciły do poprzednich wartości po 3 miesiącach.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje
Metotreksat Metotreksat (20 mg/m 2 , doustnie) zwiększał ekspozycję na merkaptopurynę (pole powierzchni pod krzywą, AUC) o mniej więcej 31%, zaś metotreksat (2 lub 5 g/m 2 , dożylnie) zwiększał AUC merkaptopuryny o, odpowiednio, 69% i 93%. W przypadku jednoczesnego podawania z wysokimi dawkami metotreksatu może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Środki antykoncepcyjne u mężczyzn i kobiet Dane wskazujące na wpływ teratogenny 6-merkaptopuryny u ludzi są niejednoznaczne. Zarówno seksualnie aktywni mężczyźni, jak i kobiety powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki leku. Badania na zwierzętach wskazują na wpływ embriotoksyczny i embrioletalny (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu Xaluprine nie należy stosować w okresie ciąży lub gdy istnieje możliwość zajścia w ciążę bez przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zgłaszano przypadki przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej dziecka w następstwie ekspozycji matki na 6-merkaptopurynę. Zgłaszano także przypadki wad wrodzonych i samoistnych poronień po ekspozycji matki lub ojca. Po stosowaniu przez matki 6-merkaptopuryny w terapii skojarzonej z innymi chemioterapeutykami obserwowano liczne wady wrodzone.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nowsze raporty epidemiologiczne wskazują na brak wzrostu ryzyka porodów przedwczesnych, niskiej masy urodzeniowej lub wad wrodzonych dziecka u kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie noworodków kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży pod kątem zaburzeń układu hematologicznego i odpornościowego. Okazjonalnie zgłaszano przypadki cholestazy ciążowej związane z leczeniem azatiopryną (prolekiem 6-merkaptopuryny). W przypadku potwierdzenia cholestazy należy wykonać staranną ocenę korzyści dla matki oraz wpływu na płód. Karmienie piersią 6-merkaptopurynę wykryto w siarze i mleku matek leczonych azatiopryną, dlatego w czasie leczenia produktem Xaluprine karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność Wpływ stosowania 6-merkaptopuryny na płodność u ludzi jest nieznany, ale zgłaszano przypadki pomyślnego ojcostwa/macierzyństwa u osób stosujących leczenie w dzieciństwie lub wieku młodzieńczym.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obserwowano przypadki przemijającej głębokiej oligospermii po ekspozycji na 6-merkaptopurynę w skojarzeniu z kortykosteroidami.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie można przewidywać szkodliwego wpływu na te czynności.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Głównym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem 6-merkaptopuryną jest supresja szpiku kostnego prowadząca do leukopenii i małopłytkowości. W przypadku merkaptopuryny brak jest współczesnej dokumentacji klinicznej, która mogłaby pomóc w dokładnym określeniu częstości występowania działań niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Stwierdzono następujące działania niepożądane. Działania niepożądane przedstawiono według klasy i częstości ich występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układ/narząd Częstość Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia bakteryjne iwirusowe, zakażenia związane z neutropenią

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układ/narząd Częstość Działanie niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniaki i inne), mięsaki (Kaposiego i inne) oraz rakszyjki macicy in situ (patrz punkt 4.4).
Bardzo rzadko Wtórna białaczka i dysplazja szpiku kostnego
Częstość nieznana Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy* (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Supresja szpiku kostnego, leukopenia i małopłytkowość
Często Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Bóle stawów, wysypka na skórze, gorączka polekowa
Rzadko Obrzęk twarzy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt
Częstość nieznana Hipoglikemia†, pelagra (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, wymioty, nudności
Niezbyt często Zapalenie trzustki, Owrzodzenie jamy ustnej
Bardzo rzadko Owrzodzenie jelit
Częstość nieznana Zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zastój żółci, hepatotoksyczność
Niezbyt często Martwica wątroby
Częstość nieznana Nadciśnienie wrotne*, guzkowy przerost regeneracyjnywątroby*, zespół niedrożności zatokowej wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie
Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości na światło, rumień guzowaty
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko Przemijająca oligospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Zapalenie błony śluzowej
Badania diagnostyczne Częstość nieznana Zmniejszenie ilości czynnikówkrzepnięcia

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
*U pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, wskazanie nieobjęte pozwoleniem na dopuszczenie † W przypadku populacji pediatrycznej Opis wybranych działań niepożądanych 6-merkaptopuryna jest hepatotoksyczna u zwierząt i ludzi. Wyniki histologiczne u ludzi mogą wskazywać na martwicę wątroby i zastój żółci. Częstość występowania hepatotoksyczności jest bardzo różna i może wystąpić podczas stosowania każdej dawki, ale częściej jest wynikiem przekroczenia dawki zalecanej. Wczesne wykrycie hepatotoksyczności jest możliwe dzięki przeprowadzaniu testów czynnościowych wątroby. Hepatotoksyczność jest zwykle odwracalna, jeśli leczenie 6-merkaptopuryną zostanie przerwane wystarczająco wcześnie, obserwowano jednak przypadki uszkodzenia wątroby prowadzącego do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Wczesnymi objawami wskazującymi na przedawkowanie mogą być zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i jadłowstręt. Główny wpływ toksyczny dotyczy szpiku kostnego i prowadzi do jego supresji. Toksyczność hematologiczna będzie prawdopodobnie większa po przedawkowaniu przewlekłym niż po jednorazowym połknięciu produktu Xaluprine. Mogą także wystąpić zaburzenia czynności wątroby oraz zapalenie żołądka i jelit. Ryzyko przedawkowania zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej z 6-merkaptopuryną (patrz punkt 4.5). Leczenie Ponieważ nie ma znanej odtrutki, należy ściśle monitorować obraz krwi i zastosować ogólne środki wspomagające, w tym również odpowiednie przetoczenie krwi, jeśli zajdzie taka potrzeba.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przedawkowanie
Przedsięwzięcie czynnych środków (takich jak zastosowanie węgla aktywowanego lub płukanie żołądka) w przypadku przedawkowania 6-merkaptopuryny może okazać się nieskuteczne, jeśli zabieg nie zostanie wykonany przed upływem 60 minut od połknięcia.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi puryny; kod ATC: L01BB02. Mechanizm działania 6-merkaptopuryna jest nieaktywnym prekursorem leku, który działa jako antagonista puryny, lecz aby wywrzeć wpływ cytotoksyczny, musi zostać pobrany do komórek i tam anabolizowany do nukleotydów tioguaninowych. Metabolity 6-merkaptopuryny hamują syntezę de novo puryny i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaninowe są także wbudowywane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do wpływu cytotoksycznego substancji czynnej. Pomiędzy 6-merkaptopuryną a 6-tioguaniną zazwyczaj występuje oporność krzyżowa.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna 6-merkaptopuryny po podaniu doustnym wykazuje znacznego stopnia zmienność międzyosobniczą, która jest prawdopodobnie wynikiem metabolizmu pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym w dawce 75 mg/m 2 u 7 dzieci dostępność biologiczna wyniosła średnio 16% podanej dawki, przy zakresie od 5 do 37%. W badaniu porównawczym dotyczącym dostępności biologicznej z udziałem zdrowych dorosłych ochotników (n=60) wykazano, że 50 mg produktu Xaluprine w zawiesinie doustnej było równoważne biologicznie z referencyjną tabletką 50 mg pod względem AUC, ale nie C max . Średnie (90% CI) C max po podaniu zawiesiny doustnej było o 39% (22% – 58%) wyższe niż w przypadku tabletki, choć obserwowano mniejszą zmienność międzyosobniczą (%C.V.) po podaniu zawiesiny doustnej (46%) niż tabletki (69%).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Wewnątrzkomórkowy anabolizm 6-merkaptopuryny jest katalizowany przez wiele enzymów do ostatecznego wytworzenia nukleotydów 6-tioguaninowych (TGN), ale po drodze wytwarzanych jest wiele pośrednich TGN. Pierwszy etap jest katalizowany przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową i prowadzi do wytworzenia monofosforanu tioinozyny (TIMP). 6-merkaptopuryna jest także przedmiotem S-metylacji przy udziale enzymu S-metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), co prowadzi do wytworzenia metylomerkaptopuryny, która jest nieaktywna. Jednakże TPMT katalizuje także S-metylację głównego metabolitu nukleotydowego, TIMP, prowadząc do wytworzenia monofosforanu metylotioinozyny (mTIMP). TIMP i mTIMP są inhibitorami amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej, ważnego enzymu w syntezie puryn de novo. Głównym enzymem katabolicznym jest oksydaza ksantynowa, która przekształca 6-merkaptopurynę w nieaktywny metabolit, kwas 6-tiomoczowy. Jest on wydalany z moczem.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Około 7% dawki doustnej jest wydalana w postaci niezmienionej 6-merkaptopuryny w ciągu 12 godzin od podania leku. Eliminacja Okres półtrwania 6-merkaptopuryny wynosi 90 ± 30 minut, ale aktywne metabolity mają dłuższy okres półtrwania (około 5 godzin) niż składnik macierzysty. Całkowity klirens leku wynosi 4832 ± 2562 ml/min/m 2 . Mała ilość 6-merkaptopuryny przedostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. Główną drogą eliminacji 6-merkaptopuryny jest metabolizm.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Genotoksyczność 6-merkaptopuryna, tak samo jak inne antymetabolity, ma działanie mutagenne i wywołuje aberracje chromosomowe in vitro i in vivo u myszy i szczurów. Działanie rakotwórcze Biorąc pod uwagę potencjał genotoksyczny, 6-merkaptopuryna jest potencjalnie rakotwórcza. Wpływ teratogenny U myszy, szczurów, chomików i królików 6-merkaptopuryna okazała się embrioletalna i wywiera silne działanie teratogenne w dawkach, które nie są toksyczne dla matek. U wszystkich gatunków stopień embriotoksyczności i rodzaj wad rozwojowych zależą od dawki i stopnia zaawansowania ciąży w momencie podania.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Guma ksantanowa Aspartam (E951) Koncentrat soku malinowego Sacharoza Sól sodowa parahydroksybenzoesanu metylu (E219) Sól sodowa parahydroksybenzoesanu etylu (E215) Sorbinian potasu (E202) Wodorotlenek sodu Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 56 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą (patrz punkt 6.6). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła bursztynowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (z HDPE z warstwą spienionego polietylenu) zawierająca 100 ml zawiesiny doustnej. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, adapter do butelki z LDPE i dwie strzykawki dozujące (wyskalowaną do 1 ml i wyskalowaną do 5 ml).
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bezpieczne postępowanie Każda osoba, która podaje produkt Xaluprine, powinna umyć ręce przed podaniem dawki leku i po podaniu. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji podczas podawania produktu Xaluprine, rodzice i opiekunowie powinni używać rękawiczek jednorazowych. Należy unikać kontaktu produktu Xaluprine ze skórą i błoną śluzową. W przypadku kontaktu produktu Xaluprine ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie umyć je wodą i mydłem. Rozlany lek należy niezwłocznie wytrzeć. Kobiety ciężarne, planujące zajść w ciążę lub karmiące piersią nie powinny podawać produktu Xaluprine. Rodziców/opiekunów i pacjentów należy pouczyć o potrzebie przechowywania produktu Xaluprine w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. U dzieci przypadkowe połknięcie może doprowadzić do zgonu.
CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby uchronić produkt przed uszkodzeniem i ograniczyć ryzyko przypadkowego rozlania. Aby zapewnić dobre wymieszanie zawiesiny doustnej, butelką należy energicznie wstrząsać przez co najmniej 30 sekund. Usuwanie odpadów Produkt Xaluprine ma działanie cytotoksyczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może spowodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Dlatego zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem azatiopryny. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do możliwie najmniejszej dawki koniecznej do uzyskania odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, ale zaleca się, aby pełne badanie morfologii krwi wykonywać co miesiąc lub nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne dlatego podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole mogą być wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia azatiopryny natychmiast po wystąpieniu objawów żółtaczki. W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie oceny indywidualnie dla każdej pacjentki, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego (możliwe przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki). S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie mielosupresyjne może być nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8). Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których głównym lub wtórnym działaniem toksycznym jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Nadwrażliwość Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny pro-lekowej, i na odwrót, chyba że nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych oraz wynik testu był negatywny w przypadku innego produktu leczniczego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów. Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian. Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu należy zachować ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV a pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła w populacji pacjentów z IBD, zdarzały się również przypadki poza tą populacją (patrz punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryny, azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, a to może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry), zapalenie żołądka i jelit (biegunka) lub deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i połpaśca Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w następujących przypadkach: Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne. Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem. Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy także rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Leczenie immunosupresyjne należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML oraz należy podjąć odpowiednie działania w celu ustalenia rozpoznania (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowani jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy], lub pacjenci z udokumentowanym wcześniej zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne znajdują się grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV, z bezobjawowym wzrostem poziomu HBV DNA w surowicy i aktywności ALT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę lokalne wytyczne, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak: atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm, mleko i produkty mleczne Przyjmowanie azatiopryny z pokarmem może nieznacznie zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.8). Dlatego, azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Szczepionki Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może wywołać nietypową i potencjalnie szkodliwą dla pacjenta reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Dlatego u pacjentów nie należy stosować „żywych” szczepionek przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na szczepionki inaktywowane i taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami. Niewielkie badanie kliniczne wykazało, że azatiopryna w standardowych dawkach leczniczych nie ma niekorzystnego wpływu na odpowiedź organizmu na poliwalentną szczepionkę przeciw zakażeniom wywołanym przez dwoinki zapalenia płuc. Oceniono to na podstawie średniego miana swoistych przeciwciał przeciw otoczce. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków lub produktów leczniczych mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z trimetoprimem/sulfametoksazolem. Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych na skutek jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE. Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą działać mielosupresyjne, a działanie to może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki (patrz punkt 4.2). Na podstawie danych nieklinicznych uważa się, że inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co prawdopodobnie prowadzi do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny. Aminosalicylany Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują aktywność TPMT. Dlatego może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów (patrz również punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 pc.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o około 31% a metotreksat podawany dożylnie w dawkach 2 mg/m2 pc. lub 5 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Infliksymab Obserwowano interakcję azatiopryny z infliksymabem. U pacjentów otrzymujących azatioprynę wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. Leki zwiotczające Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ azatiopryny na inne produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny i acenokumarolu podawanych jednocześnie z azatiopryną, dlatego konieczne może być zastosowanie większych dawek produktu leczniczego przeciwzakrzepowego. Zaleca się, aby podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych i azatiopryny ściśle kontrolować parametry krzepnięcia.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Specyficzny wpływ stosowania azatiopryny na płodność u ludzi nie jest znany. Ciąża Wykazano, że azatiopryna i jej metabolity przenikają w znaczących ilościach przez łożysko i płyn owodniowy od matki do płodu. Azatiopryny nie należy stosować u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę w najbliższej przyszłości bez dokładnej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Dowody na teratogenne działanie azatiopryny u ludzi są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. Sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej w związku z leczeniem azatiopryną. Wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia azatiopryną może zminimalizować wpływ na płód.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak w przypadku potwierdzenia cholestazy ciążowej należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki względem wpływu na płód (patrz punkt 4.4). Mutagenność Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące azatioprynę, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Zgłaszano również przypadki poronień samoistnych w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii i (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto 6-merkaptopurynę. Dostępne dane wykazały, że 6-merkaptopuryna przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że ryzyko dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią jest małe, ale nie można go wykluczyć. Kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku podjęcia decyzji o karmieniu piersią oraz biorąc pod uwagę, że 6-merkaptopuryna jest silnym produktem leczniczym immunosupresyjnym, należy ściśle monitorować niemowlę karmione piersią w celu wykrycia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów ekspozycji na 6-merkaptopurynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie właściwości farmakologicznych azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wykonywanie tych czynności.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dla tego produktu leczniczego nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej, która byłaby pomocna w określeniu częstości działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania. Najważniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co objawia się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość; wirusowe, grzybicze i bakteryjne zakażenia; zagrażające życiu uszkodzenie wątroby; nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki PML związane z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4) Nieznana Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego Często Małopłytkowość Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Rzadko Zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zastój żółci i cholestaza ciążowa Rzadko Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a), nadwrażliwość na światło Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia, a także oraz ponowną aktywację zakażenia wirusem VZV, wirusem zapalenia wątroby typu B i innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak: osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Poczas stosowania azotiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z produktem leczniczym.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia żołądka i jelit U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. Jednakże podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W nielicznych przypadkach, w związku ze stosowaniem azatiopryny, odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po jej odstawieniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny i wynikają z hamującego działania produktu leczniczego na szpik kostny, które może osiągnąć największe stężenie po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki produktu leczniczego. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu produktu leczniczego wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje. Leczenie Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum ds. zatruć, jeśli jest dostępne. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu azatiopryny nie jest znana, chociaż azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotwore i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne produktu leczniczego widoczne jest dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym azatiopryną jest dobrze wchłaniana. Chociaż brak jest badań wpływu pokarmu na azatioprynę, przeprowadzono badania farmakokinetyczne 6-MP, które są odpowiednie dla azatiopryny. Średnia względna dostępność biologiczna 6-MP wynosiła około 26% mniej po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu z poszczeniem nocnym. 6-MP nie jest stabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz punkt 4.2). Azatioprynę należy przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S, maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach i rozpada się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i metabolitów produktu leczniczego zawierających [35S] z osocza. W wyniku szybkiego i zwiększonego metabolizmu azatiopryny, tylko ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu składa się z produktu leczniczego niezmetabolizowanego. Badania, w których stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu zostały określone po dożylnym podaniu azatiopryny, oszacowały średnią wartość t1/2 w osoczu dla azatiopryny na 6-28 minut, a średnia t1/2 w osoczu 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po podaniu dożylnym produktu leczniczego. Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol został również wykryty w moczu jako produkt wydalany w niewielkim stopniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To wskazywałoby na to, że azatiopryna jest wyłącznie rozszczepiona w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5 w celu wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielką część produktu leczniczego można rozszczepić między atomem S i pierścieniem purynowym. Jedynie niewielka ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Metabolizm S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny, pochodnej 6-MP, co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo duże stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny. Oznaczanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie 3 allele—TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C—występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co jest przyczyną małej lub umiarkowanej aktywności TPMT, a 90% osób ma dwa funkcjonalne allele i prawidłową aktywność TPMT. Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT. Testowanie fenotypu określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych i może być źródłem ważnych informacji (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Populacja pediatryczna – Dzieci z nadwagą W amerykańskim badaniu klinicznym, 18 dzieci (w wieku 3-14 lat) podzielono równo na dwie grupy; ze stosunkiem wagi do wzrostu powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Średnie wartość AUC (0-) 6-MP w grupie powyżej 75.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Z tego powodu, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania i zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Badania z azatiopryną nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ niewiele wiadomo o czynnych metabolitach azatiopryny w zaburzeniu czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna dializa usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Badanie z zastosowaniem azatiopryny przeprowadzono w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale nie z marskością) oraz zaburzeniem czynności wątroby i marskością.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) i 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność Badania na ciężarnych szczurach, myszach i królikach, które otrzymywały azatioprynę w dawkach od 5 do 15 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy wykazywały występowanie wad wrodzonych płodów o różnym stopniu nasilenia. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po podaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Imuran, 50 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku (100 szt. – 4 blistry po 25 sztuk).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Imuran Bezpieczne postępowanie z produktem leczniczym. Pracownicy służby zdrowia, którzy obchodzą się z niepowlekanymi tabletkami azatiopryny, powinni przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. Kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Tabletek powlekanych azatiopryny nie należy dzielić i kontakt z nimi nie wymaga zachowania żadnych specjalnych środków ostrożności pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Usuwanie Tabletki azatipryny należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jayempi 10 mg/ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiesiny zawiera 10 mg azatiopryny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml zawiesiny zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Żółta, lepka zawiesina
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u pacjentów po allogenicznych przeszczepach nerki, wątroby, serca, płuc lub trzustki. Azatiopryna jest wskazana do stosowania w schematach leczenia immunosupresyjnego jako lek wspomagający leki immunosupresyjne będące podstawą leczenia. Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany jako antymetabolit immunosupresyjny w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zwykle kortykosteroidami) i (lub) metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź immunologiczną. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania u pacjentów z nietolerancją glikokortykosteroidów lub u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca mimo stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów w następujących chorobach: – ciężka, aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów (przewlekłe zapalenie wielostawowe), która nie jest dobrze kontrolowana za pomocą mniej toksycznych środków (leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, DMARD); – autoimmunologiczne zapalenie wątroby; – toczeń rumieniowaty układowy; – zapalenie skórno-mięśniowe ( dermatomyositis ); – guzkowe zapalenie tętnic; – pęcherzyca zwykła oraz pemfigoid pęcherzowy; – choroba Behçeta; – oporna na leczenie, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna wywoływana przez przeciwciała klasy IgG typu ciepłego; – przewlekła, oporna na leczenie, idiopatyczna małopłytkowość immunologiczna.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany w leczeniu umiarkowanie ciężkich do ciężkich postaci przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie glikokortykosteroidów, ale nie są one dobrze tolerowane, albo u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innych standardowych leków pierwszego rzutu. Produkt leczniczy jest także wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego, jeśli wskazane jest stosowanie leczenia immunomodulującego, ale nie ma możliwości stosowania leczenia interferonem beta, lub jeśli w ramach wcześniejszego leczenia azatiopryną ustabilizowano przebieg choroby. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w leczeniu miastenii uogólnionej.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
W zależności od stopnia nasilenia choroby produkt Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami ze względu na długi początek działania w momencie rozpoczynania leczenia, a po kilku miesiącach leczenia dawkę glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jayempi powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w podawaniu immunosupresyjnych produktów leczniczych i monitorowaniu skutków ich podania. Dawkowanie Przeszczep W zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę Dawka podtrzymująca może wynosić 1–4 mg/kg mc. na dobę i musi być dostosowana zgodnie z wymaganiami klinicznymi i tolerancją hematologiczną. Leczenie azatiopryną należy stosować cały czas, nawet jeśli konieczne są wyłącznie małe dawki, ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu. Stwardnienie rozsiane (wyłącznie dorośli) Zwykle stosowana dawka w leczeniu nawrotowych postaci stwardnienia rozsianego wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Do uzyskania działania może być konieczne stosowanie leczenia przez ponad rok, a do uzyskania kontroli choroby — stosowanie leczenia przez co najmniej 2 lata.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Miastenia Zalecana dawka w leczeniu miastenii wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Powodzenie leczenia obserwuje się najwcześniej po 2 do 6 miesiącach od jego rozpoczęcia. W zależności od ciężkości choroby i ze względu na długi początek działania produkt leczniczy Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami w momencie rozpoczynania leczenia. W okresie kilku miesięcy można stopniowo zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. Leczenie produktem leczniczym Jayempi należy kontynuować przez co najmniej 2–3 lata. Przewlekłe, aktywne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawka początkowa zwykle wynosi od 1,0 do 1,5 mg/kg mc. na dobę, a dawka podtrzymująca do 2 mg/kg mc. na dobę. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Na ogół dawka początkowa wynosi 1 do 3 mg/kg mc. na dobę i należy ją dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (która może nie być obserwowana nawet przez kilka tygodni albo miesięcy) i tolerancją hematologiczną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki pozwalającej na utrzymanie takiej odpowiedzi. Jeśli stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 3 do 6 miesięcy, należy rozważyć przerwanie podawania tego produktu leczniczego. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od poniżej 1 do 3 mg/kg mc. na dobę, w zależności od leczonego stanu klinicznego i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w tym od tolerancji hematologicznej. U pacjentów z zapalnymi chorobami jelit należy jednak rozważyć stosowanie leczenia przez co najmniej 12 miesięcy, ponieważ odpowiedź na leczenie można rozpoznać klinicznie dopiero po 3–4 miesiącach. Interakcje z inhibitorami oksydazy ksantynowej W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, oksypurynol i tiopurynol, dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki normalnej, ponieważ allopurynol, oksypurynol i tiopurynol zmniejszają metabolizm azatiopryny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Poniższa tabela zawiera przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych dla grup wiekowych, wartości masy ciała i dawek. Tabela 1. Przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie

Wiek (lata) Masa ciała* (kg) Dawka†
1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg 4 mg/kg 5 mg/kg
mg ml mg ml mg ml mg ml mg ml
0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 13,2 1,3 16,5 1,7
1miesiąc 4,5 4,5 0,5 9,0 0,9 13,5 1,4 18,0 1,8 22,5 2,3
2miesiące 5,6 5,6 0,6 11,2 1,1 16,8 1,7 22,4 2,2 28,0 2,8
3miesiące 6,4 6,4 0,6 12,8 1,3 19,2 1,9 25,6 2,6 32,0 3,25
4miesiące 7,0 7,0 0,7 14,0 1,4 21,0 2,1 28,0 2,8 35,0 3,50
5miesięcy 7,5 7,5 0,8 15,0 1,5 22,5 2,3 30,0 3,0 37,5 3,75
6miesięcy 7,9 7,9 0,8 15,8 1,6 23,7 2,4 31,6 3,25 39,5 4,00
1,0 9,6 9,6 1,0 19,2 1,9 28,8 2,9 38,4 3,75 48,0 4,75
1,5 10,9 10,9 1,1 21,8 2,2 32,7 3,25 43,6 4,25 54,5 5,50
2,0 12,2 12,2 1,2 24,4 2,4 36,6 3,75 48,8 5,00 61,0 6,00
3,0 14,3 14,3 1,4 28,6 2,9 42,9 4,25 57,2 5,75 71,5 7,25
4,0 16,3 16,3 1,6 32,6 3,25 48,9 5,00 65,2 6,50 81,5 8,25
5,0 18,3 18,3 1,8 36,6 3,75 54,9 5,50 73,2 7,25 91,5 9,25
6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,00 61,5 6,25 82,0 8,25 102,5 10,25
7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,50 68,7 7,00 91,6 9,25 114,5 11,50
8,0 25,4 25,4 2,5 50,8 5,00 76,2 7,50 101,6 10,25 127,0 12,75
9,0 28,1 28,1 2,8 56,2 5,50 84,3 8,50 112,4 11,25 140,5 14,00
10,0 31,2 31,2 3,0 62,4 6,25 93,6 9,25 124,8 12,50 156,0 15,50
12,0 38,2 38,2 3,75 76,4 7,75 114,6 11,50 152,8 15,25 191,0 19,00
15,0 55,5 55,5 5,50 111,0 11,00 166,5 16,75 222,0 22,25 277,5 27,75
18,0 67,0 67,0 6,75 134,0 13,50 201,0 20,00 268,0 26,75 335,0 33,50

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
* 50. percentyl w przypadku chłopców uzyskano z siatek centylowych WHO (0–10 lat) i UK (11–18 lat). † Dawki mniejsze niż lub równe 30 mg należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 3 ml ze skalą co 0,1 ml (1 mg). Dawki większe niż 30 mg (zacienione komórki w tabeli) należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 10 ml ze skalą co 0,25 ml (2,5 mg). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Przeszczep Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Miastenia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Przewlekłe, aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jayempi u dzieci (w wieku 0 do 16 lat). Dane nie są dostępne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stwardnienie rozsiane Stosowanie produktu leczniczego Jayempi nie jest właściwe w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży. Dzieci z nadwagą U dzieci z nadwagą może być konieczne stosowanie dawek z górnego zakresu dawkowania. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń czynności tych narządów (patrz punkt 4.2). Stosowana dawka powinna być w dolnej części normalnego zakresu. Kontrolowanie obrazu krwi, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek należy zmniejszyć dawkę i stosować dawkowanie z dolnej części normalnego zakresu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niedoborem TPMT U pacjentów z wrodzoną małą aktywnością lub brakiem aktywności S-metylotransferazy tiopurynowa (TPMT) występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny w przypadku stosowania jej w konwencjonalnych dawkach i na ogół wymagane jest u nich znaczne zmniejszenie dawki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem tego enzymu (patrz punkty 4.4 i 5.2). U większości pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT zalecane dawki azatiopryny są tolerowane, choć u niektórych może być konieczne zmniejszenie dawki. Dostępne są testy pozwalające na genotypowanie i fenotypowanie TPMT (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje podwyższone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny (patrz punkt 4.4). Na ogół u takich pacjentów wymagane jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną można rozważyć wykonanie genotypowania wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Jayempi jest przeznaczony do podawania doustnego i wymaga przed podaniem dawki redyspersji przez wstrząsanie. W celu odmierzenia zalecanej dawki w mililitrach w opakowaniu znajdują się dwie strzykawki doustne o pojemnościach 3 ml i 10 ml. Strzykawki doustne są wyskalowane odpowiednio z podziałką co 0,1 ml (1 mg) i 0,25 ml (2,5 mg). Personel medyczny powinien poinformować pacjenta lub opiekuna o tym, którą strzykawkę należy stosować, aby zapewnić podanie właściwej objętości leku. U osób dorosłych, które nie mają trudności z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu. Produkt leczniczy Jayempi należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka bądź 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka. Po przyjęciu każdej dawki należy wypić wodę, aby mieć pewność, że do żołądka zawsze trafia cała podana dawka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną (azatiopryna), 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Przyjęcie żywej szczepionki, zwłaszcza BCG, przeciwko ospie prawdziwej, żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Leczenie produktem Jayempi w przypadku występujących ciężkich zakażeń, ciężkich zaburzeń czynności wątroby i szpiku kostnego oraz w przypadku występowania zapalenia trzustki należy rozpoczynać jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka i z uwzględnieniem poniższych środków ostrożności. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie obrazu krwi. W razie konieczności należy możliwie jak najbardziej zmniejszyć dawkę podtrzymującą, z utrzymaniem występowania odpowiedzi klinicznej. Leczenie azatiopryną należy zalecać wyłącznie w przypadku możliwości właściwego monitorowania pacjenta pod kątem skutków hematologicznych i oddziaływania na wątrobę przez cały czas trwania leczenia. W czasie pierwszych 8 tygodni leczenia należy wykonywać co najmniej raz w tygodniu morfologię krwi obwodowej z oznaczeniem liczby płytek krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Badanie należy wykonywać częściej w następujących przypadkach: – jeśli stosowane są duże dawki; – u pacjentów w podeszłym wieku; – jeśli występują zaburzenia czynności nerek. W przypadku wystąpienia hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2); – jeśli występują zaburzenia czynności wątroby. W takim przypadku należy regularnie monitorować czynność wątroby, a w przypadku wystąpienia wątrobowych lub hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2). Specjalne monitorowanie czynności wątroby podczas stosowania azatiopryny jest konieczne zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu, ponieważ zgłaszano występowanie zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Ma to szczególne znaczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i azatioprynę należy stosować jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie indywidualnej oceny każdego z uwzględnieniem profilu ryzyka i korzyści produktu (możliwe odstawienie / zmniejszenie dawki). Azatiopryna jest hepatotoksyczna, dlatego w czasie leczenia należy regularnie powtarzać badania czynności wątroby. Częstsze wykonywanie badań zaleca się u pacjentów z chorobą wątroby, otrzymujących leczenie mogące powodować wystąpienie hepatotoksycznych działań niepożądanych. Takim pacjentom należy zalecić natychmiastowe odstawienie azatiopryny w przypadku wystąpienia żółtaczki. Po upływie 8 tygodni częstość badań krwi można zmniejszyć i wykonywać je co miesiąc lub w dłuższych, ale nie przekraczających 3 miesięcy odstępach (maksymalnie co kwartał).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W momencie wystąpienia pierwszych nieprawidłowości w obrazie krwi należy natychmiast przerwać leczenie, ponieważ nawet po jego zakończeniu liczba leukocytów i płytek krwi może nadal się zmniejszać. Pacjentom otrzymującym azatioprynę należy zalecić, by natychmiast informowali swoich lekarzy o wszelkich oznakach zakażeń, występowaniu nieoczekiwanych zasinień lub krwawień bądź o innych objawach mielosupresji. Mielosupresja jest odwracalna, jeśli leczenie azatiopryną zostanie natychmiast przerwane. Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) W wyniku polimorfizmu genów u około 10% pacjentów występuje zmniejszona aktywność enzymu TPMT. Zwłaszcza u osób homozygotycznych rozpad azatiopryny jest zmniejszony, a ryzyko wystąpienia działań mielotoksycznych jest zwiększone. Działanie to może być wzmacniane przez jednocześnie stosowane produkty lecznicze hamujące enzym TPMT, np. olsalazynę, mesalazynę i sulfasalazynę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pojedynczych pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę (aktywny metabolit azatiopryny) w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi zgłaszano wystąpienie potencjalnego związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórną białaczką oraz mielodysplazją (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania w kierunku niedoboru TPMT, zwłaszcza w przypadku leczenia azatiopryną w dużych dawkach lub szybkiego zmniejszania się liczby krwinek. Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 przy stosowaniu konwencjonalnych dawek leków z grupy tiopuryn występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny, takich jak wczesna leukopenia i łysienie. U takich pacjentów zwykle konieczne jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u osób będących homozygotycznymi nosicielami wariantów genu NUDT15 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania mutacji genu NUDT15 c.415C>T jest zmienna etnicznie i wynosi około 10% u mieszkańców Azji Wschodniej, 4% u Latynosów, 0,2% u Europejczyków i 0% u Afrykanów. W każdym przypadku zaleca się dokładne monitorowanie obrazu krwi. Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na to, że azatiopryna jest nieskuteczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespołem Lescha-Nyhana). W związku z tym nie należy stosować azatiopryny u takich pacjentów. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca W czasie podawania leków immunosupresyjnych zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) może przybrać ciężką postać (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania leków immunosupresyjnych lekarz zlecający leczenie powinien sprawdzić występowanie zakażenia VZV w wywiadzie pacjenta. W określaniu wcześniejszej ekspozycji na ten czynnik zakaźny pomocne mogą być testy serologiczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci wcześniej nienarażeni na tego wirusa ani nieprzechodzący tego zakażenia powinni unikać kontaktu z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec. W przypadku ekspozycji pacjenta na VZV należy w szczególności zapobiec rozwinięciu się u pacjenta ospy wietrznej lub półpaśca i można rozważyć pasywną immunizację za pomocą immunoglobuliny VZIG. W przypadku wystąpienia u pacjenta zakażenia VZV należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować zastosowanie leczenia przeciwwirusowego, przerwanie leczenia azatiopryną i stosowanie leczenia wspomagającego. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PWL) Przypadki PWL, oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, były zgłaszane u pacjentów przyjmujących azatioprynę z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.8). W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PWL należy wstrzymać leczenie immunosupresyjne i wykonać odpowiednie badania pozwalające na postawienie diagnozy.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano występowanie zaburzeń chromosomalnych. Ocena roli azatiopryny w ich powstawaniu jest trudna. Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Wykazano, że u pacjentów leczonych azatiopryną z powodu różnych schorzeń lek ten i światło ultrafioletowe (UV) o długich falach mają synergistyczne działanie klastogenne. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym azatioprynę, występuje zwiększone ryzyko powstania zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych zmian nowotworowych, a zwłaszcza raków skóry (czerniak i nieczerniak), mięsaków (Kaposiego i nie-Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zwiększone ryzyko jest związane z intensywnością i długością stosowania immunosupresji. Zgłaszano, że przerwanie stosowania immunosupresji może wywołać częściową regresję zaburzeń limfoproliferacyjnych. W związku z tym należy ostrożnie stosować schemat leczenia z wieloma lekami immunosupresyjnymi (w tym tiopurynami), ponieważ może on prowadzić do wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych, w tym niektórych prowadzących, zgodnie ze zgłaszanymi przypadkami, do zgonu. Skojarzenie wielu leków immunosupresyjnych podawanych jednocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Zgłaszano przypadki występowania chłoniaka wątroby i śledziony z limfocytów T u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących azatioprynę jednocześnie z innymi lekami anty-TNF. U pacjentów stosujących wiele leków immunosupresyjnych może występować ryzyko nadmiernej immunosupresji.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym leczenie należy stosować w najmniejszych skutecznych dawkach. Podobnie jak u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia raka skóry należy ograniczać narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV, a pacjenci powinni stosować odzież ochronną i kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia raka skóry i nadwrażliwości na światło (patrz też punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym, zagrażającym życiu zaburzeniem, które może występować u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza nieswoistymi zapaleniami jelit. Stosowanie azatiopryny potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia tego zespołu. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia MAS należy jak najszybciej rozpocząć proces diagnostyczny i zastosować leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie objawów zakażeń, np.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
zakażeń EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wiadomo, że czynniki te mogą wywoływać MAS. Teratogenność, antykoncepcja W badaniach przedklinicznych stwierdzono działanie mutagenne i teratogenne azatiopryny (patrz punkt 5.3). Ponieważ dostępne są sprzeczne wyniki na temat działania teratogennego azatiopryny u ludzi, zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję w czasie leczenia azatiopryną i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia takiego leczenia. Dotyczy to także pacjentów z zaburzeniami płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Zgłaszano, że azatiopryna negatywnie wpływa na skuteczność domacicznych środków antykoncepcyjnych (spirali lub miedzianych wkładek w kształcie litery T). W związku z tym zaleca się stosowanie innych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania azatiopryny i leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium czy suksametonium (nazywane też sukcynylocholiną) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien sprawdzić, czy pacjent stosuje azatioprynę. Szczepienia U pacjentów z obniżoną odpornością szczepienia żywymi szczepionkami mogą wywoływać zakażenia. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom żadnych żywych szczepionek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryn (azatiopryny i merkaptopuryny) może zakłócać szlak niacyny, potencjalnie prowadząc do niedoboru kwasu nikotynowego / pelagry.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono kilka przypadków przy stosowaniu azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów z miejscową wysypką barwnikową (zapaleniem skóry), zapaleniem żołądka i jelit (biegunką) oraz rozległymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych (demencją). Należy rozpocząć odpowiednią farmakoterapię w postaci suplementacji niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Rybawiryna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność azatiopryny i nasilać jej działania toksyczne (patrz punkt 4.5). Leki mielosupresyjne W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i leków mielosupresyjnych należy zmniejszyć dawkę.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Sodu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu w każdym 1 ml, co odpowiada stężeniu 300 mg/200 ml. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki Działanie immunosupresyjne azatiopryny może powodować występowanie nietypowych, potencjalnie szkodliwych odpowiedzi na żywe szczepionki. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom jakichkolwiek żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Pacjentów poddawanych immunosupresji nie należy szczepić żywymi szczepionkami, ponieważ u takich osób występuje ryzyko pojawienia się zakażeń wskutek podania żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Prawdopodobne jest wystąpienie zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki inaktywowane lub toksoidowe. Działanie takie zaobserwowano w przypadku szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, podawanej pacjentom leczonym skojarzeniem azatiopryny i kortykosteroidów. W związku z tym należy zawsze sprawdzać powodzenie zaszczepienia przez oznaczenie miana przeciwciał.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
W małym badaniu klinicznym stwierdzono, że stosowane standardowo w leczeniu dawki azatiopryny nie mają szkodliwego wpływu na odpowiedź immunologiczną na poliwalentną szczepionkę przeciw pneumokokom (co oceniano na podstawie średniego stężenia swoistych przeciwciał przeciwko otoczce). Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje enzym dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia powstawania aktywnych nukleotydów 6-tioguaninowych. Zgłaszano przypadki ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkty 4.4 i 5.2). Leki cytostatyczne/mielosupresyjne Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania cytostatycznych produktów leczniczych lub produktów leczniczych, które mogą mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne na temat interakcji azatiopryny z trimetoprymem/sulfametoksazolem, prowadzących do wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych. Zgłaszano przypadki sugerujące powstawanie zaburzeń hematologicznych w związku z jednoczesnym podaniem azatiopryny i inhibitorów ACE. Sugerowano, że cymetydyna i indometacyna mogą mieć działanie mielosupresyjne, które może być nasilone przez jednoczesne podawanie azatiopryny. Allopurynol/oksypurynol/tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co powoduje zmniejszenie konwersji aktywnego biologicznie kwasu 6-tioinozynowego do nieaktywnego biologicznie kwasu 6-tiomoczowego. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki początkowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Zgodnie z danymi nieklinicznymi inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać czas działania azatiopryny, co może prowadzić do nadmiernej supresji szpiku kostnego. Nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, ponieważ dane pozwalające określić odpowiednie zmniejszenie dawki azatiopryny są niewystarczające. Pochodne aminosalicylanów Dane z badań in vitro oraz in vivo wskazują na to, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT. W związku z tym należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek azatiopryny, jeśli jest ona podawana jednocześnie z pochodnymi aminosalicylanów (patrz także punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o mniej więcej 31%, a metotreksat podawany dożylnie w dawce 2 albo 5 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny i metotreksatu w dużych dawkach należy dostosować dawkę, tak by utrzymać odpowiednią liczbę białych krwinek. Infliksymab Zaobserwowano interakcję między azatiopryną i infliksymabem. U pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie azatiopryną wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia nukleotydów tioguaniny (aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, która powróciła do poprzedniego poziomu po 3 miesiącach. Wpływ azatiopryny na jednocześnie podawane produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisywano zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny w przypadku jej jednoczesnego stosowania z azatiopryną. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Istnieją dowody kliniczne na antagonistyczne działanie azatiopryny wobec niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna odwraca blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną zastosowaniem leków niedepolaryzujących, oraz wykazują, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową powstającą na skutek zastosowania leków depolaryzujących (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach na skutek stosowania azatiopryny obserwowano występowanie wad rozwojowych. W badaniach na zwierzętach azatiopryna miała działanie teratogenne i embriotoksyczne (patrz punkt 5.3). Istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące działania teratogennego azatiopryny u ludzi. Azatioprynę w czasie ciąży należy stosować wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka. Podczas leczenia azatiopryną zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować antykoncepcję. W okresie leczenia i do upływu 6 miesięcy od jego zakończenia mężczyźni nie powinni płodzić dziecka. Dotyczy to także pacjentek z obniżeniem płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Opisy przypadków wskazują, że w czasie leczenia azatiopryną wkładki domaciczne (IUD, spirala lub miedziana wkładka w kształcie litery T) są nieskuteczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego należy zalecić pacjentom stosowanie innych lub dodatkowych metod antykoncepcji. Wiadomo, że znaczne ilości azatiopryny i jej metabolitów przenikają przez łożysko i worek owodniowy, a wobec tego są przenoszone z matki na płód. U wielu noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę w czasie ciąży, zgłaszano zmiany w obrazie krwi (leukopenię i (lub) małopłytkowość). W czasie ciąży zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych u matki. U noworodków po ekspozycji na skojarzenie azatiopryny i prednizonu w macicy wykrywano okresowe osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Zgłaszano przypadki wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej w związku ze stosowaniem azatiopryny, zwłaszcza w skojarzeniu z kortykosteroidami. Ponadto dostępne są dane dotyczące samoistnych poronień po ekspozycji zarówno matki, jak i ojca.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową. Wczesne rozpoznanie i przerwanie stosowania azatiopryny może zminimalizować wpływ na płód. Należy jednak przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki i wpływu na płód, jeśli potwierdzono cholestazę ciążową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią 6-merkaptopuryna, będąca aktywnym metabolitem azatiopryny, została zidentyfikowana w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną. Przeciwwskazane jest stosowanie azatiopryny podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia azatiopryną, należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie są dostępne dane przedkliniczne ani kliniczne na temat potencjalnego wpływu azatiopryny na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jayempi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najistotniejszych działań niepożądanych należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (najczęściej przejawiające się jako leukopenia i małopłytkowość), zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna martwica naskórka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często Małopłytkowość
Niezbyt często Niedokrwistość
Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Zapalenie płuc (odwracalne)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty
Niezbyt często Zapalenie trzustki
Bardzo rzadko Zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforacja jelita u biorców przeszczepu, biegunka (ciężka) u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Niezbyt często Cholestaza
Rzadko Uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie
Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta), reakcja nadwrażliwości na światło
Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Pacjenci przyjmujący azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazywali zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia ospą wietrzną, półpaścem i innymi patogenami zakaźnymi (patrz punkt 4.4). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, zwłaszcza u agresywnie leczonych pacjentów po przeszczepach, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka skóry (czerniaka i nieczerniaka), mięsaków (Kaposiego i nie- Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy. Należy stosować możliwie najmniejsze dawki leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stosujących leki immunosupresyjne, w porównaniu z ogółem populacji, wydaje się przynajmniej częściowo związane z samą chorobą. Rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (czasami z towarzyszącymi zaburzeniami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstszym działaniem niepożądanym azatiopryny jest zależne od dawki, zwykle odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego, najczęściej przejawiające się jako leukopenia, ale czasem także jako małopłytkowość i niedokrwistość, rzadziej jako agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna. Występują one zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do mielosupresji, takich jak pacjenci z niedoborem TPMT i zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów, u których nie udało się zmniejszyć dawki azatiopryny podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W związku z leczeniem azatiopryną występowały odwracalna, zależna od dawki makrocytoza i zwiększenie stężenia hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Obserwowano także zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym, ale ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytroidalnego są rzadkie. Zaburzenia układu immunologicznego Po podaniu azatiopryny opisywano sporadyczne występowanie kilku różnych zespołów klinicznych, które wydają się być idiosynkratycznymi objawami nadwrażliwości. Objawami klinicznymi są: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, wykwity skórne, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i cholestaza. W wielu przypadkach związek z azatiopryną potwierdzało wystąpienie objawów po ponownym zastosowaniu leku.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości i inne znaczne, leżące u ich podstaw zmiany patologiczne mogły przyczynić się do bardzo rzadko zgłaszanych zgonów. Natychmiastowe przerwanie leczenia azatiopryną i zapewnienie, jeśli to konieczne, wspomagania krążenia w wielu przypadkach prowadziło do wyzdrowienia. Po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na azatioprynę należy dokładnie, indywidualnie ocenić potrzebę jej dalszego podawania. Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit występują głównie w postaci nudności po doustnym przyjęciu azatiopryny. U niewielkiej liczby pacjentów po pierwszym podaniu azatiopryny występowały nudności. W celu zmniejszenia nasilenia nudności dawkę produktu leczniczego należy przyjmować po posiłku. U pacjentów leczonych azatiopryną, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepie nerki oraz u pacjentów ze zdiagnozowanymi nieswoistymi zapaleniami jelit, zgłaszano przypadki zapalenia trzustki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Trudno jest powiązać zapalenie trzustki z podaniem jednego, konkretnego produktu leczniczego, choć ponowne zastosowanie azatiopryny potwierdziło w niektórych przypadkach występowanie związku z leczeniem. U pacjentów po przeszczepach otrzymujących leczenie immunosupresyjne zgłaszano ciężkie powikłania, w tym zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforację jelita grubego. Nie ustalono jednak jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego, a pewien wpływ na wystąpienie takich powikłań mogą mieć stosowane w dużych dawkach kortykosteroidy. U pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit leczonych azatiopryną zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownej ekspozycji na produkt leczniczy. W przypadku jakiegokolwiek zaostrzenia objawów u takich pacjentów należy rozważyć możliwy związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Sporadycznie zgłaszano przypadki cholestazy i pogorszenia czynności wątroby zależnych od dawki i występujących podczas leczenia azatiopryną; zwykle ustępowały one po przerwaniu leczenia. Mogą być związane z obrazem reakcji nadwrażliwości. Przede wszystkim u pacjentów po przeszczepach opisywano występowanie rzadkich, lecz zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby, związanych z przewlekłym podawaniem azatiopryny. W badaniach histologicznych stwierdzano uszkodzenie zatok żylnych wątroby, prosowate wylewy krwawe, chorobę zarostową żył i guzkowy przerost regeneracyjny. W niektórych przypadkach przerwanie stosowania azatiopryny powodowało chwilową lub trwałą poprawę obrazu histologicznego wątroby oraz objawów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W przypadku stosowania azatiopryny zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu opisywano występowanie łysienia. W wielu przypadkach stan ten ustępował samoistnie mimo kontynuowania leczenia.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Związek między łysieniem a stosowaniem leczenia azatiopryną wciąż jest niejasny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Najczęstszym objawem przedawkowania azatiopryny jest mielosupresja z zaburzeniami liczby krwinek, których maksymalne nasilenie może wystąpić po 9–14 dniach. Głównymi objawami mielosupresji są: owrzodzenia jamy ustnej i gardła, zasinienia, gorączka o nieznanej etiologii i niewyjaśnione zakażenia. Ponadto mogą wystąpić samoistne krwawienie oraz znaczne zmęczenie. Objawy takie częściej występują w przypadku długotrwałego, łagodnego przedawkowania niż w przypadku pojedynczego, znacznego przedawkowania. Opisywano przypadek pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 7,5 g azatiopryny. Ostre objawy obejmowały nudności, wymioty i biegunkę, po których wystąpiły umiarkowana leukopenia i łagodne zaburzenia czynności wątroby. Powrót do zdrowia przebiegał bez następstw. Postępowanie Ponieważ nie jest dostępna swoista odtrutka, należy ściśle monitorować obraz krwi, jeśli to konieczne wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i dokonać przetoczenia krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania aktywne przeciwdziałanie (np. zastosowanie węgla aktywnego) prawdopodobnie okaże się skuteczne, jeśli zostanie zastosowane w ciągu 60 minut od spożycia. Azatiopryna częściowo podlega dializie. Niemniej jednak korzyści z dializy u pacjentów, którzy przedawkowali azatioprynę, są nieznane.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna to nieaktywny prolek 6-merkaptopuryny (6-MP) działającej jako antagonista puryny, ale wymagającej wychwytu do komórki i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaninowych (TGN) w celu wywierania działania immunosupresyjnego. TGN i inne metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylomerkaptopurynowe) hamują syntezę puryny de novo i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. TGN są również włączane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do immunosupresyjnego działania produktu leczniczego. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują: – hamowanie szeregu szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, co zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu odpowiedzi odpornościowej (limfocyty B i T) oraz znosi ich aktywność Ze względu na ten mechanizm działanie lecznicze azatiopryny może występować dopiero po upływie kilku tygodni, a nawet miesięcy leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od 6-MP nie określono jednoznacznie aktywności 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu, będącego metabolitem azatiopryny. W porównaniu z 6-MP wydaje się jednak, że wpływa on na aktywność azatiopryny w różnych układach. W kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z miastenią azatiopryna (2,5 mg/kg mc. na dobę) w skojarzeniu z prednizolonem działała o wiele korzystniej w porównaniu z prednizolonem i placebo w kontekście niepowodzenia leczenia. Ponadto po 15 miesiącach możliwe było zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu. Po 36 miesiącach 63% pacjentów w grupie azatiopryny nie wymagało dalszego stosowania glikokortykosteroidu w porównaniu z tylko 20% w grupie placebo.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie azatiopryny jest niepełne i zmienne. Średnia bezwzględna biodostępność 6-MP po podaniu azatiopryny w dawce 50 mg wynosi 47% (zakres: 27–80%). Stopień wchłaniania azatiopryny w całym przewodzie pokarmowym, w tym w żołądku, jelicie czczym i kątnicy, jest zbliżony. Stopień wchłaniania 6-MP po zastosowaniu azatiopryny zmienia się jednak w zależności od miejsca wchłaniania — najwyższe wartości osiąga w jelicie czczym, a następnie w żołądku i kątnicy. W porównawczym badaniu biodostępności z udziałem zdrowych ochotników dorosłych (n = 29) wykazano, że azatiopryna w dawce 50 mg w postaci zawiesiny doustnej jest biorównoważna referencyjnej tabletce 50 mg pod względem AUC, ale nie C max . Średnia wartość (90% CI) C max w przypadku zawiesiny doustnej była o 12% (93–135%) większa od wartości w przypadku tabletki, chociaż zakres obserwowanych wartości C max był mniej więcej taki sam w przypadku zawiesiny doustnej i tabletki i wynosił odpowiednio 5,7–40,0 oraz 4,4–39,5 ng/ml.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż nie badano interakcji z pokarmem, przeprowadzono badania farmakokinetyki 6- merkaptopuryny, które mają znaczenie także w przypadku azatiopryny. Średnia względna biodostępność 6-merkaptopuryny była o mniej więcej 26% mniejsza po podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu z przyjęciem na czczo. 6-merkaptopuryna jest niestabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz „Metabolizm”). Azatioprynę należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka lub 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka (patrz punkt 4.2). Nie ma korelacji między stężeniami azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu a skutecznością terapeutyczną lub toksycznością azatiopryny. Dystrybucja Azatiopryna ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji azatiopryny w stanie stacjonarnym (Vdss) jest nieznana.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (±SD) pozorna Vdss 6-MP wynosi 0,9 (±0,8) l/kg, chociaż wartość ta jest prawdopodobnie za mała, gdyż 6-MP jest metabolizowana w całym organizmie, a nie tylko w wątrobie. Około 30% azatiopryny wiąże się z białkami osocza. Azatiopryna i jej metabolity przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Stężenie 6-MP w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dożylnym lub doustnym jest małe lub pomijalne. Metabolizm Azatiopryna jest w warunkach in vivo szybko metabolizowana przez S-transferazę glutationową do metabolitów: 6-MP oraz 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. 6-MP szybko przenika przez błony komórkowe i jest w znacznym stopniu metabolizowana w licznych, wieloetapowych procesach metabolicznych z wytworzeniem aktywnych i nieaktywnych metabolitów, przy czym żaden enzym nie wykazuje w tych procesach głównej aktywności. Ze względu na złożoność metabolizmu wszystkich przypadków braku skuteczności lub mielosupresji nie da się wyjaśnić jako związanych z hamowaniem pojedynczego enzymu.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Główne enzymy odpowiedzialne za metabolizm 6-MP i jej metabolitów to: polimorficzny enzym metylotransferaza tiopurynowa (patrz punkty 4.4 i 4.5), oksydaza ksantynowa (patrz punkty 4.5 i 5.2), dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH) (patrz punkt 4.5) oraz fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT). Inne enzymy uczestniczące w powstawaniu aktywnych i nieaktywnych metabolitów to: syntetaza monofosforanu guanozyny (GMPS, która powoduje powstawanie TGN) oraz pirofosfataza trójfosforanu inozyny (ITPaza). Azatiopryna jest również metabolizowana przez oksydazę aldehydową do postaci prawdopodobnie aktywnej 8-hydroksyazatiopryny. Ponadto w kolejnych procesach metabolicznych powstają różne nieaktywne metabolity. Istnieją dowody, że polimorfizm w genach kodujących różne układy enzymatyczne uczestniczące w metabolizmie azatiopryny może pozwolić przewidywać działania niepożądane w związku z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia nukleotydów tioguaninowych będących pochodną 6-merkaptopuryny w krwinkach czerwonych, przy czym wyższe stężenia nukleotydów tioguaninowych powodują większe zmniejszenie liczby krwinek białych i neutrofili. U osób z niedoborem TPMT występują bardzo wysokie, cytotoksyczne stężenia TGN. Za pomocą genotypowania można ustalić wzór alleli u pacjenta. Obecnie za zmniejszenie aktywności TPMT u 95% osób odpowiadają trzy allele: TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C. U około 0,3% (1:300) pacjentów występują dwa niefunkcjonalny allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT, a aktywność enzymu jest minimalna lub niewykrywalna. U około 10% pacjentów występuje jeden niefunkcjonalny allel TPMT (heterozygoty), co prowadzi do małej lub średniej aktywności TPMT, podczas gdy u 90% osób występują normalna aktywność TPMT z dwoma funkcjonalnymi allelami.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku grupy około 2% osób może to też skutkować bardzo dużą aktywnością TPMT. Fenotypowanie pozwala określić ilość nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, a także dostarczyć innych informacji (patrz punkt 4.4). Eliminacja Okres półtrwania w osoczu wynosi 3 do 5 godzin. Po doustnym podaniu 100 mg 35 S-azatiopryny 50% radioaktywnego związku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a 12% w kale w ciągu 48 godzin. Głównym składnikiem w moczu jest nieaktywny, utleniony metabolit, tj. tiomocznik. Mniej niż 2% jest wydalane z moczem w postaci azatiopryny lub 6-MP. U zdrowych osób azatiopryna jest eliminowana szybko, a całkowity klirens jest większy niż 3 l/min. Nie są dostępne dane na temat eliminacji nerkowej ani okresu półtrwania azatiopryny. Klirens nerkowy 6-MP i okres jej półtrwania wynoszą odpowiednio 191 ml/min/m 2 oraz 0,9 godziny.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
6-merkaptopurynę wykrywano w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryna jest wydalana z mlekiem w stężeniu 3,4–18 ng/ml). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań w grupie osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci z nadwagą W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych 18 dzieci w wieku 3–14 lat podzielono równo na dwie grupy; kluczowym czynnikiem podziału był stosunek masy ciała do wzrostu większy lub mniejszy od 75. percentyla. Każde dziecko otrzymywało leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkę obliczano na podstawie powierzchni ciała. Średnia wartość AUC (0–∞) w przypadku 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy mniejsza od wartości w grupie poniżej 75. percentyla. Dlatego w pewnych okolicznościach u dzieci z nadwagą konieczne jest stosowanie dawek azatiopryny z górnej części zakresu dawkowania oraz dokładne monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Badania azatiopryny nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ rola aktywnych metabolitów azatiopryny w przypadku zaburzeń czynności nerek jest bardzo słabo poznana, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane w wyniku hemodializy; podczas 8-godzinnej dializy jest usuwane około 45% radioaktywnych metabolitów. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmieniają metabolizm azatiopryny. Konwersja azatiopryny do aktywnych metabolitów jest ograniczona. Zmniejszona jest jednak eliminacja metabolitów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Przeprowadzono badanie azatiopryny w grupie pacjentów po przeszczepie nerki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podzielono ich na trzy grupy: pacjentów bez chorób wątroby, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby. W badaniu wykazano, że stężenie 6-merkaptopuryny było 1,6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i 6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby w porównaniu z pacjentami bez chorób wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach embriotoksyczności azatiopryna wykazywała działanie teratogenne lub powodowała obumieranie zarodków u różnych gatunków zwierząt. U królików dawka 5–15 mg/kg mc. na dobę powodowała wady szkieletu. U myszy i szczurów dawki 1–2 mg/kg mc. na dobę były śmiertelne dla zarodków. Mutagenność Azatiopryna wykazywała działanie mutagenne w wielu badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro oraz in vivo . Rakotwórczość W długoterminowych badaniach rakotwórczości azatiopryny u myszy i szczurów otrzymujących dawki nawet 2-krotnie większe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi oraz u myszy z obniżoną odpornością otrzymujących mniejsze dawki obserwowano zwiększoną częstość występowania mięsaków limfatycznych (u myszy) oraz guzów i raków płaskonabłonkowych (u szczurów).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu benzoesan (E211) Sukraloza (E955) Aromat bananowy Kwas cytrynowy jednowodny Celuloza mikrokrystaliczna i kroskarmeloza sodowa Guma ksantanowa Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu: 12 tygodni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce (patrz punkt 6.6). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci (z HDPE z warstwą wyściełającą ze spienionego polietylenu), zawierająca 200 ml zawiesiny doustnej. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, łącznik do butelki wykonany z LDPE, strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 3 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,1 ml) oraz strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 10 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,25 ml).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda osoba mająca styczność z produktem leczniczym Jayempi powinna umyć ręce przed podaniem i po podaniu dawki. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas podawania produktu Jayempi. Należy unikać kontaktu ze skórą i z błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu Jayempi ze skórą lub z błonami śluzowymi należy niezwłocznie i dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem. Rozlany płyn należy natychmiast wytrzeć. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z produktem Jayempi. Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali produkt Jayempi w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie może być śmiertelne dla dzieci.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby zachować integralność produktu i zmniejszyć ryzyko przypadkowego rozlania. Aby dobrze wymieszać zawiesinę doustną, butelką należy wstrząsnąć. Usuwanie Produkt leczniczy Jayempi jest cytotoksyczny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

25 mg/m2	50 mg/m2	75 mg/m2
pc. (m2)	Dawka (mg)	Objętość (ml)	pc. (m2)	Dawka (mg)	Objętość (ml)	pc. (m2)	Dawka (mg)	Objętość (ml)
0,20 – 0,29	6	0,3	0,20 – 0,23	10	0,5	0,20 – 0,23	16	0,8
0,30 – 0,36	8	0,4	0,24 – 0,26	12	0,6	0,24 – 0,26	20	1,0
0,37 – 0,43	10	0,5	0,27 – 0,29	14	0,7	0,27 – 0,34	24	1,2
0,44 – 0,51	12	0,6	0,30 – 0,33	16	0,8	0,35 – 0,39	28	1,4
0,52 – 0,60	14	0,7	0,34 – 0,37	18	0,9	0,40 – 0,43	32	1,6
0,61 – 0,68	16	0,8	0,40 – 0,44	20	1,0	0,44 – 0,49	36	1,8
0,69 – 0,75	18	0,9	0,45 – 0,50	24	1,2	0,50 – 0,55	40	2,0
0,76 – 0,84	20	1,0	0,51 – 0,58	28	1,4	0,56 – 0,60	44	2,2
0,85 – 0,99	24	1,2	0,59 – 0,66	32	1,6	0,61 – 0,65	48	2,4
1,0 – 1,16	28	1,4	0,67 – 0,74	36	1,8	0,66 – 0,70	52	2,6
1,17 – 1,33	32	1,6	0,75 – 0,82	40	2,0	0,71 – 0,75	56	2,8
1,34 – 1,49	36	1,8	0,83 – 0,90	44	2,2	0,76 – 0,81	60	3,0
1,50 – 1,64	40	2,0	0,91 – 0,98	48	2,4	0,82 – 0,86	64	3,2
1,65 – 1,73	44	2,2	0,99 – 1,06	52	2,6	0,87 – 0,92	68	3,4
			1,07 – 1,13	56	2,8	0,93 – 0,97	72	3,6
			1,14 – 1,22	60	3,0	0,98 – 1,03	76	3,8
			1,23 – 1,31	64	3,2	1,04 – 1,08	80	4,0
			1,32 – 1,38	68	3,4	1,09 – 1,13	84	4,2
			1,39 – 1,46	72	3,6	1,14 – 1,18	88	4,4
			1,47 – 1,55	76	3,8	1,19 – 1,24	92	4,6
			1,56 – 1,63	80	4,0	1,25 – 1,29	96	4,8
			1,64 – 1,70	84	4,2	1,30 – 1,35	100	5,0
			1,71 – 1,73	88	4,4	1,36 – 1,40	104	5,2
						1,41 – 1,46	108	5,4
						1,47 – 1,51	112	5,6
						1,52 – 1,57	116	5,8
						1,58 – 1,62	120	6,0
						1,63 – 1,67	124	6,2
						1,68 – 1,73	128	6,4

Klasyfikacja układ/narząd	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zakażenia bakteryjne iwirusowe, zakażenia związane z neutropenią

Wiek (lata)	Masa ciała* (kg)	Dawka†
1 mg/kg	2 mg/kg	3 mg/kg	4 mg/kg	5 mg/kg
mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml
0	3,3	3,3	0,3	6,6	0,7	9,9	1,0	13,2	1,3	16,5	1,7
1miesiąc	4,5	4,5	0,5	9,0	0,9	13,5	1,4	18,0	1,8	22,5	2,3
2miesiące	5,6	5,6	0,6	11,2	1,1	16,8	1,7	22,4	2,2	28,0	2,8
3miesiące	6,4	6,4	0,6	12,8	1,3	19,2	1,9	25,6	2,6	32,0	3,25
4miesiące	7,0	7,0	0,7	14,0	1,4	21,0	2,1	28,0	2,8	35,0	3,50
5miesięcy	7,5	7,5	0,8	15,0	1,5	22,5	2,3	30,0	3,0	37,5	3,75
6miesięcy	7,9	7,9	0,8	15,8	1,6	23,7	2,4	31,6	3,25	39,5	4,00
1,0	9,6	9,6	1,0	19,2	1,9	28,8	2,9	38,4	3,75	48,0	4,75
1,5	10,9	10,9	1,1	21,8	2,2	32,7	3,25	43,6	4,25	54,5	5,50
2,0	12,2	12,2	1,2	24,4	2,4	36,6	3,75	48,8	5,00	61,0	6,00
3,0	14,3	14,3	1,4	28,6	2,9	42,9	4,25	57,2	5,75	71,5	7,25
4,0	16,3	16,3	1,6	32,6	3,25	48,9	5,00	65,2	6,50	81,5	8,25
5,0	18,3	18,3	1,8	36,6	3,75	54,9	5,50	73,2	7,25	91,5	9,25
6,0	20,5	20,5	2,1	41,0	4,00	61,5	6,25	82,0	8,25	102,5	10,25
7,0	22,9	22,9	2,3	45,8	4,50	68,7	7,00	91,6	9,25	114,5	11,50
8,0	25,4	25,4	2,5	50,8	5,00	76,2	7,50	101,6	10,25	127,0	12,75
9,0	28,1	28,1	2,8	56,2	5,50	84,3	8,50	112,4	11,25	140,5	14,00
10,0	31,2	31,2	3,0	62,4	6,25	93,6	9,25	124,8	12,50	156,0	15,50
12,0	38,2	38,2	3,75	76,4	7,75	114,6	11,50	152,8	15,25	191,0	19,00
15,0	55,5	55,5	5,50	111,0	11,00	166,5	16,75	222,0	22,25	277,5	27,75
18,0	67,0	67,0	6,75	134,0	13,50	201,0	20,00	268,0	26,75	335,0	33,50

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko	Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rzadko	Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko	Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często	Małopłytkowość
Niezbyt często	Niedokrwistość
Rzadko	Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko	Niedokrwistość hemolityczna

Tioguanina – stosowanie u kierowców

Spis treści

Dlaczego leki mogą wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn?

Wpływ tioguaniny na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Co to oznacza w praktyce dla pacjenta?

Podsumowanie: Tioguanina i bezpieczeństwo za kierownicą

Pytania i odpowiedzi

Czy tioguanina powoduje senność?

Czy można prowadzić samochód podczas leczenia tioguaniną?

Jakie są działania niepożądane tioguaniny?

Czy tioguanina może wpływać na koncentrację?

Jak działa tioguanina?

Czym różni się tioguanina od innych leków przeciwnowotworowych?

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgInterakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgInterakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgInterakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgInterakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgInterakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgInterakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgInterakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Interakcje

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lanvis, tabletki, 40 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mercaptopurinum VIS, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xaluprine, zawiesina doustna, 20 mg/ml
Interakcje